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1 第二十九章作用于血液及造血器官药物

2 作用于血液与造血器官的药物抗凝血药纤维蛋白溶解药抗血小板药促凝血药抗贫血药血容量扩充剂

3 第一节抗凝血药抗凝血药 : 指通过影响凝血因子, 抑制血液凝固的一类药物肝素药物分类香豆素类枸橼酸钠用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗

4 血液凝固过程为多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解过程已知的凝血因子有十二种, 尚有前激肽释放酶激肽释放酶高分子激肽原和血小板磷脂凝血过程分为三个阶段 : 因子 Ⅹ 的激活凝血酶的形成纤维蛋白的形成

5 凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白

6 肝素 (heparin) 来源 : 最初从肝脏发现而得名, 药用的肝素主要从猪牛肺脏和猪小肠粘膜提取化学结构

7 药理作用 1 抗凝血, 其特点 (1) 体内体外均有抗凝作用 (2) 作用强大迅速 2. 其他作用 : 释放脂蛋白酯酶, 水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白, 起调血脂作用抑制炎性介质活性和炎性细胞活动, 具有抗炎作用抑制血管平滑肌细胞及血管内皮增生抑制血小板聚集.

8 A Active clotting factors Ⅱ a, Ⅸ a, Ⅹ a, Ⅺ a, Ⅻ a, ⅩⅢ a, Slow Antithrombin Ⅲ Inactive factors B Active clotting factors Ⅱ a, Ⅸ a, Ⅹ a, Ⅺ a, Ⅻ a, ⅩⅢ a, Antithrombin Ⅲ Rapid Plus heparin Inactive factors

9 抗凝机制 Heparin & AT-III lysine (+) (+) ATⅢ Arginine serine Heparin (-) lysine (+) ATⅢ Arginine serine Heparin (-) Ⅱ a Ⅸ a serine

10 体内过程临床应用不良反应禁忌症肝肾功能不全出血素质消化性溃疡严重高血压孕妇都禁用肝素 1 口服不吸收 ; 皮下和肌肉注射引起血肿, 常静脉给药, 静注后立即生效 2 主要被单核 - 巨噬细胞系统破坏, 以代谢物形式排出体外, 少量以原型经肾脏排泄 3 抗凝活性 t1/2 与给药剂量有关 1 血栓栓塞性疾病防止血栓形成和扩大 2 弥漫性血管内凝血 (DIC) 3 体外循环血液透析心导管等抗凝 4. 防治心肌梗死, 脑梗死, 心血管手术及外周静脉术后血栓形成. 1 过量引起自发性出血, 可用鱼精蛋白对抗 2 孕妇应用, 引起早产和胎儿死亡 3 长期应用引起骨质疏松, 发生自发性骨折 4 其他 : 过敏血小板减少

11 低分子量肝素普通肝素降解后分离得到. 作用特点 : 选择性抑制凝血因子 x a 的活性, 对凝血酶和其他凝血因子影响小, 在发挥抗凝血作用时, 较少发生出血. 常用制剂 : 依诺肝素, 替地肝素等.

12 香豆素类 (coumarins) 口服抗凝药是一类含有 4- 羟基香豆素基本结构的物质, 因口服有效, 又称口服抗凝药代表药 : 该类药物药理作用相同

13 药理作用抗凝特点 : 1 作用缓慢持久 2 体内抗凝, 体外无效作用机制 : 香豆素类是维生素 K 拮抗剂, 抑制维生素 K 由环氧化物向氢醌型转化, 阻止维生素 K 的反复利用, 使凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 停留在无活性的前体阶段, 从而影响凝血过程

14 香豆素类的药理作用机制香豆素的抗凝特点 : 作用缓慢持久, 体内抗凝, 体外无效香豆素是维生素 K 拮抗剂香豆素氢醌型 VitK 拮抗 NADH 环氧型 VitK 因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 因子 Ⅱa Ⅶa Ⅸa Ⅹa

16 体内过程临床用途不良反应过量引起自发性出血, 可用维生素 K 对抗, 必要时用新鲜血液或血浆禁忌症同肝素 1 口服有效, 但起效慢 ; 2 血浆蛋白结合率高达 90~99%; 3 华法林口服吸收完全, 起效快 ; 双香豆素吸收慢而不规则 ; 4 肝脏代谢, 以代谢物的形式从肾脏排泄 5 新抗凝还原型代谢产物仍有抗凝作用用于血栓栓塞性疾病, 防止血栓形成与发展优点 : 口服有效, 作用持久, 应用方便缺点 : 起效慢, 剂量不容易控制

17 第二节纤维蛋白溶解药定义 : 是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶, 促进纤维蛋白溶解, 从而溶解血栓的药物, 又称溶栓药主要用于治疗急性血栓栓塞性疾病, 对已机化的血栓无法复通常用纤维蛋白溶解药链激酶 (streptokinase, SK) 尿激酶 (urokinase,uk) 组织型纤溶酶原激活物 (t-pa) 重组葡激酶 (staphylodinase) 阿尼普酶 (anistreplase)

18 激活物前体纤维蛋白降解产物纤维蛋白原纤维蛋白裂解产物

19 第三节抗血小板药是一类可以抑制血小板粘附聚集和释放等功能的药物根据药物作用机制分类抑制血小板代谢药物 ( 阿司匹林 ) 阻碍 ADP 介导的血小板活化药物 ( 噻氯匹定 ) 凝血酶抑制药 ( 阿加曲斑, 水蛭素 ) 血小板膜糖蛋白受体阻断药 ( 阿昔单抗 )

20 一抑制血小板代谢药物阿司匹林 (aspirin) 又名乙酰水杨酸抗血小板聚集作用机制 : 不可逆地抑制血小板环氧酶的活性, 抑制花生四烯酸的代谢, 减少血栓素 A 2 (TXA 2 ) 的生成, 从而抑制血小板的聚集和血栓形成

21 细胞膜磷脂 PLA2 花生四烯酸环氧酶阿司匹林环内过氧化物 PGI 2 合成酶 TXA 2 合成酶 ( 血管内皮 ) ( 血小板 ) PGI 2 TXA 2 抗血小板聚集血小板聚集扩张血管收缩血管

22 临床用途小剂量阿司匹林 (50~75mg) 广泛用于预防和治疗心脑血管栓塞性疾病不良反应消化道出血和消化道溃疡

23 第四节促凝血药结构与来源基本结构为甲萘醌维生素 K 维生素 K 1 : 脂溶性, 存在于植物中维生素 K 2: 脂溶性, 由肠道细菌合成或来自腐败鱼粉维生素 K 3 维生素 K 4 : 人工合成品, 水溶性

24 药理作用及作用机制

25 临床应用不良反应用于维生素 K 缺乏引起的出血 1 慢性腹泻, 胆汁缺乏 2 新生儿早产儿出血 3 长期应用广谱抗生素 4 应用口服抗凝药引起的出血 1 维生素 K1 静脉注射太快可致颜面潮红呼吸困难胸痛虚脱 ; 2 大剂量维生素 K3 可使新生儿早产儿发生溶血及高铁血红蛋白症 3 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏者可诱发溶血

26 第五节抗贫血药贫血的定义 : 循环血液中红细胞数和血红蛋白量低于正常的症状贫血的临床类型 : 原始红细胞早幼红细胞中幼红细胞网织红细晚幼胞红细胞缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血再生障碍性贫血溶血性贫血

28 杵状指心脏扩大, 心衰

29 铁剂体内过程临床应用影响铁吸收的因素 : 胃酸维生素 C 食物中的果糖半胱氨酸等促进吸收 ; 胃酸缺乏食物中的高磷高钙四环素等不利于铁的吸收 ---- 排泄 : 主要途径为随着肠粘膜细胞的脱落排出, 部分经胆汁尿液汗液排出不良反应 1 胃肠刺激, 宜饭后服 2 引起便秘 3 急性中毒 1 治疗缺铁性贫血 ; 2 用于诊断缺铁性贫血 ;

30 吸收 : 以亚铁形式自十二指肠及空肠上段吸收. 或直接进入骨髓参与造血. 贮存以铁蛋白形式贮存于肠黏膜. transferrin Pharmacokinetics 转运 : 铁 --- 转铁蛋白 --- 转铁蛋白受体 ( 调节 ) 经胞饮进入细胞. 通过调节转铁蛋白受体和细胞内铁蛋白表达控制铁的吸收. transferrin apoferritin excretion

31 叶酸类药理作用还原叶酸 5- 甲基四氢叶酸四氢叶酸 ( 食物中 ) 甲基化 VitB 12 甲基 VitB 12 四氢叶酸可以结合多种一碳单位作为辅酶, 传递一碳单位, 参与体内多种生化代谢 1 嘌呤核苷酸的从头合成 2dUMP dtmp 3 氨基酸的互变

32 临床应用 1 治疗巨幼红细胞性贫血 2 恶性贫血, 需合并应用维生素 B 12 3 甲氨喋呤乙胺嘧啶甲氧苄啶所致的巨幼红细胞性贫血用甲酰四氢叶酸治疗

33 维生素 B 12 含钴的化合物, 是细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需的成分药用的维生素 B 12 是从放线菌属灰链丝菌的发酵液中分离提出的, 有氰钴胺羟钴胺体内有具有辅酶活性的甲钴胺和 5 - 脱氧腺苷钴胺等维生素 B 12 维生素 B 12 富含于动物内脏牛奶蛋黄中, 植物中含量很少

34 药理作用体内过程 1 促进四氢叶酸的循环利用 2 参与神经系统的代谢 : 使脂肪酸中间代谢产物甲基丙二酰辅酶 A 转变为琥珀酸辅酶 A, 参与三羧酸循环, 与神经髓鞘脂蛋白合成有关临床应用 1 恶性贫血巨幼红细胞性贫血 2 神经系统疾病口服维生素 B 12 必须与胃粘膜壁细胞分泌的内因子形成复合物, 才易吸收

36 第六节血容量扩充剂右旋糖酐为葡萄糖的聚合物分类 : 右旋糖酐 70 右旋糖酐 40 右旋糖酐 10 中分子量低分子量小分子量

37 药理作用 1 提高血浆胶体渗透压, 扩充血容量, 维持血压 2 低分子小分子右旋糖酐抑制血小板红细胞聚集, 对已经聚集的血小板和红细胞具有解聚作用, 降低血液粘滞性, 改善微循环和组织灌流, 防止休克后期血管内凝血 3 抑制并降低某些凝血因子活性及抗血小板作用, 可以防止血栓的形成

38 临床应用不良反应禁忌症 1 低血容量休克 : 如失血创伤烧伤中毒等 2 防治弥漫性血管内凝血 (DIC) 3 血栓性疾病 : 脑血栓心肌梗死心绞痛及手术后的血栓形成等 1 过敏反应 : 皮肤瘙痒荨麻疹哮喘发作发热过敏性休克 2 过量可致出血, 如鼻衄牙龈出血皮肤粘膜出血等充血性心力衰竭患者出血性疾病患者肝肾功能不全者

39 造血生长因子红细胞生成素粒细胞集落刺激因子粒细胞 / 巨噬细胞集落刺激因子

途径的共同通路, 所生成的因子 Ⅹa 与因子 Ⅴa 形成凝血酶原复合物, 能使凝血酶原转变为凝血酶凝血酶的作用除催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白外, 尚具有以下作用 :1 小剂量激活因子 Ⅴ Ⅷ, 大剂量则起灭活作用 ;2 激活因子 ⅩⅢ, 促进纤维蛋白的交联, 形成不溶性的纤维蛋白 ;3 活化血小板

途径的共同通路, 所生成的因子 Ⅹa 与因子 Ⅴa 形成凝血酶原复合物, 能使凝血酶原转变为凝血酶凝血酶的作用除催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白外, 尚具有以下作用 :1 小剂量激活因子 Ⅴ Ⅷ, 大剂量则起灭活作用 ;2 激活因子 ⅩⅢ, 促进纤维蛋白的交联, 形成不溶性的纤维蛋白 ;3 活化血小板第二篇血液与造血系统第四章影响血液和造血器官的药物机体的血液系统参与多种生理功能的调节, 如机体的凝血与抗凝血物质运输和营养贮备等过程一旦出现病理情况, 将导致出血或凝血功能障碍血细胞数量和功能的改变等, 此时需根据病因的不同选择相应的药物治疗, 这些药物统称为影响血液和造血器官的药物血液和造血器官疾病的药物治疗历史久远 1916 年,Mclean 首次发现具有抗凝血活性的物质, 即为目前广泛应用的肝素