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托争龚
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1 佛罗伦萨大学医学院化疗系化疗专业教授研究领域抗微生物抗真菌和抗肿瘤药物的药动学和药效学学术兼职意大利化疗协会的副主席, 意大利微生物学协会和意大利药学院理事会的成员 Teresita Mazzei 教授

2 从药动学和药效学角度解析脓毒败血症患者的抗菌治疗 Teresita Mazzei Department of Preclinical and Clinical Pharmacology University of Florence, Italy

3 抗生素的使用现状主要参数微生物角度 ( 易感性, 耐药性 ) 药理学角度 ( 药效学, 药动学, 患者 ) 治疗指数 ( 药效 / 毒性 )

4 药动学血清浓度消除剂量吸收分布代谢药动学组织浓度相关 (T>MIC AUC/MIC C max /MIC) 剂量优化药效学高血清或组织浓度血清 / 组织浓度低 / 无最小抑菌浓度最小杀菌浓度致死量抗生素后效应 PA-SME 药效学毒性有效性耐药性

5 Patterns of bactericidal activity Time-killing curves for P. aeruginosa ATCC CONCENTRATION-DEPENDENT TIME-DEPENDENT 10 Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin W.A. Craig et al., 1991, modified xMIC 16xMIC 4xMIC MIC 1/4xMIC Control hours

6 药代学 - 药效学相关性 40 C max /MIC 氨基糖甙类氟喹诺酮类达托霉素浓度 (mg/l) T > MIC β- 内酰胺利奈唑胺 AUC/MIC 万古霉素替考拉宁 Tigecycline 抗生素后效应 MIC 0, 小时

7 影响抗生素药动学的因素及可能的解决方案重症患者细胞外液改变肾清除能力改变以下情况增加 : 胸膜渗出腹水纵隔炎以下情况增加 : 药物滥用烧伤过度运动以下情况下降 : 肾脏损伤补液治疗水肿外科引流术后使用增进血液动力学药物白血病透析低蛋白血症低蛋白血症抗生素效力下降或丧失抗菌药物的肾脏清除增加抗菌药物的肾脏清除下降考虑增加剂量考虑增加剂量考虑减少剂量 Pea F et al., Clin Pharmacokinet, 2005

8 亲水性抗生素亲脂性抗生素 β- 内酰胺青霉素头孢菌素类碳青霉烯类单环 β- 内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类氟喹诺酮类利奈唑胺氯霉素利福平分布局限不能通过真核细胞胞膜对细胞内病原体无效以原型经肾脏排出分布广泛可自由通过真核细胞胞膜对细胞内病原体有效经肝脏代谢后排出 Pea F, Viale P e Furlanut M, Clinical Pharmacokinetics, 2005

9 β- 内酰胺噁唑烷酮类糖肽类氨基糖甙类氟喹诺酮类

10 β- 内酰胺和噁唑烷酮类抗生素时间依赖模式 (T > MIC) 短 PAE

11 β- 内酰胺类 T> MIC 各种病原体经青霉素类, 先锋霉素类, 碳青霉烯类抗生素治疗 24 小时后单肺或下肢 log 10 CFU 改变的相关性青霉素类抗生素先锋霉素类抗生素碳青霉烯类抗生素 Andes D & Craig WA, Int J Antimicrob Agents, 2002

12 β- 内酰胺类抗生素 87 例各种感染的住院病人经头孢三嗪, 头孢吡肟或氧哌嗪青霉素治疗后的药动学 - 药效学参数和临床结果痊愈失败 % time above MIC 97 ± ± 20.5 % time above MIC (unbound) 94.5 ± ± 27 AUC above MIC (mg h/l) ± ± AUC 24 /MIC (h) ± ± 99.7 C max /MIC ± ± 21.6 C max /MIC ± ± 0.9 Sàbada B et al., Clin Microbiol Infect, 2004

13 头孢三嗪 (2g IV) 在重症患者体内的药效学变化静脉注射 24 小时后患者体内头孢三嗪的总血清浓度肾衰竭最小抑菌浓度 (8 mg/l) Joynt GM et al., J Antimicrob Chemother, 2001

14 β- 内酰胺类抗生素渗入靶部位受阻也许是治疗感染性休克患者失败的原因血浆氧哌嗪青霉素 4g 细胞间液健康志愿者 (n. 6) 败血症患者 (n. 6) 健康志愿者肌肉组织健康志愿者脂肪组织败血症患者肌肉组织败血症患者脂肪组织血浆游离浓度 (mg/l) 细胞间液浓度 (mg/l) 注射后时间 (min) 注射后时间 (min) Joukhadar C et al., Crit Care Med, 2001

15 8 名重症监护病房患者持续静脉注射头孢拉定 4g/day day1 day2 day3 40 AUC** = MSSA MIC 90 = 16 mg/l P. aeruginosa MIC 90 = 8 mg/l 0 E. coli MIC 90 = 0.5 mg/l 血清浓度 AUIC = AUC 24 /MIC * day1 = 1g IV bolus + 3g continuous infusion ** mg/l h

16 重症病人接受 β- 内酰胺类抗生素快速或持续注射后的浓度数据 Drug Mean C max (mg/l) Mean C min (mg/l) Mean C ss (mg/l) Bolus Bolus Infusion C ss (infusion)/ C min (bolus) 头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶 120 ~ 头孢他啶头孢吡肟阿帕西林 ~ 哌拉西林 C max = 峰浓度 ;C min = trough concentration; C ss = steady-state concentration Roberts JA et al., Int J Antimicrob Agents, 2007

17 β- 内酰胺类抗生素快速注射或持续注射后在各种组织间的渗透性药物 % 组织渗透快速注射持续注射头孢他啶 ( 腹水 ) 35% 56% 阿帕西林 ( 支气管分泌物 ) 接受快速注射和持续注射的患者三天后转化注射模式 Day 3, 11.8% (bolus then infusion) Day 5, 5.7% (infusion then bolus) Day 3, 2.2% (bolus then infusion) Day 5, 9.8% (infusion then bolus) Roberts JA et al., Int J Antimicrob Agents, 2007

18 持续性注射和间歇性注射的随机对照研究 (I) 研究药物及食疗 ( 剂量 X 24 h) N CI/ N Int 适应症结果备注 Bodey et al., 1979 Nicolau et al., 2001 Georges et al., 2005 Hanes et al., 2000 头孢孟多 (+ 羧苄青霉素 5g 每 6h) 12g CI vs 3g 每 6h 头孢他啶 (+ 妥布霉素 7mg/kg 每日 ) 3g CI vs 2g 每 8h 头孢吡肟 (+ 氨甲环酸 15mg/kg 每日 ) 4g CI vs 2g 每 12 h 头孢他啶 60mg/kg CI vs 2g 每 8h 74/92 FUO NS P= 0.03 in favour of CI for infections in pts with persistent neutropenia 17/18 HAP NS Lower dose during CI 26/24 ICU NS 17/15 HAP NS Lower dose during CI Mouton JW & Vinks AA, Curr Opin Crit Care, 2007

19 持续性注射和间歇性注射的随机对照研究 (II) 研究药物及食疗 ( 剂量 X 24 h) N CI/ N Int 适应症结果备注 Van Zanten et al., 2007 Lau et al., 2006 Roberts et al., 2007 Buijk et al., 2002 头孢噻肟 2g CI vs 1g 每 8h 哌拉西林 / 三唑巴坦 12/1.5g CI vs 3/0.375g 每 6h 头孢曲松 (+ 其它抗生素 ) 2g CI vs 2g 每 24h 头孢他啶 4.5g CI vs 1.5g 每 8h 47/46 COPD NS Lower dose during CI 130/132 IAI c NS 29/28 ICU NS P= in favour of CI in a priori analysis after logistic regression P= 0.02 in favour of CI for proven bacterial eradication 12/6 ICU NS Mouton JW & Vinks AA, Curr Opin Crit Care, 2007

20 Mean serum concentration of imipenem (*) and meropenem ( ) 1g IV infusion (+s.d.) in two groups of ICU patients mg/l 1000 PK parameter Imipenem (10 pts) Meropenem (10 pts) C max (mg/l) 95.8 (50.5) 46.6 (14.7) < 0.01 P t1/2β (h) 2.0 (0.3) 2.1 (0.6) n.s. AUC 0-00 (mg/l.h) (85.3) 99.5 (23.9) < Vd (l) 16.4 (3.6) 25.0 (4.1) < 0.01 Cl tot (ml/min) (26.6) 191 (52.2) < hours Novelli A et al., Clin Pharmacokinet, 2005

21 利奈唑胺间歇性或持续性注射后的药代学和药效学 20 Intermittent Continuous Concentration (mg/l) * * ** ** * ** ** ** 参数组 I 组 C AUC/MIC 92.2 ± 45.2 a ± 39.8 a T > 4 mg/l MIC (%) > 85% 4 mg/l = Susceptibility breakpoint 2 mg/l = for Staphylococcus spp. and Enterococcus spp. 3/8 (40%) 8/8 (100%) *p< 0.05 **p< 0.01 Time (h) Novelli A et al., Int J Antimicrob Agents, 2007

22 糖肽类时间依赖模式 (T > MIC or AUC/MIC) 长抗生素后效应

23 万古霉素治疗 108 例 S. aureus 医院呼吸道感染病人的药效学临床治愈的几率 Characteristic Odds ratio 95% Cl P-Value AUC 24 /MIC value , 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 , 单肺叶受累 , 血浆蛋白基线 * , Baseline CL CR ** , * per 1 g/dl ** per 1 ml/min Moise-Broder PA et al., Clin Pharmacokinet, 2004

24 替考拉宁在急性白血病及发热性粒细胞减少症病人中的应用标准剂量组 (400mgx3 ev. 12h 400mg/die) 及大剂量组 ( mg/d mg/d2 400mgx2) 的血药浓度大剂量组 (n=22) 标准剂量组 (n=11) 血药浓度 (mg/l) Pea F et al., Clin Pharmacokinet, 2004 治疗时间 (h)

25 氨基糖甙类浓度依赖模式 (C max /MIC or AUC/MIC) 很长的抗生素后效应

氨基糖甙类妥布霉素和庆大霉素的抗生素后效应 (PAE)* (h) Organisms Tobramycin Gentamicin 2xMIC 4xMIC 2xMIC 4xMIC MSSA (4) 9.3 ± 0.8 b 9.8 ± 0.4 a 5.1 ± 0.9 b 7.5 ±1.7 a MRSA (4) 4.4 ± 1.2 a 6.0 ± 1.3 b 2.3 ± 1.1 a 2.4 ± 0.

26 氨基糖甙类妥布霉素和庆大霉素的抗生素后效应 (PAE)* (h) Organisms Tobramycin Gentamicin 2xMIC 4xMIC 2xMIC 4xMIC MSSA (4) 9.3 ± 0.8 b 9.8 ± 0.4 a 5.1 ± 0.9 b 7.5 ±1.7 a MRSA (4) 4.4 ± 1.2 a 6.0 ± 1.3 b 2.3 ± 1.1 a 2.4 ± 0.9 b E. coli (4) 2.8 ± ± 2.2 a 2.7 ± ± 0.3 a K. pneumoniae (4) 8.9 ± 1.0 b 10.3 ± 0.6 b 4.9 ± 0.8 b 6.1 ± 0.6 b E. cloacae (4) 3.4 ± ± 0.8 b 2.5 ± ± 0.4 b P. mirabilis (4) 7.9 ± 0.5 b 10.9 ± 1.7 b 5.7 ± 0.3 b 6.9 ± 0.8 b P. aeruginosa (4) 6.1 ± 0.2 b 9.5 ± 1.3 b 2.8 ± 1.2 b 5.1 ± 1.9 b ( ) no. isolates * bacteria were exposed to antibiotics for 2h. Results are expressed as mean ± SD of data from at least 4 experiments a = P < 0.05 b = P < 0.01 Tobramycin vs Gentamycin ANOVA test A. Novelli et al., J Chemother, 1995

27 氨基糖甙类 C max /MIC 236 例革兰氏阴性菌感染患者经氨基糖甙类抗生素 ( 庆大, 妥布或阿米卡星 ) 治疗后最大血清峰浓度及最小抑菌浓度之间相关性及临床反应的比率 R.D. Moore, J. Infect. Dis., 1987

28 每日一次和每日多次氨基糖甙类抗生素注射的 9 例 meta 分析结果总结参考文献试验数患者数毒性有效性肾毒性耳毒性 Galloe et al., (1995) OD = MD OD = MD OD > MD (NS) Barza et al., (1996) OD < MD a OD = MD OD > MD (NS) Ferriol-Lisart et al., (1996) OD < MD (NS) OD < MD (NS) OD > MD Hatala et al., (1996) OD < MD (NS) OD < MD (NS) Munckhof et al., (1996) OD < MD OD = MD OD > MD Freeman et al., (1996) 15 OD = MD OD > MD a Zaki Ali & Goetz (1997) OD < MD MD < OD (NS) OD > MD Bailey et al., (1997) OD < MD (NS) OD = MD Hatala et al., (1997) OD < MD (NS) OD = MD a 使用了一种以上的 meta 分析方法, 显著性依赖于所采用的方法 Barclay ML et al., Clin Pharmacokinet, 1999

29 氨基糖甙类抗生素在重症血液病患者中的药代学 Manny RP, Hutson PR. Aminoglycoside volume of distribution in haematology-oncology patients. Clin Pharm. 5: ; 1986 Higa GM, Murray WE. Alterations in aminoglycoside pharmacokinetics in patients with cancer. Clin Pharm. 6: ; 1987 Hary L et al. Pharmacokinetics of amikacin in neutropenic patients. Curr Ther Res. 46: ; 1989 Zeitany RG et al. Increased aminoglycoside dosage requirements in hematologic malignancy. Antimicrob Agents Chemother. 34(5): ; 1990 Davis RL et al. Amikacin pharmacokinetics in patients receiving high-dose cancer chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother. 25: ; 1991 Kosirog JL et al. Aminoglycoside forecasting in neutropenic patients with cancer. Clin Pharmacokinet. 24: 79-87; 1993 Tod M et al. Population pharmacokinetic study of amikacin administered once or twice daily to febrile, severely neutropenic adults. Antimicrob Agents Chemother. 42(4): ; 1998 Romano S et al. Population pharmacokinetics of amikacin in patients with haematological malignancies. J Antimicrob Chemother. 44: ; 1999 Yombi JC et al. Key pharmacokinetic parameters of isepamicin in febrile neutropenic cancer patients and in women with acute pelvic inflammatory disease. J Chemother. 17(5): ; 2005

30 氟喹诺酮类浓度依赖型 (C max /MIC or AUC/MIC) 长抗生素后效应

31 氟喹诺酮类 AUC/MIC 单肺或下肢 log 10 CFU 的改变与不同剂量氟喹诺酮类抗生素治疗各种病原菌感染患者 24 小时后的相关性肺炎其它病原菌 Andes D & Craig WA, Int J Antimicrob Agents, 2002

32 环丙沙星 AUIC 与细菌清除率的相关性 (ICU 病房 74 例呼吸道感染病人分析 ) 100 % of patients remaining culture-positive AUIC < 125 AUIC AUIC > 250 治疗天数 A. Forrest et al., Antimicrob. Ag. Chemother., 1993

33 左氧氟沙星治疗成功的概率临床 (134 患者 )* 微生物学 (116 患者 )** 1 1 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,7 0,6 0,6 概率 0,5 概率 0,5 0,4 0,3 0,2 尿路感染肺部感染皮肤软组织感染 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Break Point = ,1 Break Point = Peak/MIC ratio Peak/MIC ratio * 7 失败 ** 5 persistent organisms Preston S.L. et al., JAMA 1998

34 左氧氟沙星剂量与病理生理学状态 (10 ICU pts with VAP) Plasma levofloxacin concentration (mg/l) mg BID in VAP-ICU Pea F. et al. Clin Pharmacokinet 2003; 42: Time (hours)

35 AUIC 和耐药 AUC > 101 清除成功率 AUC < 开始治疗累计天数 J.K. Thomas, AAC, 42: , 1998

36 结论 (I) 药理学研究正在起步阶段大量临床研究表明结论依赖于药动学 - 药效学参数为更好的进行抗微生物治疗, 临床医生应该提高药动学 - 药效学知识

37 结论 (II) 败血症过程中的病理生理学改变 ( 如 : 内皮损伤, 毛细血管通透性增加, 第三间隙, 酸碱平衡, 血清蛋白及器官功能 ) 会影响药物特别是水溶性药物, 如 : β- 内酰胺类氨基糖甙类等的的药代学 - 和药效学因此, 从健康志愿者血清和组织中得到药物浓度对病人来说有时剂量不足, 而有时又过量总之, 为了优化抗生素治疗方案, 治疗败血症患者, 我们必须考虑药动学 - 药效学参数的变化及患者的病理生理学改变

1, 2 Aminoglycoside G( ) (pseudomonas aeruginosa) (E coli) (Enterobacter) aminoglycoside aminoglycoside amikacin gentamycin tobramycin streptomycin (

Aminoglycoside... TDM. 4.1 4.2 4.3 4.4. 5.1 5.2 5.3 sample time 5.4. 6.1-6.2 -. 7.1 7.2. /... 1, 2 Aminoglycoside G( ) (pseudomonas aeruginosa) (E coli) (Enterobacter) aminoglycoside aminoglycoside amikacin