公民逝世后器官捐献肾移植早期多重耐药菌感染的临床研究 (n=6) and the most prevalent pathogenic bacterium was Escherichia coli (n=4). All patients infected with MDROs were treated

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1 探讨公民逝世后器官捐献肾移植术后早期多重耐药菌 (MDROs) 感染的临床特点和防治回顾性分析 2011 年 11 月至 2016 年 9 月西京医院实施同种异体肾移植术并规律随访的 166 例患者的临床资料比较心脏死亡器官捐献 (DCD) 肾移植受者和亲属活体肾移植受者的一般情况观察 MDROs 感染的发生率发生时间病程并发症感染部位病原学种类, 总结患者的治疗方法与预后情况 DCD 肾移植受者和亲属活体肾移植受者术后早期的 MDROs 感染发生率分别为 14% 和 2%, 移植物功能延迟恢复发生率分别为 13% 和 2%, 差异均有统计学意义 ( 均为 P<0.05); 移植肾丢失发生率分别为 8% 和 2%, 病死率分别为 5% 和 1%, 差异均无统计学意义 ( 均为 P>0.05) 11 例 DCD 肾移植术后发生 MDROs 感染, 最常见的感染部位为泌尿系统 (6 例 ), 最常见的病原菌为大肠埃希菌 (4 例 ) 所有感染患者均根据细菌培养及药敏结果选择适当抗生素, 足量足疗程治疗预后良好 8 例, 移植肾切除 1 例, 死亡 2 例 DCD 肾移植早期多重耐药菌感染的发生率较亲属活体供肾移植高严格筛选供体, 早期发现密切监测及时治疗, 可以有效减少 MDROs 的发生及改善预后肾移植 ; 公民逝世后器官捐献 ; 心脏死亡器官捐献 ; 多重耐药菌 ; 感染 ; 大肠埃希菌 ; 泌尿系统 ; 移植肾感染 ; 肺部感染 ; 菌血症 R617,R ,R631 A (2017) Clinical study of early infection of multi-drug resistant organisms after renal transplantation from organ donation after citizen's death Li Zhibin, Zhang Geng, Liu Kepu, Ruan Dongli, Gao Long, Wang Huilong, Zheng Wenfeng, Ma Shuaijun, Qin Weijun, Yuan Jianlin. Department of Urology Surgery, Xijing Hospital of the Forth Military Medical University, Xi'an , China Corresponding author: Yuan Jianlin, jianliny@fmmu.edu.cn Abstract Objective To investigate the clinical characteristics, prevention and treatment of multi-drug resistant organisms (MDROs) infection early after renal transplantation from donation after citizen's death. Methods Clinical data of 166 patients undergoing allogeneic renal transplantation and regular follow-up in Xijing Hospital from November 2011 to September 2016 were retrospectively analyzed. General conditions were statistically compared between the recipients undergoing renal transplantation from donation after cardiac death (DCD) and their counterparts receiving living related donor renal transplantation. The incidence of MDROs infection, onset time, course of diseases, complications, infection site and etiological type were observed. The therapeutic methods and clinical prognosis were summarized. Results The incidence of MDROs infection early after renal transplantation in the recipients undergoing DCD renal transplantation was 14%, significantly higher than 2% in those receiving living related donor renal transplantation, and 13% and 2% for the incidence of delayed graft function with statistical significance (both P<0.05). The incidence of renal graft loss was 8% and 2%, and 5% and 1% for the mortality rate without statistical significance between two groups (both P>0.05). MDROs infection occurred in 11 patients after DCD renal transplantation. The most common infection site was urinary system DOI: /j.issn 作者单位 : 西安, 第四军医大学西京医院泌尿外科通讯作者 : 袁建林, jianliny@fmmu.edu.cn

2 公民逝世后器官捐献肾移植早期多重耐药菌感染的临床研究 (n=6) and the most prevalent pathogenic bacterium was Escherichia coli (n=4). All patients infected with MDROs were treated with a sufficient dosage of effective antibiotics according to the outcomes of bacterial culture and drug sensitivity test. Eight patients obtained favorable clinical prognosis, one underwent nephrectomy and two died. Conclusions The incidence of MDROs infection early after DCD renal transplantation is higher than that after living related-donor renal transplantation. Strict donor screening, early detection, intimate monitoring and timely treatment can effectively reduce the risk of MDROs and enhance clinical prognosis. Key words Renal transplantation; Donation after citizen's death; Donation after cardiac death; Multi-drug resistant bacteria; Infection; Escherichia coli; Urinary system; Kidney graft infection; Pulmonary infection; Bacteremia 肾移植是目前治疗终末期肾病的有效方法, 是目前存活率较高的实体器官移植 (solid organ transplantation,sot) 细菌感染是导致 SOT 受者死亡的主要原因之一随着公民逝世后器官捐献工作的进一步展开, 细菌感染率有逐渐增加的趋势, 尤其是多重耐药菌 (multidrug-resistant organisms,mdros) 感染已成为 SOT 新的威胁 [1-2] 本研究对西京医院泌尿外科肾移植术后患者的病例资料进行回顾性分析, 旨在探讨心脏死亡器官捐献 (DCD) 肾移植术后早期 MDROs 感染的临床特点和防治, 现报道如下年 11 月至 2016 年 9 月在西京医院泌尿外科实施同种异体肾移植术并规律随访受者 166 例, 其中男 137 例, 女 29 例, 年龄 (35±10) 岁, 其中亲属活体供肾 89 例,DCD 供肾 77 例 DCD 肾移植受者的年龄 (40±11) 岁, 与亲属活体肾移植受者 [ 年龄 (30±8) 岁 ] 比较, 差异有统计学意义 (P<0.01) 原发病分别为慢性肾小球肾炎 102 例,IgA 肾病 21 例, 糖尿病肾病 6 例, 多囊肾 4 例, 狼疮性肾炎 2 例, 紫癜性肾炎 2 例, 肾衰竭 4 例, 其他不明病因 25 例术后随访 3 个月期间, 确诊 MDROs 感染 13 例, 其中亲属活体供肾 2 例,DCD 供肾 11 例所有供体术前常规行血尿培养等病原学检查, 结果均为阴性 1.2 免疫诱导方案采用甲泼尼龙和单克隆或多克隆抗体免疫抑制方案采用麦考酚酸 (mycophenolic acid,mpa)+ 钙神经蛋白抑制剂 (CNI)+ 肾上腺皮质激素 ( 激素 ) 三联治疗他克莫司 (FK506) 起始剂量为 0.10 ~ 0.15 mg/kg, 术后 1 个月时血药谷浓度维持在 6 ~ 10 ng/ml, 环孢素 (CsA) 起始剂量为 4 ~ 5 mg/kg, 术后 1 个月时 CsA 血药谷浓度维持在 200 ~ 250 ng/ml, 之后根据血药浓度调整 CNI 药物剂量吗替麦考酚酯 (MMF) 起始剂量 1.5 g/d, 或麦考酚钠 (mycophenolic sodium,mps) 起始剂量为 mg/d 口服激素起始剂量甲泼尼龙 48 mg/d, 每日减量 4 ~ 16 mg, 术后 3 个月剂量为 4 mg 所有患者术后常规使用第 2 3 代头孢菌素预防细菌感染, 肾功能恢复正常患者术后 10 d 开始采用更昔洛韦预防巨细胞病毒感染, 术后 1 个月时开始给予复方新诺明预防卡氏肺孢子菌感染, 疗程 3 个月 1.3 MDROs 经细菌培养确诊病原菌为 MDROs, 并根据细菌培养和药敏试验给予相应抗生素足疗程规范治疗, 同时根据不同部位的感染辅助治疗, 治愈标准为相关临床症状明显好转, 再次细菌培养结果为阴性 1.4 回顾性地对肾移植术后患者定期规律的随访记录进行分析, 包括移植肾功能恢复情况, 有否移植肾功能延迟恢复 (DGF) 围手术期并发症移植肾丢失及预后情况等比较 DCD 肾移植受者和亲属活体肾移植受者的术后情况观察 MDROs 感染的发生率发生时间病程并发症等, 记录患者感染部位病原学种类, 总结患者的治疗与预后 1.5 采用 SPSS 19.0 软件对数据进行统计学分析计量资料以均数 ± 标准差表示, 比较采用 t 检验 ; 计数资料以率表示, 比较采用 χ 2 检验 P<0.05 为差异有统计学意义 DCD 肾移植受者和亲属活体肾移植受者术后情

3 况的比较见表 1 DCD 肾移植受者和亲属活体肾移植 2.2 DCD MDROs 研究发现, 我中心 DCD 肾移植术后早期 (3 个月内 ) MDROs 发生率为 14%, 明显高于亲属活体肾移植的 11 例 DCD 肾移植术后发生 MDROs 感染的受 2%, 而 2 例亲属活体肾移植 MDROs 感染均为泌尿者情况见表 2, 其中男 9 例, 女 2 例, 年龄 (38± 系统感染, 可能与其尿瘘并发症有关 12) 岁, 最早发生于肾移植术后 5 d, 最晚为术后 2 个月, 3.1 MDROs 中位时间为术后 12 d 2 例术后合并 DGF,1 例长期 MDROs 医院感染预防与控制中国专家共识认为留置膀胱造瘘管最常见的感染部位为泌尿系统 (6 例 ), MDROs 感染的危险因素主要包括 : 老年, 免疫功能其中单纯泌尿系统感染 4 例, 混合性感染 2 例, 其次低下 [ 包括患有糖尿病慢性阻塞性肺疾病肝硬化为移植肾周感染肺部感染菌血症最常见的病原尿毒症的患者长期使用免疫抑制剂治疗接受放射菌为大肠埃希菌 (4 例 ) 患者术后常规使用第 2 3 治疗和 ( 或 ) 化学治疗的肿瘤患者 ], 接受中心静脉代头孢菌素预防细菌感染, 确诊 MDROs 感染后患者插管机械通气泌尿道插管等各种侵入性操作, 近实施隔离, 根据细菌培养及药敏结果并结合临床情况期 (90 d 内 ) 接受 3 种及以上抗生素治疗, 既往多次及患者的治疗反应, 选择适当抗生素足量足疗程地进行目标性治疗患者解除隔离标准 : 连续 3 次, 每次间隔应大于 24 h 的标本多重耐药菌培养阴性或感染已经痊愈预后情况 : 预后良好 8 例, 移植肾切除 1 例, 死亡 2 例死亡的 2 例中,1 例为肺部感染, 病原菌为鲍曼不动杆菌大肠埃希菌,1 例为多部位混合性感染 ( 移植肾周感染泌尿系统感染肺部感染 ), 病原菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (methicillinresistant staphylococcus aureus,mrsa) 鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌预后良好的 8 例患者中,7 例受者在感染确诊后 1 个月内治愈另外,2 例亲属活体肾移植移植受者 MDROs 感染均为泌尿系统感染, 均合并尿瘘, 病原菌分别为肺炎克雷伯菌屎肠球菌和大肠埃希菌 3 受者术后早期的 MDROs 感染发生率分别为 14% 和 2%,DGF 发生率分别为 13% 和 2%, 差异均有统计学意义 ( 均为 P<0.05); 移植肾丢失发生率分别为 8% 和 2%, 病死率分别为 5% 和 1%, 差异均无统计学意义 ( 均为 P>0.05) 我国于 2010 年在全国范围内开始试点器官捐献工作, 自 2013 年 2 月国家卫生和计划生育委员会与红十字总会联合宣布正式启动器官捐献工作及进一步推广以来, 公民逝世后器官捐献已经成为目前器官移植 ( 除外亲属活体捐献 ) 来源的根本途径, 我中 1 DCD 心于 2011 年 11 月成功实施了陕西省首例公民逝世后器官捐献 Table 1 Comparison of postoperative situation 细菌感染目前仍是肾移植术后常见的并发症, 也 between DCD renal transplant recipients and living related renal transplant recipients[n (%)] 是肾移植术后主要死亡原因之一, 细菌感染主要发生移植类型 n MDROs 感染 DGF 移植肾丢失死亡在移植术后第 1 个月, 影响肾移植受者的短期情况, DCD 77 11(14) 10(13) 6(8) 4(5) 如延长住院时间, 早期肌酐清除率降低, 再次手术风亲属活体 89 2(2) 2(2) 2(2) 1(1) 险增加等在过去的 20 年中, 与移植相关的一系 χ 2 值 P 值列不同的 MDROs 在世界各地出现及蔓延, 一些研究也表明,SOT 受者特别容易发生 MDROs 感染 [1] 本或长期住院, 既往有 MDROs 定植或感染史等 [7] 肾移植受者术前为终末期肾病患者, 多采用规律透析治疗, 通常合并有糖尿病等疾病加之肾移植受者需要进行中心静脉插管机械通气泌尿道插管及术区引流管等操作, 这都是细菌感染的来源, 而术后又不可避免地使用广谱抗生素和免疫抑制剂 [8] 因此, 肾移植患者围手术期存在多种潜在的 MDROs 感染风险而 DCD 肾移植又有合并有其他危险因素 : (1) 供体源性感染 (donor-transmitted infection, DTI), 是 SOT 受者感染的最常见的原因之一, 而供者的抗生素暴露增加 DTI 的多重耐药性 [9],DTI 也是我国自实施全面器官捐献工作以来 SOT 术后感染增加的原因之一, 虽然在移植前已经过实验室筛查, 但仍不能排除供者隐匿性感染的可能 [10] (2)DGF,

4 公民逝世后器官捐献肾移植早期多重耐药菌感染的临床研究 2 DCD Table 2 The conditions and prognosis of recipients with MDROs infections after renal transplantation from DCD 例序性别年龄感染发生 ( 岁 ) 时间 ( d) 感染部位首发症状病原菌培养标本种类目标性治疗的抗生素治疗时手术并间 ( 周 ) 发症预后 1 男移植肾周感染发热溶血葡萄球菌引流液利奈唑胺 1 无良好 2 男肺部感染发热咳痰咯血鲍曼不动杆菌大肠埃希菌痰液头孢哌酮钠替加环素 5 无死亡 3 男移植肾伤口感染 4 男泌尿系统感染发热尿液浑浊 5 男肺部感染发热咳嗽咳痰伤口裂开 MRSA 引流液利奈唑胺 2 无良好鲁菲不动杆尿液头孢哌酮钠 10 DGF 良好菌铜绿假单胞菌产酸克雷伯菌大肠埃希菌痰液美罗培南 4 无良好 6 男泌尿系统感染发热屎肠球菌尿液替加环素 2 无良好 7 男泌尿系统感染发热尿液浑浊 8 男 46 5 菌血症移植肾周感染泌尿系统感染铜绿假单胞菌发热大肠埃希菌血液引流液尿液尿液头孢哌酮钠 3 长期留置膀胱造瘘管亚胺培南 - 西司他汀钠良好 4 无良好 9 男移植肾周泌尿系统肺部感染发热尿急尿痛 MRSA 鲍曼引流液不动杆菌肺炎克雷伯菌美罗培南利奈唑胺 4 DGF 死亡 10 女 46 7 菌血症移植肾周感染发热大肠埃希菌血液引流液亚胺培南 - 西司他汀钠 6 无移植肾切除 11 女泌尿系统感染无症状菌尿粪肠球菌尿液利奈唑胺 2 无良好 DCD 肾移植 DGF 的发生率约为 12.5% [4],DGF 的发生又增加了透析和感染的发生率 [8], 本研究发现我中心 DCD 肾移植术后早期 DGF 发生率为 13%, 明显高于亲属活体肾移植,11 例 DCD 肾移植术后 MDROs 感染受者中有 2 例合并 DGF 3.2 MDROs 泌尿系统感染血流感染伤口感染肺部感染是肾移植术后常见的早期感染, 其中泌尿系统感染最常见 [8, 11] [12] Dinckan 等在儿童肾移植人群研究中发现, 产超广谱 β- 内酰胺酶大肠埃希菌是泌尿系统感染最常见的病原体也有研究发现肾移植受者中, 铜绿假单胞菌是泌尿系统感染的一个常见原因, 其感染率高达 10% [13] 血流感染在不同的器官移植之间发生率并不一致, 肾移植也有一定发生率, 不仅严重影响移植物的存活, 其总体病死率也高达 24%, 革兰阴性菌的抗生素耐药性更高 [14] 本研究中发现泌尿系统感染占 DCD 肾移植术后 MDROs 感染的 6/11, 最为常见, 其次为移植肾周感染肺部感染菌血症最常见的病原菌为大肠埃希菌, 占 4/11 两例死亡受者中,1 例为肺部感染, 1 例为混合性感染 ( 移植肾周感染泌尿系感染肺部感染 ), 病原菌均有鲍曼不动杆菌, 可见预后不仅与感染部位有关, 可能还与病原菌类型也密切相关, 大部分 MDROs 感染患者预后良好且多于确诊后在 1 个月内治愈 3.3 MDROs 昌盛等 [15] 对 242 例公民逝世后器官捐献供肾移植研究分析得出, 提高受者长期存活降低术后并发症发生率的关键是严格筛选供者加强供者濒死期器官维护综合评估器官质量本研究亦发现,DCD 肾移植和亲属活体肾移植受者术后早期的移植肾丢失率

5 和病死率差异并无统计学意义因此, 综合分析我们总结 DCD 肾移植术后 MDROs 感染的防治措施如下 : (1) 严格筛查供者, 积极监测受者, MDROs 医院感染预防与控制中国专家共识推荐常用的监测方法包括日常监测主动筛查和暴发监测, 另外, 新的研究显示全基因组测序可以用于快速鉴定病原菌定植或感染的供体 [16] ( 2) 合理使用抗生素, 规范预防用药, 迄今尚没有具体的针对于高风险的免疫功能低下的患者抗生素药物管理指南, 而在抗生素使用过程中抗生素降级的缺乏, 治疗持续时间太长, 和经验抗菌谱太宽仍是常见的问题, 也是增加 MDROs 感染的危险因素 [17] (3) 环境设备的消毒和手卫生 (4) 实施接触隔离预防措施 (5) 尽量减少和避免术后 DGF 的发生 (6) 谨慎选择 DTI 器官, 使用有定植或感染史者器官仍然存在争议, 应个体化具体分析, 例如肺部感染供体可能对腹部器官移植不构成风险, 但需要密切关注, 泌尿系统感染尿培养阳性供体肾移植应慎重,MDROs 菌血症供体的所有器官均应慎重 [18] 王长希等 [10] 认为供者细菌感染处理的核心原则是全面筛查确保移植器官未受累及, 详见表 3 总之,DCD 肾移植 MDROs 感染应充分重视加强抗感染, 制定合理规范的管理计划, 在保证患者移植成功的同时, 尽量减少和避免并发症及住院日的延长等, 使其最大化的获益另外, 本研究仅为回顾性分析, 样本量少, 需要一个大样本的前瞻性研究来总结得出更为精准的结果, 也需要多中心的研究来确定器官移植患者抗生素应用指南和供者来源性疾病登记系统, 以使我国器官移植工作更趋完善 [1] Santoro-Lopes G, de Gouvêa EF. Multidrug-resistant bacterial infections after liver transplantation: an ever growing challenge [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(20): DOI: /wjg.v20.i [2] Patel G, Rana MM, Huprikar S. Multidrug-resistant bacteria in organ transplantation: an emerging threat with limited therapeutic options [J]. Curr Infect Dis Rep, 2013, 15(6): DOI: /s z. [3] 唐晖, 傅斌生, 陈规划. 心脏死亡器官捐献肝移植的供体功能维护 [J]. 器官移植,2016, 7(1): DOI: /j.issn Tang H, Fu BS, Chen GH. Donor function maintenance of liver transplantation from donation after cardiac death[j]. Organ Transplant, 2016, 7(1): DOI: / j.issn [4] 薛武军, 项和立, 丁晨光, 等. 公民逝世后器官捐献供者评估标准的研究 [J]. 现代泌尿外科杂志,2016, 21(2): DOI: /j.issn Xue WJ, Xiang HL, Ding CG, et al. Study on the assessment standard of organ quality in China donation after citizen's death[j]. J Mod Urol, 2016, 21(2): DOI: /j.issn [5] Adamska Z, Karczewski M, Cichańska L, et al. Bacterial infections in renal transplant recipients [J]. Transplant Proc, 2015, 47(6): DOI: / j.transproceed [6] Herrero-Martinez JM, Lumbreras C, Manrique A, et al. Epidemiology, risk factors and impact on long-term pancreatic function of infection following pancreaskidney transplantation [J]. Clin Microbiol Infect, 2013, 19(12): [7] 黄勋, 邓子德, 倪语星, 等. 多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识 [J]. 中国感染控制杂志,2015, 14(1): 1-9. DOI: /j.issn Huang X, Deng ZD, Ni YX, et al. Chinese experts' consensus on prevention and control of multidrug resistance organism healthcare-associated infection[j]. Chin J Infect Contr, 2015, 14(1): 1-9. DOI: / j.issn [8] Cervera C, van Delden C, Gavaldà J, et al. Multidrug- [10] 3 Table 3 The core principles of management for donor bacteria infections 排除隐匿性菌血症细菌感染情况供者处于革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌等病原体活动性感染期供者存在致病性菌血症供者存在局部感染, 未累及移植器官血培养处理原则受者需接受至少两周的抗感染治疗, 若病原体致病力低危, 可缩短疗程受者术后抗生素治疗需维持两周左右不需要对受者进行抗感染治疗, 但脑膜炎除外, 由于其经常引起隐匿性菌血症 ; 肺炎链球菌引起的脑膜炎, 在对供受者进行适当的抗生素治疗后, 移植手术仍可进行

6 公民逝世后器官捐献肾移植早期多重耐药菌感染的临床研究 resistant bacteria in solid organ transplant recipients [J]. Clin Microbiol Infect, 2014, 20 (Suppl 7): DOI: / [9] Lewis JD, Sifri CD. Multidrug-resistant bacterial donorderived infections in solid organ transplantation [J]. Curr Infect Dis Rep, 2016, 18(6): 18. DOI: /s [10] 王长希, 邓荣海. 公民逝世后器官捐献感染性供者的移植应用 [J/CD]. 中华移植杂志 ( 电子版 ),2016, 10(1): DOI: /cma.j.issn Wang CX, Deng RH. Organ transplantation of infected donors derived from donation after citizen death[j/cd]. Chin J Transplant(Electr Edit), 2016, 10(1): DOI: /cma.j.issn [11] Daskalaki E, Koukoulaki M, Bakalis A, et al. Blood stream infections in renal transplant recipients: a singlecenter study [J]. Transplant Proc, 2014, 46(9): DOI: /j.transproceed [12] Dinckan A, Aliosmanoglu I, Kocak H, et al. Surgical correction of vesico-ureteric reflux for recurrent febrile urinary tract infections after kidney transplantation[j]. BJU Int, 2013, 112(4): E366-E371. DOI: / bju [13] van Duin D, van Delden C, AST Infectious Diseases Community of Practice. Multidrug-resistant gram-negative bacteria infections in solid organ transplantation[j]. Am J Transplant, 2013, 13(Suppl 4): DOI: / ajt [14] Camargo LF, Marra AR, Pignatari AC, et al. Nosocomial bloodstream infections in a nationwide study: comparison between solid organ transplant patients and the general population [J]. Transpl Infect Dis, 2015, 17(2): DOI: /tid [15] 昌盛, 徐晶, 蒋继贫, 等. 公民逝世后器官捐献肾移植 242 例临床分析 [J]. 中华器官移植杂志,2015, 36(6): DOI: /cma.j.issn Chang S, Xu J, Jiang JP, et al. Clinical analysis of 242 cases of renal transplantations from China donation after citizen death[j]. Chin J Organ Transplant, 2015, 36(6): DOI: /cma. j.issn [16] Altman DR, Sebra R, Hand J, et al. Transmission of methicillin-resistant Staphylococcus aureus via deceased donor liver transplantation confirmed by whole genome sequencing [J]. Am J Transplant, 2014, 14(11): DOI: /ajt [17] So M, Yang DY, Bell C, et al. Solid organ transplant patients: are there opportunities for antimicrobial stewardship?[j]. Clin Transplant, 2016, 30(6): DOI: /ctr [18] Patel G, Rana MM, Huprikar S. Multidrug-resistant bacteria in organ transplantation: an emerging threat with limited therapeutic options[j]. Curr Infect Dis Rep, 2013, 15(6): DOI: /s z. ( 收稿日期 : )

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of