世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.35 NO 希 (VHL) 基因得名于 VHL 病, 是一种常染色体显性遗传性疾病,VHL 基因作为抑癌基因, 具有明显的抑制肿瘤功能 VHL 基因编码产生 VHL 蛋白 (pvhl),pvhl 二级结构 β 区是缺氧诱

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也移徐
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1 泌尿系统疾病临床药物治疗专题综述分子靶向药物在晚期肾癌个体化治疗中的应用徐辰鸣, 邱建新 * ( 上海交通大学附属第一人民医院泌尿外科, 上海 ) 摘要 : 近年来肾癌分子生物学机制的研究不断深入, 对于失去手术机会的晚期肾癌患者, 靶向治疗优势明显, 目前已广泛运用于肾癌的一二线治疗本文主要综述获得 FDA 批准的舒尼替尼索拉非尼阿西替尼贝伐单抗帕唑帕尼替西罗莫司和依维莫司等 7 种可用于转移性肾癌治疗的靶向治疗药物的临床应用评价关键词 : 晚期肾癌 ; 靶向治疗 ; 个体化治疗中图分类号 :R979.1;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2014) Individualized targeted therapy for advanced renal cell carcinoma 129 XU Chen-ming, QIU Jian-xin* (Department of Urology, First People s Hospital affiliated to Shanghai JiaoTong University, Shanghai , China) Abstract: Along with the extensive researches about the molecular biology of renal cell carcinoma (RCC) in recent years,targeted therapy has obvious advantages for advanced RCC patients who has lost the chance of operation. Targeted therapy has been used widely in first and second-line treatments of RCC. This review aims to define the clinical application of seven targeted medicines approved by the FDA for the treatment of advanced RCC, such as sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, temsirolimus, everolimus and bevacizumab. Key words:advanced renal cell carcinoma; targeted therapy; individualized therapy 肾细胞癌 (RCC) 是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一, 起源于泌尿小管上皮, 约占各种成人恶性肿瘤的 2% ~ 3%, 居泌尿系统肿瘤的第二位据统计, 2012 全年美国确诊的肾癌病例约有例, 中位年龄为 65 岁, 因肾癌死亡病例约为例各地区肾癌发病率及死亡率差异较大, 北美发生率最高, 为 11.8/ , 西亚最低, 仅为 1/ , 发达程度低的国家和地区肾癌的死亡率较高 [1] 肾癌早期一般无明显症状, 而出现经典肾癌三联征 ( 腹痛血尿腹部肿块 ) 时, 大多已达晚期约 30% 患者收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 徐辰鸣, 在读博士研究生, 研究方向 : 泌尿系肿瘤的机制研究通信作者 : 邱建新, 主任医师, 教授, 博士生导师研究方向 : 泌尿系肿瘤肾脏移植在确诊时已有远端转移, 丧失了手术机会由于肾癌对放疗和化疗并不敏感, 晚期肾透明细胞癌的传统一线治疗方案为细胞因子如白介素 -2(IL-2) 和干扰素 -α(ifn-α), 但有效率仅为 5% ~ 27%, 大多数患者疗效不佳, 且不良反应大 [2] 近年来, 随着对肿瘤的分子生物学基因学研究不断深入, 靶向治疗能针对肿瘤分子的特异性靶点, 使肿瘤细胞特异性死亡, 不仅大大增强了疗效, 也可显著降低治疗药物对正常组织细胞的损害 1 肾癌的分子生物学机制靶向药物主要通过阻断肿瘤发生中的基因分子表达诱导肿瘤细胞特异性死亡, 已确定其主要依赖于两条细胞信号通路, 分别是血管内皮生长因子 (VEGF) 通路和雷帕霉素靶蛋白 (mtor) 通路林

2 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.35 NO 希 (VHL) 基因得名于 VHL 病, 是一种常染色体显性遗传性疾病,VHL 基因作为抑癌基因, 具有明显的抑制肿瘤功能 VHL 基因编码产生 VHL 蛋白 (pvhl),pvhl 二级结构 β 区是缺氧诱导因子 (HIF) 的亚单位 HIF-α 的结合位点, 因此正常氧浓度下, HIF 的 α 单位在 pvhl 的作用下被降解 ; 而缺氧的情况下,HIF-α 不被降解出现积聚, 并被转移至细胞核内, 与 β 亚单位结合, 形成 HIF 异二聚体, 诱导缺氧反应元件 (HRE) 的表达, 从而激活 VEGF 血小板衍生生长因子 (PDGF),VEGF 和 PDGF 的受体酪氨酸激酶的过表达在促进肿瘤血管新生和肿瘤细胞分裂中具有重要意义 [3], 是舒尼替尼阿西替尼索拉非尼贝伐单抗和帕唑帕尼的作用靶点 mtor 在控制蛋白合成从而抑制细胞生长的过程中具有重要作用, 其机制主要与 PI3K/AKt/mTOR 信号通路参与 RCC 的进展转移有关, 替西罗莫司依维莫司是针对 mtor 的代表性靶向药物 2 靶向治疗药物 2.1 舒尼替尼 (sunitinib) 舒尼替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 通过抑制 VEGF 受体 (VEGFR)1-3 PDRF 受体 (PDGFR) I 型集落刺激因子受体 (CSF-1R) FMS 样酪氨酸激酶 -3 受体 (FLT-3R) 和干细胞生长因子受体阻断肿瘤生长所需的营养物质供给和抑制肿瘤细胞这两种作用机制来对抗肿瘤最近一项 Ⅲ 期随机对照临床研究评估了舒尼替尼对肿瘤复发和生长的影响 [4], 研究随机分组对比了舒尼替尼和 IFN-α 的疗效 379 例患者予口服舒尼替尼,377 例患者皮下注射 IFN-α 治疗, 肿瘤复发和生长采用 CT 扫描的肿瘤最大直径 (LD) 评估研究显示, 肿瘤的生长评估与总生存期 (OS) 组间差异显著 (P 0.001) 舒尼替尼组中位 g 值 ( 肿瘤生长评估指标 ) 为每天 , 而 IFN-α 组为每天 , 肿瘤生长速率约相差一 [5] 倍 (P ) 另一项国际性 Ⅲ 期随机对照研究比较了 IFN-α 与舒尼替尼作为一线治疗的疗效, 舒尼替尼组的中位无进展生存期 (PFS) 为 11 个月, 而 IFN-α 组为 5 个月 ; 舒尼替尼组 OS 也有明显延长 (26.4 个月对 21.8 个月 ) 舒尼替尼组和 IFN-α 组治疗的有效率分别为 47% 和 12% 两项研究从肿瘤生长速率及患者的生存期两方面分别提示, 相比于 IFN-α, 舒尼替尼对延缓晚期肾癌进展有更好的疗效由于舒尼替尼作用于多靶点, 不良反应也较常见常见不良反应是疲劳乏力, 腹泻腹痛便秘恶心呕吐等消化系统反应, 皮疹, 出血, 细胞减少 ( 中性粒细胞红细胞 ) 严重不良反应有左心室功能障碍等心血管疾病, 需引起注意不良反应一般可逆, 停药后可自行恢复根据 2013 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南, 舒尼替尼用于透明细胞为主型肾癌的一线治疗, 推荐其治疗一线治疗复发或无法切除的 Ⅳ 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ), 证据水平为 I 类证据 2.2 阿西替尼 (axitinib) 阿西替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂, 主要抑制 VEGFR1-3 C-KIT 受体 (CD117), 阻断肿瘤血管增生, 是第二代 VEGFR 抑制剂项随机 Ⅲ 期临床研究 [7] [6] 一通过与索拉非尼的比较证实了阿西替尼的疗效该研究纳入 723 例患者, 按 1:1 随机分配至阿西替尼组和索拉非尼组, 剂量为 : 阿西替尼一日 2 次, 每次 5 mg( 如无高血压或 2 级以上的不良反应, 每次剂量可增加至 7 ~ 10 mg); 索拉非尼一日 2 次, 每次 400 mg 结果显示, 阿西替尼组与索拉非尼组的 OS 分别为 20.1 个月和 19.2 个月, 中位 PFS 分别为 6.7 个月和 4.7 个月 (HR 为 0.665: 95%CI 为 ~ 0.812,P < ), 有效率分别为 19% 和 9% 尽管两组 OS 差异并无统计学意义, 但两组比较, 阿西替尼组的中位 PFS 优势显著阿西替尼预计给药后 2 ~ 3 d 达稳态浓度, 因此给药方式定为一日 2 次, 每次 5 mg [8] 阿西替尼最常见不良反应是高血压疲乏发音困难和甲状腺功能减退一般对症治疗均可缓解症状,2013NCCN 推荐其使用于细胞因子治疗化疗靶向药物首次治疗无效的转移性肾细胞癌 (mrcc)

3 2.3 索拉非尼 (sorafenib) 小分子多靶点抑制剂索拉非尼同舒尼替尼一样, 通过抑制 VEGFR1-3 PDGFR CD117 和 FLT-3R, 抑制肿瘤血管增生和肿瘤细胞生长, 同时还通过抑制 Raf 激酶, 阻断 Raf/Mek/Erk 通路, 从而抑制肿瘤生长 [9] 一项 Ⅱ 期临床研究 [10] 与干扰素比较评价了索拉非尼一线治疗转移性肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的疗效, 该研究纳入 189 例患者随机分成索拉非尼组和干扰素组, 索拉非尼剂量为一日 2 次, 每次 400 mg 出现进展者索拉非尼剂量可增加至每次 600 mg, 干扰素组进展者转为索拉非尼一日 2 次, 每次 400 mg 治疗干扰素组 90 例患者接受治疗,56 例进展, 其中 50 例转而口服索拉非尼 97 例患者接受索拉非尼治疗, 结果显示索拉非尼组患者肿瘤缩小者的比例高于干扰素组 (68.2% 对 39.0%) 另一项国际多中心 Ⅲ 期临床研究 [11] 表明, 索拉非尼可显著延长肾癌患者中位 OS(19 个月对 16 个月 ) 和无进展生存时间 (24 周对 12 周 ) 最近还有一项 Ⅱ 期临床研究评估了索拉非尼在从低剂量逐渐加量的过程中, 对 mrcc 患者的疗效, 初始剂量为一日 2 次, 每次 400 mg, 第 29 ~ 56 d 剂量增加为一日 2 次, 每次 600 mg, 第 57 d 剂量加到每次 800 mg,8 周后评估患者情况 44 例患者有效, 其中 42 例患者加量至一日 2 次, 每次 600 mg, 其中 74% 剂量加至每次 800 mg, 最后 8 例获得完全缓解 (CR),13 例部分缓解 (PR),21 例病情稳定研究中 64% 患者的 PFS 延长 6 月以上索拉非尼的常见不良反应有高血压和皮肤毒性一项研究 [12] 纳入 148 例接受索拉非尼治疗的 mrcc 患者, 其中 63% 患者在使用索拉非尼前已有高血压, 服用索拉非尼后高血压没有加重趋势 51.4% 患者诊断为索拉非尼相关高血压 ( 在索拉非尼治疗的第一个月收缩压 140 mmhg, 舒张压 90 mmhg), 而这些患者 PFS 延长显著 (P ) 另一项关于索拉非尼和舒尼替尼皮肤毒性的研究 [13] 也获得类似结果, 该研究选取了 705 例患者接受舒尼替尼治疗, 结果出现皮肤毒性的患者 OS 长于无皮肤毒性反应者 (43 个月对 31 个月 ), 前者中位 PFS 也明显延长 (20.8 个月对 11.1 个月 );365 例接受索拉非尼治疗中, 出现皮肤毒性反应者 OS 也较长, 但差异无统计学意义 (27.9 月对 24.6 月,P=0.244), 而中位 PSF 有所延长 (12.2 个月对 8.8 个月,P=0.050) 停药后皮肤毒性反应大多能消退根据 2013NCCN 指南推荐, 索拉非尼可用于复发或无法手术的 Ⅳ 期肾癌 ( 透明细胞癌 ) 的一线治疗, 证据水平为 Ⅱ A 2.4 贝伐单抗 (bevacizumab) 重组人源化单克隆抗体贝伐单抗, 以 VEGF 为靶点, 特异性中和 VEGF, 从而抑制 VEGF 的生物效用 : 抑制肿瘤血管及肿瘤细胞的增殖中心随机双盲 Ⅲ 期研究 [15] [14] 一项多对贝伐单抗联合 IFN-α 与干扰素单用进行了疗效比较, 该研究纳入 649 例患者, 结果显示, 贝伐单抗与干扰素联合使用可显著延长患者的中位 PFS(10.2 个月对 5.4 个月 ) 和中位 OS(23.3 个月对 21.3 个月 ), 提高有效率 (30.6% 对 12.4%), 同时联用组不良反应与单用干扰素无统计学差异美国癌症和白血病研究组 B(CALGB) 临床研究 [16] 纳入 732 例患者, 对比了贝伐单抗联用干扰素和单用干扰素的疗效, 该研究也证实贝伐单抗疗效卓越, 中位 PFS(8.5 个月对 5.2 个月 ) 和中位 OS(18.3 个月对 17.4 个月 ) 明显高于干扰素单用组贝伐单抗的不良反应有高血压蛋白尿和胃肠道穿孔等, 临床及动物模型显示, 贝伐单抗会影响伤口愈合贝伐单抗 2009 年获 FDA 批准用于临床 2013 年 NCCN 肾癌指南将贝伐单抗联合干扰素推荐用于复发或无法手术的 Ⅳ 期晚期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的一线治疗, 为 I 类证据 2.5 帕唑帕尼 (pazopanib) 帕唑帕尼也是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 主要靶点为 VEGFR1-3 PDGFR-α -β,c-kit [17] 一项标签开放性国际多中心临床研究 [18] 评价了帕唑帕尼的疗效与安全性, 该研究选取了 495 例患者, 这些患者未曾接受过治疗或者是接受细胞因子治疗 131

4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.35 NO 失败的透明细胞癌患者, 按 2:1 随机分配至帕唑帕尼组和安慰剂组, 帕唑帕尼剂量为一日 1 次, 每次 800 mg, 结果显示, 帕唑帕尼组中位 PFS 明显延长, 达 9.2 个月, 而安慰剂组仅为 4.2 个月 (HR 为 0.46; P < ) 一线治疗的 233 例患者中, 帕唑帕尼治疗组与安慰剂组的 PFS 分别为 11.1 个月和 2.8 个月, 有效率分别为 30% 和 3% 中位有效时间为 11.9 周, 中位有效持续时间为 58.7 周帕唑帕尼的主要不良反应有腹泻恶心厌食和腹痛等消化道反应及高血压乏力等, 严重的不良反应 (3 级以上 ) 为药物性肝损, 表现为肝酶升高, 因此在开始治疗前和治疗期间需对生化指标定期测定 NCCN 肾癌委员会将帕唑帕尼推荐用于复发或无法手术的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ), 被作为 I 类证据 2.6 替西罗莫司 (temsirolimus,cci-779) mtor 抑制剂替西罗莫司与以上靶向药物不同, 其为雷帕霉素的酯化衍生物, 可与胞浆蛋白 FKBP12 结合, 从而抑制 mtor 激酶, 阻断 mtor 通过调控多种蛋白促进肿瘤细胞血管的增生 [19] 一项多中心随机 Ⅲ 期临床研究 [20] 纳入 626 例未经治疗且有 3 项预后不良因素的患者 (LDH1.5 倍于正常值高钙血症 > 2.5 mmol/l 贫血 ) 分为三组, 分别为替西罗莫司单独治疗组 ( 一周 1 次, 每次 25 mg, 静注 ) 单用 IFN-α 治疗组 ( 一周 3 次, 每次 18 mg) 替西罗莫司联合 IFN-α 治疗组 ( 替西罗莫司一周 1 次, 每次 15 mg, 静注,IFN-α 一周 3 次, 每次 6 mg ), 结果显示 3 组中位 PFS 分别为 3.8 个月 1.9 个月和 3.7 个月,OS 分别为 10.9 个月 7.3 个月和 8.4 个月, 客观反应率分别为 8.6% 4.1% 和 8.1% 可见, 替西罗莫司单用组中位 PFS 显著高于 IFN-α 组 (3.8 个月对 1.9 个月 ), 不良反应发生率低, 而单用替西罗莫司与替西罗莫司 IFN-α 联用疗效差异并无统计学意义, 且联用 IFN-α 组不良反应增加替西罗莫司还是唯一对非透明细胞性肾癌有效的靶向药物替西罗莫司的不良反应主要有乏力皮疹贫血食欲减退恶心腹泻, 高胆固醇高血糖, 较严重的有间质性肺炎等, 应时刻注意肺功能肺部感染及有无肺转移情况替西罗莫司已被 NCCN 肾癌委员会推荐用于预后效果不佳的晚期转移性肾癌 ( 透明细胞和非透明细胞为主型 ), 为 I 类证据 2.7 依维莫司 (everolimus,rad001) 依维莫司是一类口服 mtor 抑制剂, 作用位点与替西罗莫司相同, 具有抗肿瘤血管新生的作用 [21] 一项国际多中心随机 Ⅲ 期临床对照研究 [22], 纳入 410 例 mrcc 患者 ( 既往索拉非尼舒尼替尼等抗 VGFR 治疗失败 ), 结果显示依维莫司组与安慰剂组的中位 PFS 分别为 4.0 个月和 1.9 个月, 临床客观获益率分别为 64% 和 32% 另一项评估依维莫司对肾癌的疗效显示, 依维莫司能提高患者中位 PFS( 由 1.9 个月延长至 4.9 个月 ) [21] 依维莫司的主要不良反应有黏膜炎疲乏皮疹和感染等, 在依维莫司组中大部分为轻度 2013NCCN 肾癌指南将依维莫司作为抗 VEGF 药物治疗失败后的二线治疗药物, 被作为 I 类证据 3 结论与展望靶向药物已替代了细胞因子并在临床一二线治疗中取得了确切的疗效但仍有不少问题有待解决如前文所述, 目前靶向疗法主要针对 VGFR 通路和 mtor 通路, 将抑制两种通路的药物联合使用能否增加临床疗效? 多项研究已在进行, 例如最新有一项 SCRI 肿瘤协会的 Ⅱ 期临床研究 [23] 评估了索拉非尼和依维莫司联用对晚期肾癌的效果, 该研究显示客观有效率为 13%, 中位 PFS 为 5.45 个月, 联合治疗组疗效并无明显增加目前尚无成熟的联合治疗方案, 另有报道减瘤手术联合干扰素的治疗疗效较明显, 而减瘤手术后续加靶向疗法是否有同样的疗效还有待验证目前尚需要大量临床研究来探讨晚期肾癌最佳的治疗方案, 相信分子靶向治疗的不断完善, 定能为晚期肾癌患者点亮新希望

5 参考文献 : [1] Patel AR, Prasad SM, Shih YC, et al. The association of the human development index with global kidney cancer incidence and mortality[j]. J Urol, 2012, 187(6): [2] Coppin C, Porzsolt F, Awa A, et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer[j]. Cochrane Database Syst Rev, 2005, 25(1), CD [3] Harten SK, Esteban MA, Maxwell PH. Identification of novel VHL regulated genes by transcriptomic analysis of RCC10 renal carcinoma cells [J]. Adv Enzyme Regul, 2009, 49(1): [4] Stein WD, Wilkerson J, Kim ST, et al. Analyzing the pivotal trial that compared sunitinib and IFN-α in renal cell carcinoma, using a method that assesses tumor regression and growth [J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(8): [5] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal cell carcinoma[j]. N Engl J Med, 2007, 356(2): [6] Chen Y, Tortorici MA, Garrett M, et al. Clinical Pharmacology of Axitinib[J]. Clin Pharmacokinet, 2013, 52(9), [7] Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cel carcinoma(axis): a randomized phase 3 trial[j]. Lancet, 2011, 378(9807): [8] Waldner MJ, Neurath MF. Targeting the VEGF signaling pathway in cancer therapy [J]. Expert Opin Ther Targets, 2012, 16(1): [9] Patel PH, Chaganti RS, Motzer RJ, et a1. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma[j]. Br J Cancer, 2006, 94(5): [10] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et a1. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma[j]. N Engl J Med, 2007, 356 (2): [11] Amato R, Zhai J, Willis J, et a1. A phase II trial of intrapatient dose-escalated sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma[j]. Clin Genitourin Cancer, 2012, 10(3): [12] Szmit S, Zaborowska M, Waśko-Grabowska A, et a1. Cardiovascular comorbidities for prediction of progression-free survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sorafenib[j]. Kidney Blood Press Res, 2012, 35(6): [13] Poprach A, Pavlik T, Melichar B, et a1. Skin toxicity and efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic renal cell carcinoma: a national registry-based study[j]. Ann Oncol, 2012, 23(12): [14] Bergsland E, Dickler MN.Maximizing the potential of bevacizumab in cancer treatment[j]. Oncologist, 2004, 9(Suppl 1): [15] Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et a1. Bevacizumnab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomized,double-blind phase III trial[j]. Lancet, 2007, 370 (9605): [16] Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cel1 carcinoma: final results of CALGB 90206[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(13): [17] Kumar R, Knick VB, Rudolph SK, et al. Pharmaeokinetic pharmacodynamic correlation from mouse to human with pazopanib,a multikinase angiogenesis inhibitor with potent antitumor and anti angiogenic activity[j]. Mol Cancer The, 2007, 6(7): [18] Sanford M, Keating GM. Pazopanib: in advanced renal cell carcinoma[j]. Bio Drugs, 2010, 24(5): [19] Bukowski RM. Temsirolimus: a safety and efficacy review[j]. Expert Opin Drug Saf, 2012, 11(5): [20] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal cell carcinomas[j]. N Engl J Med, 2007, 356(22): [21] Amato R, Stepankiw M. Evaluation of everolimus in renal cell cancer[j]. Expert Opin Pharmacother, 2013, 14(9): [22] Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma :a doubleblind,randomised,placebo-controlled phase III trial[j]. Lancet, 2008, 372(9637): [23] Hainsworth JD, Waterhouse DM, Penley WC, et al. Sorafenib and Everolimus in Advanced Clear Cell Renal Carcinoma: A Phase I/II Trial of the SCRI Oncology Research Consortium[J]. Cancer Invest, 2013, 31(5): ( 责任编辑 : 史可婧, 傅毅 ) 133

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG

世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.35 NO 希 (VHL) 基因得名于 VHL 病, 是一种常染色体显 性遗传性疾病,VHL 基因作为抑癌基因, 具有明 显的抑制肿瘤功能 VHL 基因编码产生 VHL 蛋白 (pvhl),pvhl 二级结构 β 区是缺氧诱

世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.35 NO 希 (VHL) 基因得名于 VHL 病, 是一种常染色体显性遗传性疾病,VHL 基因作为抑癌基因, 具有明显的抑制肿瘤功能 VHL 基因编码产生 VHL 蛋白 (pvhl),pvhl 二级结构 β 区是缺氧诱