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1 USP <1058> 21 CFR Part 11 入 门 指 南 GxP cgmp PIC/S SOP 安 捷 伦 科 技 版 权 所 有, 年 1 月 1 日 中 国 印 刷 发 行 号 CHCN 分 析 仪 器 验 证 和 系 统 认 证 ISO QA/QC GLP ICH FDA OECD GCP DQ IQ OQ PQ 分 析 仪 器 验 证 和 系 统 认 证

2 分 析 仪 器 验 证 和 系 统 认 证 Ludwig Huber

3 目 录 前 言 III 1 引 言 文 献 综 述 术 语 : 认 证 与 验 证 分 析 数 据 质 量 的 影 响 因 素 法 规 和 质 量 管 理 标 准 药 物 非 临 床 研 究 质 量 管 理 规 范 现 行 的 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 国 际 协 调 会 议 (ICH) 药 品 检 查 协 定 和 药 品 监 察 检 查 合 作 计 划 (PIC/S) ISO/IEC CFR 第 11 部 分 FDA 电 子 记 录 和 电 子 签 名 法 规 法 规 和 质 量 标 准 包 含 的 信 息 分 析 仪 器 验 证 验 证 计 划 的 制 定 设 计 验 证 规 格 描 述 供 应 商 评 价 安 装 验 证 安 装 验 证 的 测 试 方 法 操 作 验 证 (OQ) 性 能 验 证 ( 预 防 性 ) 维 护 和 维 修 变 更 控 制 I

4 4 软 件 和 计 算 机 系 统 认 证 总 体 计 划 和 项 目 计 划 要 求 技 术 指 标 供 应 商 评 价 安 装 验 证 操 作 验 证 性 能 验 证 配 置 管 理 和 变 更 控 制 认 证 报 告 现 有 / 遗 留 系 统 的 认 证 电 子 表 格 应 用 程 序 的 认 证 USP 通 则 <1058> 的 实 施 <1058> 仪 器 分 类 将 仪 器 分 配 到 各 个 组 别 中 三 组 仪 器 的 验 证 程 序 与 协 议 责 任 沟 通 和 培 训 用 户 质 量 保 证 设 计 制 造 和 供 应 商 安 捷 伦 科 技 公 司 在 遵 循 法 规 方 面 的 承 诺 参 考 文 献 术 语 表 II

5 ! 前 言 背 景 知 识 法 规 和 质 量 管 理 标 准 均 有 分 析 仪 器 验 证 的 要 求 许 多 国 家 和 国 际 性 法 规, 以 及 诸 如 ISO 之 类 的 质 量 管 理 标 准 和 公 司 政 策, 都 要 求 进 行 分 析 仪 器 验 证 和 系 统 认 证 如 果 验 证 和 认 证 得 以 正 确 实 施, 还 有 助 于 提 高 仪 器 的 正 常 工 作 时 间, 避 免 实 验 室 出 现 不 合 规 格 (OOS) 的 情 况 本 书 作 为 入 门 指 南, 向 分 析 工 作 者 实 验 室 管 理 者 质 量 保 证 经 理 以 及 认 证 人 员 就 如 何 以 最 低 的 额 外 费 用 进 行 仪 器 验 证 和 系 统 认 证 进 行 简 要 介 绍 书 中 的 概 念 示 例 模 板 和 推 荐 程 序 都 源 自 本 人 20 多 年 在 不 同 国 家 的 工 作 经 验, 并 结 合 了 丰 富 的 认 证 和 验 证 工 作 实 践 通 过 本 书, 读 者 能 够 了 解 如 何 加 速 认 证 和 验 证 过 程, 从 而 避 免 故 障 的 重 复 发 生, 并 从 审 计 和 检 查 过 程 中 增 强 信 心 由 于 篇 幅 有 限, 书 中 无 法 将 所 有 读 者 感 兴 趣 的 内 容 一 一 囊 括 如 需 了 解 更 多 信 息, 请 参 阅 以 下 三 本 教 科 书 : 1) P. Coombes, Laboratory Systems Validation Testing and Practice ( 实 验 室 系 统 认 证 的 测 试 与 实 践 ), DHI Publishing, LTD, Raleigh, USA ) C.C.Chan, H. Lam, Y.C.Lee, X.M. Zhang, Analytical Method Validation and Instrument Performance Verification( 分 析 方 法 认 证 与 仪 器 性 能 验 证 ), Wiley Interscience, Hoboken USA, ) L. Huber, Validation and Qualification in Analytical Laboratories ( 分 析 实 验 室 的 认 证 与 验 证 ), Interpharm, Informa Healthcare, New York, USA, 1998, Second revision 2007 征 得 出 版 商 的 同 意, 本 书 摘 录 了 2) 3) 中 的 部 分 内 容 和 图 片 III

6 本 书 中 的 观 念 和 想 法 均 代 表 本 人 的 人 个 观 点, 并 不 一 定 反 映 安 捷 伦 或 Labcompliance 的 官 方 政 策 法 规 要 求 以 及 检 查 和 执 法 实 践 都 是 动 态 变 化 的 在 今 天 看 来 非 常 恰 当 的 做 法, 到 明 天 则 未 必 合 适 某 些 领 域 的 要 求 可 能 提 高, 而 另 一 些 则 可 能 降 低 法 规 的 变 化 可 能 不 快, 但 是 指 南 尤 其 实 际 检 查 却 可 能 变 化 很 快! 应 对 所 有 信 息 进 行 定 期 更 新, 这 一 点 非 常 重 要, 而 且 只 可 能 通 过 在 线 的 信 息 工 具 ( 如 因 特 网 ) 才 能 做 到 考 虑 到 这 一 点, 我 推 荐 以 下 几 个 网 站, 均 提 供 实 验 室 认 证 方 面 通 用 和 特 殊 信 息 的 定 期 更 新 : 这 是 由 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 直 接 发 布 的 有 关 FDA 认 证 方 面 的 首 要 信 息 资 源 安 捷 伦 的 药 品 QA/QC 分 析 网 站, 每 月 有 电 子 期 刊, 提 供 定 期 更 新 的 信 息 这 是 定 期 更 新 的 网 站, 包 含 与 实 验 室 所 有 的 法 规 适 应 性 问 题 相 关 的 教 程 和 参 考 文 献 Ludwig Huber 博 士 全 球 FDA 认 证 首 席 顾 问 Labcompliance ludwig_huber@labcompliance.com IV

7 第 1 章 引 言

8 1 引 言 任 何 化 学 分 析 测 试, 其 目 的 都 是 为 了 获 得 稳 定 可 靠 和 准 确 的 数 据 这 一 目 的 能 否 实 现, 分 析 仪 器 和 计 算 机 系 统 的 功 能 是 否 正 常 起 着 非 常 背 景 知 识 应 按 照 书 面 程 序, 对 设 备 进 行 定 期 校 准 和 核 查, 以 确 保 其 功 能 正 常 (US FDA21 CFR 211) 重 要 的 作 用 因 此, 分 析 仪 器 认 证 (AIQ) 和 计 算 机 系 统 认 证 (CSV) 应 成 为 任 何 分 析 实 验 室 质 量 管 理 规 范 的 一 部 分 另 一 个 问 题 是, 认 证 和 验 证 为 何 如 此 重 要, 并 且 对 于 规 范 化 实 验 室 和 认 可 实 验 室 显 得 同 等 重 要 尽 管 在 法 规 和 官 方 的 指 南 中 有 不 同 的 表 述, 但 在 GLP GCP GMP 和 国 际 标 准 化 组 织 的 质 量 管 理 标 准 ISO 中, 均 要 求 进 行 认 证 和 验 证 在 美 国 的 cgmp( 现 行 药 品 生 产 管 理 规 范 ) 法 规 中, 有 如 下 的 典 型 表 述 1: 应 按 照 书 面 程 序, 对 设 备 进 行 定 期 校 准 和 核 查, 以 确 保 其 功 能 正 常, 或 者 更 通 用 的 要 求 设 备 应 与 其 预 期 用 途 相 适 应 尽 管 在 90 年 代 和 本 世 纪 初, 对 分 析 仪 器 的 验 证 方 法 有 过 很 多 的 争 议, 但 在 USP 题 为 分 析 仪 器 认 证 的 最 新 通 则 <1058> 出 版 后, 这 一 情 况 得 到 了 改 变 2 在 文 献 和 法 规 综 述 之 后, 本 书 将 介 绍 验 证 和 认 证 的 全 过 程, 包 括 计 划 书 面 的 规 格 描 述 以 及 供 应 商 对 安 装 初 次 运 行 和 持 续 运 行 的 验 证 本 书 包 含 以 下 内 容 : 有 关 实 验 室 仪 器 验 证 和 系 统 认 证 的 里 程 碑 事 件 的 文 献 综 述 与 分 析 仪 器 验 证 有 关 的 法 规 和 质 量 管 理 标 准 的 综 述 仪 器 硬 件 验 证, 以 光 谱 仪 和 液 相 色 谱 仪 为 例 计 算 机 分 析 系 统 的 认 证 USP 通 则 <1058> 的 实 施 2

9 1 本 书 特 别 关 注 如 何 更 好 地 理 解 和 实 施 USP 通 则 <1058> 在 介 绍 该 通 则 中 有 关 仪 器 验 证 的 方 法 之 后, 本 书 将 向 您 介 绍 各 个 不 同 的 验 证 阶 段, 并 就 如 何 实 施 提 供 建 议 本 书 不 仅 能 够 帮 助 读 者 理 解 仪 器 验 证 程 序, 而 且 提 供 了 易 于 实 施 的 模 板 和 示 例 由 于 受 到 入 门 读 物 的 性 质 和 篇 幅 的 限 制, 本 书 无 法 给 出 操 作 验 证 和 系 统 认 证 的 所 有 细 节 更 多 详 情, 请 参 阅 参 考 文 件 和 教 科 书 3-5 具 体 的 验 证 步 骤 和 测 试 参 数 与 仪 器 类 型 和 应 用 领 域 极 其 相 关 可 以 从 仪 器 供 应 商 处 获 得 有 关 推 荐 方 法 和 服 务 的 详 细 信 息 本 书 中 尽 管 介 绍 了 不 包 含 重 要 客 户 定 制 项 目 的 标 准 商 用 计 算 机 控 制 分 析 系 统 的 认 证 推 荐 方 法, 但 是 并 未 给 出 如 实 验 室 信 息 管 理 系 统 (LIMS) 之 类 复 杂 系 统 的 具 体 认 证 方 法, 或 对 软 件 开 发 过 程 的 认 证, 这 类 信 息 参 见 文 献 文 献 综 述 背 景 知 识 FDA 指 南 行 业 工 作 组 的 出 版 物 以 及 参 考 书 籍 有 助 于 指 导 分 析 仪 器 验 证 的 实 施 由 于 其 重 要 性, 设 备 的 验 证 问 题 受 到 了 许 多 组 织 的 重 视 1990 年 之 前, 仪 器 和 计 算 机 认 证 的 法 规 主 要 着 眼 于 制 造 设 备, 这 在 1990 年 以 后 发 生 了 改 变 作 为 对 行 业 工 作 组 的 响 应, 法 规 处 发 行 了 帮 助 行 业 更 好 地 理 解 法 规 要 求 的 指 南 性 文 件 另 外, 个 人 作 者 也 出 版 了 许 多 参 考 书 籍, 介 绍 并 推 荐 实 用 的 实 施 办 法 英 国 药 物 分 析 学 组 制 定 了 关 于 分 析 仪 器 验 证 的 意 见 书 6 该 意 见 书 是 一 份 纲 领 性 文 件, 因 为 它 推 出 了 分 析 仪 器 验 证 的 4Q 模 型, 即 设 计 验 证 (DQ) 安 装 验 证 (IQ) 操 作 验 证 (OQ) 和 性 能 验 证 (PQ) 英 国 政 府 化 学 家 实 验 室 (The Laboratory of the Government Chemist,LGC) 和 Eurachem-UK 制 定 了 指 导 性 文 件, 包 含 仪 器 验 证 的 定 义 以 及 每 一 步 的 操 作 说 明 3 3

10 1 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 制 定 了 软 件 认 证 的 原 则 7 药 品 自 动 化 生 产 质 量 管 理 规 范 论 坛 (GAMP) 在 2001 年 8 和 2008 年 9 制 定 了 计 算 机 系 统 认 证 的 指 南 这 些 指 南 专 门 为 通 用 计 算 机 系 统 的 认 证 而 制 定, 但 是 由 于 其 重 要 性, 也 被 应 用 于 实 验 室 系 统 的 认 证 GAMP 还 出 版 了 实 验 室 系 统 认 证 质 量 管 理 规 范 指 南 10 其 中, 推 荐 了 几 种 不 同 的 仪 器 类 别 的 认 证 活 动 和 程 序 Huber 编 写 了 两 本 分 析 实 验 室 认 证 的 参 考 书 籍 5,11 第 一 本 覆 盖 了 分 析 实 验 室 认 证 的 所 有 方 面, 包 括 设 备 分 析 方 法 参 考 物 质 和 人 员 资 质 第 二 本 包 含 了 分 析 实 验 室 的 计 算 机 和 网 络 系 统 的 认 证 注 射 药 物 协 会 (PDA) 制 定 了 有 关 实 验 室 数 据 采 集 系 统 的 技 术 文 件 12 Coombes 编 写 了 一 本 关 于 实 验 室 系 统 认 证 测 试 与 操 作 的 书 4 使 用 实 验 室 系 统 认 证 (laboratory systems validation,lsv) 这 个 名 词 来 区 分 计 算 机 系 统 认 证 (LSV) 和 设 备 验 证 (EQ) Chan 和 他 的 同 事 出 版 了 分 析 方 法 认 证 和 仪 器 性 能 验 证 一 书 13 书 中 有 几 章 推 荐 了 仪 器 验 证 的 实 用 方 法 背 景 知 识 设 备 验 证 和 计 算 机 系 统 认 证 并 非 一 次 性 事 件 它 们 从 确 定 产 品 或 项 目 开 始, 直 到 系 统 退 役 为 止 PIC/S 制 定 了 GxP 环 境 下 计 算 机 使 用 质 量 管 理 规 范 指 南 14 这 份 文 件 由 检 查 员 编 写, 用 于 指 导 检 查 员 对 计 算 机 系 统 的 检 查 这 些 指 南 和 出 版 物 都 遵 循 以 下 原 则 : 设 备 的 验 证 和 计 算 机 系 统 的 认 证 并 非 一 次 性 事 件, 而 是 从 产 品 或 项 目 的 立 项 以 及 确 定 用 户 对 于 性 能 参 数 的 需 求 开 始, 贯 穿 供 应 商 的 选 择 安 装 初 始 运 行 持 续 应 用 以 及 变 更 控 制 的 全 过 程 4

11 1 所 有 的 出 版 物 都 提 到 某 种 类 型 的 生 命 周 期 模 型, 并 将 正 式 的 变 更 控 制 程 序 作 为 完 整 程 序 的 一 个 重 要 组 成 部 分 背 景 知 识 对 于 不 包 含 重 要 定 制 内 容 的 商 用 仪 器, 推 荐 用 户 采 用 4Q 模 型 进 行 仪 器 验 证 不 同 的 模 型 适 用 于 不 同 类 型 的 仪 器 例 如, 由 Freeman 6 和 Bedson 3 提 出 的 4Q 模 型 适 合 于 不 包 含 重 要 定 制 内 容 的 商 用 仪 器 用 户 GAMP4 8 推 荐 的 V- 模 型 适 合 于 软 件 开 发 和 由 用 户 定 制 的 商 用 仪 器 USP 发 布 的 分 析 仪 器 验 证 通 则 带 来 了 重 大 突 破 2 主 要 的 好 处 在 于 该 通 则 正 式 确 立 了 4Q 模 型 的 地 位, 并 且 澄 清 了 一 些 以 前 经 常 讨 论 的 问 题, 例 如, 仪 器 的 固 件 无 须 分 别 验 证, 但 是 必 须 作 为 仪 器 硬 件 的 一 部 分 得 到 验 证 1.2 术 语 : 认 证 与 验 证 术 语 的 一 致 性 对 于 获 得 认 证 和 验 证 的 共 识 至 关 重 要 作 者 常 常 注 意 到, 在 认 证 讨 论 会 上, 不 同 的 发 言 者 在 谈 及 相 同 的 事 物 时 采 用 不 同 的 名 词, 而 有 时 却 用 相 同 的 名 词 表 示 不 同 的 事 物 对 于 validation( 认 证 ) 和 qualification( 验 证 ) 尤 其 如 此 USP 认 识 到 了 这 一 点, 并 在 通 则 <1058> 的 第 一 页 的 一 节 中 解 决 了 这 一 问 题 Qualification( 验 证 ) 一 词 与 既 可 成 独 立 模 块 也 可 以 系 统 化 的 仪 器 有 关, 例 如, 一 台 完 整 的 HPLC 系 统 由 进 样 系 统 泵 柱 温 箱 和 检 测 器 组 成 检 查 检 测 器 的 基 线 噪 声, 并 将 结 果 与 之 前 确 定 的 性 能 参 数 比 较, 这 就 是 一 种 验 证 (qualification) 验 证 是 通 过 一 种 特 定 的 应 用 或 样 品 独 立 完 成 的 通 常, 性 能 参 数 可 从 供 应 商 的 产 品 性 能 参 数 表 中 找 到 Validation( 认 证 ) 一 词 与 应 用 过 程 和 方 法 例 如, 对 于 方 法 认 证, 我 们 确 定 样 品 化 合 物 的 定 量 限 或 检 测 限 这 类 性 能 参 数 只 能 通 过 完 整 的 系 统 和 配 件 获 得, 例 如 合 适 的 色 谱 柱 校 正 标 准 物 质 和 如 何 进 行 测 试 的 标 准 操 作 规 程 (SOP) 5

12 1 不 幸 的 是, 认 证 和 验 证 经 常 交 替 使 用 例 如, 对 于 软 件 和 计 算 机 系 统, 通 常 使 用 认 证 一 词, 而 根 据 上 述 定 义, 用 验 证 更 为 合 适 因 此, 本 书 涉 及 软 件 和 计 算 机 系 统 的 内 容 中 仍 采 用 认 证 一 词 FDA 和 其 他 机 构 对 于 用 户 如 何 称 呼 认 证 或 验 证 并 不 十 分 在 意 检 查 员 通 常 会 问 这 样 的 问 题 : 您 如 何 确 保 数 据 的 准 确 性 只 要 答 案 正 确, 例 如 通 过 系 统 认 证 和 方 法 认 证, 用 户 如 何 用 词 是 次 要 的 然 而, 在 公 司 内 部, 名 词 术 语 的 统 一 至 关 重 要, 这 样, 任 何 人 对 验 证 和 认 证 都 有 相 同 的 理 解 因 此, 应 该 将 术 语 表 文 件 化, 列 出 名 词 术 语 及 其 确 切 的 含 义 1.3 分 析 数 据 质 量 的 影 响 因 素 背 景 知 识 无 论 您 要 进 行 方 法 认 证, 证 实 系 统 适 应 性, 还 是 分 析 质 量 控 制 样 品, 首 先 必 须 进 行 仪 器 验 证 在 USP <1058> 发 布 以 前, 考 虑 到 还 有 其 他 因 素 影 响 数 据 质 量, 例 如, 方 法 认 证 系 统 适 应 性 试 验, 以 及 质 量 控 制 样 品 的 分 析 等, 因 此, 对 于 分 析 实 验 室 是 否 需 要 仪 器 验 证 有 过 许 多 争 议 USP 通 则 开 头 部 分 介 绍 了 仪 器 验 证 为 何 如 此 重 要 图 1 显 示 了 影 响 数 据 质 量 的 不 同 因 素, 其 中, 分 析 仪 器 验 证 位 于 最 底 层, 是 其 它 影 响 因 素 的 基 础 无 论 您 要 进 行 方 法 认 证, 证 实 系 统 适 应 性, 还 是 分 析 质 量 控 制 样 品, 首 先 必 须 进 行 仪 器 验 证 这 是 决 定 所 有 其 他 影 响 因 素 的 基 础 它 通 过 收 集 记 录 为 证 据, 证 明 仪 器 能 够 按 预 定 目 标 正 常 运 行, 并 且 受 到 恰 当 的 维 护 和 校 准 如 果 仪 器 没 有 经 过 很 好 的 验 证, 在 认 证 一 个 HPLC 方 法 时, 可 能 花 费 数 周 仍 然 无 法 获 得 成 功, 最 终 确 定 原 因 是 HPLC 检 测 器 无 法 达 到 线 性 或 基 线 噪 声 的 性 能 指 标 要 求 6

13 1 图 1. 分 析 数 据 质 量 的 影 响 因 素 在 进 行 仪 器 验 证 之 后, 您 可 以 在 验 证 过 的 仪 器 上 进 行 分 析 方 法 认 证 这 就 能 证 明 方 法 可 以 达 到 预 期 目 的 我 们 对 任 一 特 定 的 仪 器 单 独 进 行 验 证 如 果 您 需 要 在 其 他 不 同 厂 商 的 仪 器 上 应 用 此 方 法, 同 样 应 该 在 那 些 仪 器 上 进 行 方 法 认 证 然 后, 您 可 以 将 任 一 特 定 的 仪 器 与 某 一 特 定 的 方 法 相 结 合, 并 运 行 系 统 适 应 性 试 验 这 就 确 保 整 个 系 统 在 此 特 定 的 检 测 条 件 下 能 够 符 合 分 析 人 员 的 预 期 目 标 最 高 级 别 的 测 试 是 对 质 量 控 制 样 品 的 分 析 您 可 以 对 标 准 品 或 已 知 含 量 的 样 品 进 行 分 析, 并 将 结 果 与 已 知 值 相 比 较 这 再 一 次 表 明, 使 用 经 验 证 的 仪 器 和 已 认 证 的 方 法 是 进 行 此 项 工 作 的 先 决 条 件 7

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15 第 2 章 法 规 和 质 量 管 理 标 准

16 2 法 规 和 质 量 管 理 标 准 仪 器 验 证 和 系 统 认 证 是 FDA 和 相 应 的 国 际 法 规 的 要 求 未 实 施 验 证 或 验 证 不 充 分 可 能 招 致 管 制 行 动, 诸 如 药 品 和 活 性 药 物 中 间 体 的 停 止 装 运 隐 藏 在 此 背 后 的 理 由 是 由 未 经 验 证 或 验 证 不 充 分 的 仪 器 获 得 的 分 析 检 测 结 果 有 可 能 是 错 误 的 由 于 遵 守 法 规 的 重 要 性, 本 章 我 们 着 重 讲 解 法 规 和 质 量 管 理 标 准 法 规 和 标 准 的 目 的 与 关 键 要 求 同 时 列 出 法 规 相 对 静 态, 通 常 好 几 年 都 不 变 相 对 法 规 而 言, 检 查 和 执 法 行 为 要 动 态 得 多 在 FDA 的 检 查 文 件, 诸 如 警 告 信 设 施 检 查 报 告 (EIR) 和 检 查 发 现 483 表 中, 可 以 发 现 此 类 信 息 FDA 警 告 信 极 为 重 要, 通 常 发 往 有 严 重 违 反 监 管 条 例 行 为 的 公 司, 并 要 求 这 些 公 司 在 15 日 内 作 出 反 应 如 果 未 作 出 反 应, 或 反 应 不 充 分,FDA 将 采 取 进 一 步 行 动, 包 括 延 迟 批 准 新 产 品 发 出 进 口 警 告 拒 绝 进 口 或 召 回 产 品 等 自 从 2003 年 3 月 起, 警 告 信 由 高 层 FDA 官 员 审 批, 并 且 能 够 反 映 FDA 最 新 的 想 法 警 告 信 在 以 下 两 个 FDA 网 站 上 发 布 : 和 唯 一 成 问 题 的 是, 网 站 上 有 数 以 千 计 的 警 告 信, 其 中 大 多 涉 及 到 市 场 和 标 签 问 题, 因 此 很 难 从 中 找 到 与 实 验 室 有 关 的 警 告 信 也 有 网 站 仅 发 布 与 GxP 问 题 相 关 的 警 告 信 例 如, 引 用 了 许 多 与 仪 器 确 证 和 计 算 机 系 统 认 证 相 关 的 警 告 信 2.1 实 验 室 质 一 管 理 规 范 法 规 药 物 非 临 床 研 究 质 量 管 理 规 范 (GLP) 规 定 了 非 临 床 研 究 实 验 室 的 组 织 过 程 和 条 件, 包 括 研 究 活 动 的 计 划 实 施 监 控 记 录 和 报 告 GLP 旨 在 提 高 研 究 数 据 的 质 量 和 效 力 GLP 法 规 由 美 国 FDA 于 1976 年 11 月 首 次 提 出, 最 终 法 规 于 年 发 布, 编 号 为 联 邦 法 规 21 章 第 58 部 分 世 界 经 济 合 作 和 开 发 组 织 (OECD) 于 1982 年 发 布 了 化 学 检 测 中 的 良 好 实 验 室 管 理 规 范 法 规 16, 修 订 后 17 被 各 经 合 组 10

17 2 织 成 员 国 接 受 同 时, 许 多 工 业 国 家 和 一 些 发 展 中 国 家 均 有 各 自 的 GLP 法 规 所 有 的 GLP 法 规 均 包 含 设 备 设 计 校 准 维 护 的 章 节, 如 美 国 GLP 法 规 的 第 节 和 第 节 15 用 于 产 生 测 量 或 评 价 数 据 的 自 动 机 械 或 电 子 设 备 应 具 有 正 确 的 设 计 和 足 够 的 功 能, 能 够 按 规 定 运 行, 并 且 应 放 置 于 合 适 的 位 置, 便 于 运 行 检 查 清 洁 和 维 护 用 于 产 生 测 量 或 评 价 数 据 的 设 备 应 经 过 充 分 的 检 测 校 准 和 / 或 标 化 应 有 包 含 方 法 材 料 和 步 骤 的 足 够 详 细 信 息 的 文 件 化 标 准 操 作 规 程, 用 于 设 备 的 日 常 检 查 清 洁 维 护 检 测 校 准 和 / 或 标 化, 并 应 规 定 在 设 备 出 错 或 发 生 故 障 时 采 取 何 种 补 救 措 施 应 保 存 所 有 检 查 操 作 的 书 面 记 录 世 界 经 合 组 织 的 GLP 法 规 中 同 样 包 含 设 备 要 求, 但 篇 幅 较 短 17: 用 于 产 生 数 据 以 及 用 于 与 研 究 工 作 有 关 的 环 境 因 素 控 制 的 装 置 应 放 置 于 合 适 的 位 置, 并 且 具 有 恰 当 的 设 计 和 足 够 的 功 能 用 于 研 究 的 装 置 和 材 料 应 按 标 准 操 作 规 程 进 行 定 期 核 查 清 洁 维 护 和 校 准 并 保 留 这 些 过 程 的 记 录 2.2 现 行 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 规 定 了 生 产 过 程 控 制 及 相 关 的 质 量 控 制 为 确 保 药 品 ( 药 物 ) 产 品 在 稳 定 的 条 件 下 生 产, 并 按 照 与 预 期 用 途 相 适 应 的 质 量 标 准 进 行 质 量 控 制, 制 定 了 GMP 规 范 在 美 国, 考 虑 到 该 规 范 是 动 态 而 非 静 态, 将 该 规 范 称 作 现 行 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 (Current Good Manufacturing Practices, CGMP) 包 括 美 国 联 邦 法 规 11

18 2 第 21 章 中 的 21 CFR 210 现 行 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 和 21 CFR 211 现 行 药 物 制 剂 生 产 质 量 管 理 规 范 1 在 美 国 上 市 的 药 品 必 须 首 先 取 得 FDA 的 认 可, 并 且 必 须 按 照 美 国 cgmp 法 规 的 要 求 生 产 因 此, 奠 定 了 FDA 法 规 在 药 品 生 产 方 面 的 国 际 性 法 规 地 位 在 欧 洲, 许 多 国 家 有 本 国 的 GMP 法 规 这 些 法 规 都 以 欧 盟 的 指 令 为 基 础 : 即 欧 盟 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 18 欧 盟 的 GMP 对 于 成 员 国 之 间 药 品 的 自 由 贸 易 非 常 必 要 欧 盟 的 法 规 允 许 仅 获 得 一 个 国 家 上 市 许 可 的 新 药 在 其 成 员 国 上 市 欧 盟 GMP 的 目 的 在 于 建 立 所 有 成 员 国 遵 守 的 最 低 药 品 生 产 标 准 与 GLP 一 样, 所 有 cgmp 法 规 包 含 设 备 设 计 校 准 和 维 护 的 章 节, 如 美 国 药 品 cgmp 法 规 的 b 和 实 验 室 的 控 制 应 包 括 设 备 仪 器 仪 表 和 记 录 装 置 的 校 准, 这 类 校 准 应 以 合 适 的 间 隔 进 行, 应 建 立 校 准 的 书 面 计 划, 包 括 明 确 的 操 作 说 明 日 程 安 排 准 确 度 和 精 密 度 指 标, 以 及 如 无 法 达 到 准 确 度 和 精 密 度 指 标 时 应 采 取 何 种 补 救 措 施 的 规 定 不 能 满 足 既 定 要 求 的 设 备 仪 器 仪 表 和 记 录 装 置 不 得 使 用 在 药 品 的 制 造 加 工 包 装 和 贮 存 过 程 中 发 挥 一 定 作 用 的 自 动 机 械 或 电 子 设 备, 或 其 他 类 型 的 设 备, 包 括 计 算 机 或 相 关 系 统, 应 按 文 件 化 程 序 进 行 定 期 校 准 检 查 或 核 查, 以 确 保 其 功 能 正 常 应 保 存 这 些 校 准 核 查 和 检 查 的 书 面 记 录 12

19 2 2.3 国 际 协 调 会 议 (ICH) 人 用 药 品 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 议 (the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH) 汇 集 了 欧 洲 日 本 和 美 国 的 监 管 机 构 以 及 这 三 个 地 区 制 药 行 业 的 专 家, 讨 论 产 品 注 册 的 科 学 和 技 术 性 问 题 其 目 的 是 通 过 提 出 建 议, 使 有 关 产 品 注 册 技 术 指 南 和 要 求 的 解 释 和 应 用 更 为 一 致, 从 而 减 少 或 避 免 在 新 药 的 研 究 开 发 阶 段 进 行 重 复 试 验 ICH 出 版 的 指 导 原 则, 有 些 被 成 员 国 ( 如 欧 盟 ) 写 入 法 律, 有 些 被 国 家 权 力 机 构 ( 如 美 国 FDA) 推 荐 为 指 南 这 样 的 指 导 原 则 有 : 检 测 (Q1A) 分 析 方 法 认 证 (Q2A, Q2B) 新 原 料 药 中 的 杂 质 (Q3A) 活 性 药 物 成 分 的 GMP 指 南 (Q7A) 质 量 风 险 管 理 (Q9) 其 中, 最 为 重 要 的 ICH 文 件 是 活 性 药 物 成 分 的 GMP 指 南 19 相 对 于 其 他 的 官 方 文 件,Q7A 在 其 5.3 和 5.4 章 中 对 设 备 和 计 算 机 系 统 提 出 了 非 常 明 确 的 要 求 : 应 使 用 标 准 物 质 进 行 设 备 的 校 准, 该 标 准 物 质 应 尽 可 能 追 溯 至 有 证 标 准 物 质 应 保 存 这 类 校 准 活 动 的 记 录 应 了 解 并 可 证 实 重 要 设 备 的 当 前 校 准 状 态 校 准 结 果 不 符 合 标 准 规 定 的 设 备 不 能 使 用 如 重 要 设 备 的 校 准 结 果 与 已 认 可 的 标 准 方 法 发 生 偏 离, 应 对 前 次 满 13

20 2 背 景 知 识 安 装 验 证 和 操 作 验 证 应 能 证 明 计 算 机 的 硬 件 和 软 件 能 够 胜 任 所 对 应 的 任 务 (ICH Q7A) 意 的 校 准 至 今 的 生 产 情 况 进 行 调 查, 以 确 定 这 些 偏 离 是 否 对 在 此 期 间 生 产 的 中 间 体 或 活 性 药 物 成 分 的 质 量 产 生 影 响 与 GMP 有 关 的 计 算 机 系 统 应 予 以 认 证 认 证 的 深 度 和 广 度 取 决 于 计 算 机 化 应 用 的 多 样 性 复 杂 性 和 重 要 性 应 对 计 算 机 硬 件 和 软 件 进 行 适 当 的 安 装 验 证 和 操 作 验 证, 以 证 明 其 与 所 分 配 的 任 务 相 适 应 2.4 药 品 检 查 协 定 和 药 品 监 察 检 查 合 作 计 划 (PIC/S) PIC/S 的 使 命 是 领 导 制 定 实 施 和 维 护 国 际 性 的 统 一 的 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 (GMP) 标 准 以 及 药 品 领 域 检 查 工 作 质 量 体 系 这 一 使 命 通 过 以 下 手 段 得 以 实 施 : 制 定 和 推 广 统 一 的 GMP 标 准 和 指 导 文 件 ; 培 训 主 管 部 门, 尤 其 是 检 查 员 ; 评 审 ( 和 复 评 审 ) 检 查 活 动 ; 以 及 促 进 主 管 部 门 和 国 际 组 织 的 合 作 和 网 络 化 截 至 2008 年 10 月, 共 有 34 个 权 力 机 构 参 与 PIC/S, 其 中 一 些 已 申 请 成 为 PIC/S 的 成 员, 如 美 国 FDA PIC/S 的 文 件 中, 与 本 书 关 系 最 密 切 的 是 Good Practice Guide: 在 GxP 环 境 下 使 用 计 算 机 14 该 指 导 文 件 旨 在 对 计 算 机 系 统 的 安 装 认 证 和 运 行 的 基 本 要 求 给 出 合 理 的 解 释 在 第 4.6 和 4.8 章 中 提 出 了 建 议 : 除 了 针 对 功 能 指 标 的 用 户 验 收 测 试 (OQ) 外, 规 范 化 用 户 应 有 责 任 进 行 系 统 的 性 能 验 证 (PQ) 应 按 照 要 求, 采 用 合 适 的 方 法 进 行 认 证 并 给 出 报 告, 认 证 记 录 应 包 含 生 命 周 期 的 所 有 过 程 ( 例 : 评 估 报 告 以 及 有 关 质 量 和 检 测 过 程 的 详 细 记 录 ) 14

21 2 规 范 化 用 户 应 根 据 自 身 形 成 文 件 的 风 险 和 复 杂 性 评 估, 确 保 其 标 准 协 议 验 收 指 标 规 程 和 记 录 受 到 保 护 2.5 ISO/IEC 背 景 知 识 设 备 应 进 行 校 准 或 核 查, 以 证 实 其 能 够 满 足 实 验 室 的 规 范 要 求 (ISO/IEC 17025) ISO/IEC 是 与 化 学 实 验 室 最 为 相 关 的 ISO 标 准 20 它 规 定 了 检 测 和 / 或 校 准 实 验 室 能 力 的 通 用 要 求 该 标 准 作 为 质 量 体 系, 在 环 境 食 品 化 学 和 临 床 实 验 室 广 泛 应 用 它 被 用 于 对 那 些 寻 求 认 可 地 位 的 实 验 室 进 行 评 审 标 准 中 有 许 多 要 求 与 本 书 的 主 题 有 关 最 为 重 要 的 要 求 见 5.5: 对 结 果 有 重 要 影 响 的 仪 器 的 关 键 量 或 值, 应 制 定 校 准 计 划 设 备 ( 包 括 用 于 抽 样 的 设 备 ) 在 投 入 服 务 前 应 进 行 校 准 或 核 查, 以 证 实 其 能 够 满 足 实 验 室 的 规 范 要 求 和 相 应 的 标 准 规 范 设 备 在 使 用 前 应 进 行 核 查 和 / 或 校 准 用 于 检 测 和 校 准 并 对 结 果 有 影 响 的 每 一 设 备 及 其 软 件, 如 可 能, 均 应 加 以 唯 一 性 标 识 曾 经 过 载 或 处 置 不 当 给 出 可 疑 结 果, 或 已 显 示 出 缺 陷 超 出 规 定 限 度 的 设 备, 均 应 停 止 使 用 CFR 第 11 部 分 FDA 电 子 记 录 和 电 子 签 名 法 规 1997 年, 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 发 布 了 法 规, 规 定 了 FDA 有 关 电 子 记 录 电 子 签 名 和 手 写 签 名 的 接 受 标 准 21 按 照 21 CFR 第 11 部 分 这 部 法 规, 电 子 记 录 可 以 等 同 于 书 面 记 录 和 手 写 签 名 该 法 规 适 用 于 FDA 监 管 的 所 有 行 业 部 门, 包 括 GLP GCP 和 cgmp 15

22 2 第 11 部 分 要 求 对 FDA 监 管 环 境 下 使 用 的 计 算 机 系 统 进 行 认 证 第 10(a) 小 节 规 定 : 应 对 计 算 机 系 统 进 行 认 证, 以 确 保 其 准 确 可 靠 稳 定 地 发 挥 预 期 作 用 该 法 规 中 未 对 如 何 进 行 计 算 机 系 统 的 认 证 给 出 进 一 步 的 要 求 2.7 法 规 和 质 量 标 准 包 含 的 信 息 我 们 在 本 章 中 看 到, 所 有 重 要 的 法 规 和 ISO 标 准 中 均 有 一 章 以 上 涉 及 设 备 和 计 算 机 管 理 它 们 的 用 词 和 篇 幅 详 略 不 同 例 如, 校 准 和 验 证 两 词 交 替 使 用 尽 管 名 词 术 语 不 同, 传 达 的 信 息 是 相 同 的 : 仪 器 和 计 算 机 系 统 应 与 其 预 期 用 途 相 适 应 因 此, 用 户 必 须 做 到 : 明 确 预 期 用 途, 即 写 出 性 能 指 标 对 供 应 商 的 质 量 体 系 进 行 正 式 评 估 正 式 的 文 件 安 装,ICH Q7A 称 之 为 安 装 验 证 在 用 户 的 环 境 下 对 功 能 指 标 进 行 测 试,ICH 和 PIC/S 称 之 为 操 作 验 证 通 过 不 断 的 预 防 性 维 护 系 统 测 试, 对 持 续 运 行 性 能 进 行 认 证 对 仪 器 的 变 更 进 行 控 制, 确 保 在 发 生 变 更 后, 仪 器 的 认 证 状 态 能 够 得 到 保 证 16

23 第 3 章 分 析 仪 器 验 证

24 3 分 析 仪 器 验 证 设 备 验 证 和 计 算 机 系 统 认 证 贯 穿 产 品 的 整 个 生 命 周 期 它 从 某 人 对 某 特 定 产 品 产 生 需 求 开 始, 到 设 备 退 役 终 止 对 于 计 算 机 系 统, 到 该 计 算 机 系 统 中 所 有 记 录 被 转 移 到 新 系 统 中, 且 经 证 实 这 种 转 移 是 准 确 和 完 整 的 为 止 由 于 时 间 长, 复 杂 程 度 高, 验 证 程 序 可 分 为 几 个 较 短 的 阶 段, 称 为 生 命 周 期 的 各 阶 段 有 一 些 生 命 周 期 模 型 用 于 验 证 和 认 证 最 为 常 用 的 是 V 模 型 和 4Q 模 型 V 模 型 包 括 制 定 软 件 的 编 号 以 及 按 编 号 进 行 测 试, 对 于 从 软 件 开 发 开 始 的 认 证, 这 是 非 常 重 要 的 由 于 本 书 的 入 门 性 质, 我 们 主 要 涉 及 的 是 商 用 的 仪 器 和 系 统, 因 此, 我 们 选 择 4Q 模 型, 其 中 包 括 四 个 阶 段, 即 设 计 验 证 (DQ) 安 装 验 证 (IQ) 操 作 验 证 (OQ) 和 性 能 验 证 (PQ) 整 个 过 程 如 图 2 所 示 背 景 知 识 所 有 活 动 应 在 认 证 或 验 证 计 划 中 予 以 确 定, 并 在 认 证 报 告 中 记 录 结 果 图 2. 4Q 模 型 的 各 个 验 证 阶 段 在 设 计 验 证 (DQ) 阶 段, 将 用 户 的 需 求 与 供 应 商 的 技 术 说 明 进 行 比 较 另 外, 用 户 对 供 应 商 进 行 评 价 在 安 装 验 证 (IQ) 阶 段, 对 选 定 的 用 户 环 境 进 行 检 查, 判 断 其 是 否 满 足 供 应 商 有 关 设 备 环 境 条 件 的 技 术 参 数 按 照 供 应 商 的 建 议 安 装 仪 器, 证 实 安 装 正 确 并 做 好 记 录 对 仪 器 18

25 3 能 否 满 足 DQ 阶 段 确 定 的 功 能 指 标 进 行 检 查, 即 为 操 作 验 证 (OQ) 性 能 验 证 (PQ) 是 证 实 完 整 的 系 统 能 够 用 于 特 定 的 应 用 预 防 性 的 维 护 活 动 和 变 更 控 制 是 这 一 阶 段 的 组 成 部 分 所 有 的 活 动 应 在 认 证 或 验 证 计 划 中 予 以 确 定, 并 在 认 证 报 告 中 记 录 结 果 图 3 显 示 这 四 个 阶 段 的 时 间 表 (DQ) (IQ) (OQ) (PQ) 图 3 验 证 时 间 表 3.1 验 证 计 划 的 制 定 应 制 定 验 证 活 动 的 总 体 计 划 计 划 包 括 该 公 司 从 事 特 定 活 动 的 方 法, 例 如, 如 何 确 定 分 析 仪 器 是 否 符 合 要 求, 如 何 评 价 供 应 商, 或 是 如 何 测 试 商 业 计 算 机 系 统 等 总 体 计 划 要 达 到 两 个 目 标 : 一 是 通 过 计 划 的 正 确 实 施, 能 够 确 保 稳 定 和 有 效 地 进 行 设 备 验 证 ; 二 是 当 接 受 检 查 时, 能 够 回 答 检 查 员 关 于 公 司 如 何 进 行 仪 器 验 证 和 系 统 认 证 的 问 题 欧 盟 GMP 指 令 的 附 件 中 也 正 式 提 出 对 总 体 计 划 的 要 求 : 应 在 认 证 总 体 计 划 (Validation Master Plan, VMP) 或 同 等 文 件 中 以 书 面 形 式 明 确 认 证 程 序 的 关 键 要 素 FDA 的 法 规 和 指 南 中 未 对 认 证 总 体 计 划 提 出 特 别 要 求 不 过, 检 查 员 想 要 了 解 公 司 采 用 何 种 方 法 进 行 认 证 无 论 是 内 19

26 3 部 沟 通 还 是 与 检 查 员 的 交 流, 验 证 总 体 计 划 都 是 一 个 理 想 的 工 具 当 遇 到 为 什 么 这 些 事 情 应 该 做 而 另 一 些 事 情 不 该 做 的 问 题 时, 总 体 规 划 应 能 给 出 答 案 背 景 知 识 欧 盟 GMP 指 令 的 附 件 15 对 认 证 总 体 计 划 提 出 了 正 式 的 要 求 在 一 个 组 织 内 部, 认 证 总 体 计 划 可 按 以 下 方 式 制 定 : 整 个 公 司 以 一 个 企 业 层 面 多 个 或 单 个 场 所 部 门 系 统 分 类 总 体 计 划 是 各 个 项 目 计 划 的 框 架, 应 当 尽 可 能 在 最 高 的 级 别 上 制 定 这 样, 可 以 确 保 在 整 个 组 织 内 部 得 到 一 贯 的 实 施 设 备 和 计 算 机 认 证 总 体 计 划 应 包 括 : 1. 对 计 划 概 况 的 介 绍, 例 如 : 场 所 系 统 程 序 职 责, 如 使 用 部 门 QA IT 3. 相 关 文 件, 如 风 险 总 体 计 划 4. 应 认 证 和 / 或 验 证 的 产 品 / 程 序 5. 验 证 / 认 证 方 法 6. 风 险 评 估 7. 设 备 验 证 和 计 算 机 系 统 认 证 的 步 骤, 根 据 类 型 和 测 试 内 容 举 例 说 明 8. 供 应 商 评 价 9. 处 理 现 有 系 统 10. 变 更 控 制 程 序 和 模 板 11. 仪 器 报 废 与 处 理 12. 培 训 计 划 ( 系 统 操 作,GMP) 13. SOP 的 模 板 和 参 考 文 件 14. 术 语 表

27 应 制 定 每 个 单 独 项 目 的 认 证 计 划 该 计 划 根 据 认 证 总 体 计 划 制 定 3 图 4 显 示 总 体 计 划 与 项 目 计 划 的 联 系 总 体 计 划 最 好 在 公 司 层 面 制 定 针 对 某 一 仪 器 或 系 统 的 项 目 计 划 由 部 门 制 定 根 据 机 构 的 大 小 结 构 和 地 理 分 布, 制 定 不 同 场 所 或 分 支 机 构 的 特 定 总 体 计 划, 该 计 划 源 自 公 司 的 总 体 计 划, 并 考 虑 各 场 所 特 定 的 环 境 和 要 求 图 4. 总 体 计 划 与 项 目 计 划 的 联 系 项 目 计 划 中 概 述 了 为 证 明 某 一 系 统 符 合 规 范, 应 做 哪 些 工 作 对 于 检 查 员 而 言, 这 首 先 表 明 实 验 室 对 特 定 的 仪 器 或 系 统 进 行 了 控 制, 并 且 就 验 证 的 质 量 给 人 留 下 第 一 印 象 21

28 3 对 于 简 单 的 设 备 验 证, 可 以 用 表 格 形 式 列 出 所 有 的 计 划 活 动 内 容 图 5 是 一 个 模 板 的 示 例 对 于 同 一 类 的 所 有 仪 器, 左 侧 列 的 内 容 可 以 是 相 同 的, 这 使 得 整 个 验 证 程 序 非 常 高 效 DQ IQ OQ PQ 图 5. 仪 器 验 证 项 目 计 划 的 模 板 3.2 设 计 验 证 设 计 验 证 (DQ) 是 根 据 仪 器 的 预 期 用 途, 确 定 仪 器 的 功 能 和 运 行 技 术 指 标, 以 及 供 应 商 的 选 择 标 准, 并 收 集 这 些 活 动 的 记 录 2 设 计 验 证 的 职 责 由 供 应 商 和 仪 器 用 户 共 同 承 担 22

29 3 供 应 商 的 职 责 : 在 有 质 量 控 制 的 环 境 下 设 计 开 发 和 制 造 仪 器 制 定 功 能 和 运 行 产 品 说 明 书 提 供 如 何 进 行 软 件 和 仪 器 认 证 的 信 息, 包 括 产 品 的 开 发 以 及 产 品 在 整 个 生 命 周 期 内 的 支 持 如 需 要, 允 许 用 户 审 计, 并 且 与 用 户 共 享 开 发 和 测 试 方 法 用 户 的 职 责 : 描 述 分 析 任 务 和 选 择 的 技 术 描 述 设 备 的 预 期 用 途 描 述 预 期 的 环 境 ( 包 括 计 算 机 环 境 ) 选 择 功 能 和 性 能 说 明 ( 技 术 环 境 安 全 ), 并 使 其 文 件 化 选 择 和 评 价 供 应 商 规 格 描 述 DQ 应 确 保 仪 器 有 必 要 的 功 能 和 性 能 评 价 标 准, 保 证 其 能 够 适 用 于 预 期 的 应 用 并 满 足 业 务 需 求 DQ 中 的 错 误 可 能 对 技 术 和 业 务 带 来 重 大 影 响, 因 此 应 在 DQ 阶 段 投 入 足 够 的 时 间 和 资 源 例 如,HPLC 系 统 的 性 能 指 标 如 设 置 错 误, 将 可 能 增 加 OQ 测 试 的 工 作 量, 并 且 如 果 选 择 没 有 足 够 支 持 能 力 的 供 应 商, 可 能 降 低 正 常 运 行 时 间, 并 对 业 务 造 成 负 面 影 响 图 6 是 设 计 验 证 的 记 录 模 板 用 户 对 HPLC 系 统 的 要 求 不 仅 包 括 色 谱 分 析 的 作 用 和 性 能 的 定 义, 还 应 包 括 物 理 要 求 结 构 要 求 以 及 对 供 应 商 的 要 求 物 理 要 求 可 包 括 所 有 模 块 应 有 相 同 的 尺 寸, 适 合 于 堆 栈, 从 而 使 实 验 台 的 空 间 得 到 最 佳 利 用 结 构 要 求 例 如 检 测 器 的 灯 和 流 通 池 应 从 正 面 可 及, 以 利 于 维 护 23

30 3 1 2 图 6. 设 计 验 证 模 板 图 7 为 HPLC 系 统 选 定 的 功 能 和 性 能 指 标 的 示 例 用 户 确 定 了 他 / 她 的 性 能 指 标 要 求, 并 将 其 与 供 应 商 的 技 术 说 明 相 比 较 供 应 商 的 说 明 书 可 以 作 为 设 定 功 能 和 性 能 技 术 指 标 的 参 考 不 过, 建 议 不 要 简 单 照 抄 供 应 商 的 技 术 说 明, 因 为 在 性 能 验 证 的 过 程 中 应 该 按 照 功 能 和 性 能 指 标 对 仪 器 是 否 符 合 要 求 进 行 认 证, 并 在 以 后 对 仪 器 是 否 符 合 要 求 进 行 再 验 证 设 定 太 多 功 能, 或 者 指 标 设 定 过 于 严 格, 将 极 大 地 增 加 OQ 的 工 作 量 例 如, 如 果 一 个 公 司 需 要 一 台 等 度 洗 脱 HPLC 系 统, 但 计 划 购 买 一 台 梯 度 系 统 以 后 使 用, 但 是 只 有 等 度 系 统 被 正 式 规 定 用 于 管 理 目 的 这 意 味 着, 只 要 仪 器 未 用 于 梯 度 洗 脱, 就 无 法 进 行 梯 度 测 试 以 后, 当 系 统 用 于 梯 度 分 析 时, 应 通 过 变 更 控 制 程 序 改 变 技 术 参 数 设 定 技 术 参 数 时, 应 使 其 能 够 作 为 仪 器 验 证 的 参 照 标 准, 不 仅 适 用 于 开 始 的 OQ, 而 且 适 用 于 以 后 的 重 新 验 证, 如 一 年 以 后 否 则, 可 能 要 求 用 户 启 动 调 查, 以 确 定 如 果 仪 器 不 符 合 条 件, 是 否 可 能 对 产 品 质 量 产 生 负 面 影 响 ICH Q7A 19 中 对 这 些 可 能 性 作 了 表 述 : 24

31 3 2 ml 90 2 ml µl <1 % 10 µl <0.5 % 1-5 ml/min ml/min <± 2 x 10-5 AU <± 4 x 10-6 图 7. 为 设 计 验 证 选 定 的 HPLC 技 术 参 数 如 重 要 设 备 的 校 准 结 果 与 已 认 可 的 标 准 方 法 发 生 偏 离, 应 对 前 次 满 意 的 校 准 至 今 的 生 产 情 况 进 行 调 查, 以 确 定 这 些 偏 离 是 否 对 在 此 期 间 生 产 的 中 间 体 或 活 性 药 物 成 分 的 质 量 产 生 影 响 背 景 知 识 重 要 分 析 仪 器 的 供 应 商 应 按 正 式 程 序 进 行 评 价 供 应 商 评 价 应 通 过 正 式 程 序 对 分 析 仪 器 供 应 商 的 资 质 进 行 评 价 其 目 的 是 确 保 供 应 商 能 够 提 供 高 质 量 的 产 品 以 及 足 够 的 支 持 对 于 基 本 仪 器, 例 如 ph 计 或 天 平, 可 以 用 一 页 纸 的 声 明 描 述 为 什 么 选 择 XX 供 应 商 仅 凭 质 量 体 系 认 可 证 书 即 可 作 为 简 单 仪 器 的 供 应 商 评 价 正 式 评 价 声 明 应 以 质 量 体 系 证 书 作 支 撑 图 8 为 分 析 仪 器 的 供 应 商 评 价 指 标 模 板 示 例 25

32 3 ISO IQ/OQ 图 8. 选 定 的 供 应 商 评 价 指 标 对 于 更 复 杂 的 系 统, 尤 其 是 重 要 的 计 算 机 系 统, 例 如 液 相 色 谱 系 统, 建 议 进 行 更 详 细 的 评 价 根 据 系 统 的 复 杂 性 和 重 要 性, 可 以 进 行 邮 件 审 计 第 三 方 审 计, 或 通 过 用 户 的 公 司 直 接 进 行 审 计 供 应 商 评 价 的 目 的 是 确 保 产 品 在 文 件 化 的 质 量 环 境 下 设 计 开 发 和 制 造 通 过 评 价 还 应 确 认 供 应 商 能 提 供 正 确 的 服 务, 并 且 能 够 通 过 电 话 和 现 场 服 务 对 仪 器 进 行 维 护 3.3 安 装 验 证 安 装 验 证 (IQ) 是 收 集 必 要 的 活 动 文 件 和 记 录, 以 证 明 仪 器 按 设 计 和 确 定 的 要 求 交 付, 正 确 安 装 在 选 定 的 环 境 中, 并 且 该 环 境 与 仪 器 要 求 相 适 应 2 26

33 3 背 景 知 识 IQ 的 可 靠 性 建 立 在 用 户 之 上, 但 是 其 活 动 必 须 得 到 供 应 商 的 支 持, 并 且 可 以 由 供 应 商 来 实 施 IQ 的 可 靠 性 建 立 在 用 户 之 上, 但 是 其 活 动 必 须 得 到 供 应 商 的 支 持, 并 且 可 以 由 供 应 商 来 实 施 例 如, 仪 器 到 货 之 前, 供 应 商 应 向 用 户 提 供 环 境 条 件 的 技 术 参 数, 以 使 用 户 按 此 要 求 准 备 安 装 场 所 IQ 执 行 的 任 务 包 括 : 按 照 供 应 商 的 技 术 说 明 准 备 实 验 室 的 环 境 设 施 控 制 和 记 录 重 要 的 环 境 条 件, 例 如 温 度 和 湿 度 将 接 收 到 的 设 备 与 购 买 合 同 比 较 ( 包 括 附 件 和 分 开 的 部 件 ) 检 查 设 备 是 否 损 坏 背 景 知 识 安 捷 伦 科 技 公 司 提 供 安 装 验 证 的 文 件 和 服 务 确 定 仪 器 符 合 用 户 特 定 的 物 理 要 求 和 结 构 要 求 检 查 文 件 的 完 整 性 ( 操 作 手 册 维 护 指 令 测 试 标 准 操 作 规 程 安 全 和 认 证 证 书 ) 安 装 硬 件 ( 仪 器 接 口 液 体 连 接 管 路 HPLC 和 GC 色 谱 柱 电 源 线 数 据 线 和 仪 器 控 制 线 ) 开 机, 确 保 所 有 模 块 均 通 电, 并 执 行 电 路 自 检 列 出 设 备 手 册 和 SOPs 记 录 固 件 版 本 准 备 安 装 报 告 将 仪 器 数 据 输 入 库 存 数 据 库 编 制 审 核 和 签 发 正 式 的 IQ 文 件 27

34 3 图 9 为 用 于 检 查 装 运 完 整 性 的 记 录 模 板 示 例 图 10 为 如 何 检 查 堆 栈 和 流 通 池 可 及 性 等 结 构 符 合 性 的 示 例 UV 10 µl 2 图 9. IQ 装 运 完 整 性 记 录 模 板 示 例 1200 HPLC 图 10. IQ 结 构 要 求 认 证 示 例 28

35 所 有 仪 器 均 应 输 入 IQ 协 议 和 / 或 数 据 库 这 类 记 录 的 示 例 见 图 11 只 要 IQ 文 件 的 任 一 条 目 有 任 何 改 动, 应 对 IQ 文 件 进 行 升 级 例 如, 固 件 版 本 和 仪 器 在 实 验 楼 的 位 置 或 场 所 发 生 变 更 3 Best HPLC D4424A 1.00 E4431A D33243 Glab4 (w x b x h) (cm) 30 x 22 x 图 11. IQ 设 备 记 录 安 装 验 证 的 测 试 方 法 应 确 保 仪 器 的 硬 件 和 软 件 得 到 正 确 的 安 装 这 一 阶 段 不 对 仪 器 是 否 符 合 功 能 和 性 能 技 术 指 标 进 行 验 证 这 是 后 面 OQ 阶 段 的 任 务 对 于 各 个 单 独 的 模 块, 测 试 受 到 限 制, 只 能 在 开 机 时 记 录 仪 器 的 自 检 情 况 对 于 由 多 个 模 块 组 成 的 系 统, 应 认 证 模 块 间 得 到 正 确 的 连 接 对 于 模 块 化 分 析 系 统, 可 以 通 过 运 行 测 试 样 品 并 将 输 出 结 果 与 参 考 曲 线 比 较, 从 而 方 便 地 进 行 认 证 图 12 中 是 性 能 指 标 测 试 的 示 例 29

36 3 1) 2) ) 2) ) 图 12. IQ 系 统 正 确 安 装 的 认 证 3.4 操 作 验 证 (OQ) 操 作 验 证 (OQ) 是 在 选 定 的 环 境 中 证 明 仪 器 能 够 按 其 性 能 指 标 运 行, 并 收 集 这 些 活 动 的 记 录 2 这 句 话 的 重 点 应 放 在 在 选 定 的 环 境 中 要 求 在 用 户 的 场 所 进 行 仪 器 硬 件 的 测 试, 因 为 仪 器 从 供 应 商 运 往 用 户 的 过 程 中, 如 由 于 机 械 振 动 等 原 因, 可 能 引 起 性 能 的 改 变 背 景 知 识 应 由 用 户 ( 或 指 定 有 资 格 的 人 员 ) 执 行 OQ 测 试, 以 确 证 仪 器 在 用 户 的 环 境 中 符 合 制 造 商 或 用 户 的 技 术 指 标 涉 及 OQ 测 试 的 最 常 见 问 题 有 : 应 测 试 哪 些 项 目, 合 格 标 准 是 什 么, 由 谁 来 从 事 测 试 操 作?USP 以 一 句 话 回 答 了 所 有 这 些 问 题 : 应 由 用 户 ( 或 指 定 有 资 格 的 人 员 ) 执 行 OQ 测 试, 以 确 证 仪 器 在 用 户 的 环 境 中 符 合 制 造 商 或 用 户 的 技 术 指 标 有 资 格 的 人 员 可 以 是 供 应 商 的 代 表 等 如 果 系 统 由 几 个 模 块 组 成, 建 议 进 行 系 统 测 试 ( 整 体 测 试 ), 而 无 须 一 个 一 个 模 块 单 独 测 试 ( 模 块 测 试 ) 如 果 系 统 测 试 失 败 了, 应 对 每 30

37 3 背 景 知 识 如 果 实 验 室 使 用 不 同 供 应 商 的 相 同 类 型 的 仪 器, 更 为 有 效 的 方 法 是 对 所 有 的 仪 器 采 用 所 有 的 测 试 程 序, 而 不 是 每 一 个 不 同 的 供 应 商 的 仪 器 使 用 一 种 不 同 的 方 法 个 模 块 进 行 测 试, 以 查 找 原 因 USP 未 对 如 何 进 行 测 试 给 出 具 体 的 答 案 : 仪 器 测 试 的 程 度 取 决 于 它 的 预 期 应 用 因 此, 本 章 中 未 规 定 仪 器 或 应 用 软 件 的 具 体 OQ 测 试 方 法 我 们 建 议 在 开 始 时 参 考 供 应 商 的 检 测 程 序, 如 有 特 殊 需 要 再 做 些 调 整 如 果 实 验 室 使 用 不 同 供 应 商 的 相 同 类 型 的 仪 器, 更 为 有 效 的 方 法 是 对 所 有 的 仪 器 采 用 相 同 的 测 试 程 序, 而 不 是 每 一 个 不 同 的 供 应 商 的 仪 器 使 用 一 种 不 同 的 方 法 我 们 还 推 荐 在 整 个 实 验 室 对 某 一 种 仪 器 采 用 相 同 的 测 试 程 序, 而 不 去 考 虑 它 们 的 位 置 这 样, 可 以 在 公 司 内 部 比 较 仪 器 性 能, 并 且 能 够 进 行 仪 器 和 分 析 方 法 的 交 流 OQ 的 频 率 不 仅 取 决 于 仪 器 的 类 型 性 能 参 数 的 稳 定 性, 而 且 取 决 于 特 定 的 判 断 标 准 一 般 来 说, 应 确 定 时 间 间 隔, 这 样, 所 有 参 数 在 功 能 指 标 范 围 内 保 持 恒 定 的 可 能 性 就 高 否 则, 由 该 仪 器 获 得 的 分 析 结 果 是 可 疑 的 在 这 里, 正 确 选 择 程 序 和 判 断 准 则 显 得 非 常 重 要 举 例 来 说, 如 果 紫 外 - 可 见 检 测 器 的 基 线 噪 声 设 置 成 供 应 商 规 定 的 最 低 限 度, 和 设 定 成 高 5 倍 相 比, 灯 的 更 换 频 率 要 高 得 多 检 查 员 希 望 进 行 定 量 的 OQ 测 试 这 意 味 着 测 试 协 议 里 应 包 含 预 期 结 果 和 实 际 结 果 图 13 为 记 录 天 平 测 试 结 果 的 例 子 表 头 中 包 含 了 三 个 控 制 重 量 值, 以 及 重 量 的 接 受 限 度 每 天 规 定 记 录 实 际 重 量, 以 及 测 试 者 的 姓 名 和 签 名 31

38 3 Best 55235A 110 g 1 10,000 mg ±10 mg 2 1,000 mg ±1 mg mg ± 0.1 mg 1 2 2/3/ Hughes 图 13. OQ 测 试 举 例 3.5 性 能 验 证 性 能 验 证 (PQ) 是 证 明 仪 器 始 终 能 够 按 用 户 确 定 的 性 能 指 标 运 行, 且 与 预 期 用 途 相 适 应, 并 收 集 这 些 活 动 的 记 录 2 背 景 知 识 要 保 持 稳 定 的 仪 器 性 能, 重 要 的 是 常 规 的 预 防 性 维 护 以 受 控 的 方 式 进 行 系 统 变 更 以 及 进 行 常 规 的 测 试 这 里, 重 点 应 放 在 始 终 一 词 上 要 保 持 稳 定 的 仪 器 性 能, 重 要 的 是 常 规 的 预 防 性 维 护 以 受 控 的 方 式 进 行 系 统 变 更 以 及 进 行 常 规 的 测 试 PQ 的 测 试 频 率 要 比 OQ 高 得 多 另 一 个 不 同 之 处 是 应 在 常 规 样 品 分 析 相 同 的 条 件 下 进 行 PQ 测 试 对 于 液 相 色 谱 系 统, 这 表 明 应 使 用 相 同 的 色 谱 柱 相 同 的 分 析 条 件 和 相 同 或 相 近 的 测 试 化 合 物 32

39 3 PQ 应 在 每 天 或 每 次 使 用 仪 器 时 进 行 测 试 频 率 取 决 于 检 测 的 重 要 性 仪 器 的 耐 用 性 以 及 影 响 分 析 结 果 可 靠 性 的 任 何 系 统 因 素 对 于 液 相 色 谱, 有 可 能 是 色 谱 柱 或 检 测 器 的 灯 背 景 知 识 PQ 测 试 可 以 理 解 为 系 统 适 应 性 试 验 或 对 质 量 控 制 样 品 的 分 析 实 际 上,PQ 测 试 可 以 理 解 为 系 统 适 应 性 试 验 或 对 质 量 控 制 样 品 的 分 析 这 种 理 解 得 到 了 USP <1058> 的 支 持 : 在 测 试 样 品 的 同 时 执 行 的 一 些 系 统 适 应 性 试 验 或 质 量 控 制 检 查 可 以 用 于 证 明 仪 器 运 行 的 适 宜 性 在 系 统 适 应 性 试 验 中, 对 重 要 的 系 统 性 能 参 数 进 行 检 测, 并 与 文 件 化 的 预 定 限 度 进 行 比 较 例 如, 取 一 特 定 的 标 准 物 质, 重 复 进 样 5~6 次, 求 得 标 准 偏 差, 并 将 其 与 预 定 值 相 比 较 如 果 检 测 限 和 / 或 定 量 限 很 严 格, 应 对 灯 的 强 度 或 基 线 噪 声 进 行 测 试 USP 通 则 <621> 23 中 推 荐 了 色 谱 仪 的 系 统 适 应 性 试 验 方 法 对 于 持 续 的 质 量 控 制 检 查, 可 根 据 总 样 品 数 系 统 稳 定 性 和 指 定 的 精 密 度 要 求, 取 已 知 浓 度 的 样 品, 以 一 定 的 间 隔, 安 排 在 实 际 样 品 的 中 间 进 行 测 定 这 种 做 法 的 好 处 是, 几 乎 在 样 品 分 析 的 同 时 对 系 统 性 能 进 行 定 量 测 试, 测 试 条 件 与 实 际 应 用 非 常 接 近 图 14 显 示 一 种 PQ 测 试 协 议 的 模 板 示 例 T10 <0.5 x 10-4 AU <0.5 x 10-5 AU A B T11 >2.0 T12 <1.3 A 6 B 6 T13 <1% T14 <1% 图 14. PQ 测 试 记 录 33

40 3 ( 预 防 性 ) 维 护 和 维 修 应 很 好 地 维 护 分 析 仪 器 以 保 持 正 确 性 能 应 有 对 硬 件 进 行 常 规 预 防 性 维 护 的 程 序, 并 在 故 障 可 能 对 分 析 数 据 产 生 负 面 影 响 之 前 加 以 修 复 该 程 序 应 包 括 : 应 进 行 什 么 维 护 何 时 实 施 这 类 维 护 维 护 后 何 时 应 进 行 重 新 验 证 例 如, 仪 器 维 护 后 通 常 应 做 PQ 测 试 如 何 记 录 维 护 活 动 应 在 仪 器 上 加 以 标 识, 注 明 上 次 维 护 时 间 和 下 次 维 护 时 间 应 按 文 件 化 的 仪 器 维 护 计 划 实 施 计 划 性 的 维 护 活 动 一 些 供 应 商 有 维 护 合 同, 以 预 定 的 时 间 间 隔 提 供 预 防 性 维 护 活 动 实 施 一 系 列 的 诊 断 程 序, 并 更 换 重 要 部 件, 以 确 保 系 统 正 常 运 行 并 持 续 可 靠 如 有 必 要 在 计 划 性 活 动 之 外 补 充 计 划 外 的 维 护 活 动, 应 由 仪 器 使 用 者 或 仪 器 管 理 员 提 出 正 式 申 请 申 请 表 的 一 个 例 子 见 图 15 图 15. 非 计 划 性 维 护 申 请 表 34

41 应 填 写 申 请 维 护 的 理 由 和 优 先 顺 序 所 有 维 护 活 动 应 记 录 于 仪 器 的 日 志 图 16 中 是 记 录 的 模 板 示 例 3 背 景 知 识 有 缺 陷 的 仪 器 应 移 出 实 验 室 或 以 清 晰 的 标 识 表 明 其 有 缺 陷 图 16. 维 护 日 志 有 缺 陷 的 仪 器 应 移 出 实 验 室 或 以 清 晰 的 标 识 表 明 其 有 缺 陷 应 有 处 理 常 见 故 障 的 程 序 ( 例 如, 如 何 处 理 有 问 题 的 紫 外 检 测 器 灯 ) 程 序 中 应 规 定 是 否 需 要 重 新 验 证, 以 及 采 取 何 种 验 证 方 式 非 常 见 故 障, 例 如,HPLC 泵 出 现 问 题, 却 找 不 到 任 何 明 显 的 原 因, 应 通 过 特 殊 程 序 引 导 仪 器 用 户 采 取 修 理 和 重 新 安 装 等 处 理 手 段 在 这 种 情 况 下, 应 评 估 故 障 是 否 给 之 前 生 成 的 数 据 带 来 影 响 变 更 控 制 分 析 仪 器 和 系 统 在 其 生 命 周 期 里 可 能 经 历 很 多 变 更 为 增 强 功 能, 可 能 会 增 加 新 的 硬 件 模 块, 例 如, 为 实 现 无 人 值 守, 以 自 动 进 样 系 统 代 替 手 动 进 样 为 了 消 除 软 件 错 误, 供 应 商 可 能 升 级 固 件 版 本, 或 是 为 35

42 3 与 新 的 操 作 系 统 兼 容 而 升 级 应 用 软 件 或 将 一 整 套 系 统 移 至 新 设 计 的 实 验 室 中 当 引 入 新 技 术 时, 也 会 引 发 变 更, 例 如, 为 提 高 样 品 通 量, 由 快 速 分 离 色 谱 泵 取 代 标 准 的 HPLC 泵 背 景 知 识 仪 器 硬 件 固 件 和 软 件 的 任 何 变 更 应 按 书 面 程 序 执 行, 并 做 好 记 录 仪 器 硬 件 固 件 和 软 件 的 任 何 变 更 应 按 书 面 程 序 执 行, 并 做 好 记 录 变 更 申 请 应 由 使 用 者 提 出, 并 得 到 其 主 管 或 部 门 经 理 和 QA 的 批 准 在 批 准 任 何 变 更 申 请 前, 应 将 变 更 可 能 带 来 的 商 业 利 益 与 风 险 相 比 较 USP 通 则 <1058> 要 求 : 实 施 变 更 未 必 能 给 用 户 带 来 好 处 因 此 用 户 应 接 受 有 用 或 必 要 的 变 更, 并 应 对 变 更 的 效 果 进 行 评 估, 以 确 定 是 否 需 要 重 新 验 证, 以 及 采 用 何 种 验 证 方 式 USP 还 推 荐 对 变 更 采 取 与 初 始 验 证 相 同 的 4Q 模 型 这 表 明 : 应 更 新 技 术 指 标, 例 如, 如 果 用 新 的 自 动 进 样 系 统 取 代 了 手 动 进 样 系 统 如 果 安 装 新 的 固 件 版 本, 应 更 新 IQ 文 件 当 系 统 移 动 至 新 的 实 验 室 后, 应 更 新 安 装 文 件 如 果 升 级 软 件 带 有 新 功 能, 应 在 OQ 文 件 中 增 加 新 的 测 试 次 数, 并 增 加 测 试 方 法 应 更 新 PQ 测 试 以 验 证 新 的 快 速 分 离 HPLC 泵 具 有 持 续 的 系 统 适 应 性 在 变 更 得 到 批 准 并 实 施 前, 应 对 是 否 需 要 重 复 做 OQ 测 试 进 行 彻 底 的 评 估 根 据 变 更 的 情 况, 可 能 不 需 要 或 需 要 部 分 或 完 全 的 系 统 测 试 36

43 第 4 章 软 件 和 计 算 机 系 统 认 证

44 4 软 件 和 计 算 机 系 统 认 证 背 景 知 识 如 硬 件 在 用 户 的 场 所 经 过 认 证 并 符 合 要 求, 集 成 的 固 件 也 一 定 符 合 要 求 无 须 对 固 件 进 行 单 独 的 现 场 验 证 (USP <1058>) 软 件 和 计 算 机 系 统 的 认 证 与 仪 器 硬 件 验 证 遵 循 相 同 的 原 则 USP <1058> 中 用 较 短 的 章 节 讲 述 软 件 认 证 的 要 求 软 件 分 为 三 类 : 1. 固 件 作 为 芯 片 集 成 到 仪 器 硬 件 上, 使 用 户 通 过 本 地 界 面 控 制 仪 器 2. 用 于 仪 器 控 制 数 据 采 集 以 及 数 据 处 理 的 软 件, 例 如 色 谱 数 据 系 统 3. 独 立 的 软 件, 例 如 实 验 室 管 理 系 统 (LIMS) 软 件 包 最 为 重 要 的 是 关 于 固 件 的 说 明 : 固 件 应 看 作 是 仪 器 硬 件 本 身 的 一 部 分 事 实 上, 对 硬 件 的 验 证 离 不 开 固 件 的 运 行 因 此, 如 硬 件 在 用 户 的 场 所 经 过 认 证 并 符 合 要 求, 集 成 的 固 件 也 一 定 符 合 要 求 无 须 对 固 件 进 行 单 独 的 现 场 验 证 该 章 节 还 推 荐 记 录 固 件 版 本, 作 为 IQ 的 一 部 分, 并 对 其 变 更 进 行 控 制 对 于 第 二 和 第 三 类 软 件, 该 章 节 提 到 4Q 活 动, 并 推 荐 具 体 细 节 参 阅 FDA 有 关 软 件 认 证 的 指 南 7 通 常, 认 证 计 算 机 系 统 比 仪 器 硬 件 的 难 度 更 大 根 据 认 证 内 容, 软 件 认 证 和 计 算 机 系 统 认 证 的 费 用 可 能 占 到 软 件 本 身 费 用 的 50% 以 上, 而 且 还 有 不 断 增 加 的 趋 势 主 要 原 因 是 软 件 提 供 的 功 能 越 来 越 多 所 有 对 药 品 或 活 性 药 物 成 分 质 量 有 重 要 影 响 的 软 件 功 能 均 应 进 行 认 证 这 并 不 意 味 着 需 要 经 常 在 用 户 的 实 验 室 里 对 正 确 的 功 能 进 行 测 试, 但 是 至 少, 应 对 所 有 的 功 能 予 以 规 定, 并 对 测 试 需 求 进 行 评 估 本 章 将 详 细 讨 论 软 件 和 计 算 机 系 统 认 证 的 重 要 之 处 我 们 采 用 与 仪 器 硬 件 相 同 的 4Q 生 命 周 期 模 型 主 要 关 注 相 对 较 小 并 且 不 太 复 杂 的 软 件 和 计 算 机 系 统 我 们 以 没 有 或 很 少 定 制 内 容 的 色 谱 数 据 系 统 (CDS) 为 模 型 如 需 了 解 更 复 杂 的 系 统 定 制 化 程 度 高 的 系 统 以 及 任 何 软 件 开 发 活 动 的 认 证 要 求, 请 参 阅 文 献

45 4 4.1 总 体 计 划 和 项 目 计 划 背 景 知 识 应 按 文 件 化 程 序 确 定 风 险 分 类, 并 应 证 明 其 合 理 性 应 制 定 软 件 和 计 算 机 认 证 的 计 划 计 算 机 认 证 总 体 计 划 不 仅 应 描 述 认 证 方 法, 而 且 应 列 出 实 验 室 在 用 的 所 有 计 算 机 系 统 的 清 单, 作 为 该 总 体 计 划 的 附 录 通 常, 当 检 查 由 计 算 机 系 统 产 生 的 数 据 时, 检 查 员 会 要 求 这 样 的 清 单 该 清 单 中 所 有 的 计 算 机 系 统 应 有 唯 一 性 标 识 清 单 中 应 包 括 对 系 统 的 简 短 描 述 放 置 场 所 用 途, 以 及 系 统 是 否 用 于 规 范 化 领 域 检 查 员 还 将 询 问 系 统 的 风 险 分 类 风 险 类 别 可 以 按 高 中 低 划 分 应 按 文 件 化 程 序 确 定 风 险 分 类, 并 应 证 明 其 合 理 性 判 断 准 则 具 有 多 样 性, 与 系 统 对 产 品 ( 药 品 ) 质 量 的 影 响 有 关 多 数 情 况 下, 检 查 员 在 检 查 时, 将 重 点 关 注 高 风 险 的 系 统 图 17 为 如 何 建 立 计 算 机 系 统 目 录 的 模 板 示 例 该 目 录 中 应 包 括 认 证 状 态 未 认 证 的 系 统 应 有 系 统 认 证 的 时 间 安 排 这 时, 风 险 分 类 的 重 要 性 就 凸 显 出 来 了 : 分 类 为 高 见 险 的 未 认 证 系 统 不 得 用 于 任 何 的 规 范 化 工 作 ID/ RV3212 GxP h,m,l G4 West1 m Bill Hinch TN h =, m =, l = 图 17. 计 算 机 系 统 目 录 模 板 计 算 机 系 统 认 证 项 目 计 划 的 内 容 与 设 备 硬 件 类 似 不 过, 由 于 复 杂 性 更 高, 认 证 难 度 更 大, 文 件 的 内 容 更 长 从 实 用 角 度 看, 表 格 模 板 效 39

46 4 果 不 好 较 长 的 项 目 计 划 以 文 本 形 式 书 写, 并 采 用 超 文 本 链 接 表 以 帮 助 查 找 计 划 的 各 个 部 分 项 目 计 划 中 应 有 一 章 涉 及 风 险 评 估 应 描 述 如 何 进 行 风 险 评 估 的 计 划 和 记 录, 以 及 各 种 风 险 级 别 对 应 的 认 证 内 容 4.2 需 求 规 格 描 述 背 景 知 识 应 将 软 件 和 计 算 机 系 统 的 需 求 规 格 描 述 和 测 试 用 例 关 联 于 某 种 跟 踪 矩 阵 中 应 将 软 件 和 计 算 机 系 统 的 需 求 规 格 描 述 和 测 试 用 例 关 联 于 某 种 跟 踪 矩 阵 中 这 可 以 是 单 独 的 一 个 表 单, 也 可 以 将 关 联 置 于 要 求 表 中 图 18 为 一 个 示 例 模 板 每 种 性 能 指 标 应 有 一 个 唯 一 性 编 号 应 确 定 各 种 功 能 的 重 要 性, 以 高 中 低 表 示 最 重 要 的 问 题 是 : 如 果 该 功 能 完 全 失 效, 将 会 导 致 怎 样 的 后 果, 或 是 否 会 产 生 错 误 的 结 果? 下 一 列 应 记 录 测 试 优 先 级 危 险 程 度 很 重 要, 除 此 之 外, 还 应 考 虑 用 户 的 环 境, 如 用 户 的 设 置 出 错, 也 可 能 影 响 功 能 的 正 确 性 ID ID N/A 图 18. 色 谱 数 据 系 统 需 求 规 格 描 述 示 例 40

47 4 色 谱 数 据 系 统 (CDS) 的 技 术 要 求 中 不 仅 应 规 定 运 行 色 谱 分 析 的 能 力, 而 且 应 规 定 主 要 与 系 统 和 数 据 安 全 性 以 及 数 据 完 整 性 相 关 的 其 他 要 求 FDA 的 电 子 记 录 和 电 子 签 名 法 规 中 包 括 这 些 要 求 :21 CFR 第 11 部 分 21 和 欧 洲 GMPs 附 录 尤 其 重 要 的 是 电 子 审 计 跟 踪 功 能 图 19 中 列 出 了 审 计 跟 踪 功 能 的 某 些 技 术 指 标 ID ID N/A 图 19. 电 子 审 计 跟 踪 的 某 些 技 术 指 标 4.3 供 应 商 评 价 与 仪 器 硬 件 的 供 应 商 评 价 相 比, 对 计 算 机 系 统 供 应 商 的 完 全 评 价 更 为 重 要 当 仪 器 硬 件 到 达 实 验 室 后, 用 户 可 以 对 任 何 损 坏 进 行 全 面 检 查, 并 且 可 以 对 性 能 指 标 进 行 完 全 的 检 测, 这 样, 对 仪 器 质 量 就 能 有 很 好 的 了 解 但 对 软 件 而 言, 就 没 有 这 么 容 易 了 DVD 的 封 套 看 起 来 都 非 常 漂 亮, 但 是 无 法 从 中 得 知 产 品 的 质 量 另 外, 对 于 一 套 复 杂 的 计 算 机 系 统, 用 户 很 难 对 其 所 有 功 能 进 行 测 试 初 次 使 用 时 不 一 定 出 现 明 显 的 错 误, 只 有 在 以 后 同 时 运 行 多 种 特 定 的 功 能 时 才 可 能 出 现 41

48 4 通 过 供 应 商 评 价, 用 户 应 证 实 软 件 经 过 设 计 和 开 发, 并 在 开 发 过 程 中 和 开 发 完 成 后 经 过 认 证 供 应 商 应 具 有 能 力 和 经 验, 在 安 装 前 和 安 装 中 向 用 户 提 供 支 持, 并 且 只 要 软 件 在 用, 均 应 对 供 应 商 的 这 种 能 力 和 经 验 进 行 核 查 # FDA 4 5 图 20. 供 应 商 评 价 方 法 图 20 中 列 出 了 不 同 的 供 应 商 评 价 方 法 从 1~5, 评 价 费 用 越 来 越 高 对 供 应 商 进 行 审 核 的 费 用 最 高, 但 是 当 某 公 司 准 备 为 多 个 实 验 室 或 多 个 场 所 购 买 复 杂 的 计 算 机 系 统 时, 这 种 方 式 更 为 有 效 最 终 选 择 哪 种 评 价 方 法 应 取 决 于 风 险 评 估 评 价 标 准 包 括 供 应 商 风 险 和 产 品 风 险 42

49 产 品 风 险 包 括 : 系 统 复 杂 性 所 购 系 统 的 数 量 系 统 的 成 熟 度 对 其 它 系 统 的 影 响 对 产 品 ( 药 品 ) 质 量 的 影 响 对 业 务 连 续 性 的 影 响 定 制 水 平 4 当 用 户 购 买 如 色 谱 数 据 系 统 等 软 件 时, 他 们 需 要 某 一 特 定 的 供 应 商 能 在 很 长 一 段 时 间 内 给 予 支 持, 以 确 保 在 数 年 内 保 证 数 据 的 追 溯 性 和 可 读 性 因 此, 一 个 公 司 的 远 景 和 数 据 支 持 能 力 很 重 要 评 价 的 方 式 是 看 现 有 的 系 统 能 够 支 持 多 久 以 前 产 生 的 数 据 把 这 一 点 与 公 司 的 规 模 以 及 公 司 在 目 标 市 场 的 地 位 相 结 合, 就 是 评 价 供 应 商 风 险 的 很 好 的 指 标 应 合 理 地 做 出 对 某 特 定 供 应 商 的 选 择 决 定, 并 有 相 应 记 录 4.4 安 装 验 证 计 算 机 系 统 IQ 的 关 键 点 在 于 验 证 软 件 安 装 正 确, 并 记 录 所 有 的 计 算 机 硬 件 软 件 和 作 为 初 始 基 础 配 置 的 设 置 参 数 计 算 机 系 统 安 装 的 推 荐 步 骤 包 括 : 按 照 制 造 商 的 建 议 将 软 件 安 装 到 计 算 机 中 验 证 软 件 安 装 正 确, 确 保 所 有 文 件 均 已 正 确 安 装 基 于 MD5 的 校 验 码 程 序 是 个 好 工 具 进 行 软 件 的 备 份 设 置 打 印 机 等 计 算 机 外 设 和 仪 器 模 块 识 别 所 有 确 件 操 作 系 统 软 件 和 应 用 软 件, 并 列 出 清 单, 包 括 各 硬 件 和 软 件 的 描 述 软 件 的 识 别 应 包 括 版 本 号 43

50 4 适 用 时, 画 出 系 统 图 对 于 网 络 系 统, 检 查 网 络 设 备 的 连 接 作 为 安 装 程 序 的 一 部 分, 计 算 机 系 统 应 记 录 以 下 内 容 : 计 算 机 硬 件, 如 制 造 商 型 号 计 算 机 固 件, 如 修 订 版 本 号 操 作 系 统 : 供 应 商 产 品 标 识 和 版 本 应 用 软 件 : 供 应 商 产 品 标 识 和 版 本 硬 件 外 设, 如 打 印 机 CD-ROMs 网 络 硬 件 固 件 软 件 和 线 缆 文 件, 如 操 作 手 册 和 技 术 说 明 书 图 21. 计 算 机 系 统 IQ 记 录 应 将 信 息 输 入 数 据 库, 并 应 易 于 获 得, 以 便 与 供 应 商 联 系, 报 告 运 行 中 发 生 的 问 题 图 21 为 安 装 记 录 的 模 板 示 例 44

51 4 4.5 操 作 验 证 对 软 件 和 计 算 机 系 统 进 行 测 试 是 一 个 复 杂 的 任 务 测 试 的 程 度 应 取 决 于 合 理 的 文 件 化 的 风 险 评 估 所 需 的 努 力 主 要 取 决 于 : 系 统 对 于 产 品 ( 药 品 ) 质 量 和 数 据 完 整 性 的 重 要 程 度 系 统 的 复 杂 程 度 供 应 商 已 测 试 的 项 目 信 息 以 及 相 关 的 测 试 环 境 定 制 和 设 置 水 平 背 景 知 识 应 记 录 并 测 试 用 户 的 特 殊 设 置 如 果 系 统 为 特 定 的 用 户 而 开 发, 则 需 要 进 行 最 广 泛 的 测 试 在 这 种 情 况 下, 用 户 应 对 所 有 功 能 进 行 测 试 对 于 带 有 认 证 证 书 的 商 品 化 计 算 机 系 统, 仅 需 对 与 运 行 极 其 相 关 的 重 要 功 能 以 及 易 受 环 境 影 响 的 功 能 进 行 测 试 例 如, 以 较 高 的 采 集 速 率 对 相 对 较 远 的 分 析 仪 器 进 行 数 据 采 集 应 记 录 并 测 试 用 户 的 特 殊 设 置, 如, 应 通 过 连 接 试 验 对 网 络 的 IP 地 址 设 置 进 行 认 证, 确 定 其 设 置 正 确 4 HPLC HPLC 图 22. 高 负 荷 测 试 示 例 45

52 4 当 计 算 机 系 统 能 够 控 制 并 从 多 台 分 析 仪 器 获 取 数 据 时, 应 对 多 台 仪 器 的 数 据 传 输 进 行 测 试 图 22 的 示 例 表 明, 按 照 技 术 说 明, 可 以 对 4 台 仪 器 进 行 控 制 应 在 系 统 与 所 有 四 台 仪 器 相 连, 并 以 高 采 集 速 率 传 输 数 据 的 情 况 下 认 证 系 统 的 功 能 是 否 正 常 ID ID 1 2 图 23. 测 试 模 板 测 试 结 果 应 有 正 式 记 录 图 23 给 出 了 一 种 测 试 协 议 的 模 板 示 例 它 由 三 部 分 组 成 表 头 部 分 描 述 了 待 测 系 统 测 试 目 的 和 技 术 指 标 中 间 部 分 记 录 每 一 步 的 测 试 步 骤 预 期 结 果 和 实 际 结 果 测 试 协 试 中 还 有 一 列 用 于 记 录 测 试 的 证 据 这 些 可 以 是 打 印 的 屏 幕 捕 捉 的 记 录, 也 可 以 是 手 写 的 目 视 观 测 记 录 测 试 协 议 的 下 部 是 测 试 工 程 师 和 审 核 人 的 姓 名 和 签 名 46

53 4 4.6 性 能 验 证 背 景 知 识 PQ 测 试 的 设 计 应 涉 及 整 个 系 统 的 性 能 PQ 测 试 的 设 计 应 涉 及 整 个 系 统 的 性 能 对 于 一 个 计 算 机 控 制 的 分 析 系 统, 可 以 通 过 运 行 系 统 适 用 性 试 验 进 行 测 试, 检 测 重 要 的 关 键 性 系 统 性 能 参 数, 并 与 预 先 设 定 的 文 件 化 的 限 值 相 比 较 色 谱 数 据 系 统 的 PC 活 动 可 以 包 括 : 证 明 应 用 软 件 按 预 期 要 求 工 作 的 一 整 套 系 统 测 试 可 以 通 过 系 统 适 应 性 试 验, 或 对 已 知 样 品 进 行 分 析, 并 与 预 先 得 到 的 结 果 相 比 较 来 进 行 测 试 回 归 测 试 : 对 数 据 文 件 进 行 重 新 处 理, 并 与 先 前 获 得 的 结 果 相 比 较 定 期 清 除 临 时 文 件 定 期 扫 描 病 毒 计 算 机 系 统 审 计 最 有 效 的 是 使 用 自 动 回 归 测 试 软 件 该 软 件 通 过 一 系 列 的 应 用 程 序 和 计 算 程 序, 按 用 户 定 义 的 处 理 参 数 对 典 型 的 数 据 集 进 行 处 理, 并 储 存 最 终 结 果 通 过 回 归 测 试, 对 数 据 进 行 重 新 处 理, 并 将 所 得 结 果 与 以 前 记 录 的 结 果 相 比 较 通 常, 这 类 测 试 耗 时 不 超 过 5 分 钟, 但 是 能 够 保 证 系 统 的 关 键 功 能 发 挥 预 期 作 用 4.7 配 置 管 理 和 变 更 控 制 配 置 管 理 的 目 的 是 了 解 系 统 各 组 成 从 计 划 购 置 到 退 役 的 整 个 生 命 周 期 系 统 的 初 始 或 基 础 配 置 已 经 记 录 在 IQ 中 计 算 机 硬 件 的 技 术 参 数 编 程 代 码 或 初 始 设 置 如 有 任 何 变 更, 均 应 按 照 书 面 的 变 更 控 制 程 序 执 行, 并 做 好 记 录 因 为 如 发 现 程 序 中 存 在 错 误, 或 是 希 望 增 加 或 改 变 软 件 功 能 或 硬 件, 都 有 可 能 引 发 变 更 变 更 申 请 应 由 使 用 者 提 出, 并 得 到 其 主 管 或 部 门 经 理 的 批 准 47

54 4 图 24. 变 更 申 请 表 示 例 图 24 显 示 了 可 以 用 作 变 更 申 请 的 表 单 格 式 该 表 格 中 应 包 括 优 先 顺 序 以 及 商 业 利 益 与 附 加 的 认 证 任 务 成 本 相 权 衡 的 信 息 这 一 信 息 非 常 重 要, 可 以 评 估 变 更 是 否 带 来 商 业 上 的 优 势, 从 而 作 出 是 否 批 准 的 决 定 该 表 格 中 还 应 包 括 是 否 应 通 过 监 管 部 门 的 信 息 以 及 重 新 运 行 计 划 重 新 运 行 计 划 相 当 于 一 种 应 急 计 划, 当 变 更 引 入 错 误 导 致 系 统 崩 溃 时 启 动 重 新 运 行 计 划 确 保 系 统 能 被 恢 复 成 以 前 的 工 作 系 统 设 置 48

55 4 4.8 认 证 报 告 背 景 知 识 认 证 报 告 应 包 含 所 有 要 素, 并 按 认 证 计 划 的 纲 要 来 编 制 认 证 结 束, 应 编 制 总 结 报 告 该 报 告 应 作 为 认 证 项 目 计 划 的 对 照 认 证 报 告 应 包 含 所 有 要 素, 并 按 认 证 计 划 的 纲 要 来 编 制 这 样, 就 能 容 易 地 看 出 是 否 所 有 的 计 划 项 目 均 得 到 了 很 好 的 完 成 如 存 在 偏 离, 应 予 以 记 录, 同 时 记 录 纠 正 措 施 和 / 或 变 通 方 案 报 告 中 应 有 仪 器 或 系 统 符 合 要 求 或 通 过 认 证 的 声 明 在 作 出 声 明 并 由 管 理 人 员 签 署 报 告 后, 该 产 品 可 以 投 入 运 行 通 常, 当 检 查 员 对 认 证 项 目 进 行 检 查 时, 第 一 想 看 的 文 件 就 是 认 证 计 划 和 认 证 报 告 如 果 一 切 均 有 良 好 的 组 织 和 记 录, 当 检 查 员 看 过 这 两 份 文 件 后, 极 可 能 对 认 证 工 作 留 下 好 印 象, 并 把 检 查 重 点 转 向 其 他 方 面 4.9 现 有 / 遗 留 系 统 的 认 证 有 些 现 有 的 仪 器 和 系 统, 由 于 之 前 未 用 于 规 范 化 环 境, 因 而 未 经 过 认 证, 这 也 是 常 有 的 情 况 有 时 候, 这 类 系 统 也 被 称 作 遗 留 系 统 如 果 它 们 即 将 用 于 规 范 化 环 境, 则 应 对 它 们 进 行 认 证, 这 个 过 程 称 为 追 溯 认 证 检 查 员 希 望 看 到 和 新 系 统 相 同 的 文 件 化 证 据, 证 明 系 统 适 合 于 预 期 用 途 我 们 建 议 采 用 与 新 系 统 相 同 的 4Q 模 型, 如 下 所 述 主 要 的 差 别 在 DQ 阶 段 通 常 情 况 下, 可 能 无 法 提 供 很 多 的 供 应 商 信 息, 并 且 无 法 进 行 供 应 商 评 价 也 没 有 必 要 从 头 开 始 制 定 需 求 规 格 描 述 现 有 系 统 的 一 个 巨 大 优 势 在 于 可 以 从 过 去 的 使 用 中 获 得 很 多 信 息, 并 且 熟 悉 已 经 用 过 的 功 能 对 于 现 有 系 统, 最 重 要 的 任 务 是 记 录 已 用 的 系 统 功 能, 以 及 与 功 能 有 关 的 任 何 问 题 现 有 系 统 也 应 和 新 系 统 一 样, 进 行 全 面 的 IQ, 并 做 好 记 录 OQ 和 PQ 测 试 应 关 注 在 过 去 出 过 问 题 的 功 能 当 成 功 完 成 OQ 和 PQ 测 试 后, 应 形 成 总 结 报 告, 并 由 管 理 人 员 签 署 这 表 明 该 系 统 可 以 用 于 规 范 化 环 境 中 49

56 电 子 表 格 应 用 程 序 的 认 证 在 实 验 室 中, 电 子 表 格 被 广 泛 用 于 数 据 采 集 数 据 评 价 和 报 告 生 成 例 如, 它 们 可 以 用 来 对 相 同 样 品 在 不 同 仪 器 的 分 析 数 据 进 行 相 关 分 析, 并 获 得 单 样 本 类 型 的 长 期 统 计 资 料 这 个 处 理 过 程 可 以 自 动 进 行, 如 允 许 分 析 数 据 的 自 动 传 输 评 价 和 报 告 在 所 有 这 类 程 序 中, 分 析 数 据 均 经 过 数 学 公 式 的 转 换 如 今, 可 以 理 解 为 程 序 本 身 ( 如 MS Excel) 无 须 由 使 用 者 进 行 认 证 应 该 进 行 认 证 的 是 由 实 验 室 自 定 义 的 计 算 和 编 写 的 程 序 应 有 相 关 的 记 录, 表 明 在 核 心 软 件 的 基 础 上, 应 该 由 用 户 编 写 什 么 应 用 程 序, 谁 定 义 并 输 入 了 公 式, 以 及 具 体 的 公 式 是 什 么 电 子 表 格 的 开 发 和 认 证 应 按 标 准 操 作 规 程 进 行 推 荐 采 用 以 下 步 骤 : 用 户 起 草 一 份 建 议, 要 求 使 用 新 的 电 子 表 格 建 议 中 应 包 括 以 下 说 明, 即 电 子 表 格 将 解 决 什 么 问 题, 这 些 问 题 现 在 是 如 何 处 理 的, 以 及 通 过 电 子 表 格 如 何 提 高 效 率 系 统 管 理 员 制 定 项 目 计 划 系 统 管 理 员 向 预 期 的 用 户 收 集 需 求 技 术 说 明, 并 将 这 些 需 求 技 术 说 明 写 下 来 程 序 员 定 义 并 记 录 所 需 要 的 功 能 用 户 对 功 能 进 行 审 核 程 序 员 开 发 设 计 规 范, 例 如, 使 用 哪 些 公 式 以 及 输 入 / 输 出 单 元 格 的 位 置 对 于 复 杂 的 电 子 表 格 和 使 用 VBA 脚 本 的 电 子 表 格, 设 计 规 范 应 由 程 序 员 的 同 行 进 行 审 查 程 序 员 开 发 工 作 表, 并 建 立 功 能 测 试 由 程 序 员 的 同 行 对 使 用 VBA 脚 本 的 电 子 表 格 的 代 码 进 行 审 核 ( 结 构 测 试 ) 程 序 员 编 写 用 户 手 册 系 统 管 理 员 编 制 用 户 的 测 试 协 议 用 户 下 载 电 子 表 格 到 他 们 的 计 算 机 中 用 户 对 电 子 表 格 进 行 测 试 并 记 录 结 果 50

57 第 5 章 USP 通 则 <1058> 的 实 施

58 5 USP 通 则 <1058> 的 实 施 USP <1058> 是 分 析 仪 器 验 证 的 权 威 指 南 尽 管 作 为 编 号 在 1000 以 上 的 通 则, 通 常 不 要 求 强 制 执 行, 并 且 可 能 存 在 替 代 方 法 然 而, 基 于 以 下 原 因, 我 们 推 荐 在 FDA 规 范 性 环 境 中 实 施 该 通 则 如 果 任 何 的 USP 各 论 中 要 求 在 特 定 的 分 析 中 使 用 经 验 证 的 仪 器, 则 该 通 则 为 强 制 要 求 FDA 检 查 员 希 望 用 于 规 范 化 测 试 的 仪 器 应 经 过 验 证 应 用 的 4Q 验 证 模 型 建 立 至 今 已 有 10 年 以 上, 已 日 臻 完 善, 并 且 得 到 许 多 实 验 室 的 认 同 该 模 型 适 用 于 所 有 类 型 的 仪 器, 不 论 是 简 单 装 置, 还 是 复 杂 系 统 该 模 型 可 灵 活 运 用, 允 许 实 验 室 根 据 仪 器 的 预 期 用 途 规 定 测 试 程 序 和 验 收 标 准 由 于 该 通 则 的 重 要 性 及 其 益 处, 我 们 在 入 门 手 册 的 最 后 一 章 专 门 介 绍 如 何 实 施 USP<1058> 5.1 <1058> 仪 器 分 类 分 析 实 验 室 通 常 需 要 一 系 列 的 工 具, 有 简 单 的 氮 气 蒸 发 仪, 也 有 复 杂 的 自 动 化 仪 器 仪 器 的 复 杂 性 不 同, 验 证 的 难 度 也 不 同 验 证 的 概 念 都 是 一 样 的, 但 是 测 试 的 程 度 和 要 求 的 记 录 有 可 能 会 有 变 化 例 如, 一 台 非 常 简 单 的 仪 器 可 能 只 需 要 1-2 分 钟 进 行 实 物 检 查, 并 在 检 查 表 上 打 勾, 而 复 杂 的 仪 器 做 个 全 套 的 认 证 可 能 需 要 几 天 时 间 由 于 仪 器 的 多 样 性, 其 验 证 要 求 和 记 录 要 求 均 不 相 同, 如 果 每 种 仪 器 采 用 不 同 的 处 理 方 法, 会 变 得 非 常 复 杂 为 了 简 化 处 理 程 序,USP 建 议 将 所 有 仪 器 分 为 A B C 三 组, 对 每 组 仪 器 规 定 一 套 特 定 的 验 证 任 务 52

59 5 该 标 准 中 列 出 了 各 组 仪 器 的 实 例, 但 同 时 明 确 规 定, 类 别 不 仅 按 仪 器 划 分, 而 且 应 考 虑 具 体 应 用 三 类 仪 器 的 实 例 见 图 25 A, B, C ph 图 25. 仪 器 分 组 A B C A 组 包 括 不 具 备 测 量 功 能 的 标 准 设 备 如, 氮 气 蒸 发 仪 磁 力 搅 拌 器 涡 旋 混 合 器 和 离 心 机 B 组 包 括 提 供 测 量 值 的 标 准 设 备 和 仪 器, 如 天 平 这 一 组 还 包 括 控 制 温 度 压 力 或 流 速 等 物 理 参 数 的 设 备 如 水 浴 锅 和 烘 箱 C 组 包 括 仪 器 与 计 算 机 控 制 的 分 析 系 统 例 如 计 算 机 控 制 的 红 外 光 谱 仪 高 效 液 相 色 谱 仪 和 质 谱 仪 53

60 5 5.2 将 仪 器 分 配 到 各 个 组 别 中 USP 建 议 将 分 析 仪 器 分 成 几 组, 但 并 未 给 出 具 体 的 分 组 列 表 但 在 另 一 方 面, 这 样 的 分 组 列 表 对 于 一 个 公 司 是 极 为 重 要 的, 否 则 当 确 定 某 仪 器 是 否 需 要 验 证 时, 又 得 一 遍 又 一 遍 地 讨 论 其 分 组 是 否 正 确 我 们 建 议 : 1) 编 制 所 有 分 析 仪 器 的 清 单, 并 将 其 分 入 A B C 三 组 2) 列 出 每 一 组 仪 器 进 行 验 证 时 所 需 的 程 序 清 单 背 景 知 识 在 一 个 公 司 内 部,A B C 各 组 的 仪 器 清 单 程 序 和 任 务 应 尽 可 能 在 最 高 的 级 别 编 制 3) 列 出 每 一 组 仪 器 进 行 验 证 时 所 需 执 行 的 任 务 清 单 在 一 个 公 司 内 部,A B C 各 组 的 仪 器 清 单 程 序 和 任 务 应 尽 可 能 在 最 高 的 级 别 编 制, 最 好 在 整 个 公 司 只 有 一 套 这 样 的 文 件 制 定 统 一 的 方 法 可 以 降 低 验 证 的 主 观 性, 不 仅 非 常 高 效, 而 且 确 保 一 致 性 我 们 建 议 把 仪 器 分 类 的 示 例 和 应 用 放 入 设 备 认 证 的 总 体 计 划 中 对 于 外 部 审 计 或 检 查 而 言, 统 一 的 方 法 也 有 优 越 性, 尤 其 是 由 相 同 的 检 查 员 在 相 同 的 时 段 内 对 几 个 实 验 室 进 行 检 查 时 5.3 三 组 仪 器 的 验 证 程 序 与 协 议 从 A 组 到 C 组, 要 求 的 程 序 越 来 越 多 必 须 制 定 哪 些 程 序, 每 个 公 司 均 应 作 出 文 件 规 定 图 26 提 供 了 一 个 模 板 示 例 这 里 的 问 题 不 是 完 全 按 照 示 例 做, 而 且 示 例 中 的 清 单 也 并 非 源 自 USP, 但 是 在 一 个 组 织 内 部 制 定 这 样 的 清 单 是 非 常 重 要 的 从 A 组 到 C 组, 要 求 的 文 件 也 越 来 越 多 对 于 A 组 设 备, 有 操 作 指 令 和 问 题 报 告 程 序 就 足 够 了 B 组 还 要 求 有 验 证 变 更 控 制 和 预 防 性 维 护 及 维 修 程 序 C 组 在 此 基 础 上, 还 要 求 针 对 计 算 机 系 统 的 特 殊 程 序, 如 备 份 安 全 性 和 系 统 管 理 等 54

61 5 A B C 图 26. A B C 三 组 仪 器 的 推 荐 程 序 一 个 公 司 还 应 提 供 有 关 应 该 执 行 哪 些 验 证 步 骤 的 信 息 图 27 中 给 出 了 一 个 示 例 一 些 建 议 来 自 USP 通 则 例 如, 对 于 A 组, 有 这 样 的 规 定 : 接 受 制 造 商 有 关 基 本 功 能 的 技 术 指 标, 作 为 用 户 的 要 求 通 过 目 视 检 查 对 A 组 设 备 与 用 户 要 求 的 符 合 性 进 行 核 实 并 记 录 这 意 味 着 用 简 单 的 检 查 表 进 行 记 录 就 够 了 B C 两 组 的 区 别 主 要 在 于 供 应 商 资 格 和 风 险 评 估 方 面 对 于 B 组 仪 器, 只 需 通 过 文 件 核 查 供 应 商 的 质 量 体 系, 并 保 存 证 书 作 为 记 录 对 于 C 组 的 计 算 机 系 统, 我 们 应 有 供 应 商 评 价 程 序 对 于 C 组, 还 推 荐 进 行 风 险 评 估 B C 两 组 要 求 的 文 件 数 量 差 别 不 大 不 过, 文 件 的 长 短 和 格 式 不 同 例 如,B 组 的 验 证 计 划 可 以 做 成 1-2 页 的 模 板 化 文 件 但 是 C 组 的 验 证 计 划 很 可 能 是 20 页 的 文 本 文 件 55

62 5 A B C ISO 9000 ISO 9000 DQ IQ DQ IQ OQ PQ OQ PQ 图 27. 为 A B C 三 组 仪 器 推 荐 的 验 证 任 务 5.4 责 任 沟 通 和 培 训 在 组 织 内 部, 应 就 USP <1058> 的 实 施 与 所 有 涉 及 仪 器 验 证 / 系 统 认 证 的 人 员 进 行 沟 通 应 对 人 员 进 行 该 通 则 的 培 训, 培 训 时 应 说 明 公 司 为 什 么 决 定 实 施 该 通 则, 以 及 这 对 每 天 的 日 常 运 作 意 味 着 什 么 应 有 培 训 记 录, 主 管 应 对 培 训 有 效 性 进 行 跟 踪 认 证 还 应 告 知 供 应 商 本 公 司 开 始 实 施 USP, 并 建 议 他 们 学 习 <1058>, 在 后 续 活 动 中 满 足 供 应 商 的 要 求 USP <1058> 中 有 一 章 节 涉 及 用 户 质 量 保 证 单 位 和 制 造 商 的 作 用 和 责 任 用 户 分 析 设 备 的 用 户 对 仪 器 操 作 和 数 据 质 量 负 有 最 终 责 任 FDA 的 GMP 要 求 规 定, 分 析 人 员 应 签 署 分 析 测 试 结 果, 并 因 此 对 确 保 仪 器 和 计 算 机 系 统 经 过 认 证 和 符 合 要 求 负 有 最 终 责 任 应 对 用 户 进 行 充 分 的 仪 器 56

63 背 景 知 识 承 担 验 证 工 作 的 人 员 均 应 经 过 培 训, 且 培 训 证 书 应 与 验 证 文 件 一 同 保 存 使 用 技 能 培 训 培 训 可 由 任 何 经 证 明 具 有 资 格 的 人 员 提 供, 如 供 应 商 的 业 务 代 表 第 三 方 或 内 部 人 员 事 实 上, 用 户 对 仪 器 验 证 负 有 最 终 责 任, 并 不 意 味 着 必 须 由 他 们 执 行 所 有 验 证 活 动 例 如,IQ 和 OQ 可 以 交 给 仪 器 供 应 商 或 某 个 第 三 方 组 织 执 行 另 一 方 面,PQ 应 当 由 用 户 执 行, 因 为 该 测 试 涉 及 具 体 的 应 用, 需 要 良 好 的 应 用 知 识 由 供 应 商 进 行 IQ/OQ 的 好 处 是, 他 们 拥 有 所 有 必 需 的 经 验 和 程 序, 更 为 重 要 的 是, 他 们 带 有 验 证 所 需 的 校 准 工 具 在 世 界 各 地 都 有 分 支 机 构 的 供 应 商 通 常 提 供 全 球 性 的 验 证 服 务 这 对 在 多 国 环 境 下 运 作 的 公 司 而 言 非 常 重 要 承 担 验 证 工 作 的 人 员 均 应 经 过 培 训, 且 培 训 证 书 应 与 验 证 文 件 一 同 保 存 5 质 量 保 证 质 量 保 证 部 门 的 作 用 与 其 他 规 范 化 的 活 动 相 同 QA 人 员 负 责 确 保 验 证 过 程 符 合 法 规 要 求, 并 且 符 合 内 部 程 序 QA 人 员 还 应 向 用 户 小 组 提 供 法 规 方 面 的 培 训 或 建 议, 并 引 导 或 帮 助 进 行 供 应 商 评 价 设 计 制 造 和 供 应 商 设 计 和 制 造 商 负 责 仪 器 或 软 件 程 序 的 设 计 开 发, 并 向 用 户 提 供 技 术 说 明 他 们 应 对 设 计 和 制 造 以 及 整 个 支 持 阶 段 的 工 艺 进 行 认 证 制 造 商 应 允 许 用 户 审 计, 并 与 规 范 化 用 户 共 享 认 证 方 法 测 试 程 序 以 及 测 试 结 果 如 在 产 品 发 布 后 发 现 硬 件 或 软 件 存 在 缺 陷, 制 造 商 和 供 应 商 还 应 通 知 所 有 用 户 另 外, 制 造 商 或 供 应 商 应 向 用 户 提 供 培 训 安 装 和 验 证 支 持 以 及 维 修 服 务 57

64 5 安 捷 伦 科 技 公 司 在 遵 循 法 规 方 面 的 承 诺 安 捷 伦 科 技 公 司 开 发 和 制 造 的 硬 件 和 软 件 解 决 方 案 提 供 最 为 全 面 的 内 置 法 规 遵 循 功 能 您 可 以 在 最 短 的 时 间 内 以 最 低 的 费 用 对 这 些 系 统 方 法 和 数 据 进 行 认 证 安 捷 伦 对 LC GC CE 分 离 和 检 测 仪 器 的 五 步 成 功 认 证 法 由 以 下 步 骤 组 成 : 第 1 步 : 设 计 验 证 (DQ) 第 2 步 : 安 装 验 证 (IQ) 和 操 作 验 证 / 性 能 认 证 (OQ/PV) 第 3 步 : 方 法 认 证 第 4 步 : 性 能 验 证 (PQ) 第 5 步 : 按 照 21 CFR 第 11 部 分 进 行 电 子 记 录 保 护 详 细 信 息, 请 访 问 其 他 资 料 定 期 的 电 子 讲 座, 提 供 认 证 和 实 验 室 法 规 适 应 性 方 法 的 基 础 知 识 和 最 新 信 息 详 细 信 息, 请 访 问 为 了 更 方 便 地 适 应 监 管 要 求, 安 捷 伦 科 技 公 司 提 供 符 合 成 本 效 益 和 经 过 认 证 的 基 于 风 险 的 验 证 服 务, 以 满 足 不 断 变 化 的 业 务 需 求 该 公 司 已 多 次 在 独 立 调 查 中 被 实 验 室 专 业 人 士 评 为 认 证 服 务 的 首 选 供 应 商! 详 细 信 息, 请 访 问 定 期 发 行 的 QA/QC 电 子 期 刊, 介 绍 FDA 和 其 他 法 规 适 应 性 方 面 的 最 新 消 息 详 细 信 息, 请 访 问 有 关 安 捷 伦 产 品 的 更 多 信 息 : 58

65 参 考 文 献 1 U.S. FDA, Title 21 of the U.S. Code of Federal Regulations: 21 CFR 211- Current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals ( 美 国 联 邦 管 理 法 规 第 21 篇 :21 CFR 211 现 行 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 ) 2 Unites States Pharmacopeia, Chapter <1058>, Analytical Instrument Qualification( 美 国 药 典 通 则 <1058> 分 析 仪 器 验 证 ), Rockville, USA, P.Bedson and M.Sargent, The development and application of guidance on equipment qualification of analytical instruments( 分 析 仪 器 设 备 验 证 指 南 的 研 究 和 应 用 ), Accreditation and Quality Assurance, 1 (6), , P. Coombes, Laboratory Systems Validation Testing and Practice( 实 验 室 系 统 认 证 试 验 和 实 践 ), DHI Publishing, LTD, Raleigh, USA L. Huber, Validation and Qualification in Analytical Laboratories( 分 析 实 验 室 的 认 证 和 验 证 ), Interpharm, Informa Healthcare, New York, USA, 1998, Second revision M. Freeman, M.Leng, D.Morrison and R.P.Munden from the UK Pharmaceutical Analytical Sciences Group (PASG), Position Paper on the qualification of analytical equipment( 分 析 设 备 验 证 的 意 见 书 ), Pharm. Techn. Europe, 40-46, November United States Food and Drug Administration (FDA), General Principal of Software Validation: Final Guidance for Industry and FDA Staff( 软 件 认 证 的 一 般 原 则 : 行 业 和 FDA 工 作 人 员 的 最 终 指 导 ), Rockville, MD, Jan GAMP Good Automated Manufacturing Practice, Guide for Validation of Automated Systems, Version 4, 2001( 自 动 化 生 产 质 量 管 理 规 范 GAMP, 自 动 化 系 统 的 认 证 指 南,2001 年 第 4 版 ) 9 GAMP Good Automated Manufacturing Practice, A Risk-based Approach for Compliant GxP Computerized Systems, Version 5: 2008 ( 自 动 化 生 产 质 量 管 理 规 范 GAMP,GxP 环 境 下 基 于 风 险 的 计 算 机 系 统 认 证 方 法,2008 年 第 5 版 ) 10 GAMP Good Practice Guide for Validation of Laboratory Systems (GAMP 实 验 室 系 统 质 量 管 理 指 南 ), L. Huber, Validation of Computerized Analytical and Networked Systems( 计 算 机 分 析 与 网 络 化 系 统 认 证 ), Interpharm, Englewood, CO, USA, April R