抗肿瘤治疗药物主要毒副作用、处理及使用注意要点

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1 CKD 患者抗菌药物的合理使用 第三军医大学新桥医院药学部姚瑶

2 USRDS: 长期透析患者死亡原因统计 感染占直接死亡原因的 10.5%!

3 ) USRDS: CKD 患者因感染入院的比例 统计 (/1000 人 ) USRDS: Adjusted rates of hospitalization for infection for Medicare patients aged 66 and older, by CKD status and stage

4 CKD 患者常见的感染部位分布 Age-adjusted rates per 100 person-years of all-cause and cause-specific infection by kidney function ( egfr). The Risk of Infection-Related Hospitalization With Decreased Kidney Function AJKD, 2012

5 CKD 患者感染的危险因素 糖皮质激素及免疫抑制剂 低蛋白血症 糖尿病等合并症 尿毒症毒素蓄积 留置血管通路 免疫抑制

6 正确的诊断是正确治疗的前提 发热的诊断与鉴别诊断 急性发热 感染? 细菌 病毒 真菌 PCT WBC Neut% 影像学 G 试验 GM 试验 慢性发热 IE, TB, 非感染性发热自身免疫病, 肿瘤, 药物热

7 CASE 1 男性,48 岁, 间断发热 20 天, 肌酐升高 10 天 20 天前出现发热 (39 ), 咳嗽, 咳少许泡沫痰 院外先后莫西沙星 3d, 头孢哌酮舒巴坦 3d, 美洛培南 + 利奈唑胺 3d, 发热无缓解 WBC 11.18*10 9 /L, Neut% 72.2,CRP 188mg/L PCT 0.93ng/ml 肺部 CT 尿 RBC+++, 蛋白 2+ 入院查 ANCA 阳性 肺穿刺 : 肉芽肿性炎伴坏死

8 CASE 2 女,24y,LN, 免疫抑制治疗 4 月 7 天前发热 (39 ) 咳黄痰, 气紧 WBC 6.51*10 9 /L,Neut%89.4, PCT 0.28ng/ml 胸片 先后 : 头孢呋辛 3d 哌拉西林他唑巴坦 3d, 亚胺培南 3d 肺泡灌洗液 : 卡氏肺孢子虫

9 CKD 患者抗感染治疗的基本思路 明确是否存在感染 确定感染部位 可能病原菌经验治疗 基于 CKD 基础的优化治疗

10 CKD 患者抗感染治疗的基本思路 明确是否存在感染 确定感染部位 可能病原菌经验治疗 基于 CKD 基础的优化治疗

11 细菌仍是免疫抑制患者肺部感染的主要病原菌

12 抗菌药物经验治疗 评估责任病原菌 使用免疫抑制剂时间早期 (<1 月 ) 细菌尤其是 G-(ESBL) 中期 (1-6 月 ) 细菌, 病毒, 真菌,TB, 弓形虫, 卡肺 晚期 (>6 月 ) 细菌, 条件致病菌, 真菌 评估细菌耐药性 高龄 基础疾病 近期抗菌药物 住院 病人来源 : 社区 医院 耐药病原体流行情况

13 透析导管相关性血流感染 - 病原菌 葡萄球菌是 CRBSI 最主要的病原菌 肠球菌 G- 杆菌也导致部分 CRBSI

14 IDSA 关于透析 CRBSI 的经验治疗的 推荐意见 治疗原则 : 广覆盖 (G+ & G-) 万古霉素 耐药葡萄球菌及肠球菌三代头孢 / 酶抑制剂 β 内酰胺 / 碳青霉烯 阴性菌 血培养若为甲氧西林敏感的葡萄球菌 改为头孢唑林!

15 怀疑感染时的第一要务是送取培养, 而不是上抗生素 经验性治疗和目标治疗的统一 留取标本进行微生物学检查 开始经验性抗感染治疗 目标治疗

16 CASE 3 男,70y, 留置长期管半年, 规律透析 透析时出现寒战 发热 4 天 (38.5 ) 替考拉宁 + 头孢哌酮舒巴坦 3 天, 同时保留导管 仍有透析后发热, 最高 39.9 耐药 G- 菌? 血培养提示皮氏伯克霍尔德菌 真菌? 感染未控制? 升级为碳青霉烯 加抗真菌药 更换为哌拉西林他唑巴坦静脉 + 封管, 治疗 3 周好转出院 是否拔管

17 CKD 患者抗感染治疗的基本思路 明确是否存在感染 确定感染部位 可能病原菌经验治疗 基于 CKD 基础的优化治疗

18 感染 +CKD: 抗感染方案的特殊性 一 抗菌药物是否加重肾损害? 二 肾功能不全抗菌药物如何调整剂量?

19 感染 +CKD: 抗感染方案的特殊性 一 抗菌药物是否加重肾损害? 二 肾功能不全抗菌药物如何调整剂量?

20 肾血流改变引起的损害 机制 发生率 防范 肾脏结构特点 : 血运丰富 是各种自身免疫反应的靶器官 肾前性 肾性 肾后性 肾血管性 肾脏血流丰富 ; 是各种免疫复合物的靶器官 肾小球疾病 小管间质性肾炎 小管上皮细胞损伤 肾前性 肾性 肾后性 肾血管性 肾血管炎 血栓 梗阻性肾病

21 机制 发生率 防范 肾脏结构特点 : 血运丰富 是各种自身免疫反应的靶器官 肾前性 肾性 肾后性 肾血管性 肾前性 肾性 肾后性 肾血管性 肾血流改变引起的损害

22 机制 发生率 防范 肾小球疾病 肾脏结构特点 : 血运丰富 是各种自身免疫反应的靶器官 肾前性 肾性 肾后性 肾前性 肾性 肾后性 肾血管性 肾血管性 小管间质性肾炎 小管上皮细胞损伤

23 机制 发生率 防范 肾脏结构特点 : 血运丰富 是各种自身免疫反应的靶器官 肾前性 肾性 肾后性 肾前性 肾性 肾后性 肾血管性 肾血管性 梗阻性肾病

24 机制 发生率 防范 肾脏结构特点 : 血运丰富 是各种自身免疫反应的靶器官 肾前性 肾性 肾后性 肾前性 肾性 肾后性 肾血管性 肾血管性 肾血管炎 血栓

25 机制 发生率 防范 肾脏结构特点 β 内酰胺 : 血运丰富 是各种自身免疫反应的靶器官 肾前性 肾性 肾后性 肾血管性 利福平环丙沙星及其他喹诺酮 -- 间质性肾炎 磺胺环丙沙星阿昔洛韦 -- 结晶堵塞小管 氨基糖苷两性霉素 B -- 小管上皮细胞 万古霉素 -- 机制不明?

26 氨基糖苷类药物引起肾毒性 剂量 类型 : 急性肾小管坏死 (ATN) 临床表现 : 用药 6-10 天后肌酐逐渐升高, 往往合并用药不伴有少尿 ( 尿量 >500ml/d) 及时停药后肾功能可恢复合并症

27 万古霉素肾损害 机制不明 单用发生肾损害几率较小 危险因素 : 合并用药 氨基糖苷, AKI 发生率可达 20-30% 哌拉西林 / 他唑巴坦 药物剂量 谷浓度 >15mg/L 更容易发生, 剂量 >4g/ 天更易发生 万古霉素被高估的肾损害? Vancomycin dosing and serum concentration monitoring in adults,

28 β- 内酰胺等引起小管间质性肾炎

29 梗阻性肾病 : 结晶导致 AKI 水溶性小, 主要经肾排泄 危险因素 : 有效血容量不足 基础肾脏疾病 尿 PH 值 磺胺类 ( 碱性环境更易溶解,PH>7.15 溶解度 20 倍 ) 环丙沙星 ( 酸性环境更易溶解 ) 阿昔洛韦 ( 静脉 >> 口服,>> 更昔洛韦 ) Crystal-induced acute kidney injury (acute renal failure),

30 感染 +CKD: 抗感染方案的特殊性 一 抗菌药物是否加重肾损害? 二 肾功能不全抗菌药物如何调整剂量?

31 肾结构损害 肾功能损害 当肾单位破坏 >50% 时才表现为肾功能异常

32 肾功能损害对药物代谢的影响 肾脏清除减少 分布容积改变 ( 蛋白结合率 液体潴留 ) 部分药物肾外代谢也有减少,AKI 时部分药物肾外代谢增加 透析患者的药物清除与透析方式和药物特性相关 与 AKI 相比,CKD 对药物代谢的影响更大

33 AKI vs CKD 头孢曲松 亚胺培南 万古霉素 : 在相同的肌酐清除率下,AKI 患者的肾外清除功能大于 CKD 患者 亚胺培南肾外清除 : 正常肾功能 -130ml/min CKD-50ml/min AKI-91ml/min

34 药物特性对 CKD/ 透析清除的影响 3. 蛋白结合率 1. 清除途径 2. 分布容积 4. 分子量

35 1. 清除途经对药物剂量的影响 1 主要经肝排泄, 或经肝肾双通道排泄的抗感染药物用于肾功能减退者, 维持原治疗量或略减量 2 主要经肾排泄, 药物本身无或轻度肾毒性, 肾功能减退者可以应用, 但剂量适度调整 轻 :Ccr 50-90ml/min 一般不需调整剂量中 :Ccr 10-50ml/min 一般剂量减半或延长给药时间重 :Ccr <10ml/min Ccr=[(140- 年龄 ) 体重 (kg)]( 女 *0.85)/[0.818 Scr(umol/L)]

36 常用抗菌药物的清除途径 -1 药物类型药物名称 清除途径 青霉素 G 钠 75% 阿莫西林克拉维酸钾阿莫西林 60%, 克拉维酸钾 50% 青霉素类阿莫西林舒巴坦钠阿莫西林 60%, 舒巴坦 80% 哌拉西林三唑巴坦 哌拉西林 70%; 三唑巴坦 80% 头孢唑林 80-90% 头孢拉定 90% 头孢类头孢硫脒 95% 1-2 代头孢克洛 60-85% 头孢呋辛 89% 头孢替安 60-75%

37 常用抗菌药物的清除途径 -2 头孢 3-4 代, 头霉素 其它 β 内酰胺 头孢噻肟 80% 头孢曲松 肾脏 肝胆各 50% 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢哌酮 25%; 舒巴坦 84% 头孢他定 80-90% 头孢克肟 主要经 头孢地尼 主要经 头孢吡肟 85% 头孢西丁 85% 头孢美唑 85-90% 氨曲南 60-70% 亚胺培南 / 西司他丁 75% 美罗培南 70% 帕尼培南 / 倍他米隆 帕尼培南 28.5%, 倍他米隆 10%

38 常用抗菌药物的清除途径 -3 环丙沙星 50-70% 喹诺酮 左氧氟沙星 75-90% 莫西沙星 大部分肝脏 氨基糖苷 庆大霉素 90% 阿米卡星 95% 甲砜霉素 70-90% 林可霉素 % 克林霉素 10% 糖肽类 万古霉素 80-90% 替考拉宁 80% 利奈唑胺 30% 磷霉素 90% 氟康唑 80% 三唑类 伊曲康唑 <0.03% 伏立康唑 <2%, 大部分肝脏代谢 棘白菌素卡泊芬净 1.40%

39 CKD 患者无需调整剂量的抗菌药物 主要经肝脏代谢无需调整剂量的抗细菌药物 : 阿奇霉素 头孢曲松 氯霉素 克林霉素 米诺环素 利奈唑胺 多西环素 甲硝唑 莫西沙星 ; 主要经肝脏代谢无需调整剂量的抗真菌药物 : 两性霉素 B 和两性霉素脂质体 卡泊芬净 伊曲康唑 ( 口服 ) 米卡芬净 伏立康唑 ( 口服 )

40 药物特性对 CKD/ 透析清除的影响 3. 蛋白结合率 1. 清除途径 2. 分布容积 4. 分子量

41 2. 药物的分布容积对透析清除的影响 药物分布容积 (Vd): 当药物在血浆和组织中达到平衡后, 药物总量除以其血浆浓度, 即为该药物的药物分布容积, Vd 大, 在血浆中浓度低, 血液净化对其清除少 Vd 小, 在血浆中浓度高, 血液净化对其清除多 药物 Vd 0.7 L/kg 易清除, 2 L/kg 难以清除

42 例如 : 脂溶性高的药物 ( 地高辛 ) 在体内的总量 20mg, 组织 19mg, 血液 1mg, 那么血液净化清除的能力就很有限 组织 19mg 分布容积 = 药物剂量 / 血浆浓度 血浆 1mg 分布容积大 血透清除效果差

43 水溶性高的药物 ( 庆大 ), 组织内量少, 血中量多, 分布容积小, 血透清除效果好 血浆 19mg 分布容积 = 药物剂量 / 血浆浓度 组织 1mg 分布容积小 血透清除效果好

44 药物的分布容积 对于 Vd 较小 易透过的药物 CRRT IHD 不行透析的剂量 CrCl <10 ml/min 行透析前的剂量 CrCl <10 ml/min or 行透析的剂量 10 <CrCl <50 ml/min or 50 <CrCl <90 ml/min 透析后补充的剂量 CrCl <10 ml/min

45 药物的分布容积 对于 Vd 较大 不易透过的药物 血透 ( 包括 IHD 和 CRRT ) 不能将药物迅速从血浆中清除, 即说明书中的表述 血透时药物不易透过, 药物的血浆浓度较高, 应按未进行血透条件下, 相应的肾功能情况给予相应的药物剂量 高流量 IHD 可将较高 Vd 的药物迅速从血浆中清除, 降低血药浓度, 但是一次透析清除只是体内药物一小部分, 在两次透析之间, 血药浓度会迅速回升 肾脏衰竭时的剂量调整抗菌药物表观分肾功能正常 CRRT 时 CrCL(ml/min) 名称 CRRT 布体积持续缓慢地清除高时的剂量 Vd 药物, 此过程中药物可从组织到血浆的剂量进行重分布, 其在血浆浓度的改变很小 > <10 0.5g 美罗培南 g q8h 1g q8h 1g q12h 1g q12h q24h 0.2~0.4g 环丙沙星 % 50-75% 50% 50% q12h

46 3. 药物的蛋白结合率对药物清除的影响 一般而言, 只有游离状态的药物才能被清除, 蛋白结 合率高的药物不易被血液净化所清除, 但可以通过 吸附 灌流方式清除 举例 : 药物名称分子量蛋白结合率分布体积 CRRT 剂量 头孢唑林 中度肾损剂量 1g q12h 头孢替安 正常肾功能剂量

47 4. 药物的分子量 药物的分子量对药物的清除有影响 小分子易以弥散方式通过透析膜孔, 药物清除与分子大小成反比 大分子常以对流通过, 除非其分子量超过膜孔大小, 否则清除与超滤率相关 多数药物的分子量小于 500Da, 很少大于 1500Da 高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除

48 不同透析模式下万古霉素的剂量 万古霉素分子量 1486 低通 HD:15-20mg/kg, 每周一次高通 HD: 负荷剂量 15-20mg/kg, 每次透析后追加 500mg CRRT 期间的推荐使用剂量 : 负荷剂量 :15-20mg/kg 维持剂量 : CVVH: 1g q48h; CVVHDF:1g q24h 血药浓度监测 : 目标是在维持在 15-20mg/l

49 药物的清除途径 分布容积 分子量及蛋白结合率之间的相互关系 清除途径 > 分布容积 > 蛋白结合率 > 分子量 分布容积小, 蛋白结合率高, 较易清除 分布容积大, 蛋白结合率低, 不易清除 举例 : 药物名称分布容积蛋白结合率 CRRT 清除 CRRT 剂量 头孢西丁 清除较多 左氧氟沙星 ~25 清除较少 中度肾损剂量 2g q12~q8h 重度度肾损剂量 0.5g q48h

50 谢谢! 请各位专家批评指正

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