•栏目：综述•

Size: px

Start display at page:

Download "•栏目：综述•"

濮刁
5 years ago
Views:

1 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No EGFR VEGF 及 Ki-67 在肺浸润性腺癌和微浸润性腺癌及浸润前病变组织中的表达及意义临床论著时衍同潘丽王刚平宋旭摘要目的探讨 EGFR VEGF 及 Ki-67 在肺浸润性腺癌微浸润性腺癌及浸润前病变组织中的表达, 及其与临床病理特征之间的相关性方法按照 2011 年 IASLC/ATS/ERS 多学科肺腺癌新分类方案, 对 2004 年 1 月至 2010 年 12 月间日照市人民医院常规病理诊断中确诊为肺腺癌细支气管肺泡癌和不典型腺瘤样增生的病例, 使用和整合病理组织学免疫组化 TTF-1 和 P63[ 或 ( 和 )CK5/6] 及临床影像学多学科知识, 重新诊断分类, 应用免疫组织化学 S-P 法检测 128 例浸润性肺腺癌 28 例微浸润性腺癌 46 例浸润前病变 (29 例原位腺癌 AIS 17 例不典型腺瘤样增生 ) 病理组织中 EGFR VEGF 及 Ki-67 蛋白的表达, 以 30 例癌旁组织 30 例正常肺脏组织作对照, 并结合临床病理特征进行相关性分析, 比较 EGFR VEGF 及 Ki-67:(1) 在浸润性腺癌微浸润性腺癌及浸润前病变三种不同组织中表达差异, 及其与正常黏膜组织差异 ;(2) 三者在 28 例微浸润性腺癌中微浸润灶与原位腺癌两种成分中表达的差异 ;(3) 三者的表达与肿瘤大小分化程度浸润程度淋巴结转移等临床病理因素的关系 ;(4)EGFR VEGF 及 Ki-67 三者在浸润性腺癌中表达的相关性结果 (1)EGFR VEGF 及 Ki-67 的表达在浸润前病变微浸润性腺癌及浸润性肺腺癌组织中的表达依次增高, 与正常对照组比较, 差异有统计学意义 (P<0.01) (2)EGFR VEGF 及 Ki-67 在微浸润性腺癌微浸润与原位两种成分中表达的差异无统计学意义 (P>0.05); 与浸润性腺癌比较,Ki-67 表达差异有统计学意义 (P<0.05),EGFR VEGF 的表达差异无统计学意义 (P>0.05) (3) 肿瘤大小 2 cm 组与 >2 cm 且 <3 cm 组间比较,EGFR VEGF 及 Ki-67 表达差异有统计学意义 (P< 0.05); 肿瘤大小 >2 cm 且 <3 cm 组与 3 cm 组比较,VEGF 表达差异有统计学意义 (P<0.05),EGFR 及 Ki-67 表达无明显差异 (P>0.05) (4)EGFR VEGF 及 Ki-67 表达与组织学类型 ( 鳞屑样腺泡样乳头状实性 ) 无关 (P>0.05);EGFR 高表达与组织学分级低分化淋巴结转移及肿瘤高分期有关 (P<0.05);VEGF 与组织学分级淋巴结转移及肿瘤高分期均无关 (P>0.05);Ki-67 只与淋巴结转移有关 (P<0.05), 而与组织学分级肿瘤高分期无关 (P>0.05) EGFR VEGF 及 Ki-67 三者表达正相关 (P<0.05) 结论本组显示原位腺癌大小以 2 cm 为界更能较好地显示生物学行为 ;EGFR VEGF 及 Ki-67 高表达与肺腺癌发生浸润转移密切相关, 早期联合检测能辅助预测肺腺癌的生物学行为评估预后和指导治疗关键词肺肿瘤 ; 腺癌 ; 表皮生长因子 ; 血管内皮生长因子 A; 细胞增殖 ; 免疫组织化学 Expression and clinical significances of EGFR, VEGF and Ki-67 in lung adenocarcinoma, minimally invasive adenocarcinoma and precancerous lesions SHI Yan-tong, PAN Li, WANG Gang-ping, SONG Xu. Department of Respiratory Medicine, the People's Hospital of Rizhao City, Rizhao , China Corresponding author: CHI Yan-tong, sytrzph@sina.com Abstract Objective To study the expression and clinical significance of epidermal growth factor receptor(egfr), vascular endothelial growth factor(vegf), and Ki-67 in lung invasive adenocarcinoma, minimally invasive adenocarcinoma(mia) and precancerous lesions[adenocarcinoma in situ(ais) and atypical adenomatous hyperplasia(aah)]. Methods The expression of EGFR, VEGF and Ki-67 were investigated by immunhistochemical S-P method in 128 cases of lung invasive adenocarcinoma tissues, 28 cases of MIA, 46 cases of precancerous lesions(29 cases of AIS, 17 cases of AAH) and adjacent normal tissues and the correlation with DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 山东省日照市人民医院呼吸内科 ( 时衍同潘丽宋旭 ), 病理科 ( 王刚平 ) 通讯作者 : 时衍同, sytrzph@sina.com

2 9884 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No.22 pathological factors were analyzed. Results The expressions of EGFR, VEGF and Ki-67 increased from the tumor free tissues, precancerous lesions, MIA and lung invasive adenocarcinoma and there was a significant difference between lung invasive adenocarcinoma and precancerous lesions(ais and AAH) and the tumor free tissue (P<0.05).However, there was no significant difference between lung invasive adenocarcinoma and minimally invasive adenocarcinoma, and there was no significant difference between minimally invasive adenocarcinoma and adenocarcinoma in situ, too. The expressions of EGFR, VEGF and Ki-67 were not related with the type of tumor (P>0.05). The expressions of EGFR were statistically correlated with the tumor size, grade, the degree of the infiltration, lymph node metastasis and the stages in lung invasive adenocarcinoma.ki-67 expression was significantly positively correlated with VEGF and EGFR(P<0.05). Conclusion The high expression of EGFR, VEGF and Ki-67 may serve as the parameters for diagnosis of lung adenocarcinoma and determing biological behavior and prognosis of lung cancer. The tumor size of 2 cm may serve as a parameter for diagnosis and determing biological behavior and prognosis of lung adenocarcinoma in situ. Key words Lung neoplasms; Adenocarcinoma; Epidermal growth factor; Vascular endothelial growth factor A; Cell proliferation; Immunohistochemistry 近年来我国肺癌发病率和死亡率增长迅速, 目前已居癌症相关死亡的首位, 肺腺癌是肺癌最常见的组织学类型 [1],2011 年美国肺腺癌研究学会 (IASLC) 美国胸科学会 (ATS) 欧洲呼吸学会(ERS) 公布了多学科肺腺癌新分类方案 [2], 基于新分类的分子标志物研究及 EGFR 等靶向治疗, 对肺腺癌的诊断和治疗具有重要意义肺癌具有明显异质性, 同一治疗手段其疗效差异很大肺癌也是一个多因素多步骤作用的结果, 其发生要经过一系列基因表达变化的共同作用 EGFR VEGF 及 Ki-67 是目前临床上比较常用的重要肿瘤指标, 按照新的标准探究其在肺腺癌中的表达及相互关系可能更清楚地了解肺腺癌的发生发展及生物学行为, 对诊断治疗及预后预测可能提供新的依据, 同时可以为靶向药物的个体化治疗提供参考和疗效预测本组按照 2011 年多学科肺腺癌新分类方案对日照市人民医院 2004 年 1 月至 2010 年 12 月间病理诊断肺脏肿瘤进行了重新诊断分类, 为了探讨 EGFR VEGF 及 Ki-67 在肺腺癌中的表达及意义, 对肺浸润性腺癌 (lung invasive adenocarcinoma) 微浸润性腺癌 (minimally invasive adenocarcinoma,mia) 及浸润前病变 [ 原位腺癌 (adenocarcinoma in situ,ais) 不典型腺瘤样增生 (atypical adenomatous hyperplasia,aah)] 病理组织进行了免疫组化检测, 结合影像学, 分析其表达与肺腺癌临床病理因素的关系资料与方法一一般资料按照 2011 年美国肺腺癌研究学会 (IASLC) 美国胸科学会 (ATS) 欧洲呼吸学会(ERS) 公布的 IASLC/ATS/ERS 多学科肺腺癌新分类方案, 对 2004 年 1 月至 2010 年 12 月间日照市人民医院常规病理诊断中确诊为肺腺癌细支气管肺泡癌和不典型腺瘤样增生病例重新分类诊断, 应用免疫组织化学 S-P 法检测浸润性肺腺癌微浸润性腺癌原位腺癌不典型腺瘤样增生病理组织中 EGFR VEGF 及 Ki-67 蛋白的表达, 并结合临床病理特征进行相关性分析, 比较 : (1) 浸润前病变微浸润性腺癌和浸润性腺癌三者不同组织表达差异 ;(2) 不同分化程度的浸润性腺癌表达差异 ;(3) 癌与浸润程度及淋巴结转移 ;(4)EGFR VEGF 及 Ki-67 的关系入组条件 :(1)2004 年 1 月至 2010 年 12 月间日照市人民医院住院手术切除并有完整临床影像学和随访资料, 术前均未放化疗和其他治疗, 只有活检者未纳入本试验组 (2) 主要依据组织形态学表现, 对分化差的癌使用和整合免疫组化甲状腺转录因子 TTF-1 和 P63 或 ( 和 )CK5/6 及临床影像学多学科知识诊断,TTF-1 阳性为腺癌,P63[ 或 ( 和 )CK5/6] 阳性为鳞状细胞癌 (3) 局限性肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长, 无间质血管或胸膜浸润的小腺癌 ( 3 cm) 肺腺癌阴影完全为毛玻璃结节(GGN) 者为原位腺癌组, 即原细支气管肺泡癌 ; 孤立性以鳞屑样生长方式为主且浸润灶 0.5 cm 的小腺癌 ( 3 cm) 影像学肺腺癌阴影部分实体性结节伴毛玻璃成分为主者为微浸润性腺癌组原诊断原位腺癌微浸润性腺癌中 3 cm 及以下的小肿块未全部取材制片不能完全排除浸润性癌者剔除本原位腺癌微浸润性腺癌组本组原位腺癌组 29 例, 微浸润性腺癌组 28 例, 两组均为非黏液型肺内局部 ( 0.5 cm) 的增生性病变组织学肺内局限性 0.5 cm 以下 Ⅱ 型肺泡细胞 Clara 细胞增生性病变被累及的肺泡和呼吸性细支气管由轻到中度不典型立方到低柱状的上皮细胞覆盖, 缺乏肺间质炎性反应和纤维化 [1],CT 上主要表现为 0.5 cm 以下的毛玻璃密度阴影归为不典型腺瘤样增生组, 其标准为病变边缘清晰, 为单层不典型上皮细胞, 中心

3 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No 无萎陷或瘢痕形成 ; 细胞质丰富, 细胞呈圆形或穹隆状, 类似肺泡 Ⅱ 型上皮细胞 ; 不典型腺瘤样增生的不典型细胞呈细胞核深染, 核仁显著, 不典型性不如腺癌明显 ; 肺泡隔上衬覆以不典型立方形或柱状细胞, 肺泡隔可见轻度纤维增厚浸润性腺癌分为以鳞屑样腺泡样乳头状实性生长方式为主的亚型本组 128 例肺腺癌均经病理证实, 其中 99 例穿刺活检并手术切除,29 例手术切除 ; 男 52 例, 女 76 例, 男女比为 ; 年龄 22~77 岁, 中位 54 岁 ; 肺内 96 例, 累及肺脏被膜及远处转移 32 例 ; 淋巴结转移 89 例, 无淋巴结转移 39 例 ; 肿瘤直径 2 cm 者 44 例, >2 cm 且 <3 cm 者 34 例,>3 cm 者 50 例随访 31~ 55 个月以 30 例癌旁组织 30 例正常肺脏组织作对照二免疫组织化学对 128 例肺腺癌进行免疫组化 S-P 法检测 EGFR VEGF 及 Ki-67 在肺腺癌中的表达, 用已知阳性切片作阳性对照, 用 PBS 代替一抗作阴性对照免疫组化结果判定,EGFR 定位于细胞质和 ( 或 ) 细胞膜,VEGF 定位于细胞质每例均随机观察 5 个高倍视野 ( 400), 用半定量法, 阳性细胞数 <5% 为 0 分,6%~25% 为 1 分,26%~50% 为 2 分,51%~75% 为 3 分,>75% 为 4 分 ; 阳性强度无着色为 0 分, 浅黄色为 1 分, 棕黄色 2 分, 棕褐色 3 分两者相乘,0 分为 -,1~4 分为 +, 5~8 分为 ++,9~12 分为 +++ Ki-67 定位于细胞核, 以肿瘤细胞增殖最旺盛的 5 个高倍视野 ( 400) 计数阳性细胞百分比三随访采用电话或来院就诊复查方式进行随访, 无法与患者或其家属取得联系者视为失访, 随访时间为 11~ 120 个月所有随访患者术前术后均进行血清肿瘤标记物检测及影像学或内镜检查, 对复发者比较血清肿瘤标志物与内镜活检病理检出时间差异四统计学方法应用 SPSS 13.0 统计学软件, 计数资料率的比较采用 χ 2 检验, 计量资料 Ki-67 水平的统计描述采用均数 ± 标准差 ( x ±s) 表示, 组间均数比较采用独立样本 t 检验, 各指标相关性分析采用 Spearman 相关性分析, P<0.05 有统计学意义结果 1. EGFR VEGF 及 Ki-67 在浸润性肺腺癌微浸润性腺癌及浸润前病变中的表达 :EGFR 定位于细胞质和 ( 或 ) 细胞膜 ( 图 1),VEGF 定位于细胞质 ( 图 2),Ki-67 定位于细胞核 ( 图 3) 结果见表 1 EGFR 在浸润性腺癌中的阳性表达为 68.75%, 与正常肺组织 (16.67%) 癌旁组织(30.00%) 浸润前病变 (41.30%) 比较 (χ 2 =27.226,P=0.000;χ 2 = ,P=0.000;χ 2 =10.765,P=0.001), 差异有统计学意义 ; 与微浸润性腺癌 (64.29%) 比较 (χ 2 = 0.210,P=0.647), 差异无统计学意义微浸润性腺癌 EGFR 与正常肺组织癌旁组织浸润前病变比较, 差异有统计学意义 (χ 2 =13.724,P=0.000;χ 2 =6.842, P=0.009); 与浸润前病变比较, 差异无统计学意义 (χ 2 =3.677,P=0.055); 浸润前病变 EGFR 与正常肺组织比较, 差异有统计学意义 (χ 2 =5.101,P=0.024); 癌旁组织与正常肺组织比较,EGFR 表达差异无统计学意义 (χ 2 =0.480,P=0.488) VEGF 在浸润性腺癌中的表达 (78.13%) 与正常肺组织 (13.33%) 癌旁组织(20.00%) 浸润前病变 (41.30%) 微浸润性腺癌(67.86%) 比较 (χ 2 = ,P=0.000;χ 2 =7.188,P=0.000;χ 2 =21.222, P=0.000), 差异有统计学意义 ; 与微浸润性腺癌比较 (χ 2 =1.339,P=0.247), 差异无统计学意义 (P>0.05); 微浸润性腺癌 VEGF 与正常肺组织癌旁组织浸润前病变比较 (χ 2 =13.724,P=0.000;χ 2 =13.525,P= 0.000;χ 2 =4.912,P=0.027), 差异有统计学意义 ; 浸润前病变 VEGF 与正常肺组织癌旁组织比较癌旁组织与正常肺组织比较,VEGF 表达差异无统计学意义 (P>0.05) Ki-67 在浸润性腺癌中的阳性表达为 78.98± 19.21, 与正常肺组织 (17.87±11.47) 癌旁组织 ( ±13.23) 浸润前病变 (38.78±25.63) 微浸润性腺癌 ( 63.45±25.65) 比较 ( t= ), 差异有统计学意义 (P<0.01); 微浸润性腺癌 Ki-67 与正常肺组织癌旁组织浸润前病变比较浸润前病与正常肺组织癌旁组织比较, 差异均有统计学意义 (P<0.05); 癌旁组织与正常肺组织比较,Ki-67 表达差异无统计学意义 (P>0.05) 2. 微浸润性腺癌中原位腺癌及微浸润灶中两种不同组织成分中的 EGFR VEGF 及 Ki-67 表达比较 : 见表 1 28 例微浸润性腺癌中, 均存在原位腺癌和微浸润癌两种成分微浸润癌灶均小于 0.5 cm,egfr VEGF 及 Ki-67 在原位腺癌成分中阳性表达率分别为 42.86% 50.00% 43.89%±19.97%, 在微浸润灶成分中阳性率分别为 64.29% 64.29% 67.78±22.21%, EGFR VEGF 在 28 例微浸润性腺癌病例两种成分中的表达差异无统计学意义 (χ 2 =2.585,P=0.108;χ 2 =1.167,P=0.280); 而 Ki-67 在微浸润灶成分中阳性表达率明显高于原位腺癌成分 (t=4.233,p= 0.000), 且阳性表达程度更强, 差异有统计学意义

4 9886 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No.22 (P<0.05),Ki-67 高表达与浸润有关 3. 原位腺癌与不典型腺瘤样增生两组 EGFR VEGF 及 Ki-67 表达比较 : 见表 2 46 例浸润前病变中 29 例原位腺癌,17 例不典型腺瘤样增生, 两组中 EGFR VEGF 及 Ki-67 阳性表达比较 (χ 2 =1.573, P=0.210;χ 2 =0.735,P=0.391;t=0960,P=0.343), 差异均无统计学意义 (P>0.05) 4. 肺浸润性腺癌中 EGFR VEGF 及 Ki-67 的表达与临床病理因素的关系 : 见表 3 肿瘤大小 2 cm 组与 > 2 cm 且 <3 cm 组间比较,EGFR VEGF 及 Ki-67 表达差异有统计学意义 (P<0.05); 肿瘤大小 >2 cm 且 < 3 cm 组与 3 cm 组比较,VEGF 表达差异有统计学意义 (P<0.05),EGFR 及 Ki-67 表达无明显差异 (P >0.05) EGFR VEGF 及 Ki-67 表达与组织学类型 ( 鳞屑样腺泡样乳头状实性 ) 无关 (P>0.05); EGFR 高表达与组织学分级低分化淋巴结转移及肿瘤高分期有关 (P<0.05);VEGF 与组织学分级淋巴结转移及肿瘤高分期均无关 (P>0.05);Ki-67 只与淋巴结转移有关 (P<0.05), 而与组织学分级肿瘤高分期无关 (P>0.05) 组别例数表 1 微浸润性腺癌中原位腺癌与微浸润癌两种成分 EGFR VEGF 及 Ki-67 的表达比较 EGFR VEGF Ki-67( x ± s ) 阴性 ( 例 ) 阳性 [ 例,(%)] χ 2 值 P 值阴性 ( 例 ) 阳性 [ 例,(%)] χ 2 值 P 值增殖指数 t 值 P 值原位腺癌成分 (42.86) (50.00) ±19.97 微浸润灶成分 (64.29) 10 18(64.29) 67.78±22.21 组别例数表 2 原位腺癌与不典型腺瘤样增生两组 EGFR VEGF 及 Ki-67 表达比较阴性 ( 例 ) EGFR VEGF Ki-67( x ± s ) 阳性 [ 例,(%)] χ 2 值 P 值阴性 ( 例 ) 阳性 [ 例,(%)] χ 2 值 P 值增殖指数 t 值 P 值原位腺癌 (48.27) 15 14(48.28) 41.65± 不典型腺瘤样增生 (29.41) 11 6(35.29) 36.23±15.45 大小临床病理因素 n 表 3 肺浸润性腺癌中 EGFR VEGF Ki-67 的表达与临床病理因素的关系 EGFR( 例 ) VEGF( 例 ) Ki-67( x ± s ) χ 2 值 P 值 - + χ 2 值 P 值增殖指数 t 值 P 值 2 cm a a a a 73.34± a a >2 cm 且 <3 cm ± cm a a a a 84.99± a a 分型贴壁为主型 ±19.78 腺泡为主型 ±21.12 乳头为主型 ±22.38 实性为主型 ±25.12 分级高分化 ±15.78 中分化 ±16.68 低分化 ±21.12 侵袭转移肺内肿瘤 ±21.18 累及肺被膜 ±22.78 远隔脏器转移 ±29.94 淋巴结转移无转移 ±22.54 近组转移 ±29.98 远组转移 ±31.12 注 : a : 均为与 >2 cm 且 <3 cm 组比较

5 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No 表 4 肺腺癌中 VEGF 和 EGFR 表达强度之间的关系 EGFR( 例 ) VEGF 例数 χ 2 值 P 值肺腺癌中 VEGF 与 EGFR 表达的关系 : 见表 4 Spearman 相关性分析结果显示,VEGF 和 EGFR 表达呈正相关 (r=0.6625,p<0.01) 6. 随访 : 采用电话或来院就诊复查方式进行随访, 无法与患者或其家属取得联系者视为失访, 随访时间为 11~120 个月所有随访患者术前及术后按照个月时间进行血清肿瘤标记物检测及影像学或内镜检查, 对复发者比较血清肿瘤标志物与内镜活检病理检出时间差异复发组血清肿瘤标志物检测比内镜活检病理检出肿块时间平均早 2 个月讨论新分类标准, 原位腺癌的新概念取代了原来的单纯型细支气管肺泡癌, 以鳞屑样生长为主浸润成分 <5 mm 的微浸润腺癌取代了原来的 BAC 伴局灶浸润这两类患者的淋巴结转移发生率极低, 如接受手术切除, 可获得接近 100% 的存活率, 以前疾病名称细支气管肺泡癌原位腺癌被摘掉恶性肿瘤的帽子, 与非典型腺瘤样增生一同被列入癌前病变 [2] 肺脏腺癌的诊断主要依据组织形态学表现, 对分化差的癌使用和整合免疫组化甲状腺转录因子 TTF-1 和 P63[ 或 ( 和 )CK5/6] 及临床影像学多学科知识诊断,TTF-1 阳性为腺癌, P63[ 或 ( 和 )CK5/6] 阳性为鳞状细胞癌局限性肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长, 无间质血管或胸膜浸润的小腺癌 ( 3 cm) 肺腺癌阴影完全为毛玻璃结节 (GGN) 者为原位腺癌组, 即原细支气管肺泡癌 ; 孤立性以鳞屑样生长方式为主且浸润灶 0.5 cm 的小腺癌 ( 3 cm) 影像学肺腺癌阴影部分实体性结节伴毛玻璃成分为主者为微浸润性腺癌组原诊断原位腺癌微浸润性腺癌中 3 cm 及以下的小肿块未全部取材制片不能完全排除浸润性癌者剔除本原位腺癌微浸润性腺癌组肺内局部 ( 0.5 cm) 的增生性病变组织学肺内局限性 0.5 cm 以下 Ⅱ 型肺泡细胞 Clara 细胞增生性病变被累及的肺泡和呼吸性细支气管由轻到中度不典型立方到低柱状的上皮细胞覆盖, 缺乏肺间质炎性反应和纤维化,CT 上主要表现为 0.5 cm 以下的毛玻璃密度阴影归为不典型腺瘤样增生, 其标准为病变边缘清晰, 为单层不典型上皮细胞, 中心无萎陷或瘢痕形成 ; 细胞质丰富, 细胞呈圆形或穹隆状, 类似肺泡 Ⅱ 型上皮细胞 ; 不典型腺瘤样增生的不典型细胞呈细胞核深染, 核仁显著, 不典型性不如腺癌明显 ; 肺泡隔上衬覆以不典型立方形或柱状细胞, 肺泡隔可见轻度纤维增厚浸润性腺癌分为以鳞屑样腺泡样乳头状实性生长方式为主的亚型 [3-4] EGFR 属于 Ⅰ 型生长因子家族, 具有酪氨酸激酶活性,EGFR 和 VEGF 都与肿瘤发生与转移的多个环节包括浸润血管生成细胞增殖和凋亡抵抗等相关 [5] 本组显示 EGFR VEGF 在浸润性腺癌中的阳性表达与正常肺组织癌旁组织浸润前病变比较, 差异有统计学意义 (P<0.01), 与微浸润性腺癌比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) EGFR 其酪氨酸激酶功能区基因突变影响着 EGFR-TKI 的临床疗效 K-Ras 是 EGFR 下游一个信号通路, 它的突变提示 EGFR-TKI [6] 治疗肺腺癌无效文献报道,37 例 BAC 患者中有 18 例 (48.6%) 酪氨酸激酶域存在体细胞突变, 其中 3 例 (8.1%) 为 18 外显子替代突变,5 例 (13.5%) 为 19 外显子突变,7 例 (18.9%) 为 20 外显子替代突变, 8 例 (21.6%) 为 21 外显子替代突变,EGFR 基因与 BAC 密切相关针对 EGFR 设计肿瘤靶向治疗药物是肿瘤研究中的一个热点, 其中的两个代表药物是吉非替尼 (gefitinib) 和厄罗替尼 (elrotinib) EGFR 基因位于 7 号染色体短臂 7p12~14 区, 由 28 个外显子组成, 属于 Ⅰ 型生长因子家族, 具有酪氨酸激酶活性, 由 1 个胞外配体结合区跨膜区和 1 个胞内区 ( 含催化 TK 区域 ) 构成受体与配体结合后形成同源或异源二聚体, 引起构象变化, 激活胞内 TK, 分子内磷酸化, 通过多个细胞内信号通路, 如丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 磷脂酰肌醇 3- 激彩蛋白激酶 B (PI-3K/AKT) 及信号转导和转录激活子 (STAT) 通路, 调节肿瘤发生与转移的多个环节, 包括浸润血管生成细胞增殖和凋亡抵抗等 [7-8] 本组显示 EGFR 和 VEGF 在肺腺癌中的表达呈正相关肿瘤的发生侵袭转移是一系列具有内在联系的多个步骤相互作用的结果, 一个因子的表达会伴有另外因子的高表达, 相互促进, 共同增强肿瘤的侵袭和转移能力肿瘤的生长侵袭和转移依赖于肿瘤新生血管生成, 而肿瘤血管形成是大量诱导和抑制血管形成的细胞因子通过多种分子机制达成局部平衡的结果当癌瘤体 >2 mm 即出现供血供氧不足, 诱导产生具有转录活性的 HIF-1 转录,HIF-1α 水平升高, 调控下游基因转录和表达, 促进 VEGF 表达, 减少血管内皮细胞凋亡, 刺激血管和淋巴管生成增多, 抑制肿瘤

6 9888 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No.22 细胞凋亡和促进淋巴结转移,EGFR 表达相应增强 ; EGFR 又刺激细胞增生, 上调 VEGF 的表达, 促进肿瘤血管形成 [9-10] 本组资料显示 VEGF EGFR 的表达均按正常组织癌旁组织肺腺癌癌组织顺序依次增高, 均与侵袭转移有关, 与是否微小癌无关, 说明 VEGF 和 EGFR 的高表达与肺腺癌的发生浸润转移密切相关, 可作肺腺癌诊断的标志物和判断生物学行为和预后的指标肿瘤的生长侵袭和转移依赖于肿瘤新生血管生成,VEGF 作为一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素, 发挥重要的作用 VEGF 是在结构上与 PDGF 同源性的一种糖蛋白, 能以自分泌及旁分泌形式刺激肿瘤细胞的有丝分裂, 特异性作用于血管内皮细胞, 引起分裂增殖和血管构建, 从而促进新生血管形成, 增加血管通透性, 对血管形成前肿瘤营养运输起着重要作用 [8] Ki-67 抗原为细胞核内分裂增殖相关蛋白, 常作为肿瘤细胞增殖活性的可靠标记本组资料显示 EGFR VEGF 及 Ki-67 的表达在浸润前病变微浸润性腺癌及浸润性肺腺癌组织中的表达依次增高, 与正常对照组对照组比较, 差异有统计学意义 (P <0.01);EGFR VEGF 及 Ki-67 在微浸润腺癌中微浸润与原位腺癌两种成分中表达的差异无统计学意义 (P>0.05); 与浸润性腺癌比较,Ki-67 表达差异有统计学意义 (P<0.05),EGFR VEGF 的表达差异无统 [11] 计学意义 (P>0.05), 与文献结果一致肿瘤大小 2 cm 组与 >2 cm 组间比较,EGFR VEGF 及 Ki-67 表达差异有统计学意义 (P<0.05); 肿瘤大小 2~3 cm 组与 >3 cm 组比较,VEGF 表达差异有统计学意义 (P <0.05),EGFR 及 Ki-67 表达无明显差异 (P>0.05) EGFR VEGF 及 Ki-67 表达与组织学类型 ( 鳞屑样腺泡样乳头状实性 ) 无关 (P>0.05);EGFR 高表达与组织学分级低分化淋巴结转移及肿瘤高分期有关 (P<0.05);VEGF 与组织学分级淋巴结转移及肿瘤高分期均无关 (P>0.05);Ki-67 只与淋巴结转移有关 (P<0.05), 而与组织学分级肿瘤高分期无关 (P>0.05) EGFR VEGF 及 Ki-67 三者表达正相关 (P<0.05) EGFR VEGF 及 Ki-67 高表达与肺腺癌发生浸润转移密切相关, 早期联合检测能辅助预测肺腺癌的生物学行为评估预后和指导治疗本组显示小腺癌大小以 2 cm 为界更能较好地显示生物学行为新分类对各种类型肿瘤的诊断标准做了明确规定, 但在实际工作中还会遇到问题, 需要通过不断实践才能解决 [12] 本组研究与 2011 年肺腺癌分类不完全一致, 认为原位腺癌以最大直径 2 cm 较 3 cm 的阈值标准更合适, 实际上大多数原位腺癌和微浸润性腺癌大小在 2 cm 以内, 较大的结节多数可能是浸润性腺癌, 这有待增加病例进一步观察研究参考文献 [1] Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, et al. WHO Classification Tumors Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. WHO 3rd ed. IARC Press: Lyon, [2] Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2011, 6: [3] Yoshizawa A, Motoi N, Riely GJ, et al. Impact of proposed IASLC/ATS/ERS classification of lung adenocarcinoma: prognostic subgroups and implications for further revision of staging based on analysis of 514 stage I cases. Mod Pathol, 2011, 24: [4] Travis WD, Rekhtman N. Pathological diagnosis and classification of lung cancer in small biopsies and cytology: strategic management of tissue for molecular testing. Semin Respir Crit Care Med, 2011, 32: [5] Potgens AJ, van Altena MC, Lubsen NH, et al. Analysis of the tumor vasculature and metastatic behavior of xenografts of human melanoma cell lines transfected with vascular permeability factor. Am J Pathol, 1996, 148: [6] 蔡振丽, 王凯, 宋欣, 等. 细支气管肺泡癌患者 EGFR 基因突变的研究. 军医进修学院学报, 2010, 31: [7] 李晓惠, 张贺龙, 张菊. 外周血中 EGFR K-Ras 基因突变与吉非替尼厄罗替尼临床疗效分析. 现代肿瘤医学, 2010, 18: [8] Addison CL, Nor JE, Zhao H, et al. The response of VEGF-stimulated endothelial cells to angiostatic moleculesis substrate-dependent. BMC Cell Biol, 2005, 6: 38. [9] 俸瑞发, 宫晓洁, 柏璐, 等. 缺氧诱导因子 -1α 在乳腺癌组织中的表达及其对细胞增殖的影响 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版, 2013, 7: [10] 刘敏, 翟晓辉, 王莹, 等. 乳腺肿瘤缺氧诱导因子 -1α 的表达与 BOLD-MRI 成像的关系研究 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版, 2012, 6:

7 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 11 月第 7 卷第 22 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 15,2013,Vol.7,No [11] 邹亮, 高慧淳, 周建洪, 等. VEGF-C COX-2 在细支气管肺泡癌中的表达及其意义. 中国癌症防治杂志, 2011, 3: [12] 周晓军, 刘摇标. 解读 2011 年 IASLC/ATS/ERS 肺腺癌国际多学科分类. 临床与实验病理学杂志, 2011, 27: ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 戚红丹 ) 时衍同, 潘丽, 王刚平, 等. EGFR VEGF 及 Ki-67 在肺浸润性腺癌和微浸润性腺癌及浸润前病变组织中的表达及意义 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2013,7(22):

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66