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乙予郦
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1 疾病名遗传性凝血因子 ⅩⅢ 缺乏英文名 hereditary coagulation factor ⅩⅢ deficiency 缩写别名 ICD 号 D68.2 概述是一种罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏, 遗传性凝血因子 ⅩⅢ(FⅩⅢ) 是凝血激活途径中最后一个被激活的蛋白, 主要作用是使纤维蛋白链 α 与 γ 发生交联, 使形成的血凝块对纤溶作用的抵抗增强血浆中该因子为一个四聚体分子, 由 2 个催化 A 亚单位 (FⅩⅢ-A ) 和 2 个载体 B 亚单位 (FⅩⅢB) 组成 FⅩⅢ 和凝血酶原缺乏可能是 2 种最为罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏 ( 1/200 万 ) 在遗传性凝血因子 ⅩⅢ 缺乏患者血浆中 FⅩⅢ-A 的活性和抗原通常都无法检测到, 而 FⅩⅢ-B 的水平虽然下降, 但是, 仍然可以检测到尚没有所谓 CRR 的因子 ⅩⅢ 缺乏的病例报道目前, 尚没有 FⅩⅢ 基因剔除模型的报道流行病学自 1960 年首例报道以来, 迄今已有 200 例英国的发病率约为 1/50 万, 美国每年有 3~5 例新发现的病例, 此病的常染色体隐性遗传约 1/3 病例发生在双亲有血缘关系的家庭病因血浆第 ⅩⅢ 因子是由 2 条 a 亚单位和 2 条 b 亚单位组成的四聚体糖蛋白, 即 a b, 分子量约为 340kD a- 链蛋白质有活性位点半胱氨酸起转酰胺酶作用, b- 链无酶作用而具有载体蛋白的功能凝血酶裂解 a 链的精氨酸 37- 甘氨酸 38 肽键, 暴露活性位点半胱氨酸使第 ⅩⅢ 因子激活激活的第 ⅩⅢ 因子 (ⅩⅢa) 是一种转酰胺酶, 在钙离子参与下, 催化纤维蛋白单体和多聚体之间的氢键连接, 转变成以共价键酰胺键连接, 即形成 γ- 谷氨酰胺 -ε- 赖氨酸键这种交联连结使纤维蛋白凝块的稳定性增加第 ⅩⅢa 因子通过纤维蛋白的 Aα- 链交联和抑制连接于交联纤维蛋白的纤溶酶原, 对纤溶具有抵抗作用因子 ⅩⅢa 也将 α - 抗纤溶酶交联于纤维蛋白, 这也增加纤溶抵抗第 ⅩⅢ 因子严重缺乏使纤维蛋白不稳固而容易溶解, 并减弱了抑制纤溶酶原和交联 α - 抗纤溶酶的作用, 使对血块溶解的抵抗减弱, 从而引起出血其特点是创伤后迟缓发生

2 第 ⅩⅢ 因子不仅在血浆中存在, 在血小板巨核细胞和单核巨噬细胞中也存在血浆第 ⅩⅢ 因子为 a b 结构, 而在上述细胞内的第 Ⅻ 因子没有 b 链, 分子呈 a 结构第 ⅩⅢ 因子多表型表达可能与这种分布不同及分子结构不同有关虽然缺少 b 链, 细胞内形成的 a 第 ⅩⅢ 因子也有纤维蛋白交联作用细胞内第 ⅩⅢ 因子的特殊功能仍没有确切了解输注治疗提示了其生理功能输注后出血症状停止, 血浆第 ⅩⅢ 因子上升, 但不能产生完全正常的血凝块原因是一些患者血浆和细胞内均缺乏第 ⅩⅢ 因子, 输注治疗只纠正血浆第 ⅩⅢ 因子的缺乏表明细胞内第 ⅩⅢ 因子可能在生成正常血凝块中起作用编码 a 链蛋白质基因位于第 6 对染色体 (6p24~p25), 而 b 链的基因位于第 1 对染色体 (1q31~q32.1) 血浆中除四聚体第 ⅩⅢ 因子外, 也存在未结合的游离 b 链蛋白质游离 b 蛋白质的浓度在正常人杂合子及纯合子患者中几乎恒定因而第 ⅩⅢ 因子缺乏是由于 a 链蛋白质的缺乏,a 链的变化也引起 a b 复合物中 b 链浓度的改变, 但是游离 b 链仍接近恒定杂合子患者有这些第 ⅩⅢ 因子的蛋白质, 止血机制正常第 ⅩⅢ 因子浓度低于 1% 才发生临床出血症状, 2%~3% 的浓度就可以使出血停止第 ⅩⅢ 因子半衰期约 10 天, 因而输注少量血浆即可达到治疗目的 b 链蛋白质缺乏引起 ⅩⅢ 因子缺乏的病例仅有 3 例报道许多 a 链基因缺陷已经阐明, 错义突变最常见, 也有无义突变插入突变碱基缺失等发病机制 FⅩⅢ-A 和 FⅩⅢ-B 分别有位于 6 号和 1 号染色体上的不同的基因编码, 其中一个长 200kb, 由 15 个外显子组成 ; 另一个长 28 kb, 由 12 个外显子组成在已知的 50 种基因突变中, 有 47 种位于 A 基因, 3 种位于 B 基因总共已发现 26 个错义突变 4 个无义突变 8 种剪切位点突变 11 种小的缺失 ( 插入 ) 和 1 种大的缺失基因突变的位点没有明显的热点现象, 分布于 FⅩⅢ 基因的多个位点有研究表明,FⅩⅢ 的突变往往导致蛋白的稳定性下降, 发生细胞内降解上海瑞金医院上海血液学研究所用尿素溶解试验和 FⅩⅢ 抗原 (FⅩⅢ: Ag) 测定的结果诊断两个家系的先证者为因子 ⅩⅢ 缺乏用 PCR 核普酸测序和 RT - PCR 测 FⅩⅢα 基因的 mrna 等法检测结果显示, 家系 1 先证者在外显子 10 第 1241 位核普酸由 C G, 导致 Ser413 Trp (TCG TGG ); 先证

3 者的父母为近亲婚配, 在 DNA 水平上也有同样位点的突变, 呈杂合子家系 2 先证者及其胞妹在外显子第 232 位核普酸由 C T, 导致 Arg77 Cys( CGC TGC); 先证者的父母为近亲婚配, 与其舅父均在 DNA 水平上有同样位点的突变上述两种突变分别导致家系 1 和家系 2 的因子 ⅩⅢ 缺乏, 经查询, 这 2 个基因突变为首次报道图 1 为 FⅩⅢ-A 基因突变示意图临床表现因子 ⅩⅢ 缺乏的出血表现通常比较严重, 特别是在儿童期即可能发生致命性的脐带出血和中枢神经系统出血在 80% 的未接受治疗的患者中可能发生脐带出血, 而中枢神经系统出血的比率也高达 30% 在包括血友病 A 和血友病 B 在内的所有的凝血因子缺乏中, 因子 ⅩⅢ 缺乏发生严重出血的概率最高, 因此, 因子 ⅩⅢ 缺乏也最容易被发现和早期诊断并发症

4 目前暂无相关资料实验室检查所有常用凝血检查筛选试验均正常这些实验均以纤维蛋白凝块形成为终点, 第 ⅩⅢ 因子不参与凝块形成 ( 即纤维蛋白原成为纤维蛋白 ) 及以上阶段的凝血过程常用筛选第 ⅩⅢ 因子缺乏的实验室检查是凝块稳定性试验 : 将纤维蛋白凝块置于 5M 尿素溶液或者 2% 乙酸或者 1% 单氯乙酸溶液中, 在 24h 内凝块溶解表明第 ⅩⅢ 因子严重缺乏 (<1%) 或 α - 抗纤溶酶严重缺乏该试验阴性常会造成第 ⅩⅢ 因子低下但没有完全缺乏 (1% 以 E 者 ) 的患者以及一些第 Ⅻ 因子抑制物患者的漏诊当然更不能鉴别杂合子进一步应作证实试验测定酶的活性和蛋白质浓度, 并对第 ⅩⅢ 因子缺乏分型可对患者纤维蛋白凝块用放射标记胺类物质渗入蛋白质 ( 如酪蛋白 ) 的方法免疫化学方法和扫描以定量 γ- 和 α- 链的交联形成这些方法精确敏感, 也用于测定治疗制品在体内的半衰期以帮助治疗有两种类型第 ⅩⅢ 因子缺乏症 : 最常见类型纯合子 a 蛋白质和酶活性均测不到 (<1%),b 蛋白质约为正常水平的 50%, 杂合子 a 蛋白质约为正常的 50%,b 蛋白质约 80%; 另一种少见类型见于日本人和意大利人, 特点是 b 蛋白质缺乏和 a 蛋白质低水平有 1 例患者 a 蛋白质为 24% 而 b 蛋白质约 2%,a 蛋白质半衰期仅 3 天, 明显低于正常, 血小板第 Ⅻ 因子正常, 患者有出血症状在最常见类型中仅很少数病例 (< 3%) 有少量可测到的 a 蛋白质其他辅助检查目前暂无相关资料诊断根据病史, 临床表现和实验室检查对本病的诊断并不困难由于所有凝血筛选试验均正常, 与其他出血性疾病的鉴别也不困难与先天性 α - 抗纤溶酶缺乏症和先天性纤溶酶原激活物抑制剂 -1(PAI-1) 缺乏症鉴别, 这两种病均是比第 ⅩⅢ 因子缺乏症更少见的出血性疾病, 也呈常染色体隐性遗传, 出血症状也与第 ⅩⅢ 因子缺乏症相似, 但均存在纤溶亢进, 纤维蛋白原降低 ; 鉴别也不困难临床治疗有助于鉴别对第 ⅩⅢ 因子缺乏症患者必须输注血液制品才有良好疗效, 单用抗纤溶药如 6- 氨基己酸疗效不好而后两种病使用这类药物效果良好

5 鉴别诊断目前暂无相关资料治疗可每 4~6 周给以 FⅩⅢ 浓缩剂或冷沉淀进行预防性治疗有研究表明, 应用血浆来源的 FⅩⅢ 浓缩剂可以有效的预防和治疗出血输注血液或血液制品为主要治疗方法一般输注新鲜冰冻血浆, 也可用冷沉淀, 国外还有从胎盘提取物制备的或从血浆制备的第 ⅩⅢ 因子浓缩物胎盘制品仅含 a, 在体内与 b- 链结合, 使用安全, 较少传播肝炎和 HIV 的危险血浆制品第 ⅩⅢ 因子浓缩物 1 单位相当于 1ml 血浆具有的第 ⅩⅢ 因子活性, 由于 ⅩⅢ 因子半衰期约 10 天, 有效止血仅需少量第 ⅩⅢ 因子, 故上述替代治疗可达到满意的疗效儿童病例应进行预防治疗, 因为儿童病例脑出血的可能性很大任何头部外伤也要积极治疗, 即使没有脑出血也要进行预防治疗, 因为此病出血常呈迟缓性成人病例是否进行预防治疗尚有分歧预防治疗根据 a- 链半衰期及第 ⅩⅢ 因子低水平可达止血效果,8~14 天输注 1 次, 每次 300~600ml 新鲜冰冻血浆 ( 相当于 300~600U) 或 5~10ml/kg 尽管推荐剂量可使血浆第 Ⅻ 因子水平达到 5%~10%, 但低到 2%~3% 也常使出血停止女性病例妊娠期间应进行预防治疗拔牙治疗前也应进行预防治疗, 以避免拔牙后严重出血出血时治疗方案与预防治疗相同抗纤溶药物单独使用止血效果不佳, 与替代治疗合用可能有一定作用预后目前暂无相关资料预防在儿童期即开始预防性治疗的患者可以存活下来由于只要达到正常水平 2%~5% 的 FⅩⅢ 因子就可以满足止血的需要, 而且 FⅩⅢ 半衰期较长 (11~14 天 ), 因此, 间隔 1 个月给以替代治疗 ( 如血浆冷沉淀或浓缩剂 ) 就可以达到治疗目的因子 ⅩⅢ 缺乏患者口腔和术后出血的发生率相对低于其他影响凝血酶形成的凝血因子缺乏伤口愈合不良的发生率也没有一般预期的高总体上讲, 只要预防治疗得当, 因子 ⅩⅢ 缺乏可以从一种非常凶险的出血病转化为临

6 床表现较为轻微的疾病但是, 预防治疗的成功与否, 很大程度上与能否进行早期诊断有很大关系, 但是, 在大多数发展中国家, 这种诊断往往难以实施

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学 2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098