124 第三军医大学学报,2019,41(2) htp://aammt.tmmu.edu.cn DOI: /j 依托泊苷及伊立替康联合铂类化疗对广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性分析 李能升, 李力, 何勇 重庆, 陆军军医大学 ( 第

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1 124 第三军医大学学报,2019,41(2) htp://aammt.tmmu.edu.cn DOI: /j 依托泊苷及伊立替康联合铂类化疗对广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性分析 李能升, 李力, 何勇 重庆, 陆军军医大学 ( 第三军医大学 ) 第三附属医院 ( 野战外科研究所 ) 呼吸内科 [ 摘要 ] 目的对比广泛期小细胞肺癌 (smalcellungcancer,sclc) 采用依托泊苷联合铂类化疗 (etoposideplusplatinum,ep) 与伊立替康联合铂类化疗 (irinotecanplusplatinum,ip) 两种方案的疗效及安全性 方法回顾性分析 年陆军军医大学第三附属医院收治的 144 例 SCLC 患者, 其中一线接受 EP 方案化疗 65 例 (EP 组 ), 一线接受 IP 方案化疗 79 例 (IP 组 ) 对比 EP 组和 IP 组疗效及安全性, 分析放疗及淋巴细胞亚群对生存的影响 结果 EP 组和 IP 组客观缓解率 (objectiveresponse rate,orr) 分别为 67.7%(44/65) 57.0%(45/79), 差异无统计学意义 (P=0.243);EP 组和 IP 组中位无进展生存期 (medianprogresionfreesurvival,mpfs) 中位生存时间 (medianoveralsurvival,mos) 无明显差异 (5.05vs4.30 个月,P=0.650;13.95vs14.10 个月,P=0.120) 无论 EP 组还是 IP 组, 联合胸部放疗均可以显著延长 mpfs 及 mos 淋巴细胞亚群 T4 T8 总数降低患者 mpfs mos 明显低于淋巴细胞亚群 T4 T8 总数正常者 3/4 级以上毒副反应方面 :IP 组腹泻发生率为 46.8%, 显著高于 EP 组 (7.7%,P=0.020);EP 组中性粒细胞减少发生率为 52.3%, 显著高于 IP 组 (22.8%,P=0.001);EP 组贫血发生率为 73.8%, 显著高于 IP 组 (40.5%,P=0.013) 结论对于 SCLC 患者,EP 方案与 IP 方案疗效无明显差异, 联合胸部放疗可显著改善患者预后, 淋巴细胞亚群中 T4 T8 总数正常患者较低下患者预后好,EP 组中性粒细胞减少及贫血发生率高,IP 组腹泻发生率高 [ 关键词 ] 小细胞肺癌 ; 伊立替康联合铂类化疗 ; 依托泊苷联合铂类化疗 ; 放射治疗 ; 淋巴细胞亚群 [ 中图法分类号 ] R181.23;R734.2;R979.1 [ 文献标志码 ] A Eficacyandsafetyofirinotecan/platinum versusetoposide/platinum chemotherapy forextensivestagesmalcellungcancer LINengsheng,LILi,HEYong DepartmentofRespiratoryDiseases,ThirdAfiliatedHospital,InstituteofSurgery Research,ArmyMedicalUniversity(ThirdMilitaryMedicalUniversity),Chongqing,400042,China [Abstract] Objective Tocomparetheeficacyandsafetyofetoposideplusplatinum (EP)and irinotecanplusplatinum (IP)regimensfortreatmentofextensivestagesmalcellungcancer(SCLC). Methods Thisretrospectivestudywasconductedamong144patientswithextensivestageSCLCreceiving chemotherapywithepregimen(65cases)oripregimen(79cases)inourhospitalduringtheperiodfrom 2013to2017.TwentytwopatientsinEPgroupand30inIPgroupalsoreceivedadjuvantradiotherapy.We comparedtheobjectiveresponserate(orr)andsafetyofthese2regimens,andanalyzedtheefectsof radiotherapyandlymphocytesubsetdistributiononthesurvivaloutcomesofthepatients.results No significantdiferencewasfoundbetweenep andip groupsintheorr [67.7% (44/65) vs57.0% (45/79),P=0.243],diseasecontrolrate[DCR,93.8% (61/65)vs92.4% (73/79),P=0.328], medianprogresionfreesurvivaltime[mpfs,5.05vs4.30months,p=0.650],ormedialoveralsurvival time(mos;13.95vs14.10months,p=0.120).inbothgroups,thecombinationofchestradiotherapy [ 通信作者 ] 何勇, heyong8998@126.com [ 网络首发 ] htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html

2 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2019,41(2) 125 significantlyimprovedthempfsandmosofthepatientsascomparedwithchemotherapyalone.thepatients withloweredcountsoft4andt8lymphocytesubpopulationshadsignificantlyshortermpfsandmosthan thosewithnormalt4andt8celcounts.comparedwithipregimen,epregimenwasasociatedwitha significantlylowerincidenceofdiarhea(7.7% vs46.8%,p=0.020)buthigherincidencesofneutropenia (52.3% vs22.8%,p=0.001) andanemia(73.8% vs40.5%,p=0.013).conclusion The therapeuticeficacyofepandipregimensiscomparablefortreatmentofextensivestagesclc,andadjuvant radiotherapycansignificantlyimprovetheclinicaloutcomesofthepatients.thepatientswithreducedcounts oft4 andt8 lymphocytesubsetshavepooreroutcomesthanthosewithnormalcounts.ep regimenis asociatedwithhighincidencesofneutropeniaandanemia,andipregimenwithahighincidenceofdiarhea inthepatients. [Keywords] smalcellungcancer;irinotecanplusplatinum;etoposideplusplatinum;radiation therapy;lymphocytesubgroup 肺癌是一种发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤, 其中小细胞肺癌 (smalcellungcancer,slcl) 占肺癌总发病率的 10% ~15% [1] 根据病变范围是否局限于一侧胸腔内, 将小细胞肺癌分为局限期和广泛期 [2] 在新诊断的小细胞肺癌患者中, 约 60% ~70% 的患者已经发展成为广泛期 [3], 小细胞肺癌对化疗及放疗敏感, 但易发生继发性耐药 [4], 目前广泛期小细胞肺癌的治疗主要以化疗为主 [5] 根据美国国立综合癌症网络 (nationalcomprehensivecancernetwork, NCCN) 指南, 依托泊苷联合铂类化疗 (etoposideplus platinum,ep) 及伊立替康联合铂类化疗 (irinotecan plusplatinum,ip) 是小细胞肺癌的标准一线化疗方式 [4] Meta 分析结果提示 : 在广泛期 SLCL 中 IP 方案化疗总生存期 (overalsurvival,os) 及 1 年生存率优于 EP 方案 [6], 而近期来自韩国 [7] [8] 北美的研究及国内 [9] 的多中心 随机对照三期临床实验均证实 : 在广泛期小细胞肺癌治疗中,EP 方案与 IP 方案化疗 OS 无进展生存期 (progresionfreesurvival,pfs) 无明显差异 因此, 目前 EP 方案与 IP 方案化疗孰优孰劣依然存在争议, 而且上述研究均未考虑到化疗联合放疗对小细胞肺癌疗效的影响 因此, 我们对陆军军医大学第三附属医院诊断为 SLCL 的病例进行回顾性研究, 对比使用 EP 方案与 IP 方案两组的客观缓解率 (objective responserate,orr) 疾病控制率 (diseasecontrolrate, DCR) 中位无进展生存期 (medianprogresionfree survival,mpfs) 中位生存时间 (median overal survival,mos) 及 3/4 级以上的毒副反应, 根据是否接受联合胸部放疗进行分层分析, 研究淋巴细胞亚群中 T4 T8 总数降低与否对 PFS OS 的影响 1 资料与方法 1.1 研究对象收集陆军军医大学第三附属医院 年收治的 SLCL 病例 纳入标准 :1 经我院病理科病理诊断为 SLCL, 且临床分期为广泛期 ;2 经标准 EP 方案或 IP 方案化疗 2 周期, 可评估疗效 ;3 年龄为 18~ 80 岁 ;4 具有 1 个及 1 个以上可测量病灶 ;5 一线化疗出现疾病进展后接受或未接受二线化疗 ;6 美国东部肿瘤协作组 (EasternCooperativeOncologyGroup, ECOG) 评分为 0~1 分 排除标准 :1 化疗后或化疗前接受手术治疗 ;2 无可测量病灶大小 ;3 肝功能异常 ( 转氨酶升高 2 倍以上 );4 脑转移未经治疗 ;5 未经标准方案化疗的或化疗不规律 1.2 观察指标主要观察指标为 : 最佳疗效 mpfs mos,3/4 级以上毒副反应, 次要观察指标为 :DCR ORR 总化疗次数及接受二线化疗比例, 对患者是否进行放疗进行分层分析 此外, 还对淋巴细胞亚群中 T4 T8 总数降低与否对 PFS OS 的影响进行分析 ( 图 1) 1.3 化疗方法 EP 组采用依托泊苷 80~100mg/m 2 D1~D3+ 顺铂 80~100mg/m 2 D1,IP 组采用伊立替康 60~80mg/m 2 D1,D8+ 顺铂 80~100mg/m 2 D1 每 21 天为 1 个化疗周期, 化疗 2 个周期进行 1 次疗效评估 收集病例影像学资料 血常规 尿常规 心电图和肝肾功能等检查及检验结果

3 126 第三军医大学学报,2019,41(2) htp://aammt.tmmu.edu.cn!"#$ 1.4 疗效评定标准!"%&'$ ( )*+,-./01'$( 1'$'$!"#$ 图 1 病例筛选流程图 疗效评定根据 RECIST1.1 标准分为 : 完全缓解 (CR), 临床症状全部消失, 病灶完全消失 ; 部分缓解 (PR), 临床症状明显改善, 肿瘤最长径之和缩小超过 30% ; 稳定 (SD), 临床症状有所改善, 肿瘤最长径之和缩小不超过 30% 或增大不超过 20%; 进展 (PD), 临床症状无改善或加重, 肿瘤最长径之和增大超过 20% 或出现新发病灶 ;ORR,CR+PR;DCR:CR+PR+SD 毒副作用根据 NCICTC2.0 标准评定 1.5 统计学分析 采用 SPSS22.0 统计软件 生存分析采用 KaplanMeier 法, 组间生存比较采用 Logrank 检验 ; 生存预后因素分析采用 Cox 回归模型 ;P<0.05 为差异 有统计学意义 2 结果 2.1 一般资料收集 SLCL 病例 223 例, 根据纳入 排除标准筛选后, 排除 79 例, 符合条件的共计 144 例, 其中一线接受 EP 方案化疗 65 例, 一线接受 IP 方案化疗 79 例 EP 组中男性 57 例 (87.7%), 吸烟者 49 例 (75.4%),65 岁以下 43 例 (66.2%),24 例 (36.9%) 患者存在淋巴细胞亚群中 T4 T8 细胞总数低下,22 例 (33.8%) 患者接受了化疗联合放疗 IP 组中男性 68 例 (86.1%), 吸烟者 52 例 (65.8%),65 岁以下患者 60 例 (75.9%),24 例 (30.4%) 患者存在淋巴细胞亚群中 T4 T8 细胞总数低下,30 例 (30.8%) 患者接受了化疗联合放疗 两组病例临床资料差异无统计学意义, 具有可比性 2.2 治疗效果 DCR 与 ORR EP 组 ORR DCR 优于 IP 组, 但差异无统计学意义 (P= , 表 1) mpfs mos EP 组 mpfs 为 5.05 个月, mos 为 个月 ;IP 方案化疗组 mpfs 为 4.30 个月, mos 为 个月 EP 组 mpfs 略长于 IP 组,IP 组 mos 略长于 EP 组, 但两组 mpfs mos 比较差异无统计学意义 (P= , 图 2) 表 1 两组 SLCL 患者的 DCR 和 ORR[ 例 (%)] 组别 n CR PR SD PD ORR DCR EP 组 65 5(7.7) 39(60.0) 17(26.2) 4(6.2) 44(67.7) 61(93.8) IP 组 79 4(5.1) 41(51.9) 28(35.4) 6(7.6) 45(57.0) 73(92.4) 图 2 EP 组与 IP 组患者的生存情况分析

4 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2019,41(2) 是否接受化疗联合放疗的分层分析 EP 方案 : 化疗联合放疗组 mpfs 为 5.55 个月 (n=21),mos 为 个月 (n=20); 未接受放疗组 mpfs 为 4.85 个月 (n=30),mos 为 个月 (n=32), 两组比较差异具有统计学意义 (P=0.040) IP 方案 : 化疗联合放疗组 mpfs 为 4.95 个月 (n=30),mos 为 个月 (n=32); 未接受放疗组 mpfs 为 3.50 个月 (n= 49),mOS 为 个月 (n=43), 两组比较差异具有统计学意义 (P=0.001, 图 3) 144 名接受化疗的患者中, 根据患者是否接受放疗, 进行单因素生存分析 共 52 例患者接受放疗, 化疗联合放疗组 PFS 和 95% 可信区间为 5.4 个月 (4.104~ 6.696), 未联合放疗组 PFS 和 95% 可信区间为 3.8 个月 (2.876~4.724), 两组差异具有统计学意义 (χ 2 = 5.817,P=0.016) 化疗联合放疗组 OS 和 95% 可信区间为 16.3 个月 (14.133~18.467), 未联合放疗组 OS 和 95% 可信区间为 10.6 个月 (7.274~13.926), 两组差异具有统计学意义 (χ 2 =8.649,P=0.003, 图 4) 表明接受化疗联合放疗患者 mpfs mos 优于单纯化疗患者,EP 方案 + 放疗与 IP 方案 + 放疗疗效相当 接受总化疗周期数及接受二线及以上化疗比例 EP 组化疗总周期数及二线化疗比例高于 IP 组, 但差异无统计学意义 (6.34vs4.77 次,P=0.250; 43.08% vs34.18%,p=0.120) 淋巴细胞亚群对 PFS OS 的影响根据患者淋巴细胞亚群 T4 T8 状态, 进行单因素生存分析 144 例患者中 96 例 T4 T8 细胞总数正常,48 例 T4 T8 细胞总数低下 淋巴细胞亚群正常组 PFS 和 95% 可信区间为 5.0 个月 (4.486~5.514), 淋巴细胞亚群低下组 PFS 和 95% 可信区间为 3.4 个月 (1.932~4.868), 差异具有统计学意义 (χ 2 =6.452,P=0.011) 淋巴细胞亚群正常组 OS 和 95% 可信区间为 15.2 个月 (7.875~10.125), 淋巴细胞亚群低下组 OS 和 95% 可信区间为 9.0 个月 (13.889~6.511), 差异具有统计学意义 (χ 2 =11.351,P=0.001, 图 5)! 图 3 EP 方案与 IP 方案患者是否接受放疗的生存情况分析 图 4 化疗联合放疗组与只接受化疗组患者的生存情况分析

5 128 第三军医大学学报,2019,41(2) htp://aammt.tmmu.edu.cn 图 5 淋巴细胞亚群对两组患者生存情况的影响 2.3 3/4 级以上化疗毒副作用 EP 组 5 例 (7.7%) 患者发生腹泻,34 例 (52.3%) 发生中性粒细胞减少,48 例 (73.8%) 发生贫血 ;IP 组 37 例 (46.8%) 患者发生腹泻,18 例 (22.8%) 发生中性粒细胞减少,32 例 (40.5%) 发生贫血 IP 组化疗腹泻发生率高于 EP 组,EP 组发生中性粒细胞减少及贫血高于 IP 组, 差异具有统计学意义 (P 值分别为 ) 3 讨论 目前 EP 方案与 IP 方案化疗已经成为 SCLC 的标准治疗方式 但究竟哪一种方案用于一线治疗, 尚无定论 早期来自日本的纳入 154 例患者的三期临床研究 (JCOG9511) 报道 :IP 方案相较于 EP 方案可显著提高 OS 及 PFS [10] [11] 但是随后北美地区 中国及韩国的研究均未能重复该结论, 这可能与 JCOG9511 过早关闭了研究 样本量偏小相关 大多数研究表明 IP 方案与 EP 方案疗效相当 本研究同样证实 EP 方案化疗的 ORR(67.7%) 略优于 IP 方案化疗的 ORR (57.0%), 但差异无统计学意义, 两组 OS 无明显差异, 这与大多数的报道相符 而且, 本研究发现无论一线接受 EP 方案或者 IP 方案化疗, 其二线治疗比例同样无显著差异, 提示一线治疗方式的选择对后续治疗无显著影响 本研究结果提示化疗联合放疗可显著延长 PFS 及 OS EP 方案 + 放疗较单纯 EP 化疗可使 mpfs 提高 0.7 个月,OS 提高 2.42 个月,IP+ 放疗较单纯 IP 化疗可使 mpfs 提高 1.45 个月,OS 提高 3.6 个月, 与文献 [12] 结果相同 目前同步放化疗已经成为局限期 SCLC 的标准治疗方式 [13], 并得到了 NCCN 等指南的推荐 在既往的观点中, 对于广泛期的 SCLC 进行放疗的主要目的是改善患者临床症状, 控制局部肿瘤的 [14] 发展 2015 年 SLOTMAN 等发表在柳叶刀杂志的多中心三期临床研究证实 : 对于广泛期的 SCLC 在全身化疗的同时联合放疗可显著改善 2 年 OS 率 ( 化疗联合放疗 2 年 OS 率为 13%, 化疗 2 年 OS 率为 3%) 及部分改善 1 年 OS 率, 这与我们的研究结果一致 无论 EP 或 IP 化疗联合放疗都可使患者获益, 改善 OS 及 PFS 因此, 无论一线选择 EP 或者 IP, 在病情许可的情况下进行放疗可显著延长患者生命, 对于广泛期的 SCLC 进行化疗联合胸部放疗不仅仅只是改善局部症状, 且改善生存预后 淋巴细胞亚群中 T4 T8 总数降低患者 mpfs mos 明显低于淋巴细胞亚群 T4 T8 总数正常患者 T4 T8 细胞总数降低患者存在免疫力低下, 可能减弱了机体自身对肿瘤细胞的杀伤作用, 从而影响化疗疗效 [15-16] 因此, 在 SCLC 患者化疗过程中可使用免疫应答增强剂改善患者 T4 T8 低下, 提高机体免疫力 EP 方案化疗的毒副作用主要是贫血及中性粒细胞减少,IP 方案化疗的腹泻发生率较高, 在临床中可根据患者的身体状态, 个体化选择一线治疗方案, 患者如患有消化系统基础疾病, 存在腹泻风险, 应谨慎选择 IP 方案 ; 患者贫血 白细胞降低, 应谨慎选择 EP 方案 综上所述,SCLC 无论采用 EP 方案还是 IP 方案化疗, 较非 SCLC 化疗有较高的总反应率, 但是 SCLC 化疗耐药时间发生早, 发生耐药后进展快, 目前需进一步探索化疗联合放疗 手术及免疫治疗等方案 本研究为回顾性研究, 尚需前瞻性研究进一步验证 参考文献 : [1] VANMEERBEECKJP,FENNELLDA,DERUYSSCHER D K. Smalcellung cancer[j]. Lancet, 2011, 378 (9804): DOI: /S (11)

6 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2019,41(2) 129 [2] 周小昀, 李龙芸. 小细胞肺癌的治疗进展与现状 [J]. 癌症进展,2007,5(5): ZHOUXY,LILY.Managementofsmalcellungcaner [J].OncolProg,2007,5(5): [3]HADDADIN S,PERRY M C.Historyofsmalcellung cancer[j].clinlungcancer,2011,12(2):87-93.doi: /j.clc [4]FRHM,DERUYSSCHERD,POPATS,etal.Smalcel lungcancer(sclc):esmoclinicalpracticeguidelinesfor Diagnosis,TreatmentandFolowup[J].AnnOncol,2013, 24(Suppl6):vi DOI: /annonc/mdt178. [5]SANTM,ALLEMANIC,SANTAQUILANIM,etal.EURO CARE4.Survivalofcancerpatientsdiagnosedin resultsandcommentary[J].EurJCancer,2009,45 (6): DOI: /j.ejca [6] HAND,WANGG,SUNL,etal.Comparisonofirinotecan/ platinum versusetoposide/platinum chemotherapyforexten sivestagesmalcellungcancer:ametaanalysis[j].euro peanjcancercare,2017,26(6):e12723.doi: / ecc [7] KIM DW,KIMHG,KIMJH,etal.RandomizedphaseⅢ trialofirinotecanpluscisplatinversusetoposidepluscisplatin inchemotherapynavekoreanpatientswithextensivedisease smalcellungcancer[j].cancerrestreat,2018.doi: /crt [8] HANNAN,BUNNPAJR,LANGERC,etal.Randomized phaseⅢ trialcomparingirinotecan/cisplatinwithetoposide/ cisplatininpatientswithpreviouslyuntreatedextensivestage diseasesmalcellungcancer[j].jclinoncol,2006,24 (13): DOI: /JCO [9]SHIY,HUY,HUX,etal.Cisplatincombinedwithirino tecanoretoposideforuntreatedextensivestagesmalcellung cancer:amulticenterrandomizedcontroledclinicaltrial[j]. ThoracicCancer,2015,6(6): DOI: / [10]FISHERM D,D ORAZIOA.Irinotecanandcisplatinver susetoosideandcisplatininsmalcellungcancer:jcog 9511[J].ClinLungCancer,2000,2(1): [11] 曾筱怡.IP 和 EP 两种方案治疗广泛期小细胞癌疗效观察及安全性分析 [J]. 当代医学,2016,22(10): DOI: j,jsn ZENGXY.ObservationontheeficacyandsafetyofIPand EPinthetreatmentofextensivesmalcelcancer[J].Cont empmed,2016,22(10): doi: j, jsn [12]LIMINGX,ZHAOLJ,SIMONECB2ND,etal.Receipt ofthoracicradiationtherapyandradiotherapydosearecore latedwithoutcomesinaretrospectivestudyofthreehundred andsixpatientswithextensivestagesmalcellungcancer [J].RadiotherOncol,2017,125(2): DOI: /j.radonc [13]PATRICEGI,LESTERCOLLNH,YUJB,etal.Cost efectivenesofthoracicradiationtherapyforextensivestage smalcellungcancerusingevidencefrom thechestradio therapyextensivestagesmalcellungcancertrial(crest) [J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2018,100(1): DOI: /j.ijrobp [14] SLOTMANBJ,VANTINTERENH,PRAAGJO,etal. Useofthoracicradiotherapyforextensivestagesmalcel lungcancer:aphase3 randomisedcontroledtrial[j]. Lancet,2015,385(9962):36-42.DOI: /s (14) [15] 董丽华. 外周血 T 细胞亚群在小细胞肺癌治疗中的应用价值 [D]. 西宁 : 青海大学,2017. DONGLH.ValueofperipheralbloodTcelsubsetsinthe treatmentofsmalcellungcancer[d].xining:qinghaiu niversity,2017. [16] 钱晓琴, 林建潮, 王社梁.T 细胞亚群检测在恶性肿瘤患者辅助诊断中的价值研究 [J]. 浙江实用医学,2016, 21(3): QIANXQ,LINJC,WANGSL.ValueofTcelsubgroup detectioninasisteddiagnosisofmalignanttumors[j].zhe jiangpracmed,2016,21(3): ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑邓强庭 )

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