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1 第 27 卷第 18 期中国现代医学杂志 Vol. 27 No 年 8 月 China Journal of Modern Medicine Aug DOI: /j.issn 文章编号 : (2017) 大剂量柔红霉素联合标准剂量阿糖胞苷对中青年初发急性髓系白血病患者的近远期疗效艾国, 李文倩, 冯建明 ( 青海省人民医院血液科, 青海西宁 ) 摘要 : 目的分析大剂量柔红霉素 (DNR) 联合标准剂量阿糖胞苷 (Ara-C) 对中青年初发急性髓系白血病 (AML) 患者的近远期效果方法选取 2011 年 1 月年 5 月该院血液内科收治的并接受的大剂量 [60mg/(m 2 d)] DNR 联合 100 mg/(m 2 d)ara-c 的 DA 方案行诱导化疗的 133 例中青年初治 AML 患者为研究对象, 归为观察组并随机选择同期该院接受标准剂量 DA 诱导方案 [45 mg/(m 2 d)dnr 联合 100 mg/(m 2 d)ara-c] 的 125 例中青年初治 AML 患者为对照组比较两组的完全缓解率 (CR) 各不良反应的发生率早期死亡率血中性粒细胞绝对计数 (ANC) 减少的持续时间以及血小板 (PLT) 减少持续时间, 并均进行随访, 截止至 2016 年 12 月, 比较两组的 1 2 及 3 年的总生存率 (OS) 和无瘤生存率 (DFS), 采用单因素与多因素 Cox 比例风险模型筛选出影响达到 CR 的观察组患者 OS 和 DFS 的影响因素结果 1 两组的化疗前基线资料比较, 差异无统计学意义 ( >0.05), 具有可比性 2 观察组对照组患者行 1 个疗程诱导化疗后的 CR 率分别为 67.7% 和 57.6%, 两组比较差异无统计学意义 ( >0.05) 观察组患者 2 个疗程诱导化疗后的总 CR 率为 82.0%, 高于对照组的 70.4%, 差异有统计学意义 ( <0.05) 两组的各不良反应发生率早期死亡率 ANC 和 PLT 减少的持续时间比较, 差异无统计学意义 ( >0.05) 3 经过诱导化疗达到 CR 后, 两组分别有 103 例 (95.%) 和 84 例 (67.2%) 患者均行 1~4 个疗程的巩固化疗, 之后分别有 21 例 (15.8%) 17 例患者 (13.6%) 行异基因造血干细胞移植,2 例 (1.5%) 1 例 (0.8%) 行自体造血干细胞移植截止至末次随访时, 两组患者的中位随访时间分别为 26.8 和 28.0 个月, 两组化疗后 1 2 及 3 年的 OS 和 DFS 比较, 差异无统计学意义 ( >0.05) 4 多因素 Cox 回归分析结果表明, 对观察组患者诱导化疗达到 CR 的 109 例患者而言, 预后危险分层接受 2 个疗程大剂量 Ara-C 巩固化疗是影响患者 OS 的影响因素 ( <0.05); 预后危险分层 FMS 样的酪氨酸激酶 3 - 内部串联重复 (FLT3-ITD) 突变阳性是影响患者 DFS 的影响因素 ( <0.05) 结论与标准剂量 DNR 相比, 大剂量 DNR 联合标准剂量 Ara-C 能提高中青年初发 AML 患者的 CR 率, 且不增加不良反应的发生风险, 但对改善其远期生存状况未见明显优势关键词 : 柔红霉素 ; 急性髓系白血病 ; 不同剂量 ; 阿糖胞苷 ; 预后中图分类号 :R 文献标识码 :A Short-term and long-term efficacy of high-dose Daunorubicin combined with standard dose Ara-C in young and middle-aged patients with acute myeloid leukemia Guo Ai, Wen-qian Li, Jian-ming Feng (Department of Hematology, Qinghai People's Hospital, Xining, Qinghai , China) Abstract: Objective To analyse the short-term and long-term efficacy of high-dose Daunorubicin (DNR) combined with standard dose cytarabine (Ara-C) in young and middle-aged patients with acute myeloid leukemia (AML). Methods Totally 133 young and middle-aged patients with newly diagnosed AML received high-dose [60 mg/(m 2 d)] DNR combined with standard dose [100 mg/(m 2 d)] of Ara-C from January 2011 to May 2015 were enrolled for study in observation group. And 125 young and middle-aged patients with newly 收稿日期 :

2 第 18 期艾国, 等 : 大剂量柔红霉素联合标准剂量阿糖胞苷对中青年初发急性髓系白血病患者的近远期疗效 diagnosed AML received standard dose DA induction therapy [45 mg/(m 2 d) DNR combined with 100mg /(m 2 d) Ara-C] during the same period were randomly selected for study in control group. Complete remission (CR) rate, the incidence of adverse reactions, early mortality, duration of reduction of blood absolute neutrophil count (ANC) and PLT were compared between the two groups. All cases were followed up until December , 2-, 3-year overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) were compared between the two groups. Univariate and multivariate Cox proportional hazard model were used to screen out the independent related factors for OS and DFS of patients reached CR in the observation group. Results There were no statistically significant differences in baseline data before treatment between the two groups ( > 0.05). The CR rates after 1 course of induction chemotherapy in the observation group and the control group were 67.7% and 57.6%, respecfively and there was no significant difference between them ( >0.05). The total CR rate after 2 courses in the observation group was 82.0% which was significantly higher than 70.4% in the control group ( <0.05). There were no significant differences in the incidences of all adverse reactions, early mortality, duration of ANC and PLT reduction between the two groups ( >0.05). Researching CR after induction chemotherapy, 103 cases (95%) and 84 cases (67.2%) in the two groups received 1-4 courses of consolidation chemotherapy, then 21 cases (15.8%) and 17 cases (13.6%) underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, 2 cases (1.5%) and 1 case (0.8%) underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation. At the end of the last follow-up, the median follow-up time was 26.8 months and 28 months in the two groups. There were no statistically significant differences in 1-, 2- and 3-year OS or DFS after chemotherapy between the two groups ( >0.05). Multivariate Cox regression analysis results showed that for the 109 cases of patients reached CR after induction chemotherapy in the observation group, prognostic risk stratification and receiving more than 2 courses of high-dose Ara-C consolidation chemotherapy were the independent related factors of OS ( <0.05), and prognostic risk stratification and FLT3-ITD mutation were the independent related factors of DFS ( <0.05). Conclusions Compared with standard dose DNR, high-dose DNR combined with standard dose Ara-C can significantly improve the CR rate in young and middle-aged patients with AML and does not increase the risks of adverse reactions, but there is no obvious advantage in improvement of long-term survival. Keywords: Daunorubicin; acute myeloid leukemia; different dosage; Cytarabine; prognosis 对于急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 患者而言, 柔红霉素 (daunorubicin,dnr) 联合阿糖胞苷 (cytarabine,ara-c) 的 DA 方案仍然是当前国内外推荐的一线诱导化疗方案, 其中 DNR 和 Ara- C 标准剂量分别为 45 mg/(m 2 d) 和 100 mg/(m 2 d) 国外近年来有多个研究 [1-3] 表明, 与标准剂量的 DA 方案相比, 采用大剂量 [60~90 mg/(m 2 d)] 的 DNR 联合标准剂量 Ara-C 的方案对年轻的初治 AML 患者有更高的诱导完全缓解 (complete remission,cr) 率, 延长其生存时间, 但也有学者 [4-5] 认为,2 个方案的疗效并无区别, 大剂量 DNR 并不能提高 CR 率由于亚洲人种的不同患者经济原因等, 国内目前尚无采用 90 mg/(m d) 的 DNR 来诱导 AML 患者的大宗研究报道, 主要是比较 60 mg/(m d) 与标准剂量 DNR 对 AML 患者的 CR 率, 缺乏其远期生存状况的报道 1 资料与方法 1.1 研究对象选取 2011 年 1 月年 5 月本院血液内科收治的并接受的 60 mg/ (m 2 d)dnr 联合 100 mg/ (m 2 d)ara-c 的 DA 方案行诱导化疗的 133 例中青年初治 AML 患者为研究对象, 归为观察组并随机选择同期我院接受标准剂量的 DA 诱导方案的 125 例中青年初治 AML 患者为对照组入选标准 :1 经骨髓细胞学检查骨髓活检染色体核型流式细胞术等确诊为 AML;2 初治患者, 既往未接受任何相关治疗 ;3 年龄 18~65 岁 ;4 临床及随访资料完整排除标准 :1 合并肝肾功能异常或严重的心肺等疾病 ;2 合并其他血液系统疾病或先前诊断为骨髓增生异常综合征转化为 AML 者其纳入和排除标准同观察组本研究已得到本院医院伦理审查委员会对此, 本研究回顾性分析本院采用 60 mg/(m 2 d) 与批准标准剂量 DNR 的 DA 方案诱导化疗的中青年初治 AML 患者的临床资料, 旨在比较两者的近远期效方法治疗方法全部患者均采用 DA 方案行诱导果, 为临床提供参考依据化疗, 对于化疗前高白细胞患者, 给予羟基脲治疗, 57

3 中国现代医学杂志第 27 卷待 WBC< 个 /L 时进行诱导化疗观察组的方案为 :DNR 60 mg/ (m 2 d), 静脉滴注,d1~3; Ara-C 100 mg/(m 2 d), 皮下注射,1 次 /12 h,d1~7 对照组的方案为 :DNR 45 mg/ (m 2 d), 静脉滴注, d1~3;ara-c 100 mg/(m 2 d), 皮下注射,1 次 /12 h, d1~7 对于出现贫血症状或血红蛋白(Hemoglobin, Hb)<60 g/l 者输悬浮红细胞, 对于出现出血倾向或 PLT< 个 /L 者输血小板在骨髓抑制期常规口服抗真菌药, 监测其血常规变化, 必要时给予粒细胞刺激因子若患者进行 2 个 DA 诱导化疗方案仍未达到 CR 者, 则继续进行再诱导化疗或者行姑息治疗, 前者多为 DAE(DNR+Ara-C+VP-16) 方案, 少数选择 MA( 米托葱醌 + 阿糖胞苷 ) CAG( 重组人粒细胞集落刺激因子 + 阿糖胞苷 + 阿克拉霉素 ) CLAG( 重组人粒细胞集落刺激因子 + 阿糖胞苷 + 顺铂 ) 方案对于诱导化疗达到 CR 者, 则根据患者的具体情况及其意愿来决定下一步巩固治疗方案, 可进行大剂量或中剂量的 Ara-C 为主的化疗方案 2~4 个疗程, 对于美国国家综合癌症网络 (national comprehensive cancer network,nccn) 危险分层标准为预后中等或不良者则建议行异基因造血干细胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-hsct) 或自体造血干细胞移植 (autologous hematopoietic stem cell transplantation,ahsct) 染色体核型分析及预后分层所有患者在化疗前均行染色体核型分析, 包括有无 FMS 样的酪氨酸激酶 3- 内部串联重复 (FLT3-ITD) 核仁磷酸蛋白 (NPM1) 等突变,t(9;22) t(8 ;21) 及 inv(16) 等并根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 制定的标准进 [6] 行预后分层, 包括 :1 预后不良 :FLT3-ITD 突变 -7 7q- -5 5q- inv(3) t(6 ;9) t(3 ;3),t(9 ;22) 非 t (9 ;11) 的 11q23 异常或复杂核型 ( 3 个克隆性核型异常 );2 预后良好组 :t(8;21) inv(16) 或正常核型伴有 NPMl 突变且 FLT3-ITD 突变阴性 ;3 预后中等 : 正常核型,t(9;11) +8, 或者其他非上述两组的核型异常 t(8;21) inv(16) 或 t(16;16) 伴有 C-KIT 突变随访及观察指标全部患者均定期采取电话或门诊随访, 截止日期为 2016 年 12 月 30 日, 以患者死亡为随访终点, 记录其总体生存率 (overall survival,os) 及无瘤生存率 (disease free survival,dfs), 即患者确诊至患者死亡或末次随访时间或失访时间在第 1 2 个诱导化疗疗程后, 参考 AML 国际工作组修订的标准进行疗效评价, 包括 CR 部分缓解 (PR) 未缓解 (NR) 及进展 (PD), 并记录所有患者的不良反应, 包括感染性发热出血血栓等, 以及化疗早期 (30d 内 ) 死亡率, 血中性粒细胞绝对计数 (ANC) 减少的持续时间 ( 化疗开始至血 ANC> /L), PLT 减少持续时间 ( 化疗开始至 PLT> /L) 1.3 统计学方法数据分析采用 SPSS 18.0 统计软件, 计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 比较用检验, 计数资料以率 (%) 表示, 比较用 χ 2 检验, 影响因素的分析用 Cox 比例风险模型, <0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 两组化疗前的基线资料比较结果表明, 两组的性别年龄血 WBC PLT Hb 计数 FAB 分型及预后分层等化疗前基线资料比较, 表 1 两组患者化疗前的基线资料比较组别男 / 女年龄 / ( 岁,x±s) 血 WBC 计数 /( 10 9 /L) 血 PLT 计数 /( 10 9 /L) Hb/(g/L) 10 <10 50 <50 10 <10 观察组 ( =133) 75/ ±6.1 74(55.6) 59(44.4) 49(36.8) 84(63.2) 41(30.8) 92(69.2) 对照组 ( =125) 65/ ±6.5 72(57.6) 53(42.0) 48(38.4) 77(61.0) 42(33.6) 83(66.0) χ 2 / 值值组别 FAB 分型 M 0 M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7 预后分层不良中等良好观察组 ( =133) 8(6.0) 9(6.8) 50(37.6) 0(0) 33(24.8) 25(18.8) 8(6.0) 0(0) 对照组 ( =125) 6(4.8) 12(9.6) 47(37.6) 0(0) 35(28.0) 18(14.4) 6(4.8) 1(0.8) χ 2 / / 值值 (23.3) 80(60.2) 22(16.5) 33(26.4) 78(62.4) 14(11.2)

4 第 18 期艾国, 等 : 大剂量柔红霉素联合标准剂量阿糖胞苷对中青年初发急性髓系白血病患者的近远期疗效差异无统计学意义 ( >0.05), 具有可比性 ( 见表 1) 2.2 两组诱导化疗的效果比较观察组对照组患者经过 1 个疗程的诱导化疗后, 分别有 90 例 (67.7%) 72 例 (57.6%) 患者达到 CR, 两组比较差异无统计学意义 ( >0.05), 两组剩余的 43 例 (32.3%) 53 例 (42.4%) 患者中分别有 37 例 (27.8%) 42 例 (33.6%) 患者接受再诱导化疗, 其余患者放弃治疗, 最终分别有 19 例 (14.3%) 16 例 (12.8%) 患者在经过第 2 个诱导化疗后获得 CR, 观察组患者的总 CR 率高于对照组, 差异有统计学意义 ( <0.05) 不良反应方面, 两组在化疗期间分别出现 119 例 (89.5%) 102 例 (70.4%) 感染性发热, 分别包括真菌感染 25 例 22 例, 细菌感染引起感染性休克 3 例 2 例, 结核杆菌感染 2 例 3 例, 卡氏肺孢子菌肺炎各 1 例两组分别出现 13 例 (9.8%) 8 例 (6.4%) 出血, 分别包括皮肤黏膜出血 9 例 6 例, 咯血 2 例 1 例, 阴道出血各 1 例, 腹腔出血 1 例 0 例两组分别出现 4 例 (3.0%) 1 例 (0.8%) 血栓, 均为行中心静脉导管引起两组分别有 2 例 (1.5%) 1 例 (0.8%) 血栓, 分别为窦性心动过缓各 1 例, 频发室性早搏 1 例 0 例, 经过对症处理后均好转, 未停止治疗两组分别有 4 例 (3.0%) 2 例 (1.6%) 患者在第 1 个诱导化疗疗程后 30 d 内死亡, 观察组患者的死因为感染性休克 2 例腹腔出血 1 例, 真菌性肺炎 1 例, 对照组 2 例患者的死因分别为感染性休克和肠道感染两组的各个不良反应发生率死亡率血 ANC PLT 减少持续时间比较, 差异无统计学意义 ( >0.05) 见表 2 表 2 两组诱导化疗的效果比较组别第 1 个疗程的 CR 率例 (%) 2 个疗程的总 CR 率例 (%) 感染性发热例 (%) 出血例 (%) 血栓形成例 (%) 不良反应心脏不良事件例 (%) 早期死亡例 (%) 血 ANC 减少的持续时间 /d PLT 减少持续时间 /d 观察组 ( =133) 90(67.7) 109(82.0) 119(89.5) 13(9.8) 4(3.0) 2(1.5) 4(3.0) 20.2± ±7.7 对照组 ( =125) 72(57.6) 88(70.4) 102(81.6) 8(6.4) 1(0.8) 1(0.8) 2(1.6) 19.1± ±7.1 χ 2 / 值值两组远期生存状况比较两组经过诱导化疗达到 CR 的 109 例 (82.0%) 88 例 (70.4%) 患者中, 分别有 6 例 (4.5%) 4 例 (3.2%) 患者未行任何巩固治疗, 原因包括直接行 allo-hsct 早期复发及个人意愿等, 其余 103 例 (95.%) 84 例 (67.2%) 患者均行 1~4 个疗程的巩固化疗, 平均疗程数分别为 3.1 个 2.8 个, 之后有 21 例 (15.8%) 17 例患者 (13.6%) 行 allo-hsct,2 例 (1.5%) 1 例 (0.8%) 行 AHSCT 截止至末次随访时, 两组患者的中位随访时间分别为 26.8 和 28.0 个月, 分别有 16 例 (12.0%) 19 例 (15.2%) 患者持续未缓解,77 例 (57.9%) 74 例 (59.2%) 出现复发,79 例 (59.4%) 85 例 (68.0%) 患者死亡两组化疗后 1 2 及 3 年的 OS 和 DFS 比较, 差异无统计学意义 ( >0.05) 见表 3 病理类型观察组 ( =133) 对照组 ( =125) 表 3 两组远期生存状况比较 % OS DFS 1 年 2 年 3 年 1 年 2 年 3 年 χ 2 值值表 4 多因素 Cox 回归分析相关参数因素 b S b Wald χ 2 值赞 OR OS 预后危险分层预后不良预后中等预后良好接受 2 个疗程大剂量 Ara-C 巩固化疗下限 95%CI 上限

5 中国现代医学杂志第 27 卷 2.4 单因素与多因素 Cox 回归分析首先对观察组患者诱导化疗达到 CR 的 109 例患者的 OS 和 DFS 进行单因素 Cox 回归分析, 自变量为患者基线资料预后分层各种突变类型巩固化疗的疗程有无行 allo-hsct 或 AHSCT 等, 将 < 0.20 的因素进行多因素 Cox 回归分析, 结果表明, 预后危险分层接受 2 个疗程大剂量 Ara-C 巩固化疗是影响患者 OS 的影响因素 ( <0.05); 预后危险分层 FLT3-ITD 突变阳性是影响患者 DFS 的影响因素 ( <0.05) 见表 4 续表 4 因素 b S b Wald χ 2 值赞 OR DFS 预后危险分层预后不良预后中等预后良好 FLT3-ITD 突变阳性 mg/(m 2 d)dnr 的多中心大样本研究报道本院从 2011 年开始对部分 65 岁的初治 AML 患者给予 60 mg/ (m 2 d)dnr 联合标准剂量 Ara-C 的诱导化疗方案, 应用效果较为满意本研究结果表明观察组对照组患者经过 1 个疗程的诱导化疗后的 CR 率分别为 67.7% 和 57.6%,2 个疗程后的总 CR 率分别为 82.0% 70.4%, 与国外的研究 [1,3] 报道的疗效相似虽然两组的 1 个疗程后的 CR 率比较无差异, 但观察组患者的总 CR 率高于对照组 ( <0.05), 提示大剂量 DNR 较标准剂量有更好的近期疗效安 3 讨论全性方面, 本研究两组的各个不良反应发生率死亡率血 ANC 和 PLT 减少持续时间比较无差异, 提示虽然 DA 方案早已被国际上公认的 AML 患者的加大 DNR 的应用剂量并未带来更多的不良反应, 一线诱导化疗方案, 但其用药剂量仍然有较大争议, 整体安全性尚可, 早期死亡率仅为 3.0%, 且死因为尤其是 DNR 是采用标准剂量 [45 mg/(m 2 d)] 还是大感染性休克腹腔出血与真菌性肺炎, 无心源性死剂量 [60~90 mg/(m 2 d)] 国外多个随机对照试验 [7] 亡田飞等研究表明, 与采用 45 mg/(m 2 d)dnr 比 [1-3] (randomized controlled trial,rct) 研究表明, 与较, 采用 60mg/(m 2 d)dnr 联合 200 mg/(m 2 d)ara-c 45 mg/(m 2 d)dnr 比较, 采用 90 mg/(m 2 d) 的 DNR 的诱导化疗方案的肺部感染败血症发生率提高, 对 AML 患者有更高的诱导 CR 率, 延长其 OS 和恶性呕吐口腔溃疡脱发发热或肝肾功能异常等 DFS, 且不良反应发生率无明显升高, 故采用大剂量不良反应发生率比较无差异, 提示采用大剂量 DNR 的 DNR 能改善患者的预后但也有学者提出不一样联合 Ara-C 在治疗 AML 患者时不会增加中重度不 [5] 的观点 PAUTAS 等研究表明, 对于儿童 AML 患者而言, 采用 60 mg/(m 2 d) 的 DNR 与 12 mg/(m 2 d) 良反应该学者的另外一个研究表明, 大剂量 DNR 去的 DA 方案在初治 AML 患者的疗效令人满意, 其 1 甲柔红霉素行诱导化疗的 CR 率无病生存率比较个疗程的总有效率达到 93.3%, 高于标准剂量 DNR 无差异, 其认为采用大剂量 DNR 尚未得出更好的疗 [8] [9] 的 74.0% 但也有研究得出阴性结果王琰等一份效 2015 年的一项回顾性研究表明, 对初治 AML 患者而言, 采用 90mg/(m 2 d)dnr 与 60 mg/(m 2 d)dnr 总共包括 33 例初治 AML 患者的研究报道表明, 采用 60 mg/ (m 的 DA 方案的 CR 率无复发生存率 (RFS) OS 比较与 45 mg/ (m 2 d)dnr 的 CR [4] 率 ANC 减少 PLT 减少及感染等不良反应发生率无差异目前,NCCN 指南推荐大剂量 [60~90 mg/ (m 2 d)] 的 DNR 联合 100~200 mg/(m 2 d)ara-c 比较无差异, 提示采用大剂量与标准剂量的 DNR 的的疗效和安全性相近远期疗效方面, 本研究大部分诱 DA 方案作为年轻的初治 AML 患者的首选诱导方导化疗达到 CR 的患者行 1~4 个疗程的巩固化疗, 案由于人种差异经济原因及安全性考虑等, 国内分别有 15.8% 和 13.6% 行 allo-hsct, 数个患者行目前仍然主要采用标准剂量的 DNR, 即使采用大剂量的 DNR, 也多为 60 mg/(m 2 d), AHSCT, 随访截止时有超过 50% 的患者出现复发, 死未见关于 60~90 60 下限 95%CI 上限

6 第 18 期艾国, 等 : 大剂量柔红霉素联合标准剂量阿糖胞苷对中青年初发急性髓系白血病患者的近远期疗效亡率达到 59.4% 和 68.0%, 两组化疗后 1 2 及 3 年的 OS 和 DFS 比较无差异, 提示与标准剂量 DNR 比较, 采用大剂量 DNR 不能提高改善患者的远期生存状况, 但本研究为单中心研究, 样本量有限, 随访时间不够长, 故有待大样本的多中心 RCT 研究探讨两者的远期疗效差异本研究还对行大剂量 DNR 联合标准剂量 Ara- C 诱导化疗达到 CR 的 109 例患者的 OS 和 DFS 进行单因素与多因素 Cox 回归分析, 结果表明, 预后危险分层是 OS 和 DFS 的独立因素, 对患者的远期生存状况影响最大, 该分层主要是根据患者的染色体核型 [10-11] 分析结果而制定, 以往研究同样认为, 细胞遗传学与分子生物学的异常是影响 AML 患者的主要预 [12] 后因素刘辉等研究表明, 急性白血病患者的染色体核型分析是预后分层的重要依据,AML 患者随着年龄的增长, 其预后不良的核型比例逐渐增高王瑞 [13] 芳等将行 DA 或 IA 方案诱导治疗至少 2 个疗程的大剂量 Ara-C 巩固治疗的 AML 患者进行预后分析, 结果表明, 初诊 WBC 数预后危险分层是影响 OS 的独立因素, 预后危险分层则是 RFS 的独立因素, 与本研究结果类似在众多突变中,FLT3-ITD 突变对 AML 患者的预后影响较大, 本研究表明,FLT3-ITD 突变是 DFS 的危险因素, 其阳性患者出现肿瘤复发的风险是阴性者的倍以往的多个研究也认为, 其是染色体核型正常者预后不良的独立危险因素 [14] 中美联合上海市白血病协作组的研究表明,AML 患者较常出现 FLT3 基因突变, 其中 FLTS-ITD 突变对患者的 CR 率与 OS 时间均有影响, 而 FLT3-D835 [15] 点突变对其预后影响不大丁莎莎等发现, 对除 M3 以外的 AML 患者而言,FLT3-ITD 突变比例 <10% 的患者预后优于突变比例 10% 者此外, 本研究还发现接受 2 个疗程大剂量 Ara-C 巩固化疗能延长患者的 OS 目前, 国内外对 AML 患者行大剂量的 Ara-C 进行巩固治疗的观点也被广泛认同, 毛建平 [16] 等研究表明, 含有大剂量的 Ara-c 巩固化疗方案能延长 AML 患者的 RFS 和 OS, 提高其生活质量因此, 对于诱导化疗后达到 CR 的 AML 患者而言, 在一般情况和经济条件允许下, 尽可能实施 2 个疗程以上的大剂量 Ara-C 巩固化疗, 以改善其生存状况综上所述, 与标准剂量 DNR 比较, 大剂量 DNR 联合标准剂量 Ara-C 能明显提高中青年初发 AML 患者的 CR 率, 且不增加不良反应的发生风险, 但对改善其远期生存状况未见明显优势参考文献 : [1] LEE JH, JOO YD, KIM H, et al. A randomized trial comparing standard versus high-dose daunorubicin induction in patients with acute myeloid leukemia[j]. Blood, 2011, 118(14): [2] LUSKIN MR, LEE JW, FERNANDEZ HF, et al. Benefit of high-dose daunorubicin in AML induction extends across cytogenetic and molecular groups[j]. Blood, 2016, 127(12): 155l [3] FERNANDEZ HF, SUN Z, YAO X, et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia[j]. New England Journal of Medicine, 2009, 361 (13): [4] DEVILLIER R, BERTOLI S, PREBET T, et al. Comparison of 60 or 90 mg/m 2 of daunorubicin in induction therapy for acute myeloid leukemia with intermediate or unfavorable cytogenetics[j]. American Journal of Hematology, 2015, 90(2): E [5] PAUTAS C, MERABET F, THOMAS X, et al. Randomized study of intensified anthracycline doses for induction and recombinant interleukin-2 for maintenance in patients with acute myeloid leukemia age 50 to 70 years: results of the ALFA-9801 study[j]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(5): [6] O DONNELL MR, ABBOUD CN, ALTMAN J, et al. Acute myeloid leukemia[j]. JNatl Compr Canc Netw, 2012, 10(8): [7] 田飞. 大剂量柔红霉素治疗急性髓系白血病不良反应监测 [J]. 中国保健营养,2013, 23(12): [8] 田飞. 不同剂量柔红霉素治疗急性髓系白血病的疗效评价 [J]. 中国保健营养,2013, 23(11):6800. [9] 王琰, 陈精予. 中大剂量柔红霉素诱导治疗急性髓系白血病 16 例 [J]. 中国实用医刊,2014,41(3): [10] SMITH ML, HILLS RK, GRIMWADE D. Independent prognostic variables in acute myeloid leukaemia[j]. Blood Reviews, 2011, 25(1): [11] MR 魷 ZEK K, MARCUCCI G, NICOLET D, et al. Prognostic significance of the European leukemianet standardized system for reporting cytogenetic and molecular alterations in adults with acute myeloid leukemia[j]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(36): [12] 刘辉, 常乃柏, 裴蕾, 等. 老年急性白血病患者的染色体核型分析 [J]. 中华老年医学杂志,2011, 30(10): [13] 王瑞芳. 急性髓系白血病的疗效及其影响因素分析 [D]. 长春 : 吉林大学,2016. [14] 中美联合上海市白血病协作组.468 例急性白血病患者 FLT3 基因突变及其预后价值分析 [J]. 中华血液学杂志,2010,31(1):1-5. [15] 丁莎莎, 沈宏杰, 陈子兴, 等.FLT3-ITD 突变数量长度及水平对急性髓系白血病患者预后的影响 [J]. 中华血液学杂志,2015,36(6): [16] 毛建平, 赵利东, 贾韬, 等. 含大剂量阿糖胞苷方案治疗急性髓系白血病疗效观察 [J]. 中国现代医学杂志,2013,23(3):

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲