郭晶等趋化因子受体在食管鳞形细胞癌组织中的表达及其临床意义 ## #$1! #$!"# '! #!# # #$ % # #$#'"$#! +'!###'!" #$%!$"$ '5!# % / % )00 "$ ) 1 ) ') ',+1% ) &'$ 6) +, '0) )' 90 )< $

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绩探许
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1 复旦学报医学版趋化因子受体 + + 在食管鳞形细胞癌组织中的表达及其临床意义郭晶卢春来古杰葛棣复旦大学附属中山医院胸外科上海摘要目的探讨趋化因子受体 $ '5!# 在食管鳞癌组织中的表达情况分析其与患者临床病理特征及预后的关系方法选择年在复旦大学附属中山医院胸外科行胸段食管鳞癌根治术患者的手术切除标本共例同时选取例正常食管鳞形上皮组织标本做对照利用免疫组织化学染色方法检测肿瘤组织及正常食管鳞形上皮组织中蛋白的表达情况分析表达水平与患者临床病理特征及预后的关系结果正常食管鳞形上皮组织中的蛋白阳性表达率为 3 肿瘤组织中的阳性表达率为 3 表达水平与肿瘤浸润深度淋巴结转移及!, 分期密切相关差异有显著统计学意义单因素分析结果显示患者性别年龄肿瘤浸润深度淋巴结转移!, 分期及表达水平与患者预后密切相关差异有统计学意义多因素分析结果显示!, 分期和表达水平是患者独立不良预后因素结论表达水平与食管鳞癌患者复发转移及预后密切相关推测在食管鳞癌发生及发展过程中起非常重要的作用关键词食管癌趋化因子受体转移复发中图分类号文献标志码.( & */ (0 0) *) * -/") $& - -% * $ ' # 5'$#' $&*! $($ )' $#' ' $!" -". # #$ #!"# '! # #$1! #$ $ '5!#!# # #$!$" ' ' % %1!!' '!# # #$%!' '!$" '!#$'# #+'' $ '#+ #"'# $#$!#$ "!' # ) %1! ##!# # 3 4#1! # #$#'!#$ +'!$!, #"#+ # #$# 1" #'!#$ +'!$!, #" #$!#1! #$!" #!# # #$!$" ##+ # #$#!, #" 1!!#!" # ) $ "# 上海市自然科学基金项目 6 教育部博士点新教师基金项目复旦大学附属中山医院青年基金项目 &!"#$ %&'$&$!#$" &$!#$

2 郭晶等趋化因子受体在食管鳞形细胞癌组织中的表达及其临床意义 ## #$1! #$!"# '! #!# # #$ % # #$#'"$#! +'!###'!" #$%!$"$ '5!# % / % )00 "$ ) 1 ) ') ',+1% ) &'$ 6) +, '0) )' 90 )< $3 食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一病理学类型主要为鳞癌和腺癌在我国食管癌病理类型仍以鳞癌为主即使随着手术技术化疗放疗等治疗手段的不断进步食管癌患者的总体生存情况仍不乐观目前报道其年生存率仅为 3 造成这种局面的一个重要原因是食管癌较早且较易发生淋巴结及远处转移因此研究食管癌的生物学特点及寻找新的治疗靶点已成为提高食管癌患者预后的关键趋化因子属于细胞因子类蛋白超家族成员能激活趋化因子受体并与之结合从而在胚胎发育血管生成造血炎症肿瘤和艾滋病等多种生理或病理过程中发挥重要作用目前已发现至少个趋化因子根据其分子结构中氨基酸区域上半胱氨酸残基的数量及空间排列不同将其分为个亚型即和自等首次报道趋化因子受体 $ '5!# 和乳腺癌侵袭和转移的关系之后越来越多的趋化因子受体被发现与肿瘤有着密切的关系是其中一种重要的趋化因子受体广泛表达于多种肿瘤细胞表面多项研究表明 ) 信号轴在肿瘤转移过程中起到非常重要的作用过去认为是趋化因子 ) 的唯一受体然而最近研究发现 ) 尚存在这一新受体且 ) 信号轴同样可能在肿瘤发生发展中起重要作用目前研究已经发现在乳腺癌肺癌前列腺癌和恶性神经胶质瘤等多种肿瘤细胞中高表达且与肿瘤的侵袭转移密切相关关于在食管鳞形细胞癌中的表达目前国内外尚无报道本研究利用免疫组织化学染色法检测胸段食管鳞癌组织标本中的表达水平探讨与食管鳞癌患者临床病理特征及预后的关系资料和方法研究对象选取年在复旦大学附属中山医院胸外科行根治性手术的例胸段食管鳞形细胞癌患者石蜡标本同时选取例正常食管鳞状上皮组织标本进行对照收集患者临床病理资料包括性别年龄肿瘤大小浸润深度肿瘤分化程度淋巴结转移个数!, 分期参照食管癌第版分期病例一般情况男性例女性例年龄岁平均年龄岁其中岁例岁例按肿瘤大小分组 ' 例 ' 例按肿瘤浸润深度分组黏膜及黏膜下例侵犯肌层例侵犯食管外膜例侵犯食管周围组织例按肿瘤分化程度分组高分化例中分化例低分化例按淋巴结转移个数分组无淋巴结转移例个淋巴结转移例个淋巴结转移例按!, 分期第版分组期例期例期例期例表随访情况例患者中例在术后接受了规则化疗铂类 & 周期无任何患者接受过术前新辅助化疗或术后辅助性放疗随访至年月日中位生存时间为个月最短随访时间个月最长随访时间个月免疫组化切片常规脱蜡至水加入 3 过氧化氢室温孵育 ' 消除内源性过氧化物酶活性 4 液洗 %. 高温修复抗原滴加山羊血清室温孵育 ' 后加入鼠抗人单克隆抗体 "- +# '; 冰箱孵育过夜 4 漂洗后滴加二抗室温孵育 '4 洗后滴加三抗室温孵育 4 液洗后于显微镜下. 显色苏木精复染脱水二甲苯透明中性树胶封片 4 代替一抗做阴性对照结果判断阳性结果判断标准细胞膜或胞质内出现淡黄至棕黄色染色为阳性细胞随机选取个高倍镜视野进行判断结果参照文献报道阳性细胞范围无阳性细胞计分

3 复旦学报医学版年月 33 计分 3 3 计分 3 计分染色强度阴性计分轻度染色计分中度染色计分强染色计分按阳性细胞范围染色强度评分分计为阴性分计为阳性表 + 表达与食管鳞癌患者临床病理特征的关系 "! $ "%+ (00 ) $ 3!#$ " # $ 1! 4#, "# #." + - ' ' ' '#!! ) '!#$ 统计学方法采用 4 统计软件进行分析不同分组间比较行检验或 $ 精确检验使用 7! & 法计算生存率绘出曲线并进行 )"&5 检验多因素分析使用 1 风险比例模型评估分析与预后相关的独立风险因素为差异有统计学意义结果食管鳞癌组织中 + 表达与患者临床病理特征的关系分析例胸段食管鳞癌患者的组织标本正常食管鳞状上皮组织中的阳性表达率为 3 且表达均为弱阳性图. 在肿瘤组织中表达主要定位于细胞膜和细胞质内图根据上述评分标准判断例胸段食管鳞癌患者组织标本中阳性例 3 阴性例 3 肿瘤组织中的蛋白阳性表达率明显高于正常食管鳞状上皮组织差异有显著统计学意义表表达水平与肿瘤的浸润深度淋巴结转移及!, 分期等具有明显相关性表差异有显著统计学差异而与患者年龄性别肿瘤生长部位肿瘤分化程度及肿瘤大小无明显相关性差异无统计学意义 )+'!$, +'!$ +'!$ +'!$, #" 0# "" 图 + 在食管正常鳞状上皮组织及食管鳞状细胞癌组织中的表达 4 ;**)* + * 0) *)0)*6'' 4., "#1! '!$" '!#$', "# 1! #!# #"!#1! %

4 郭晶等趋化因子受体在食管鳞形细胞癌组织中的表达及其临床意义表食管鳞癌患者预后的单因素及多因素分析 " < *) $ 0 ) ##+ 8 #+ 5# 3 # 1 '' &,."+ + &, -, &, '#!! ', &, ' ' ', &, '!#$ &, )+'!$ &,!, #" & 1!!#"# & $ '#$!++, &,,,# ###+ "# + 表达水平与患者预后的关系分析的表达情况与患者无瘤生存期及总生存期 / 的关系随访截至日期年月日例患者中有例患者术后发生复发或转移例患者因肿瘤复发或转移死亡中位无瘤生存时间为个月总中位生存期为个月 7! & 曲线图显示阳性表达组患者术后无瘤生存时间和总生存时间明显低于阴性表达组差异有显著统计学意义图 + 表达与食管鳞癌患者术后无瘤生存期及总生存期的关系 # 0$ ) )0) 0) *) * 4# # #$!#1! $ "# + & # '!#$!# # #$ "#1! $ 单因素及多因素分析单因素分析结果显示性别年龄肿瘤浸润深度淋巴结转移!, 分期和表达水平为食管鳞癌复发及转移相关风险因素多因素分析结果显示肿瘤的!, 分期和表达水平为食管癌独立不良预后因素表讨论又称为 & 属于 - 蛋白偶联受体由个氨基酸序列组成基因定位于人染色体既往观点认为是 ) 的唯一受体然而等在研究 ) 趋化淋巴细胞时发现 ) 能和 & 受体结合且其趋化淋巴细胞的作用可被 & 抗体所抑制之后等发现敲除 6 / 基因的小鼠胎肝细胞仍可与 ) 结合进一步研究发现 ) 结合的新位点就是 & 分子并且 & 在氨基酸保守序列上与具有相似性同样也是 0 8 的复合受体故将其命名为由于其与的相似性故针对在肿瘤发生发展过程中的作用也开始受到

5 复旦学报医学版年月广泛关注我们之前的研究发现在食管鳞癌组织中呈高表达且与患者的不良预后密切相关因此我们推测作为 ) 的另一高亲和性受体在食管癌中可能具有同类似的作用本次实验运用免疫组织化学染色法检测在食管正常鳞状上皮及食管鳞癌组织标本中的表达情况并分析其与患者临床病理特征之间的关系我们发现阳性表达率在正常食管鳞状上皮组织中低而在食管鳞癌组织中高且表达主要定位于肿瘤细胞的胞膜及胞质这与早前的研究结果提示表达于多种肿瘤细胞表面的结果一致目前的研究发现主要表达于转化细胞或胚胎细胞表面而极少表达于正常细胞本次研究结果还发现的阳性表达与肿瘤浸润程度淋巴结转移个数与肿瘤的分期呈明显相关性这与我们之前关于与食管鳞癌临床病理特征相关性研究的结果一致作为 ) 又一高亲和性受体主要通过与 ) 的相互作用参与肿瘤的增殖抗凋亡黏附侵袭转移和血管生成等重要病理生理活动等在一项体外实验研究中发现的表达不仅促进乳腺癌及肺癌细胞的生长及血管生成还促进乳腺癌细胞发生肺转移而 2" 等研究发现可提高前列腺癌细胞的黏附及侵袭能力多项研究还表明可促进血管生成因子 )& 及 8%- 等细胞因子的分泌从而促进肿瘤的血管新生我们的研究还发现阳性表达组的患者术后无瘤生存期和总生存时间均明显低于阴性表达组的患者这一研究结果同与肺癌胆囊癌和肾癌预后相关性研究的结果相一致尽管的表达与肿瘤的增殖及转移相关但其具体作用机制仍不明确体外实验中利用 ) 刺激可以促使进入细胞膜并以配体依赖途径通过抑制蛋白 & 激活丝裂原活化蛋白激酶的级联反应更有学者提出只有与其他趋化因子受体形成二聚体后才能发挥作用等发现在细胞内同形成功能性异二聚体这种异二聚体与 & 结合可以产生强烈的细胞内信号本次研究我们首次发现食管鳞癌组织中表达水平与患者临床病理特征及预后密切相关推测在肿瘤发生发展过程中起到重要作用然而关于在食管鳞癌中转移的具体作用机制及信号通路则需要进一步的体内体外实验研究参考文献赫捷邵康中国食管癌流行病学现状诊疗现状及担任中华未来对策中国癌症杂志 6 " 2) # " +!$"!! #& #+ $$ 5#$$ '5# 5 1 /)$ ""$ '5 5 +# # 1 6 #5.9$ /$ '5 # +# '#$ ''#+$ )#. $ '5 & $ '# # +#5 #$# ' # ''# 1 %$#.!.0' + # 0 ' # $ '5!# # 1 5$ "1! #$$ '5!#$$ 7)"# $$ '5 & ) # " #$"$#$!$!# +'!$ +#. ' '' 2" 9. $ '5!# & &. $ #'!' #.%2*! 6)5 7% ''!'# # "#'" #$ $) ) 1! #'& # # 1 -!( - 5, 5$$0"$1! $ '5!# 5 # + #!#$ " #" ' "$ 2" $92"$ $ '5!# )&!##. ' 0# '70& # ) $ $ '5!# $"$ + 1! $' " ' ' # #!!## # $ / 下转第 5 页

第卷 3 $ 家族是由以及这四个成员组成该家族蛋白可以参与肿瘤细胞增殖浸润以及血管生成研究显示家族蛋白与多种肿瘤的临床病例特征及预后相关如胃癌乳腺癌及非小细胞肺癌等国内外目前关于家族蛋白在结直肠癌中的报道还相对较少而且绝大多数是关于单个家族成员的研究如等关于家

第卷 3 $ 家族是由以及这四个成员组成该家族蛋白可以参与肿瘤细胞增殖浸润以及血管生成研究显示家族蛋白与多种肿瘤的临床病例特征及预后相关如胃癌乳腺癌及非小细胞肺癌等国内外目前关于家族蛋白在结直肠癌中的报道还相对较少而且绝大多数是关于单个家族成员的研究如等关于家第卷第期年月!"#!# $%# 临床医学 $ 家族蛋白在结直肠癌中的表达及其临床意义刘传渊钟武夏来阳王建肖荷芳余路虎江西省赣州市人民医院南昌大学附属赣州医院胃肠疝外科病理科检验科江西赣州摘要目的通过检测表皮生长因子受体家族蛋白在结直肠癌组织中的表达水平探讨家族蛋白在结直肠癌发生发展中的作用及其临床意义方法采用免疫组化及荧光定量方法检测例手术切除的结直肠癌组织及正常肠黏膜组织中

郭 晶 等 趋化因子受体 在食管鳞形细胞癌组织中的表达及其临床意义 ## #$1! #$!"# '! #!# # #$ % # #$#'"$#! +'!###'!" #$%!$"$ '5!# % / % )00 "$ ) 1 ) ') ',+1% ) &'$ 6) +, '0) )' 90 )< $

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