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物公叔
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418 专家论坛中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 10 www.cjco.

1 418 专家论坛中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol Vol. 43. No 张力教授中国医学科学院, 北京协和医学院, 北京协和医院呼吸科主任医师硕士生导师主要从事呼吸系统疾病, 尤其肺癌的临床科研和教学工作参加了 30 余项国内外临床新药的研发工作任中华医学会肺癌学组成员中国交叉科学学会委员计算生命科学杂志 ( 英文 ) 副主编国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员和中国肺癌联盟成员, 北京分联盟副主席 Journal of Thoracic Oncology 中文版编委获得 2015 年国家科技进步一等奖小细胞肺癌药物治疗进展邸明一张力摘要小细胞肺癌 (small cell lung cancer,sclc) 约占肺癌患者的 13% 与非小细胞肺癌相比具有早期转移倾向及对一线细胞毒性化疗药物敏感的特点目前的治疗方式包括手术胸部及脑部放疗和化疗以铂类联合依托泊苷为标准一线化疗, 治疗后复发率较高拓扑替康单药为标准二线化疗, 新型的靶向和免疫治疗等疗效均欠佳因此小细胞肺癌的治疗亟待有新的突破关键词小细胞肺癌化疗一线治疗二线治疗 doi: /j.issn Advances in chemotherapy of small cell lung cancer Mingyi DI, Li ZHANG Correspondence to: Li ZHANG; zhanglipumch@aliyun.com Department of Respiratory Medicine, Peking Union Medical College Hospital, Beijing , China Abstract Small cell lung cancer (SCLC) accounts for about 13% of lung cancer. SCLC exhibits an early metastatic potential and sensitivity to first- line cytotoxic chemotherapy compared with non- small cell lung cancer. Current treatments include surgery, radiotherapy, and chemotherapy. Platinum plus etoposide is viewed as the standard first-line chemotherapy. However, recurrence rate of cancer after platinum plus etoposide chemotherapy is high. otecan monotherapy is the standard second- line chemotherapy. Meanwhile, novel targeted immunotherapy showed poor effects. Hence, new breakthroughs in the treatment of SCLC are urgently needed. Keywords: small cell lung cancer, chemotherapy, first-line therapy, second-line therapy 中国癌症统计研究结果显示,2015 年我国共有万新发肿瘤病例和万癌症死亡病例, 以肺癌为发病率最高, 并且肺癌的死亡率也位于各种不同肿瘤类型之首小细胞肺癌 (small cell lung cancer,sclc) 是肺癌的一种组织学亚型, 约占肺癌患者的 13% 与非小细胞肺癌相比具有早期转移倾向及对一线细胞毒性化疗药物敏感的特点 AJCC( 第 7 版 ) 的最新分期定义认为, 局限期 SCLC(limited-stage SCLC,LS-SCJC) 是包括 TNM 分期的 Ⅰ~Ⅲ 期 ( 任意 T 任意 N M 0) 能耐受确定剂量放疗, 除外多发肺结节的 T 3~4 或肿瘤过大不能耐受放疗的患者广泛期 SCLC(extensive-stage SCLC,ES-SCLC) 定义为 :TNM 分期的 Ⅳ 期 ( 任意 T 任意 N M 1a/b), 和多发肺结节或肿瘤过大不能耐受放疗的的 T 3~4 患者 LS-SCLC 和 ES-SCLC 患者 MST 分别为 15~20 个月和 8~13 个月 LS-SCLC 患者两年生存率为 20%~40%, 而 ES-SCLC 不到 5% 现将 SCLC 药物治疗方法综述如下 1 一线治疗 1.1 LS-SCLC SCLC 对化疗敏感, 因此化疗为 SCLC 首选治疗, 联合化疗为 LS-SCLC 的基础治疗对于身体条件较好的 LS-SCLC 患者, 顺铂 + 依托泊苷 (EP) 化疗方案联合胸部放疗为标准治疗方案其中化疗不良反应小且无禁忌证的患者可序贯以预防性脑放疗 LS- SCLC 的客观缓解率 (ORR) 为 80%, 中位生存时间 (OS) 为 17 个月,12%~25% 的患者可获得 5 年无疾病生存时间作者单位 : 北京协和医院呼吸内科 ( 北京市 ) 通信作者 : 张力 zhanglipumch@aliyun.com

2 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol Vol. 43. No 年治疗 SCLC 的 CAV( 环磷酰胺 + 阿霉素 + 长春新碱 ) 方案被首次提出该试验选取 153 例 LS- SCLC 患者作为研究对象, 给予 6 个周期 CAV 化疗方案 + 胸部放疗 ( 接受 CAV 方案 6 个周期后 ), 针对化疗有效患者预防性脑放疗 ( 接受 CAV 方案 3 个周期后 ) 该研究中 84% 患者对治疗有反应,52% 患者获得完全缓解 (CR), 中位 OS 为 49 周, 预计 2 年生存率为 19% CAV 化疗方案也因此被证实疗效确切且耐 [1] 受性好, 被视为 LS-SCLC 的标准治疗方案 1980 年开始,EP 化疗方案的使用逐渐增多化疗客观缓解率达到 63%, 对初治患者尤其有效, 可获得 40% 以上的有效率, 中位 OS 提高至 14 个月一项随机 Ⅲ 期临床试验研究对比 EP 方案和 CEV 方案 ( 环磷酰胺 + 表柔比星 + 长春新碱 ) 的疗效及不良反应的, 分别予以 LS-SCLC 患者 EP 方案 ( 静脉顺铂 75 mg/m 2 + 依托泊苷 100 mg/m 2 d1~3 口服依托泊苷 200 mg/m 2 d2~4, 每疗程 3 周,5 个疗程 ) 和 CEV 方案 ( 静脉表柔比星 50 mg/m 2 + 环磷酰胺 mg/m 2 + 长春新碱 2 mg d1, 每疗程 3 周,5 个疗程 ), 并接受同步胸部放疗, 其中完全缓解者接受预防性脑照射结果显示,EP 组较 CEV 组获得更长的 OS(14.5 个月 vs. 9.7 个月,P= 0.001), 且血液学毒性较低因此,EP 方案逐渐取代 [2] CAV 方案成为 SCLC 一线治疗首选方案肺癌的发病率随着年龄增长而增加, 随着世界人口老龄化, 至少 25% SCLC 患者年龄 >70 岁临床试验中此类患者入组较少 ( 约占入组的 1%) 目前认为实际年龄无意义, 而生理年龄和诊断前功能状态更有助于确定治疗方案对于诊断前数月内具有正常生活能力的高龄患者, 推荐全量化疗 ( 如具备放疗指征可同期予以同步或序贯放疗 ) 但该人群骨髓抑制及器官功能降低发生率相对较高, 特别是化疗毒性与疾病损害叠加的第 1 疗程对比依托泊苷单药与经典 EP 方案的研究显示, 更温和的单药治疗劣于联合化疗在年老或虚弱患者中应用短期足量化疗, 结果显示 2 个疗程化疗的近期与远期疗效与经典 EP 方案对比均未见明显劣效性 1.2 ES-SCLC 化疗是 ES-SCLC 的标准治疗, 以 4~6 个疗程的顺铂 / 卡铂联合依托泊苷 (EP 或 CE) 方案应用最广, 其 ORR 为 50%~90%, 中位 OS 只有 7~9 个月,5 年生存率仅为 2% [3] 一项包含 19 项研究数据的 Meta 分析显示, 与不含铂方案相比, 含铂方案的缓解率更高 (RR=1.35,95%CI 为 1.18~1.55,P<0.001), 死亡风险显著降低 (OR=0.8,95%CI 为 0.69~0.93,P=0.002) 含顺铂方案组的毒性死亡率未升高 (3.1% 和 2.7%), 客观有效率显著增加 (P<0.001);6 个月和 1 年生存均增加, 但差异无统计学意义而有无依托泊苷两组 [4] 分析对比的各项指标较相似与其他肿瘤一样, 含铂方案对 SCLC 的化疗能够获得更好的结果, 并且未增加致死性毒性, 因此, 含铂化疗方案是 SCLC 的标准治疗, 不含铂化疗方案可作为不能接受铂类化疗的 SCLC 患者的备用方案美国西南肿瘤协作组的一项包含 437 例 ES-SCLC 患者的随机试验对比了 EP CAV 及 CAV/EP 方案,ORR 分别为 61% 51% 59%; 完全缓解率 (CRR) 分别为 10% 7% 7%;OS 分别为个月 ; 中位进展时间 (TTP) 分别为个月 3 个方案在疗效方面 (ORR CRR TTP 中位 OS) 差异无统计学意义, 在 ES-SCLC 的 [4] 诱导缓解阶段效果相当综合分析显示,EP 方案对 ES-SCLC 客观缓解率为 70%~85%,OS 为 8~13 个月, 2 年生存率为 5% 但一线化疗有效维持时间短, 多数患者在化疗停止 6 个月内疾病发生进展, 同时二线化疗均表现为较低的有效率因顺铂的不良反应, 将顺铂更换为卡铂成为目 [4] 前研究的焦点在 4 项随机试验的 Meta 分析中, 二者的有效率 OS PFS 均基本相当, 骨髓抑制在卡铂组的发生率高于顺铂组, 而非血液毒性的不良反应, 如恶心呕吐神经毒性中毒性肾损害等不良反应在顺铂组的发生率明显高于卡铂组该证明了卡铂与顺铂在 SCLC 的治疗效果上基本相同, 但具有不同的不良反应, 可以在使用时根据患者的基础疾病及耐受程度进行选择除了以上依托泊苷联合顺铂 / 卡铂的标准治疗方案外, 许多研究致力于开发新的化疗方案, 包括更改使用时间 3~4 种药联合使用加大剂量维持治疗和联合使用靶向药物等两药联用 1) 伊立替康 + 顺铂 / 卡铂 (IP 方案 ): 伊立替康替代依托泊苷联合顺铂作为 SCLC 的一线治疗首先由日本专家提出在该项随机 Ⅲ 期临床研究中, 针对 ES-SCLC 患者一线使用 IP 方案 ( 伊立替康 60 mg/m 2 d 顺铂 60 mg/m 2 d1) 与标准 EP 方案进行对比, 结果显示 IP 方案的 OS 2 年生存率及中位 PFS 均优于 EP 方案二者的不良反应也有很大区别 :IP 方案的 3~4 度腹泻较重, 而 EP 方案的骨髓抑制较为明显伊立替康替代依托泊苷治疗 ES-SCLC 不同, 临床试验结果不同可能与研究入组的患者特征种族药代动力学存在差异, 给药方案也不尽相同而 IP/IC 方案疗效优于标准 EP 方案的结论并未被欧美人群试验所验证, 可能是由于潜在的药物基因组学差异 ( 如 UGT1A1 酶的基因多态性 ), 导致日本人群与欧美人群试验中得到不同的结论 2) 表柔比星 + 顺铂 (AP 方案 ): 在一项国内进行的 AP 方案与 EP

3 420 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol Vol. 43. No 方案对比的 Ⅲ 期临床研究中得到结论如下,AP 方案在 SCLC 的治疗中 ORR 及 MST 均优于 EP 方案, 尽管 AP 方案中顺铂的使用量较低, 但 AP 方案的不良反应 ( 主要是 3~4 度的白细胞或中性粒细胞减低 ) 发生率高于 EP 方案 3) 拓扑替康 + 顺铂 (TP 方案 ): 拓扑替康是拓扑异构酶 I 抑制剂一项针对初治的 ES- SCLC 患者的随机 Ⅲ 期临床试验对比标准 EP 方案与 TP 方案 ; 该研究证实, 两组的 ORR 分别为 45.5% 和 55.5%(P=0.01), 中位 TTP 分别为 24.3 和 27.4 周 (P= 0.01),OS 分别为 40.9 和 44.9 个月 (P=0.30); 预计 1 年生存率为 36.1% 和 39.7%, 无显著性差异 (P=0.30); 药物所致的死亡率在两组中分别为 2.7% 和 5.2%,TP 组高于 EP 组 ;3~4 级血液毒性以 TP 组居多综上,TP 方案在 OS 上不劣于 EP 方案, 在 TTP 和总有效率上优于 EP 方案, 但不良反应更强, 目前尚不适于成为标准 [5-6] 一线治疗方案增加化疗联用药物种类近 10 年来, 一些研究机构试图在 EP 标准化疗方案上增加 1 或 2 种药物以达到更好的疗效 1)EP+VIP: 随机选取的 171 例 ES-SCLC 患者分别予以 EP 方案和 EP+ 异环磷酰胺 (VIP) 治疗, 两组的客观缓解率分别为 67% 和 73%, CRR 分别为 20% 和 21%, 两组有效率的差异无统计学意义中位 TTP 分别为 6.0 和 6.8 个月, 中位 OS 分别为 7.3 和 9.1 个月,1 2 3 年生存率 EP 组分别为 27% 5% 0;EP+VIP 组中为 36% 13% 5%, 以上数据均证实 EP+VIP 方案在疗效上优于 EP 方案然而在可完全评估的 163 例非分层患者中所获得的生存数据无统计学意义 (P=0.06) 不良反应方面,3~4 级骨髓抑制在 EP+VIP 组发生率较高, 贫血在 EP 组和 EP+ VIP 组发生率分别为 13% 和 42%, 白细胞减低的发生率分别为 39% 和 57%, 血小板减低的发生率为 18% 和 28% 2)EP+ 表柔比星 + 环磷酰胺 : 在一项入组 226 例 ES-SCLC 患者的试验中对比了 EP 与 EP+ 表柔比星 + 环磷酰胺 (PCDE) 的疗效两组的 ORR 分别为 61% 和 76%,CRR 分别为 13% 和 21%(P=0.02),TTP 分别为 6.3 和 7.2 个月 (P<0.001),OS 分别为 9.3 和 10.5 个月 (P= ),1 年生存率分别为 29% 和 40% 不良反应反面, 所有级别的不良反应均以 PCDE 组为重, 贫血的发生率在 EP 组与 PCDE 组分别为 18% 和 51%, 白细胞减低为 85% 和 99%, 血小板减少为 18% 和 78%; 心脏毒性时间的发生率分别为 2% 和 8%( 其中 PCDE 组出现 1 例致死性心梗 ); 发热的发生率分别为 18% 和 79%; 感染的发生率为 8% 和 22%, 其中需要使用静脉抗生素的有 26% 和 67%; 需要红细胞输注的分别为 13% 和 45%; 需要血小板输注支持治疗的分别为 5% 和 38% 生存质量上二者无显著差异因此在 [5-6] 法国的一些肿瘤研究机构将 PCDE 方案作为优选增加药物剂量有研究试图通过加大药物剂 [7] 量以增加获益美国一项包含 90 例患者的随机临床试验中, 标准 EP 组给与顺铂 80 mg/m 2 d1+ 依托泊苷 80 mg/m 2 d1-3;1 次 /3 周, 共使用 8 个疗程 ; 高剂量组在前两个疗程予以顺铂 27 mg/m 2 + 依托泊苷 80 mg/m 2 d1-5,1 次 /3 周, 之后的 6 周期药物使用同标准剂量结果显示, 高剂量组在疗效上并不优于标准组 CRR 在高剂量组和标准剂量组分别为 23% 和 22%(P=0.99), 中位 OS 分别为 10.7 和 11.4 个月不良反应方面, 高剂量组的骨髓抑制和体质量减轻较 [5-6] 标准剂量组更严重因此, 增加化疗强度将增加 [6] 化疗不良反应及药物治疗相关死亡率近期, 另一项随机研究对比了增量组异环磷酰胺 + 卡铂 + 依托泊苷 (HD-ICE) 与标准剂量组 (ICE) 的疗效与不良反应, 尽管化疗药物的总剂量峰值剂量和剂量强度增加了 3 倍, 疗效仍无明显变化, 且增加 [7] 了不良反应和费用综上所述, 无论何种方式的加大化疗药物剂量不仅均无法带来更多的治疗获益, 而且加大了不良反应的发生率及强度改变治疗持续时间改变化疗持续时间也是提高获益的研究方向之一主要是在 4~6 个周期标准化疗后继续予原方案化疗或其他方案序贯治疗但增大了化疗的不良反应, 并未获得生存获益的提高另外是将干扰素 -α 用于维持治疗, 尽管干扰素 - α 对化疗药物有潜在增效作用, 但并未获得生存时间 [8-9] 的增加综上, 目前尚缺乏资料证实延长治疗时间 ( 原方案其他方案干扰素 -α) 可加大 SCLC 治疗获益联用靶向治疗近年来, 靶向药物 ( 如抗血管生成药物 ) 联合化疗或作为维持治疗成为新的研究热点但目前作为一二线治疗方案尚无生存获益新的阻断 CTLA-4 的免疫调节药物或将成为 SCLC 治疗有前途的研究方向, 目前已进行大量相关 [9] 的研究 2 维持治疗在完成一线诱导化疗后, 同方案或更换方案的维持治疗能否为非进展期的 SCLC 患者带来获益也是目前研究的另一热点一项 402 例患者的研究中显示, 托泊替康维持组较单纯观察, 未予维持治疗的 [6] 患者的 PFS 将显著提高, 但 OS 无显著性差异而使用 CCI-700 作为维持治疗方案的 Ⅱ 期临床试验并未得到 PFS 有提高的结论一项来自 21 个随机试验 [8] Meta 分析结果也显示, 维持治疗未提高 OS 和 PFS 由于维持治疗对于非选择性非进展期 SCLC 患者并

4 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol Vol. 43. No 无明确获益, 不是 SCLC 的常规治疗 3 二线治疗 SCLC 对初始化疗的高敏感性难以维持较长时间, 大部分患者死于一线治疗 1 年内的疾病复发或进展未经治疗 OS 为 2~3 个月在初期疾病被以铂类制剂为基础的一线治疗控制后 90 天内进展属于对铂类抵抗的耐药复发, 而 90 天内未进展的称敏感复发若一线药物治疗有效持续时间 >6 个月则提示二线治疗可使用原一线含铂方案而原药治疗对耐药复发的 RR 仅为 10% 由此可见,SCLC 对一线治疗反应的效果及持续有效时间很大程度上预示着对二线治疗的反应效果 3.1 拓扑替康拓扑替康是 FDA 唯一认可的 SCLC 标准二线治疗, 可经口服或静脉给药相关的临床试验均显示, 两种给药方式在临床疗效及耐受性上均无显著性差异口服拓扑替康的有效率及中位生存时间均优于 CAV 方案及最佳支持治疗 (BSC), 不仅延长了 OS, 且提高了患者的生活质量数据显示, 拓扑替康应用于敏感复发 SCLC 二线治疗时 ORR 及中位生存期 (MST) 分别为 6.4%~38% 和 6.4~8.7 个月 ; 在耐药复发组分别为 2.4%~6.4% 和 4.1~5.1 个月而拓扑替康治疗相关的不良反应主要为骨髓抑制, 一般无积 [10] 累效应, 给予骨髓辅助用药后可改善 3.2 其他药物除拓扑替康外, 依托泊苷伊立替康吉西他滨培美曲塞特素皮卡铂苯达莫司汀等药物作为新型化疗药物被用于 SCLC 二线治疗, 临床试验中 RR 为 0~29%,MST 为 3.3~7.0 个月疗效均不及拓扑 [11] 替康伊立替康一项随机 Ⅱ 期临床试验对比伊立替康单药及伊立替康联合吉西他滨在 SCLC 二线治疗中的疗效, 结果显示伊立替康单药组未见 CR 及 PR 患者, 因此伊立替康用于复发 SCLC 二线治疗疗效尚 [12] 不确切培美曲塞大剂量培美曲塞对复发 SCLC 疗效有限培美曲塞作为 SCLC 二线治疗用药尚无明确数据支持, 主要原因可能是 SCLC 中 TS 基因的过表达尽管培美曲塞具有 TS 基因抑制功效, 小细胞肺癌及鳞癌中过高表达的 TS 基因活性仍使培美曲塞的抗肿瘤活性不能完全发挥, 这可能是导致培美曲塞 [13] 在 SCLC 和鳞癌中抗肿瘤效果有限的主要原因吉西他滨在一项 Ⅱ 期临床研究中入组 27 例患者 ( 其中包括 15 例敏感复发和 12 例耐药复发患者 ) 均接受吉西他滨 mg/m 2 d1 d8, 静脉滴入,3 例 SD, 无 PR, 耐药复发患者的 RR 和 DCR 分别为 0 和 8.3%, 中位 TTP 和 MST 分别为 5.6(3~24.5) 周和 4.2 (1.5~13.0) 个月因此吉西他滨在复发 SCLC 二线治疗中效果有限 [14] 氨柔比星第 1 例对比标准二线方案拓扑替康与氨柔比星的试验在日本实施,59 例患者 ( 包括 23 例耐药复发,36 例敏感复发 ) 随机使用氨柔比星方案 (40 mg/m 2 d1-3, 每 3 周为 1 疗程 ) 或拓扑替康 (1.5 mg/ m 2 d1-5, 每 3 周为 1 疗程 ) 其 RRs 和 DCRs 在氨柔比星组 ( 分别为 38% 和 79%) 优于拓扑替康组 ( 分别为 13% 和 47%) PFS 在氨柔比星组和拓扑替康组中分别为 3.5 和 2.2 个月, 中位 OS 分别为 8.1 和 8.4 个月多因素分析显示氨柔比星对 OS 影响更大亚组分析表明氨柔比星用于 ECOG0-1 分的耐药复发 SCLC 患者的治疗可获得更高的 DCR RR 及 DCR 在各亚组中均显示氨柔比星疗效优于拓扑替康 ( 表 1) [15] 表 1 Table 1 氨柔比星与拓扑替康疗效对比的相关实验 Randomized phase Ⅱ-Ⅲ trials of topotecan versus amrubicin for relapsed SCLC as second-line chemotherapy Author (year) Inoue et al. (2008) Jotte et al. (2011) Jotte et al. (2011) AMR: amrubicin, MST: median survival time, R: refractory relapse, RR: response rate, S: sensitive relapse, SCLC: small cell lung cancer, : topotecan 另外, 一线治疗使用依托泊苷的复发患者, 可使用氨柔比星作为二线治疗, 二者间无交叉耐药 ; 而一线治疗使用伊立替康治疗的复发患者选用拓扑替康作为二线治疗无效该研究中,19 例使用拓扑替康进展的患者再次使用氨柔比星, 其中 4 例得到 PR( 占 21%) 而 5 例使用氨柔比星进展的患者再次使用拓扑替康则无一例有效不良反应方面,4 度中性粒细胞减少在两组的发生率分别为 79% 和 43%, 粒缺伴发热的发生率分别为 14% 和 3%, 因此不良反应的发生率氨柔比星组高于拓扑替康组 Phase Regimen Ⅱ Ⅱ Ⅲ Intravenous AMR Intravenous AMR Intravenous AMR Number of patients S117 R S225 R199 RR (%) MST (months)

5 422 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol Vol. 43. No 关于氨柔比星的 Ⅱ 期临床试验也证实, 氨柔比星组 RR 远高于拓扑替康组 ( 分别为 44% 和 15%), 氨柔比星组的中位 PFS 和 OS 均优于拓扑替康组, 而两组药物的耐受性基本相当血液毒性氨柔比星组低于拓扑替康组,3~4 级中性粒细胞减少及血小板减少在氨柔比星组的发生率分别为 61% 和 39%, 而在拓扑替康组分别为 78% 和 61% [14-15] 一项复发 SCLC 二线治疗中氨柔比星对比拓扑替康的 Ⅲ 期临床试验中入组 637 例患者, 按 2:1 的比例随机接受氨柔比星或拓扑替康两组的 RRs 分别为 31.1% 和 16.9%,DCRs 分别为 70.0% 和 61.5%; 中位 PFSs 分别为 4.1 和 3.5 个月 ; 中位 OSs 分别为 7.5 和 7.8 个月 3~4 级不良反应中, 中性粒细胞减少的发生率在氨柔比星组和拓扑替康组分别为 41.2% 和 51.3%; 血小板减少的发生率分别为 21% 和 54%; 贫血的发生率分别为 16% 和 30%; 感染的发生率分别为 16% 和 10%; 粒缺伴发热的发生率 10% 和 4%( 均 P< 0.05); 而心功能不全的发生率在两组中均为 5%(P= 0.84) 两组患者的输血率分别为 32% 和 53% 因此, 与拓扑替康相比, 氨柔比星的 RR 及 OS 更高, 血 [15-17] 液系统毒性更小此外, 研究证明, 不同剂量的氨柔比星的 RRs 和 MSTs 基本相当, 为减轻不良反应, 更倾向于使用小剂量药物治疗复发 SCLC 3.3 多药联合化疗包括 CDDP + CPT- 11 方案 GEM+CPT-11 方案 CDDP+ETP+CPT-11 方案 CD DP+PTX+IFM 等, 各方案 RR 值与 MST 值为 10%~ 88% 和 3.0~11.8 月, 尽管顺铂 + 依托泊苷 + 长春新碱 + 特素或伊立替康治疗复发 SCLC 有效, 但不足以取代拓扑替康标准治疗以伊立替康为基础的联合治疗与拓扑替康标准治疗相比同样未得到更优的抗肿瘤活性因此多药联合化疗仍未能取代拓扑替康作为 [18-19] 二线治疗的标准方案 4 靶向治疗血管内皮生长因子 (VEGF) 家族由 VEGF- A VEGF-B VEGF-C VEGF-D 和 VEGF-E 以及其 3 个 VEGF 受体 (VEGFR1~3) 所组成 VEGF 信号通路可使内皮细胞的增殖迁移和侵袭性增强, 从而介导肿瘤的血管生成 SCLC 患者的 VEGF 水平较高, 且与肿瘤分期疾病进展化疗耐药以及预后不良有关舒尼替尼是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂, 关于舒尼替尼的临床试验证实, 其 PFS 和中位 OS 分别为 1.4 和 5.6 个月, 作为 SCLC 的二线治疗较拓扑替康无优势 ( 表 2) 除目前已知靶点外, 由于 SCLC 突变率极高, 人类体细胞 SCLC 变异率的中位值为 84% 可表达高达 8.26/ 百万碱基对的非同义突变一项近期的研究对 SCLC 标本进行了全基因组测序, 鉴别出了许多新的候选基因, 其中一些基因可能具有治疗 SCLC 的意义尽管这样的突变即时治疗结果罕见, 但是目前在 SCLC 中是存在的 ( 如 BRAF 或 KIT)), 表明个别患者可以从基因分型和靶向性激酶抑制剂疗法中受益目前认为 BRAF 18 KIT 和 PIK3CA 基因突变具有潜在的治疗意义, 而一些具有其他功能作用的新的基因 ( 如 KIAA1211 COL22A1 ASPM PDE4DIP 或 PTGFRN) 的生物功能目前还尚不清楚但该研究第一次对 SCLC 进行全面的基因组分析, 揭示出了这一疾病发病机制中从前未知的几个基因和生物学过程, 为开发出更有效的靶向治 [20-21] 疗干预来对抗这种致命的癌症提供了潜在的靶点表 2 Table 2 目前的靶向药物的临床试验 Authors (year) Han et al. (2013) 5 免疫治疗 Ongoing clinical trials of targeted drugs Gandhi et al. (2012) Lee et al. (2012) Allen et al. (2012) Regimen Sunitinib Pazopanib Alisertib +aflibercept Number of patients MST: median survival time, : not described, RR: response rate, : topotecan 免疫治疗的概念于 1980 年由美国专家首次提出, 指的是刺激免疫系统杀伤肿瘤细胞, 免疫治疗不但可提高免疫系统识别和排除肿瘤细胞的能力, 而且对正常组织影响轻微目前开展的 SCLC 免疫治疗方法主要包括肿瘤疫苗过继细胞免疫治疗细胞因子和 checkpoint 抑制剂等细胞免疫治疗与传统治疗联用可使疗效提高 20%~30% 目前 p53 瘤苗已被用于一线治疗, 但 PFS 及 OS 并无提高, 目前尚缺乏试验明确证实关于 SCLC 的免疫治疗有效 [22] 综上所述, 以铂类为基础的化疗是 SCLC 的标准治疗方案, 顺铂与卡铂疗效相当, 选择主要依据预期毒性谱脏器功能与共患疾病, 早期胸部放疗与化疗联合能延长生存, 但是不良反应相应增高, 可作为年轻 PS 好且无重要脏器合并症的局限期患者的治疗选择维持治疗不是 SCLC 的常规治疗拓扑替康做为复发的 SCLC 的二线标准治疗, 口服和静脉给药疗效相当且较 BSC 获益氨柔比星的 RR 及 OS 较拓扑替康标准治疗更高, 血液系统毒性更小, 研究前景较为乐观靶向治疗与免疫治疗方面开展研究较多, 但均尚无明确进展全基因组测序为 SCLC 的治疗提供潜在新靶点因此, 小细胞肺癌的治疗, 尤其 RR (%) MST (months)

中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43. No. 10 www.cjco.cn 423 是复发后的二线治疗仍有待进一步研究参考文献 [1] Hermes A, Bergman B, Bremnes R, et al.

6 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 10 期 Chin J Clin Oncol Vol. 43. No 是复发后的二线治疗仍有待进一步研究参考文献 [1] Hermes A, Bergman B, Bremnes R, et al. Irinotecan plus carboplatin versus oral etoposide plus carboplatin in extensive small- cell lung cancer: a randomized phase III trial[j]. J Clin Oncol, 2008, 26 (26): [2] Hanna N, Bunn Jr PA, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive- stage disease small- cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(13): [3] Lara Jr PN, Natale R, Crowley J, et al. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage smallcell lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124[J]. J Clin Oncol 2009; 27(15): [4] Jiang J, Liang X, Zhou X, et al. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing irinotecan/platinum with etoposide/platinum in patients with previously untreated extensive- stage small cell lung cancer[j]. J Thorac Oncol, 2010, 5(6): [5] Fink TH, Huber RM, Heigener DF, et al. otecan/cisplatin compared with cisplatin/etoposide as first- line treatment for patients with extensive disease small-cell lung cancer: final results of a randomized phase III trial[j]. J Thorac Oncol, 2012, 7(9): [6] Mariacarmela Santarpia, Maria Grazia Daffinà, et al. Targeted drugs in small-cell lung cancer[j]. Transl Lung Cancer Res, 2016, 5(1): [7] Leyvraz S, Pampallona S, Martinelli G, et al. A threefold dose intensity treatment with ifosfamide, carboplatin, and etoposide for patients with small cell lung cancer: a randomized trial[j]. J Natl Cancer Inst, 2008, 100(8): [8] Schiller JH, Adak S, Cella D, et al. otecan versus observation after cisplatin plus etoposide in extensive- stage small- cell lung cancer: E7593- a phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group[J]. J Clin Oncol, 2001, 19(8): [9] Rossi A, Garassino MC, Cinquini M, et al. Maintenance or consolidation therapy in small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[j]. Lung Cancer, 2010, 70(2): [10] Morabito A, Carillio G, Daniele G, et al. Treatment of smalll cell lung cancer[j]. Crit Rev Oucol Hematol, 2014, 91(3): [11] Lee SM, Woll PJ, Rudd R, et al. Anti-angiogenic therapy using thalidomide combined with chemotherapy in small cell lung cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[j]. J Natl Cancer Inst, 2009, 101(15): [12] Pujol JL, Breton JL, Gervais R, et al. Phase III double-blind, placebocontrolled study of thalidomide in extensive-disease small-cell lung cancer after response to chemotherapy: an intergroup study FN- CLCC cleo04 IFCT 00-01[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(25): [13] Reck M, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-diseasesmall- cell lung cancer: results from a randomized, double- blind, multicenter phase 2 trial[j]. Ann Oncol, 2013, 24(1): [14] Shipley DL, Hainsworth JD, Spigel DR, et al. otecan: weekly intravenous (Ⅳ) schedule similar to standard 5-day Ⅳ schedule as second-line therapy for relapsed small cell lung cancer (SCLC). A minnie pearl cancer research network phase Ⅱ trial[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(18S):7083. [15] Shah C, Ready N, Perry M, et al. A multi- center phase II study of weekly topotecan as second-line therapy for small cell lung cancer. [J]. Lung Cancer, 2007, 57(1): [16] Spigel DR, Greco FA, Burris HA, et al. A phase II study of higher dose weekly topotecan in relapsed small- cell lung cancer[j]. Clin Lung Cancer, 2011, 12(3): [17] O'Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(34): [18] Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL, et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in smallcell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2007, 25(22): [19] Qian Ding, Jinbiao Zhan. Amrubicin: potential in combination with cisplatin or carboplatin to treat small-cell lung cancer[j]. Drug Des Devel Ther, 2013, 7: [20] Ciuleanu T, Samarzjia M, Demidchik Y, et al. Randomized phase III study (SPEAR) of picoplatin plus best supportive care (BSC) or BSC alone in patients (pts) with SCLC refractory or progressive within 6 months after first-line platinum-based chemotherapy[j]. J Clin Oncol, 2010, 28:15s[supp;abstr.7002]. [21] Allen JW, Moon J, Gadgeel SM, et al. SWOG 0802: a randomized phase II trial of weekly topotecan with and without AVE0005 (aflibercept) in patients with platinum- treated extensive- stage small cell lung cancer (E-SCLC) [J]. J Clin Oncol, 2012, 32(23): [22] Ready NE, Dudek AZ, Pang HH, et al. Cisplatin, irinotecan, and bevacizumab for untreated extensive- stage small- cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2011, 29(33): ( 收稿 ) ( 修回 ) ( 编辑 : 杨红欣校对 : 武斌 ) 作者简介邸明一专业方向为肺部肿瘤研究 dmyksxhhzby@163.com

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG