甘欣欣

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1 28 中国肿瘤生物治疗杂志 Chin J Cancer Biother, Jan. 2018, Vol. 25, No. 1 DOI: /j.issn x 专家论坛 ( 专题 ) 转移性肾细胞癌生物治疗的现状及展望 甘欣欣, 王林辉 ( 第二军医大学附属长征医院泌尿外科, 上海 ) [ 摘要 ] 由于肾细胞癌 (renal cell carcinoma, RCC) 的内在抵抗性, 使得其对放 化疗均不敏感, 生物治疗成为转移性肾细胞癌 (metastatic renal cell carcinoma, mrcc) 患者唯一的选择随着对 RCC 的进一步了解, 小分子靶向药物治疗已逐步取代了以往的细胞因子疗法近年来, 新型免疫疗法成为 RCC 生物治疗研究的热点 ; 小分子靶向药物治疗和新型免疫疗法在 RCC 治疗中显示出极大的优势, 提高了患者的生存时间和生活质量, 但是反应率低 耐药 副反应等问题也随之出现为 RCC 患者提供个体化治疗, 让患者从治疗中得到更大的益处是临床工作者努力的目标 [ 关键词 ] 肾细胞癌 ; 生物治疗 ; 靶向治疗 ; 免疫疗法 ; 精准治疗 [ 中图分类号 ] R737.11;R [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] X(2018) Current situation and prospect of biotherapy of metastatic renal cell carcinoma GAN Xinxin, WANG Linhui (Department of Urology, Changzheng Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai , China) [Abstract] Due to the inherent resistance,renal cell carcinoma (RCC) is insensitive to radiotherapy and chemotherapy;thus, biotherapy is the only option for patients with metastatic renal cell carcinoma (mrcc). With the further understanding of RCC, small molecule targeted drug therapy has gradually replaced the previous cytokine therapy. In recent years, new immunotherapy has become the focus of research in the biotherapy of RCC. Small molecule targeted drug therapy and new immunotherapy have shown great advantages in the treatment, they can improve the survival time and quality of life for RCC patients; however,the low response rate, drug-resistance, side effects and other issues also appear. Thus, providing personalized treatment to bring greater benefits for RCC patients is the goal for clinical practitioners. [Key words] renal cell carcinoma; biotherapy; targeted therapy; immunotherapy; accurate treatment [Chin J Cancer Biother, 2018, 25(1): DOI: /j.issn X ] 王林辉博士, 主任医师 教授 博士生导师 现任第二军医大学长征医院泌尿外科和机器人手术中心主任, 上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长 长期从事泌尿系肿瘤的微创治疗, 擅长达芬奇机器人手术 单孔腹腔镜手术 3D 腹腔镜手术等各类微创技术, 尤其在肾癌综合治疗 保留性神经的前列腺癌根治术方面特色鲜明以通信作者或第一作者发表论文 125 篇 (SCI 论文 43 篇 ), 主编专著 4 部, 作为项目负责人共获国家科技部重大专项 国家自然科学基金 上海市及军队重大基础研究项目等课题 20 余项 获国家发明专利 11 项 国家实用新型专利 10 项获国家科技进步二等奖 2 项, 上海市科技进步一 二等奖各 2 项, 军队医疗成果一等奖 2 项肾细胞癌 (renal cell carcinoma,rcc) 是泌尿 系统常见恶性肿瘤之一, 早期表现隐匿,35% 的患者首诊时已发生转移手术是早期 RCC 最有效的治疗方法, 但术后 20%~30% 的患者出现复发或转 [1-3] 移 RCC 是具有多种组织学和细胞亚型的异质性肿瘤, 其中约 80% 为透明细胞癌, 在研究与治疗中通常将除透明细胞癌外的 RCC 统称为非透明细 [4-5] 胞癌 由于 RCC 的内在抵抗性使得其对放 化疗均不 [ 基金项目 ] 国家自然科学基金重点项目 (No ); 第二军医大学精准医学转化应用研究专项 (No.2017JZ22) Project supported by the National Natural Science Foundation of China(No ), and thetranslation and Application of Precise Medicine of Second Military Medical Unversity(No. 2017JZ22) [ 作者简介 ] 甘欣欣 (1991-), 女, 硕士, 主要从事肾癌生物治疗 靶向药物耐药以及肾癌转移机制的基础研究, @qq.com [ 通信作者 ] 王林辉 (WANG Linhui,corresponding author), wanglinhui@smmu.edu.cn [ 优先发表 ] html

2 甘欣欣, 等. 转移性肾细胞癌生物治疗的现状及展望敏感, 这使得转移性肾细胞癌 (metastatic renal cell [6-8] carcinoma, mrcc) 的临床治疗成为一大难题 在 2005 年前, 以 IL-2 和 IFN-α 为代表的细胞因子疗法是 mrcc 唯一可供选择的治疗方法, 主要通过调节免疫来控制 [6] 肿瘤的进展, 但并不能显著改善患者的疾病无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS), 其客观反应率 (ORR) 只有 5%~27%, 且 30% 以上的患者在治疗过程会发生严重的不 [9-10] 良反应 2005 年后, 小分子靶向药物逐渐替代了传统的细胞因子疗法, 目前临床上用于治疗 mrcc 的生物治疗方法主要有分子靶向药物以及新型免疫疗法本文对 mrcc 生物治疗进展进行总结归纳, 并对未来该病的治疗方法进行展望 1 mrcc 的分子靶向药物治疗靶向治疗能显著提高 mrcc 患者的 ORR 延长其 PFS 和 OS, 治疗靶点主要针对于 VEGF mtor c-met 和 EGFR 等目前 FDA 已批准的 10 种靶向药物单独或联合用于 mrcc 治疗, 其中索拉非尼 舒尼替尼 阿昔替尼 依维莫司 帕唑帕尼已在国内上市 1.1 作用于 VEGF 及 VEGFR 的抗血管生成药 VHL 基因是调控 VEGF 的重要基因, 是家族性透明细胞癌的抑癌基因, 在 90% 散发性透明细胞癌中也存在突变与甲基化, 在非透明细胞癌等亚型中存在 [11-12] VEGFR 和其配体过度表达 VHL 可以靶向降解缺氧诱导因子 (hypoxia-inducible factor,hif), 它的突变失活导致了 HIF 的聚集, 进而导致参与缺氧诱导信号通路的下游因子的激活, 包括 VEGF PDGF 等, [13-15] 这些因子参与血管生成 细胞增殖与存活 VEGF 及其 VEGFR 在肿瘤血管形成及转移中发挥了核心作用, 能特异性的刺激血管内皮细胞, 增加微血管密度, 提高内皮细胞通透性, 使微小肿瘤增大并具有转 [16] 移潜能 因此, 针对 VEGF 及 VEGFR 的靶向药物主要有酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor,tki) 与单克隆抗体两类 TKI 是能够渗透细胞膜的小分子抑制剂, 靶向肿瘤细胞和 ( 或 ) 周围内皮和血管激酶受体的特定部 [17-18] 位, 从而阻断细胞增殖信号转导途径 目前主要作用于 VEGFR 的 TKI 类药物有舒尼替尼 索拉非尼 帕唑帕尼 阿昔替尼 卡博替尼及乐伐替尼在 2018 年美国国立癌症综合网 (NCCN) 肾癌指南中, 将舒尼替尼 帕唑帕尼 阿昔替尼以及卡博替尼作为 mrcc 的 [19] 推荐一线用药 不同于 TKI 类药物, 贝伐珠单抗是静脉使用的重组人源化 IgG1 型单克隆抗体, 主要针对循环 VEGF, 通过阻止 VEGF-A 与 VEGFR 的结合而达到抗血管生成作 [20] 用 由于并不直接作用于肿瘤细胞, 通常需要与 29 细胞毒性药物联合使用 2018 年 NCCN 肾癌指南将贝伐珠单抗与 IFN-α 联合用药作为 mrcc 治疗一线用药 1.2 mtor 抑制剂 PI3K/AKT/mTOR 通路在许多癌症中起着关键作用,VEGF 的结合导致 mtor 的激活, 随后是促进细胞增殖 血管生成以及蛋白质合成和转录的下游磷酸化 [21-22] 事件的级联反应 此外,PI3K/AKT/mTOR 通路在 28% 的肿瘤中发生改变, 抑制 mtor 信号转导可使蛋白质翻译下降和抑制血管生成及肿瘤细胞增殖特西罗莫司与依维莫司均为 mtor 的特异性抑制剂, 可与细胞质蛋白 FKBP12 结合形成复合物, 直接抑制 mtor 靶蛋白, 从而减少内皮细胞迁移和增殖, 阻止肿瘤细胞释放 VEGF 等因子, 从而抑制肿瘤血管生成 ; 下调细胞周期进程和细胞增殖相关蛋白的表达, 抑制肿瘤增长和细胞增殖 ; 降低营养转运蛋白活性, 减 [23] 少细胞代谢所需物的摄取, 从而抑制肿瘤代谢 2017 年欧洲泌尿外科学会 (EAU) 与 NCCN 肾癌指南将特西罗莫司作为斯隆 - 凯特琳癌症中心 (MSKCC) 评分高危的 mrcc 患者的一线治疗推荐,NCCN 指南还推荐用于细胞因子或 TKI 治疗后进展患者的二线治疗 EAU 及 NCCN 肾癌指南将依维莫司作为二线治疗推荐 1.3 作用于 c-met 的靶向药物 c-met 又称肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor,hgf) 受体,HGF 是 c-met 唯一的高亲和配体 c- Met 基因是乳头状腺癌家族的原癌基因,5%~13% 的散发 [24-25] 性乳头状腺癌也存在体细胞 c-met 突变 HGF/c- Met 通过诱导细胞增殖和抑制细胞凋亡阻止肾坏死并加速肾损伤修复, 过度激活时则会诱发肿瘤, 还可导致 VEGFR EGFR RAS-RAF-MEK 和 Akt-mTOR 信号通路对抑制剂的耐药反应卡博替尼可以抑制 VEGFR c-met 和 AXL 活性,Ⅲ 期临床试验 (METEOR 研究 ) 证实卡博替尼治疗 mrcc 的 ORR(17% vs 3%) 中位 PFS(7.4 vs 3.9 个月 ) 和 OS [26-27] (21.4 vs 16.5 个月 ) 均优于依维莫司 由于卡博替尼能够抑制 c-met 的活性, 因此卡博替尼治疗 mrcc 或存在优势, 该结果也在 2017 年欧洲肿瘤医学学会 (EMSO) 会议中报道, 并且在 2017 年的 NCCN 肾癌指南中将卡博替尼作为 mrcc 的一线用药 1.4 作用于 EGFR 的靶向药物 EGFR 属于 ErbB 家族的酪氨酸酶激酶穿膜受体, 在包括 RCC 在内的多种实体肿瘤中过表达, 与肿瘤细 [28] 胞的增殖 侵袭 转移及血管生成等有关 EGFR 在 RCC 细胞膜上表达较高, 在患者的正常细胞质中呈现 [29] 高表达 厄洛替尼是作用于 EGFR 的 TKI, 虽然目前

3 30 FDA 并未批准其用于 mrcc 的治疗, 但 2017 年 NCCN 肾 癌指南将厄洛替尼作为 2A 级推荐用于 mrcc 的治疗 2005 年以来, 越来越多的分子靶向药物被开发, 大量的临床试验观察到分子靶向药物可以提高患者 的 PFS 和 OS, 其副作用比细胞因子疗法要小得多, 且 患者的生活质量也明显优于细胞因子治疗 分子靶向药物的使用给很多 RCC 患者带来了希望, 但也出现了以下问题 :⑴ 分子靶向药物的 ORR 不高, 并 非所有患者都能从中获益 ;⑵ 靶向药物治疗过程中仍 会发生不良反应, 有些患者会因严重不良反应而停药, 降低了靶向药物的疗效, 甚至会发生不良反应致死的 情况 ;⑶ 耐药性是分子靶向药物治疗过程中最大的障 碍, 有 26% 的患者会发生原发耐药, 而且几乎所有的患 者最终都会发展为继发性耐药 [30] 在分子靶向药物治疗过程中, 如何解决耐药是 目前面临的最关键的问题有关耐药机制的研究较 多, 但目前还没有明确的能够预测耐药反应的因子 本课题组在耐药方面也做了一些研究, 在对舒尼替 [31] 尼耐药的研究中发现了一条介导舒尼替尼耐药的 长链非码 RNA(lncRNA), 并将其命名为 lncarsr, 发现 高表达 lncarsr 的患者更容易发生耐药但能否将 lncarsr 作为靶向药物耐药的预测因子还需要进一 步的临床大规模验证笔者现在致力于建立预测靶 向药物耐药的模型, 希望可以在服药前结合患者个 体情况, 为其选择合适的药物, 避免耐药的发生, 给 患者提供更大效益 针对靶向治疗耐药的主要策略是, 换用其他种 类的靶向药物, 然而目前对于二线 三线治疗药物是 并无确切的选择标准 [32-33] 一项 Ⅱ 期临床试验对比 了乐伐替尼 依维莫司以及联合用药作为 mrcc 二线 治疗的疗效, 结果显示联合用药组有比依维莫司组 更高的 ORR(43% vs 6%) 更长的中位 PFS(14.6 vs 5.5 个月 ) 和 OS(25.5 vs 15.4 个月 ), 且乐伐替尼组 的 ORR(27%) 中位 PFS(7.4 个月 ) 和 OS(19.1 个月 ) 也 均优于依维莫司组 [34] 基于此,2016 年 5 月 FDA 批准 乐伐替尼 + 依维莫斯用于抗血管生成治疗后进展患 者的二线治疗, 这是首个 TKI 与 mtor 抑制剂联合用 药方案, 但联合用药组因不良反应减量或停药率也 高于依维莫司组 (89% vs 54%), 提示联合用药也存 在不良反应的叠加 [35] 2 新型免疫疗法治疗 免疫检查点通路如 PD-1/PD-L1 和 CD28/CTLA-4 被癌症所掩盖, 导致蛋白质表达改变, 使得免疫监视 屏蔽癌细胞, 从而避免癌细胞受到免疫破坏 [36] 免 疫检查点抑制剂主要是针对 CTLA-4 PD-1 PD-L1 等 中国肿瘤生物治疗杂志, 2018, 25(1) 靶点开发的抑制剂 [37] CTLA-4 存在于 T 细胞表面并 抵消共刺激受体 CD28 的作用 CTLA-4 和 CD28 都与 相同的配体 CD80 和 CD86 结合, 但是 CTLA-4 具有更高 的亲和力, 与 CD28 形成竞争性, 并抑制 T 细胞的活 化 [38-39] PD-1 是一种比 CTLA-4 更广泛表达的穿膜蛋 白, 它在 T B 细胞以及 NK 细胞中被发现 ; 能与多种肿 瘤细胞表面表达的 PD-L1 和 PD-L2 结合 PD-1 及其 配体的相互作用抑制了参与 T 细胞活化的激酶, 并能 将效应性 T 细胞转变为调节性 T 细胞 [40-41] PD-L1 在 肿瘤微环境中的肿瘤细胞以及肿瘤浸润淋巴细胞中 高表达 [42] 在 RCC 中, 肿瘤细胞中 PD-L1 的高表达者 其预后较差, 患者的 OS 也相对较低 [43] CTLA-4 的单克隆抗体伊匹单抗是 RCC 中用于临 [1] 床试验的第一种检查点抑制剂在 Yang 等进行的 Ⅱ 期临床试验中, 发现经历 3 或 4 级免疫相关不良反 应 ( 如肠炎 皮炎 肝炎或内分泌病 ) 的患者中观察到 约 10%~30% 的 ORR 由于其单独作用的低反应率, 伊 匹单抗作为单独疗法在 mrcc 治疗中使用未能被批 准在 2016 年底的 EMSO 大会上, 发布了一项 Ⅲ 期临 床研究, 将尼鲁单抗和伊匹单抗联合用于 mrcc 的一 线治疗并与舒尼替尼单独治疗相比, 对比两组患者 PFS OS 以及 ORR, 前期取得的效果非常显著,ORR 达到 了 40%, 该研究预计于 2018 年初取得结果 [44] 研究结 果提示, 在临床上联合使用免疫疗法可以为患者带 来更大的效益 尼鲁单抗是一种人源 IgG4 的抗 PD-1 的单克隆 [45] [46-48] 抗体 Motzer 等在 2015 年报道了一项开放性 Ⅲ 期临床试验, 发现相对依维莫司来说, 尼鲁单抗组 有着更高的 ORR(25% vs 5%) 更长的 OS(25.0 vs 19.6 个月 ) 和中位 PFS(4.6 vs 4.4 个月 ), 且患者的 G3/4 不良反应也比依维莫司组轻,24 个月的随访发 现尼鲁单抗组的中位 OS 提高至 6.6 个月因此, 与 依维莫司相比, 尼鲁单抗可显著改善 mrcc 患者的疗 效, 并具有可控的毒性和更好的生活质量 [49] 在 2015 年时, 尼鲁单抗被 FDA 批准上市, 作为 mrcc 的二 线治疗药物使用安德森癌症中心正在进行的一项 [50] 临床试验中, 将尼鲁单抗作为 mrcc 患者的一线用 药, 预计于 2019 年取得结果 除了 PD-1 和 PD-L1 外, 还有很多参与免疫系统 激活的分子 ( 如 CD27) 是 T 细胞上的共刺激分子, 与配 体 CD70 结合后可以促进 B 细胞增殖, 产生免疫球蛋 白, 诱导 NK 细胞的细胞溶解活性 [51] Varlilumab 是 一种 CD27 抗体的激动剂, 现在还处于临床试验阶 段 [52] 另外, 正在研究检查点抑制剂以外的不同新 型免疫疗法, 包括 T 细胞激动剂 肿瘤疫苗 T 调节拮 抗剂和过继性细胞疗法 [53]

4 甘欣欣, 等. 转移性肾细胞癌生物治疗的现状及展望 为了提高患者的 PFS OS 以及 ORR, 新型免疫疗法 与分子靶向药物联用也在被研究,PD-1 抑制剂派姆 单抗和阿西替尼联用与舒尼替尼单用相比较, 派姆 单抗和乐伐替尼联用与乐伐替尼和依维莫司或舒尼 [54-56] 替尼联用相比较, 这 2 项 Ⅲ 期临床试验都还在进 行中在 2017 年的美国临床肿瘤学会 (ASCO) 大会 [57-58] 上, 有 2 项研究非常吸引人, 一项是 avelumab 联 合阿西替尼一线治疗 mrcc 患者, 另一项为 atezolizumab 联合贝伐珠单抗与 atezolizumab 或舒尼替尼 单药治疗未经治疗的 mrcc 患者对比的 Ⅱ 期试验, 这 2 项试验在早期都取得了非常惊人的疗效, 随访都还 在进行中 新型的免疫疗法将治疗范围从免疫原性肿瘤扩 大到临床上治疗难度较大的肿瘤, 如原本不认为会 对免疫治疗有反应的非小细胞肺癌等 [59-60] 相对传 统的非特异性免疫疗法来说, 新型免疫疗法具有副 作用小 作用范围广且提高患者生活质量等优点, 但 对于 RCC 患者来说, 其 ORR 并不高, 这其中的原因还 有待研究 [61-62] 目前对于免疫疗法的具体疗效 使用 方法等尚未确定, 是否可以用作单独治疗或者与其 他疗法联合进行, 以及开发针对新靶点的免疫疗法, 让 RCC 患者从中获益还需要进行更多的研究 3 mrcc 精准个体化治疗 如今, 在面对 mrcc 时, 医生与患者都面临着很多 的选择, 如何为患者选择合适的治疗方法显得尤为 重要随着基因组测序技术快速进步以及生物信息 与大数据科学的交叉应用, 对大量 RCC 患者进行基因 组学以及蛋白组学鉴定, 从而对 RCC 患者从分子水平 上进行精确分类, 将基因表达水平与治疗预后相关 联, 最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治 疗, 提高疾病诊治与预防的效益 [63-64] 在临床上, 病理组织学特征是诊断治疗的关键 因素, 但很多病例难以用组织学来区分, 病理组织学 有一定的局限性, 因此选择更为精准的个体化治疗 指标尤为重要分子病理诊断不但可以为常规病理 诊断提供更多的信息, 而且是制定治疗方案时重要 [2] [65] 的参考依据 2016 年,Chen 等总结了 894 例 RCC 患者的基因组信息, 发现在分子水平上 RCC 可以进一 步分为 9 个亚型, 使得一些在组织学上难以分类的病 例可以得到更为确切的诊断, 辅助医生为合适的患 者选择恰当的治疗方法同时, 该研究指出患者的 一些位点突变, 如 MET BAP1 等与使用靶向治疗的疗 效密切相关,PD-1 PD-L1 等基因的表达也与新型免 疫疗法的疗效有直接关系上述结果提示, 基因组 学的结果可以指导临床靶向以及免疫治疗, 并且可 [66] 以为患者提供更为合适的治疗方式 Dietz 等对 患者的全外显子进行测序, 发现在发生 TKI 耐药后, 在某些位点会发生突变, 而突变较多的患者对尼鲁 单抗治疗有效这就为患者治疗方式的选择提供了 [67] 依据 Sonpavde 等提出, 在治疗中应该结合患者 的基因组学 影像资料 预测生物标志物 临床因素 组织学因素来建立模型, 为患者提供更为准确的治 疗方式 将临床和分子生物标志物以及新兴的诊断技术 结合, 将患者匹配到最佳治疗方式, 从而远离 治疗 线, 是现在临床最希望得到的结果笔者课题组从 2016 年开始, 对部分患者的全基因组进行检测, 期望 能够寻找出合适的生物标志物, 对患者的治疗进行 指导 4 结语 随着分子生物学的不断深入发展, 人们对 RCC 的 发生发展机制也有了进一步了解, 生物治疗也从简 单的细胞毒性攻击发展到靶向治疗和免疫治疗但 是生物治疗带来的耐药 不良反应等问题也不可忽 视, 肿瘤防治工作者必须开发更为有效的治疗方式, 探究更为有效的交叉或联合用药方案, 为患者提供 更大的效益目前应将目光更多地投向 RCC 的精准 个体化治疗, 将基因检测技术与临床结合, 为每位患 者提供最适合治疗方式 [ 参考文献 ] [1] BECKERMANN K E, JOHNSON D B, SOSMAN J A. PD-1/PD-L1 blockade in renal cell cancer[j]. Exp Rev Clin Immunol, 2017, 13 (1): DOI: / X [2] CHOUEIRI T K, MOTZER R J. Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma[j]. New Engl J Med, 2017, 376(4): DOI: /s [3] POSADAS E M, LIMVORASAK S, FIGLIN R A. Targeted therapies for renal cell carcinoma[j]. Nature Rev Nephrol, 2017, 13(8): DOI: /nrneph [4] BOKHARI A, TISCORNIA-WASSERMAN P G. Cytology diagnosis of metastatic clear cell renal cell carcinoma, synchronous to pancreas, and metachronous to thyroid and contralateral adrenal: report of a case and literature review[j]. Diagn Cytopathol, 2016, 45(2): DOI: /dc [5] LINEHAN W M, SPELLMAN P T, RICKETTS C J, et al. Comprehensive molecular characterization of papillary renal-cell carcinoma [J]. New Engl J Med, 2016, 374(2): DOI: / NEJ- Moa [6] GEORGE S, PILI R, CARDUCCI M A, et al. Role of immunotherapy for renal cell cancer in 2011[J / OL]. J Nat Compr Canc Netw, 2011, 9(9): [ ]. pmc/articles/pmc /. 31 [7] MASSARI F, DI V N, CICCARESE C, et al. Adjuvant therapy in renal

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