慢性阻塞性肺疾病 舒利迭适用于 FEV 1<60% 正常预计值 ( 使用支气管扩张剂前 ) 有反复急性加重病史且使用常规支气管扩张剂治疗后仍有显著症状的 COPD 患者的对症治疗, 包括慢性支气管炎及肺气肿的常规治疗 规格 50g/500g( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 用法用量 本品只供经口吸

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1 修改日期 :2008 年 5 月 15 日 2009 年 9 月 30 日 2012 年 11 月 6 日 2014 年 2 月 28 日 2014 年 3 月 6 日 2015 年 5 月 27 日 2015 年 8 月 18 日 2017 年 5 月 26 日 沙美特罗替卡松粉吸入剂说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 沙美特罗替卡松粉吸入剂汉语拼音 :Shameiteluotikasong Fenxiruji 商品名称 : 舒利迭英文名称 :Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Powder for Inhalation 成份 本品为复方制剂, 其组分为 : 沙美特罗 ( 以昔萘酸盐形式 ) 和丙酸氟替卡松 每泡含沙美特罗 50 微克和丙酸氟替卡松 500 微克 性状 本品为白色或类白色的微粉, 密封在铝箔条内 该铝箔条缠绕在一模制的塑料装置中, 这种给药装置称为准纳器 患者通过准纳器 吸嘴吸入药物 适应症 哮喘本品以联合用药形式 ( 支气管扩张剂和吸入糖皮质激素 ), 用于可逆性阻塞性气道疾病的规则治疗, 包括成人和儿童哮喘 这可包括 : 接受有效维持剂量的长效 受体激动剂和吸入性糖皮质激素治疗的患者 目前使用吸入性糖皮质激素治疗但仍有症状的患者 接受支气管扩张剂规则治疗但仍然需要吸入性糖皮质激素的患者 第 1 页 / 共 27 页

2 慢性阻塞性肺疾病 舒利迭适用于 FEV 1<60% 正常预计值 ( 使用支气管扩张剂前 ) 有反复急性加重病史且使用常规支气管扩张剂治疗后仍有显著症状的 COPD 患者的对症治疗, 包括慢性支气管炎及肺气肿的常规治疗 规格 50g/500g( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 用法用量 本品只供经口吸入使用 应该让患者认识到此药物必须每天使用才能获得理想受益, 即使无症状时也应如此 医生应该定期对患者进行再次评估, 以使患者接受的药物剂量维持在最佳剂量, 并且只有在医生的建议下才能改变 哮喘应将剂量逐渐调整至能有效控制哮喘的最低维持剂量 如果每天 2 次使用最低维持剂量的联合药物可以维持哮喘控制, 那么下一步可以尝试单用使用吸入糖皮质激素进行治疗 作为一种选择, 对于需要长效 受体激动剂的患者, 如果医生认为可以控制病情, 本品可逐渐减量至每日使用 1 次 在每日 1 次用药情况下, 对于经常在夜间出现症状的患者, 应在晚上吸入本品 ; 对于经常在日间出现症状的患者, 应在早晨吸入本品 如果患者单独吸入糖皮质激素患者不足以控制哮喘, 用沙美特罗 - 氟替卡松替代时用治 疗学等效剂量的糖皮质激素, 可以改善哮喘的控制 如果患者单独吸入糖皮质激素能够 控制哮喘症状, 用沙美特罗 - 氟替卡松维持哮喘控制时, 应降低糖皮质激素 应该根据患者病情的严重程度处方含有合适剂量丙酸氟替卡松的本品 医生应该了解, 在对哮喘患者疗效相等的情况下, 丙酸氟替卡松的剂量约为其它吸入糖皮质激素剂量的一半 例如,100µg 丙酸氟替卡松约等效于 200µg 二丙酸倍氯米松 ( 含 CFC) 或布地奈德 如果个别患者需求的治疗剂量不在本品的推荐给药剂量范围之内, 医生应为其处方合适剂量的 2 受体激动剂和 / 或糖皮质激素 推荐剂量 : 成人和 12 岁及 12 岁以上的青少年 : 每次 1 吸 (50g 沙美特罗和 500g 丙酸氟替卡松 ), 每日 2 次 慢性阻塞性肺疾病成人根据病情的严重程度, 在医生的指导下使用 : 第 2 页 / 共 27 页

3 每次 1 吸 (50g 沙美特罗和 500g 丙酸氟替卡松 ), 每日 2 次 特殊患者群体 老年人或肾功能受损的患者无需调整剂量 目前尚无肝脏损害患者使用舒利迭 的资料 不良反应 所有与单成分( 昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松 ) 有关的不良反应列表如下 与单成分不良反应特征相比, 未发现与复方制剂有关的其他不良反应 按系统器官分类和发生频率总结的不良事件列表如下, 频率分为 : 十分常见 ( 1/10) 常见 ( 1/100~ <1/10) 偶见( 1/1000~ <1/100) 罕见( 1/10,000~ <1/1000) 和十分罕见 (<1/10,000) 大部分事件发生频率数据来源于 23 项哮喘和 7 项 COPD 研究的临床试验汇总数据 并不是所有事件均来自于临床试验, 部分事件发生频率计算是基于自发报告的数据 临床试验数据 感染与侵染常见 : 口咽部念珠菌病 肺炎 (COPD 患者 ) 罕见 : 食管念珠菌感染 免疫系统病变过敏反应 : 偶见 : 皮肤过敏性反应 呼吸困难 罕见 : 过敏反应 内分泌紊乱可能出现的系统作用, 包括 ( 见注意事项 ): 偶见 : 白内障 ; 罕见 : 青光眼 代谢疾病和营养不良偶见 : 高血糖 精神疾病偶见 : 焦虑 睡眠障碍 罕见 : 行为变化, 包括多动和烦躁 ( 主要指儿童 ) 神经系统疾病十分常见 : 头痛 ( 见注意事项 ) 偶见 : 震颤 ( 见注意事项 ) 心脏疾病偶见 : 心悸 ( 见注意事项 ) 心动过速 心房颤动 罕见 : 心律失常, 包括室上性心动过速和期前收缩 呼吸 胸廓和纵隔疾病 第 3 页 / 共 27 页

4 常见 : 声嘶 / 发音困难 偶见 : 咽喉刺激 皮肤和皮下组织疾病偶见 : 挫伤 肌肉骨骼和结缔组织疾病常见 : 肌肉痉挛 关节痛 上市后数据 免疫系统疾病过敏反应, 表现为 : 罕见 : 血管性水肿 ( 主要是面部和口咽部水肿 ) 和支气管痉挛 内分泌紊乱可能出现的系统作用, 包括 ( 见注意事项 ): 罕见 : 库欣氏综合征 (Cushing s Syndrome) 库欣样特征(Cushingoid features) 肾上腺功能抑制 儿童和青少年生长发育迟缓 骨矿物质密度降低 呼吸 胸廓和纵隔疾病罕见 : 矛盾性支气管痉挛 ( 见注意事项 ) 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 : 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松临床研究中发生的不良事件报道国内哮喘注册临床试验一项多中心, 随机, 开放, 平行分组, 对照临床研究评价了 220 例明确诊断为支气管哮 喘的中国成人患者, 随机接受舒利迭准纳器 50g /250g 1 吸 Bid( 舒利迭组 110 例 ) 或沙美特罗准纳器 50g 1 吸 Bid 联合丙酸氟替卡松准纳器 250g 1 吸 Bid( 对照组 110 例 ) 治疗 6 周的临床疗效和安全性 在治疗过程中, 出现一种或一种以上不良事件的病 例数, 舒利迭组和对照组分别为 32.7%(110 例患者中有 36 例 ) 和 27.3%(110 例患者中有 30 例 ), 两组间的不良事件发生率无显著差异 (p=0.377) 表 1: 与药物相关的不良事件 ( 例数 ) 舒利迭组 (n=110) 对照组 (n=110) 心悸 1 0 口咽部不适 1 0 声嘶 0 2 总计 2 2 治疗过程中, 两治疗组均无口咽部真菌感染发生, 且两组治疗对血压 心率和心电图均 无影响 第 4 页 / 共 27 页

5 在治疗结束时, 舒利迭 组有 4 例, 对照组有 2 例, 出现 ALT/AST 升高, 未作特殊处 理复查恢复正常 国内 COPD 注册临床试验在一项多中心 随机 双盲 平行组 安慰剂对照, 评价 445 例中国 COPD 患者在常规 治疗基础上加用舒利迭准纳器 50g /500g 1 吸每日二次或加用安慰剂准纳器治疗 24 周的临床研究中, 发生率 >5% 和与药物相关的不良事件如表 2 和表 3 所示 表 2 发生率 >5% 的不良事件 舒利迭组 (N=297) 对照组 (N=148) P 数量 发生率 (%) 数量 发生率 (%) 感冒 上呼吸道感染 COPD 急性加重 表 3 与药物相关的不良事件 舒利迭组 (N=297) 对照组 (N=148) P 数量 发生率 (%) 数量 发生率 (%) 咽喉不适 / 疼痛 声音嘶哑 / 沙哑 口干 欧盟临床研究与沙美特罗 / 丙酸氟替卡松相关的不良事件依照发生的系统, 器官类别和发生率如下列出 发生率定义为 : 非常常见 (1/10), 常见 (1/100 且 <1/10), 不常见 (1/1000 且 <1/100) 安慰剂组的事件不包括在内 表 4 与沙美特罗 / 丙酸氟替卡松相关的不良事件 系统器官类别 不良事件 发生率 感染和侵染 口腔及喉部念珠菌病 常见 免疫系统紊乱 过敏性反应表现为 : 皮肤的过敏反应 不常见 神经系统紊乱 头疼震颤 * 非常常见常见 心血管系统紊乱 心悸 常见 第 5 页 / 共 27 页

6 心动过速呼吸系统, 胸部, 纵隔喉部刺激, 紊乱声嘶 / 发声困难肌肉 骨骼与结缔组织肌肉抽筋紊乱 * 常见于安慰剂组的报道中 不常见常见常见常见 美国哮喘和 COPD 临床研究 表 5 所列出的不良事件来自 4 项随机, 对照, 为期 12 周, 在美国进行的临床试验 这 4 项临床试验中, 有两项是青少年和成人哮喘患者使用舒利迭 50/100µg 或 50/250µg 的临床试验, 一项是 4 至 11 岁哮喘患儿使用舒利迭 50/100µg 的临床试验, 还有一项是 COPD 患者使用舒利迭 50/250µg 的临床试验 共 1631 例患者随机接受每日两次的本品 (50g/100g 或 50g/250g) 或对照药物 ( 同等剂量的成分药物或安慰剂 ) 治疗 所有舒利迭 组发生率 3% 且高于安慰剂组的不良事件 ( 包括与药物相关的及与药物不 相关的事件 ) 见表 5 表 5 舒利迭组发生率 3% 的不良事件系统器官类别不良事件耳鼻喉上呼吸道感染 ; 耳鼻喉感染 ; 咽炎上呼吸道炎症 ; 鼻窦炎 ; 声音嘶哑 / 发声困难 ; 口腔念珠菌病, 咽喉刺激 ; 鼻衄 / 鼻粘膜出血 ; 耳部体征和症状 ; 喉炎下呼吸道病毒性呼吸道感染 ; 支气管炎 ; 咳嗽神经系统头痛 ; 头晕胃肠道系统恶心与呕吐 ; 胃肠道不适及疼痛 ; 腹泻 ; 病毒性胃肠道感染具体部位不具体部位不明的念珠菌病 ; 发热 ; 胸部症状 ; 乏力及疲劳明骨骼肌肉系统肌肉骨骼疼痛 ; 肌肉抽筋及痉挛 其它有关沙美特罗 / 丙酸氟替卡松的临床研究 为期 3 年的 TORCH 研究中, 舒利迭 50/500µg 组中 COPD 患者常见报道发生肺炎病例, 其余不良事件发生情况与以往开展的舒利迭 治疗 COPD 临床研究中所观察到的不良事 件发生情况总体一致 哮喘临床试验其他不良反应 第 6 页 / 共 27 页

7 在非舒利迭出口国的其他国家的说明书中列出了不论研究者确认与药物相关与否, 发生率高于安慰剂组的其他不良事件包括 : 淋巴结症状和体征 肌肉损伤 ; 骨折 伤口和撕裂伤 挫伤和水肿 ; 耳部体征和症状 鼻部症状和体征 鼻腔鼻窦不适 角膜炎和结膜炎 牙齿不适和疼痛 胃肠道症状和体征 口腔溃疡 口腔不适和疼痛 下呼吸道症状和体征 肺炎 ; 肌肉僵硬 ; 肌肉痉挛和抽搐 骨骼和软骨不适 睡眠障碍 神经压迫综合症 病毒感染 疼痛 腹部不适 液体潴留 细菌感染 异常味道 皮肤病毒感染 皮肤呈斑片状和获得性鱼鳞病 皮脂和汗液异常 COPD 其他不良反应 : 非舒利迭出口国的其他国家说明书中列出 不论研究者认为是否与药物相关, 既往未列出的 ADVAIR DISKUS 治疗组 COPD 受试者中发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括 : 晕厥 耳鼻喉感染 耳部体征和症状 喉炎 鼻充血 / 鼻塞 鼻窦疾病 咽炎 / 咽喉感染 甲状腺功能减退 干眼 眼部感染 胃肠道体征和症状 口腔病变 肝功能检查异常 细菌感染 水肿和肿胀 病毒感染 禁忌 对本品中任何成分或赋形剂有过敏史者禁用 氢氧化乳糖为本品的赋形剂 ( 其中含有乳蛋白 ), 对牛奶过敏的患者禁用 本品不适用于缓解急性哮喘发作, 缓解急性哮喘发作需要使用快速短效的支气管扩张剂 ( 如沙丁胺醇 ) 应建议患者随时携带能够快速缓解哮喘急性发作的药物 ( 参见 注意事项 ) 注意事项 疾病恶化和急性发作本品不适用于缓解哮喘急性发作, 缓解哮喘急性发作需要使用快速短效的支气管扩张剂 ( 如沙丁胺醇 ) 应建议患者随时携带能够快速缓解哮喘急性发作的药物 如患者需增加使用短效支气管扩张剂的次数来缓解哮喘症状, 提示患者哮喘控制尚不满意 医生应对患者进行再评估 哮喘控制过程中, 如突然发生病情恶化或进行性的病情恶化有可能危及生命, 应请医生对患者进行紧急再评估, 并应考虑增加糖皮质激素进行治疗 同样, 当患者使用本品当前的剂量不能充分控制哮喘时, 也应找医生再评估 为避免哮喘急性发作的风险, 不可突然中断本品的治疗 应在医生监测下进行减量治疗 慢性阻塞性肺疾病患者如中断治疗, 可能会出现呼吸困难等症状, 中断治疗应在医生监测下进行 免疫抑制与所有吸入性皮质类固醇类药物一样, 活动性和非活动性肺结核及呼吸道真菌 病毒及其他感染患者慎用舒利迭 若有临床指征, 则应及时予以适当的治疗 第 7 页 / 共 27 页

8 如明确有以下疾病, 应谨慎使用吸入性糖皮质激素 : 未治疗的全身性真菌 细菌 病毒或寄生虫感染及眼部单纯疱疹 对心血管的影响对拟交感胺类有异常反应的患者慎用 所有拟交感神经兴奋性药物, 特别是服用剂量较高时, 均可能导致心血管系统反应, 如收缩压升高和心率加快 因此已患有心血管疾病的患者应谨慎使用本品 曾报道震颤, 主观的心悸及头痛等 β 2 受体激动剂的药理学副作用, 但均为暂时性, 并随规律治疗而减轻 ( 参见 不良反应 ) 低血钾和高血糖对拟交感胺类有异常反应的患者慎用 所有拟交感神经兴奋性药物, 特别是服用剂量较高时, 均可能出现一过性血钾水平降低 因此有低血钾倾向的患者应谨慎使用本品 因有非常罕见血糖水平增高 ( 参见 不良反应 ) 的报道 有糖尿病史的患者应慎用 矛盾性支气管痉挛与其他吸入治疗一样, 用药后可能出现支气管异常痉挛并立即出现喘鸣加重 应立即用快速短效的吸入性支气管扩张剂进行治疗, 同时应立即停用沙美特罗 / 丙酸氟替卡松准纳器, 并对患者进行评估, 如果必要, 选择其它治疗 嗜酸性粒细胞增多症有患者在使用丙酸氟替卡松吸入剂 ( 本品的一种成分 ) 时出现全身性嗜酸性粒细胞增多症 部分患者出现血管炎的临床特征, 符合通常需用全身性糖皮质激素治疗而出现的 Churg Strauss 综合症的表现 这些病例经常但不总是, 与丙酸氟替卡松治疗开始后口服糖皮质激素的减量和 ( 或 ) 停药有关 在其他吸入性糖皮质激素的临床应用中, 也有严重嗜酸性粒细胞增多症的报告 医生需要警惕患者中出现的嗜酸性细胞增多症, 血管炎, 肺部症状恶化, 心脏并发症和 ( 或 ) 神经病变 丙酸氟替卡松与这些病症的因果关系尚未确立 全身反应任何吸入性糖皮质激素都有可能引起全身反应, 特别是长期大剂量使用, 但其出现全身反应的可能性与口服糖皮质激素相比要小得多 ( 参见 药物过量 ) 可能出现的全身作用包括库欣氏综合征 (Cushing s Syndrome), 库欣样特征 (Cushingoid features) 肾上腺抑制 儿童和青少年生长发育迟缓 骨矿物密度降低 白内障和青光眼 因此将吸入性糖皮质激素的剂量逐渐调整至可维持哮喘有效控制的最低维持剂量是很重要的 ( 参见 不良反应 ) 骨密度降低某些患者存在骨矿物质含量降低的主要风险因素, 如吸烟 老龄 久坐 营养不良 有骨质疏松症家族史或长期服用可能降低骨量的药物 ( 例如, 抗痉挛剂和糖皮质激素 ), 本品可能对其造成额外的风险 由于慢性阻塞性肺疾病患者经常存在多种降低骨密度的风险因素, 因此建议测量骨密度, 包括本品使用前及使用后的定期骨密度测量 如发现患者骨密度明显降低, 而本品对慢性阻塞性肺疾病的治疗非常重要, 则应强烈推荐使用药 第 8 页 / 共 27 页

9 物治疗或预防骨质疏松症 对生长的影响当儿童患者应用吸入性皮质类固醇时可能导致生长速度减慢 建议长期接受吸入性糖皮质激素治疗的儿童定期检查身高 青光眼和白内障已有报道显示, 长期使用吸入性糖皮质激素, 包括丙酸氟替卡松 ( 本品中的一种成分 ) 治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病后出现青光眼 眼内压增加和白内障 ; 因此应考虑定期进行眼科检查 对肾上腺功能的影响吸入性丙酸氟替卡松的益处为可将对口服糖皮质激素的需求量减小到最低 然而, 患者由口服糖皮质激素治疗改为吸入性糖皮质激素治疗时, 在一段时间内会存在肾上腺储备损害的危险 曾经需要大剂量糖皮质激素紧急治疗的患者也可能发生这种危险 这类患者在选择方案前应接受特别的检查以确认肾上腺功能损害的程度 在紧急情况或可能引起应激的情况下, 应考虑遗留下来的肾上腺功能损害可能性, 并选择适宜的糖皮质激素治疗 在选择方案时, 需临床专家对肾上腺功能的损害程度进行评估 由于存在肾上腺反应不足的可能, 患者在由口服糖皮质激素转为吸入糖皮质激素治疗时, 应特别谨慎, 并定期监测肾上腺皮质功能 在应激状态和择期手术期间, 应考虑添加系统性糖皮质激素治疗 患者从全身性皮质类固醇治疗转为本品治疗全身性糖皮质激素治疗应在开始使用吸入糖皮质激素的同时, 逐步撤销 并鼓励患者携带一张糖皮质激素警告卡, 指明在紧急时候可能需要的添加治疗 在停用口服糖皮质激素的阶段, 一些患者可能发生停用全身性糖皮质激素的症状, 例如, 关节和 ( 或 ) 肌肉痛 疲乏和抑郁, 尽管呼吸功能仍可维持甚至有所改善 与强效 CYP3A4 (P4503A4) 抑制剂的药物相互作用一项对健康志愿者进行的药物相互作用的临床试验显示, 利托那韦 (ritonavir, 一种高效细胞色素酶 P450 3A4 抑制剂 ) 可使丙酸氟替卡松血药浓度大幅度增加, 导致血清皮质醇浓度的明显降低 上市后的临床数据显示, 曾有同时接受丙酸氟替卡松和利托那韦治疗的患者出现具有临床意义的药物相互作用, 导致系统糖皮质激素效应, 包括库欣氏综合征及肾上腺功能抑制 因此, 应避免将丙酸氟替卡松与利托那韦合用 只有当药物对患者的预期收益超过系统糖皮质激素的副反应时, 才能考虑同时给予丙酸氟替卡松和利托那韦 在一项药物相互作用的研究中观察到, 合并使用全身给药的酮康唑会增加 SEREVENT ( 有效成分为沙美特罗 ) 的暴露量 这可能导致心电图 QTc 间期延长 当强效 CYP3A4 抑制剂 ( 如酮康唑 ) 与 SEREVENT 联合治疗时, 应谨慎用药 ( 参见 药物相互作用 及 药代动力学 ) 吸入性皮质类固醇的局部作用在本品的临床研究中, 出现了咽部念珠菌感染 一旦发生需要在继续使用本品的同时进 第 9 页 / 共 27 页

10 行适当的局部及全身治疗 ( 如口服抗真菌药 ), 但有时需停用本品 肺炎已有报道显示, 接受吸入性糖皮质激素 ( 包括丙酸氟替卡松和本品 ) 后出现下呼吸道感染, 包括肺炎 在接受舒利迭治疗 COPD 患者的研究中, 肺炎的报告增多 由于肺炎和 COPD 急性加重的临床表现经常会重叠在一起, 医生应对 COPD 患者可能发生肺炎的情况保持警惕 其他甲状腺机能亢进的患者慎用本品 运动员慎用 本品含有 12.5mg/ 剂的乳糖, 这一数值通常对乳糖不耐受的人群来说没有问题 尚无关于本品对驾车和操作机器影响的专门研究, 但这两种药的药理学均未提示会有任何影响 孕妇及哺乳期妇女用药 生育力 : 无人类生育力方面的研究数据 动物研究表明, 丙酸氟替卡松或沙美特罗不会对男性或女性生育力产生影响孕妇 : 在妊娠女性中的研究数据有限 应仅在对母亲的预期获益大于对胎儿的可能风险情况下, 才能在妊娠期使用本品 对动物的生殖毒性研究中, 无论单独用药或联合用药, 全身性暴露于过量的强效 2 肾上腺素受体激动剂和糖皮质激素时, 均发现对胎儿的预期影响 ( 参见 药理毒理 ) 在使用这两类药物的广泛临床经验中, 均未发现上述现象与治疗剂量有相关性的证据 哺乳期妇女 : 尚无有关人类哺乳期用药的资料 在吸入治疗剂量后, 沙美特罗与丙酸氟替卡松的血浆浓度都很低, 因此在人乳中的浓度很可能相应也很低, 这在对哺乳期动物的研究中得到了证实 沙美特罗和丙酸氟替卡松都可以排泄到大鼠乳汁中, 乳汁中检测到的药物浓度很低 妊娠和哺乳期间, 应仅在对母亲的预期获益大于对婴儿的可能风险情况下, 才能在哺乳期使用本品 妊娠妇女用药, 应将丙酸氟替卡松的剂量调整至可充分控制哮喘的最低有效剂量 儿童用药 本规格不适合儿童应用 老年用药 第 10 页 / 共 27 页

11 参见 用法用量 和 注意事项 药物相互作用 本品曾与常用于哮喘或 COPD 患者的其他药物, 包括短效 2 肾上腺素受体激动剂 甲基黄嘌呤 和经鼻吸入糖皮质激素联合使用, 无药物不良相互作用 尚未对本品进行正式的药物相互作用的研究 短效 2 肾上腺素受体激动剂 : 在由哮喘患者参加的临床试验中, 使用本品的 166 名成年和 12 岁或以上青少年患者对沙丁胺醇的平均日需求量约为 1.3 吸 / 天, 范围为 0 到 9 吸 / 天 在这些试验中, 有 5% 使用本品的患者在 12 周试验期间, 平均每日吸入沙丁胺醇 6 吸或以上 在平均每日吸入 6 吸或以上的患者中没有发现心血管系统不良反应的发生频次增加 在一项 COPD 临床试验中, 使用本品 50g/250g 的患者对沙丁胺醇的平均日需求量为 4.1 吸 / 天 在 24 周试验期间,26% 使用本品的患者平均每天吸入沙丁胺醇 6 吸或以上 在平均每日吸入 6 吸或以上的患者中没有发现心血管不良反应的发生频次增加 甲基黄嘌呤 : 成人和 12 岁及以上青少年患者使用本品同时口服或静脉用甲基黄嘌呤 ( 如氨茶碱, 茶碱 ) 的影响尚未完全评估 由哮喘患者参加的临床试验中, 每天 2 次接受本品 50g/100g, 50g/250g 或 50g/500g 治疗的患者中, 有 39 名合并使用茶碱治疗, 304 名不合并使用茶碱治疗, 两组患者的不良事件发生率相似 在每天 2 次使用沙美特罗 50g 和丙酸氟替卡松 500g 的患者中, 合并使用茶碱者 (N = 39) 与不合并使用茶碱者 (N = 132) 相比, 也得出近似的结果 在 COPD 临床试验中, 每天 2 次接受本品 50g/250g 合并茶碱治疗的 17 名患者和只接受本品不合并使用茶碱的 161 名患者的不良事件发生率相似 根据现有数据, 联合使用本品和甲基黄嘌呤并不改变不良事件的发生情况 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂 : 在成人和 12 岁及以上青少年患者使用本品的临床试验中, 合用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂 (FLIXONASE)50g 者 (N = 46) 和未合用者 (N = 130) 之间, 不良事件和对 HPA 轴的影响无差异 单胺氧化酶抑制剂和三环抑制剂 : 当患者在使用单胺氧化酶抑制剂或三环类抑制剂治疗时使用本品应非常谨慎, 或在停用这些药物的 2 周内使用本品也应非常谨慎 因为沙美特罗对血管系统的影响可能被这类药物加强 肾上腺素受体阻滞剂 : 肾上腺素受体阻滞剂不仅阻滞 肾上腺素受体激动剂 ( 如沙美特罗 ) 的肺部作用, 而且可能使哮喘患者产生严重的支气管痉挛 因此, 哮喘患者一般不应使用 肾上腺素受体阻滞剂 但是在某些情况下, 哮喘患者除了使用 肾上腺素阻滞剂外别无他法, 则应慎用并考虑心脏选择性 肾上腺素受体阻滞剂 酮康唑和 SEREVENT ( 有效成分为沙美特罗 ) 合用时将会导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加 (C max 的 1.4 倍,AUC 的 15 倍 ), 这可能引起心电图 QTc 间期延长 ( 参见 注意事项 及 药代动力学 ) 第 11 页 / 共 27 页

12 利尿剂 : 肾上腺素受体激动剂可能急剧加重排钾利尿剂 ( 如袢利尿剂或噻嗪类利尿剂 ) 引起的心电图变化和 ( 或 ) 低钾血症, 尤其是当超过 肾上腺素受体激动剂的推荐剂量时 尽管临床意义尚不明确, 建议谨慎联合使用 肾上腺素受体激动剂和排钾利尿剂 细胞色素酶 P450 抑制剂 : 丙酸氟替卡松是细胞色素酶 P450 3A4 酶的底物 对健康受试者进行的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的药物相互作用研究表明利托那韦 ( 细胞色素酶 P450 3A4 强效抑制剂 ) 能显著增加血浆中丙酸氟替卡松的含量, 引起血浆皮质醇浓度降低 ( 参见 药代动力学 : 丙酸氟替卡松 : 药物相互作用 ) 上市后的临床使用显示, 联合应用丙酸氟替卡松和利托那韦有明显的药物相互作用, 导致皮质醇全身性反应, 包括库欣氏综合征和肾上腺功能抑制 因此不推荐同时使用丙酸氟替卡松和利托那韦, 除非药物对患者的预期收益超过系统糖皮质激素副反应 在一项对 8 名健康成人志愿者进行的安慰剂对照的交叉试验中, 联合应用单剂吸入性丙酸氟替卡松 (1000g) 和多剂酮康唑 (200g), 结果显示丙酸氟替卡松血浆含量增加, 血浆皮质醇 AUC 减少, 对皮质醇的尿路排泄无影响 当本品与酮康唑或其他细胞色素酶 P450 3A4 抑制剂合用时需谨慎 药物过量 有关舒利迭, 沙美特罗和 / 或与丙酸氟替卡松使用时, 药物过量的资料如下 : 沙美特罗替卡松粉吸入剂 : 大鼠吸入沙美特罗 3.6 mg/kg( 相当于成人和儿童按照 mg/m 2 计算的日推荐最大吸入剂量的约 290 倍和 140 倍 ) 和丙酸氟替卡松 1.9 mg/kg( 相当于成人和儿童按照 mg/m 2 计算的日推荐最大吸入量的约 15 倍和 35 倍 ) 单剂联合使用没有发生死亡 沙美特罗 : 沙美特罗过量可能出现 β 肾上腺素过度刺激的体征与症状, 和 ( 或 ) 发生 不良反应 列出的任何体征或症状, 或这些体征症状加重 例如, 惊厥, 心绞痛, 高血压或血压过低, 达到 200 次 / 分的心动过速, 心律失常, 神经过敏, 头痛, 震颤, 肌肉抽筋, 口干, 心悸, 恶心, 头晕, 乏力, 精神萎靡及失眠 沙美特罗过量可能加重与 β 肾上腺素受体激动剂相关的药理学副作用, 包括心动过速和 ( 或 ) 心律失常, 震颤, 头痛, 肌肉抽筋 沙美特罗过量可能导致有临床意义的 QTc 间期延长, 后者产生室性心律失常 过量使用的其他表现可能包括低钾症和高糖血症 与所有拟交感神经药物相同, 滥用沙美特罗可能引发的心脏骤停甚至死亡 治疗包括停用沙美特罗及适当的对症治疗 可以考虑合理使用心脏选择性的 β 肾上腺素受体阻滞剂, 但要考虑到这种治疗可能产生支气管痉挛 无足够的证据证明透析是否对沙美特罗使用过量有益 在过量使用的情况下建议心脏监护 大鼠吸入 2.9mg/kg 沙美特罗 ( 相当于成人和儿童按照 mg/m 2 计算的每日最大推荐吸入剂量的约 240 和 110 倍 ) 没有发生死亡 狗吸入 0.7mg/kg 沙美特罗 ( 相当于成人和儿童按照 mg/m 2 计算的日推荐最大吸入剂量的约 190 和 90 倍 ) 没有发生死亡 给予小鼠 第 12 页 / 共 27 页

13 口服 150mg/kg 沙美特罗 ( 相当于成人和儿童按照 mg/m 2 计算的日推荐最大吸入剂量的 6100 和 2900 倍 ) 没有发生死亡 ; 给予小鼠口服 1000mg/kg 沙美特罗 ( 相当于成人和儿 童按照 mg/m 2 计算的日推荐最大吸入剂量的 和 倍 ) 没有发生死亡 丙酸氟替卡松 : 急性吸入丙酸氟替卡松超过推荐剂量时会导致暂时性肾上腺功能抑制 由于肾上腺功能通常于数日内恢复, 无需紧急处理 慢性丙酸氟替卡松过量可能会导致肾上腺功能亢进的症状 / 体征 健康受试者单剂吸入 4000g 的丙酸氟替卡松干粉和单剂吸入 1760ug 或 3520g 丙酸氟替卡松干粉都能良好耐受 健康受试者每天两次吸入 1320g 丙酸氟替卡松干粉, 持续 7 到 15 天也能良好耐受 健康受试者每天重复口服高达 80 mg, 连续 10 天和病人每天口服高达 20mg, 连续 42 天都能良好耐受 不良反应的程度都是轻到中度, 不良反应的发生率在治疗药物组和安慰剂组之间相似 小鼠的半数致死量 >1000 mg/kg ( 相当于成人和儿童按照 mg/m 2 计算的日推荐最大吸入剂量的约 4100 倍和 9600 倍 ), 大鼠的皮下注射半数致死量 >1000 mg/kg( 相当于成人和儿童按照 mg/m 2 计算的日推荐最大吸入剂量的约 8100 倍和 倍 ) 如果长期持续使用超过推荐剂量的舒利迭, 可能导致明显的肾上腺功能抑制 非常罕见急性肾上腺危象的报道, 主要发生于长期 ( 几个月或几年 ) 使用超过推荐剂量的儿童中 观察到的特征是低血糖伴随意识降低和 / 或惊厥 可能触发急性肾上腺危象的情况包括发生外伤 外科手术 感染或任何快速减少丙酸氟替卡松成分剂量 不推荐患者使用超过推荐剂量的舒利迭 患者由医生定期再评估, 并将药量逐渐调整至能有效控制哮喘的最低维持剂量 ( 参见 用法用量 部分) 临床试验 舒利迭用于哮喘治疗的临床试验 12 个月研究在为期 12 个月,3416 名哮喘患者参加的 GOAL( 获得最佳的哮喘控制 Gaining Optimal Asthma Control) 大规模临床研究中, 对分别吸入舒利迭和单用吸入糖皮质激素的患者达到预先定义哮喘控制水平的有效性和安全性进行了比较 研究采用阶梯式治疗方案, 用药剂量每 12 周增加一次, 至达到哮喘 完全控制 ** 或研究药物中的最高剂量 要求患者在治疗连续 8 周中至少 7 周达到哮喘 完全控制 研究表明: 使用舒利迭 治疗的患者中 71% 达到哮喘 良好控制 *; 单用吸入糖皮质激 素的患者中仅 59% 达到哮喘 良好控制 ; 使用舒利迭 治疗的患者中 41% 达到哮喘 完全控制 ; 单用吸入糖皮质激素 的患者中仅 28% 达到哮喘 完全控制 使用舒利迭与单用吸入糖皮质激素相比, 舒利迭组患者可更快达到上述目标, 且吸入的糖皮质激素剂量低于单用吸入糖皮质激素的患者 第 13 页 / 共 27 页

14 GOAL 临床研究还表明 : 使用舒利迭 治疗的患者哮喘急性发作率比单用吸入糖皮质激素治疗的患 者低 29%; 哮喘达到 良好控制 和 完全控制 后, 生活质量 (Quality of Life) 也得到 了改善 通过针对哮喘的生活质量问卷测量, 用舒利迭治疗后 61% 的患者认为哮喘对生活质量的影响很小或无损害, 而基线时只有 8% 的患者认为哮喘对生活质量影响很小或无损害 * 哮喘的良好控制 : 小于等于 2 天症状评分 >1( 症状评分 1 表示 一天中短期症状 ), 使用短效 受体激动剂小于等于 2 天且少于等于每周 4 次, 每天晨间呼气峰流速大于等于预计值的 80%, 无夜间憋醒, 无急性发作, 无因不良事件而改变哮喘用药 ** 哮喘的完全控制 : 无症状, 无短效 受体激动剂使用, 每天晨间呼气峰流速大于等于预计值的 80%, 无夜间憋醒, 无急性发作, 无因不良事件而改变哮喘用药 此外, 另外两项临床研究表明 : 与单用吸入糖皮质激素治疗相比, 舒利迭可使吸入糖皮质激素剂量降低 60%, 患者仍可改善肺功能 提高无哮喘症状天数的比例和减少急救药物使用 ; 同时, 用支气管活检和支气管肺泡灌洗评估, 可控制潜在气道炎症 其他临床研究显示 : 使用舒利迭治疗与单用其中一种活性成分和安慰剂治疗相比, 舒 利迭治疗可明显改善患者的哮喘症状和肺功能, 减少急救药物的用量 GOAL 临床研 究表明, 使用舒利迭使这些终点指标得到改善, 并至少可持续 12 个月 沙美特罗治疗哮喘的多中心研究性试验 (SMART) 沙美特罗治疗哮喘的多中心研究性试验 (SMART) 是一项为期 28 周的美国研究, 评价沙美特罗与安慰剂相比添加至成人和青少年受试者的常规治疗中的安全性 虽然在主要终点呼吸相关死亡及呼吸相关危及生命事件的总数方面无显著差异, 此研究显示, 沙美特罗治疗患者的哮喘相关死亡显著增加 (13,176 例患者接受沙美特罗治疗,13 例患者死亡 ;13,179 例患者接受安慰剂,3 例患者死亡 ) 研究未设计用于评估合并使用吸入型糖皮质激素的影响 沙美特罗 -FP 与 FP 单药相比治疗哮喘的安全性和有效性 开展了两项为期 26 周的多中心研究, 以比较沙美特罗 -FP 与 FP 单药的安全性和有效性, 一项在成人和青少年受试者中开展 (AUSTRI 试验 ), 另一项在 4-11 岁儿童受试者中开展 (VESTRI 试验 ) 两项研究中, 入选的受试者均患有中至重度持续性哮喘, 过去一年有哮喘相关住院或哮喘加重史 每项研究的主要目的为, 确定 LABA 添加至 ICS 治疗 ( 沙美特罗 -FP) 在严重哮喘相关事件风险 ( 哮喘相关住院 气管插管和死亡 ) 方面, 是否不劣于 ICS(FP) 单药 这些研究的次要有效性目的为, 评价 ICS/LABA( 沙美特罗 -FP) 第 14 页 / 共 27 页

15 在重度哮喘加重 ( 即需要使用全身性糖皮质激素 3 天的哮喘恶化或由于需要使用全身性 糖皮质激素的哮喘住院或急诊 ) 方面, 是否优于 ICS 治疗 分别共有 11,679 和 6,208 例受试者在 AUSTRI 和 VESTRI 试验中经随机分配, 接受治疗 两 项试验均达到了主要安全性终点方面的非劣效性 ( 见下表 ) 26 周 AUSTRI 和 VESTRI 试验中的严重哮喘相关事件 AUSTRI VESTRI 沙美特罗 -FP FP 单药 沙美特罗 -FP FP 单药 (n = 5,834) (n = 5,845) (n = 3,107) (n = 3,101) 复合终点 34(0.6%) 33(0.6%) 27(0.9%) 21(0.7%) ( 哮喘相关住院 气管插管或死亡 ) 沙美特罗 -FP/FP 风险比 (95% CI) ( ) a ( ) b 死亡 哮喘相关住院 气管插管 a 如果得到的相对风险的 95% CI 上限估计值小于 2.0, 则得出非劣效性结论 b 如果得到的相对风险的 95% CI 上限估计值小于 2.675, 则得出非劣效性结论 在次要有效性终点方面, 两项研究中均观察到沙美特罗 -FP 的至第一次哮喘加重时间相 对于 FP 下降, 但仅 AUSTRI 中达到统计学意义 : 发生哮喘加重的受 试者数量 沙美特罗 -FP/FP 风 险比 (95% CI) 沙美特罗 -FP (n = 5,834) AUSTRI FP 单药 (n = 5,845) 沙美特罗 -FP (n = 3,107) VESTRI FP 单药 (n = 3,101) 480(8%) 597(10%) 265(9%) 309(10%) (0.698,0.888) (0.729,1.012) 舒利迭 用于慢性阻塞性肺疾病治疗的临床试验 有症状, 使用短效 2 受体激动剂后 FEV 1 可逆性不低于 FEV 1 预计值 10% 的慢性阻塞性 肺疾病患者 : 第 15 页 / 共 27 页

16 为期超过 6 个月的 安慰剂对照的临床试验表明 : 常规使用舒利迭 50g/500g 规格, 能迅速而有效地改善肺功能, 显著减少呼吸困难和缓解药物的使用 患者的健康状况也 有明显改善 对有症状, 使用短效 2 受体激动剂后 FEV 1 可逆性低于 FEV 1 预计值 10% 的慢性阻塞性肺疾病患者 : 为期超过 6 个月和 12 个月的 安慰剂对照的临床研究表明 : 常规使用舒利迭 50g /500g 规格, 能迅速而有效地改善肺功能, 显著减少呼吸困难和缓解药物的使用 在 12 个月期间, 显著减少慢性阻塞性肺疾病加重的危险性及添加口服糖皮质激素的需要 患者的健康状况也有显著改善 舒利迭 50g /500g 规格可有效改善目前及曾经吸烟患者的肺功能和健康状况, 并减少慢性阻塞性肺疾病加重的危险性 TORCH 研究 (COPD 健康的革命,Towards a Revolution in COPD Health): TORCH 是一项为期 3 年的研究, 在 COPD 患者中评价了舒利迭准纳器 /Diskus 50/500 μg 每日 2 次 沙美特罗准纳器 /Diskus 50μg 每日 2 次 FP 准纳器 /Diskus 500μg 每日 2 次或安慰剂治疗对各种原因死亡率的影响 基线 ( 使用支气管扩张剂之前 )FEV 1<60% 正常预计值的中度至重度 COPD 患者随机进行双盲治疗 研究期间, 允许患者使用常规 的 COPD 治疗, 但不允许使用其他吸入糖皮质激素 长效支气管扩张剂和长期全身使用 的糖皮质激素 3 年时确定所有患者的存活状态, 不论是否停用研究用药 主要终点为 3 年时舒利迭与安慰剂相比总死亡率 ( 总死亡率 ) 的降低 安慰剂 N = 1524 沙美特罗 50 N = 1521 FP 500 N = 1534 舒利迭 50/500 N = 年时总死亡率 死亡例数 (%) (15.2%) (13.5%) (16.0%) (12.6%) 与安慰剂相比的风险比 (CI) p 值 N/A (0.73, 1.06) (0.89, 1.27) (0.68, 1.00 ) 风险比 舒利迭 50/500 与 N/A (0.77, 1.13) (0.64, 0.93) 各成分相比 (CI) p 值 不适用 1. 按吸烟状态分层的时序检验的主要有效性比较的 P 值校正 2 次中期分析 与安慰剂相比, 舒利迭 使 3 年内任何时间死亡的危险性降低 17.5%( 风险比 第 16 页 / 共 27 页

17 (95%CI0.68,1.00,p=0.052); 均校正中期分析 ) 沙美特罗与安慰剂相比 3 年内任何时间各种原因死亡的危险性降低 12%(p=0.180), FP 与安慰剂相比死亡的危险性升高 6%(p=0.525) 使用 Cox 比例风险模型的支持性分析得出舒利迭与安慰剂相比风险比为 (95% CI 0.670, 0.982, p=0.031), 表明 3 年内任何时间死亡的危险性降低 19% 模型校正了重要的因素 ( 吸烟状态 年龄 性别 地区 基线 FEV 1 和体重指数 ) 没有证据表明治疗作用因这些因素而不同 3 年内因 COPD 相关原因死亡的患者百分比为 : 安慰剂组 6.0%, 沙美特罗组 6.1%,FP 组 6.9%, 舒利迭组 4.7% 与安慰剂相比, 舒利迭使中度至重度急性加重的发生率降低 25% (95% CI: 19-31%; p<0.001) 与沙美特罗相比, 舒利迭使急性加重发生率降低 12% (95% CI: 5-19%, p=0.002), 与 FP 相比降低 9% (95% CI:1-16%, p=0.024) 与安慰剂相比, 沙美特罗和 FP 使急性加重发生率分别显著降低 15% (95% CI:7-22%;p<0.001) 和 18% (95% CI: 11-24%;p<0.001) 与安慰剂相比, 所有活性治疗使 St George 呼吸问卷调查表 (SGRQ) 评价的健康相关生 活质量改善 与安慰剂相比舒利迭治疗 3 年平均改善为 -3.1 单位 (95% CI:-4.1 至 -2.1: p<0.001), 与沙美特罗相比改善 -2.2 单位 (p<0.001), 与 FP 相比改善 -1.2 单位 (p=0.017) 经过 3 年的治疗, 舒利迭治疗的受试者中 FEV 1 值高于安慰剂组受试者 ( 经过 3 年平 均差异为 92mL,95% CI: ml; p<0.001) 在改善 FEV 1 方面, 舒利迭也比沙美特罗或 FP 有效 ( 与沙美特罗相比平均差异为 50 ml,p<0.001; 与 FP 相比平均差异为 44mL,p<0.001) 估计 3 年内报告肺炎为不良事件的概率为 : 安慰剂组 12.3%, 沙美特罗组 13.3%,FP 组 18.3%, 舒利迭组 19.6%( 舒利迭与安慰剂相比风险比为 1.64,95% CI: , p<0.001) 肺炎相关死亡无增加, 裁定为主要由于肺炎引起的治疗期间的死亡为 : 安慰 剂组 7 例, 沙美特罗组 9 例,FP 组 13 例, 舒利迭组 8 例 骨折概率无显著差异 ( 安 慰剂组 5.1%, 沙美特罗组 5.1%,FP 组 5.4%, 舒利迭组 6.3%; 舒利迭与安慰剂相比风险比 :1.22,95% CI: ,p=0.248) 眼异常 骨异常和 HPA 轴异常的不良事件发生率低, 未观察到治疗组间有差异 没有证据表明沙美特罗治疗组的患者心脏不良事件增加 含丙酸氟替卡松的药物用于妊娠期哮喘患者采用英国电子健康记录进行了一项观察性 回顾性流行病学队列研究, 研究旨在评价相对于不含丙酸氟替卡松的 ICS, 孕早期暴露于吸入型丙酸氟替卡松单药以及沙美特罗 - 丙酸氟替卡松后的 MCM 风险 本研究未纳入安慰剂对照 在哮喘队列 5362 例孕早期 ICS 暴露的妊娠病例中, 发现 131 个病例诊断为 MCM;1612 (30%) 例暴露于丙酸氟替卡松或沙美特罗 - 丙酸氟替卡松的受试者中, 发现 42 例诊断为 MCM 对于中度哮喘女性患者, 丙酸氟替卡松暴露相对非丙酸氟替卡松 ICS 暴露, 1 年内诊断为 MCM 的调整比值比为 1.1(95%CI:0.5~2.3), 对于重度哮喘女性患者, 第 17 页 / 共 27 页

18 相应调整比值比为 1.2(95%CI:0.7~2.0) 在孕早期暴露于丙酸氟替卡松单药和沙美特罗 - 丙酸氟替卡松, 未见两组间 MCM 风险存在差异 不同哮喘严重程度分层的 MCM 绝对风险范围为 2.0~2.9/100 例丙酸氟替卡松暴露妊娠病例, 这与综合医疗研究数据库中未暴露于哮喘治疗的 15,840 例妊娠患者的研究结果具有可比性 (2.8 起 MCM 事件 /100 例妊娠患者 ) 药理毒理 药理作用本品为昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松组成的复方制剂 沙美特罗是选择性长效 2- 肾上腺素受体激动剂 (LABA), 可抑制人肺部肥大细胞炎性介质 ( 如组胺 白三烯和前列腺素 D 2) 的释放, 可持久扩张支气管 沙美特罗还具有非支气管扩张剂的药理活性, 单剂吸入后能长效抑制人体吸入过敏原后的速发与迟发过敏反应, 降低气道的高反应性 丙酸氟替卡松是合成的甾体类皮质类固醇激素, 吸入给药后可作用于多种炎性细胞和炎性介质, 具有肺部抗炎作用, 能改善哮喘症状和控制症状恶化 毒理研究沙美特罗遗传毒性 :Ames 试验 中国仓鼠肺成纤维细胞 /HGPRT 细胞试验 体内小鼠微核试验结果为阴性 生殖毒性 : 大鼠经口给予沙美特罗 2mg/kg( 按体表面积计算, 相当于成年人临床最大日推荐吸入剂量的约 160 倍 ) 未见对生育力的不良影响 妊娠大鼠经口给予沙美特罗 2mg/kg/d( 按体表面积计算, 约为临床最大日推荐吸入剂量的 160 倍 ) 未见致畸性 妊娠兔经口给予沙美特罗 1mg/kg/d( 按暴露量计算, 约为临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 50 倍 ) 或更高剂量可见 - 肾上腺素受体激动剂引起典型胚胎毒性, 包括眼睑裂 腭裂 胸骨柄融合 肢体和爪屈曲 头骨骨化延迟, 兔经口给药 0.6mg/kg/d( 按暴露量计算, 约为临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 20 倍 ) 未见上述毒性反应 新西兰兔经口给予沙美特罗 10mg/kg/d( 体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 1600 倍 ) 仅可见头骨骨化延迟, 耐受性较好 昔萘酸沙美特罗可泌入大鼠乳汁 小鼠和大鼠经口给予昔萘酸沙美特罗可通过胎盘屏障 致癌性小鼠 18 个月致癌性试验 : 沙美特罗经口给药, 在 1.4mg/kg 剂量下 ( 按暴露量计算, 约为成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 20 倍 ), 可见剂量依赖性的子宫平滑肌增生 腺囊性增生 平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率增加 ; 在 0.2 mg/kg 剂量下 ( 按暴露量计算, 约为成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量下 AUC 的 3 倍 ) 未见肿瘤发生 大鼠 2 年经口和吸入给药致癌性试验 : 沙美特罗在 0.68mg/kg 的剂量下 ( 按体表面积计算, 分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 55 倍和 25 倍 ) 可剂量依赖的增加卵巢系膜平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率 ; 在 0.21mg/kg 剂量下 ( 按体表面积计算, 分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 15 倍和 8 倍 ) 未见肿瘤发生 沙美特罗对啮齿类动物的致瘤性与其他 - 肾上腺素受体激动剂相似, 尚不明确 第 18 页 / 共 27 页

19 与人类的相关性 丙酸氟替卡松遗传毒性 :Ames 试验 体外中国仓鼠肺成纤维细胞 /HGPRT 细胞试验和人外周血淋巴细胞染色体畸变试验 体内小鼠微核试验结果均为阴性 生殖毒性 : 大鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 50μg/kg( 按体表面积计算, 小于临床最大日推荐吸入剂量 ) 未见对生育力的不良影响, 可见雄性前列腺重量显著降低 妊娠小鼠和大鼠皮下注射分别给予丙酸氟替卡松 45 和 100μg/kg/d( 按体表面积计算, 小于或相当于临床最大日推荐吸入剂量 ) 可见胚胎发育迟滞 脐疝 腭裂 头骨骨化延迟, 上述胚胎毒性是强效皮质醇激素类化合物的特征毒性反应 大鼠吸入给药, 在 68.7μg/kg/d( 按体表面积计算, 约相当于临床最大日推荐吸入剂量 ) 剂量下未见致畸性 妊娠兔皮下注射给予丙酸氟替卡松 4μg/kg/d( 按体表面积计算, 小于临床最大日推荐吸入剂量 ) 可见胚胎重量减轻和腭裂 兔经口给药在 300μg/kg/d( 按体表面积计算, 约为临床最大日推荐吸入剂量的 5 倍 ) 剂量下未见致畸性 丙酸氟替卡松口服给药后生物利用度低, 兔经口给药后血浆中未检测到丙酸氟替卡松 啮齿类动物对口服皮质醇激素的致畸性较人类敏感 小鼠和大鼠皮下注射或兔经口给予丙酸氟替卡松可通过胎盘屏障 丙酸氟替卡松可泌入大鼠乳汁 致癌性 : 小鼠连续 78 周经口给药, 在 1000μg/kg( 按体表面积计算, 分别相当于成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量的约 4 倍和 10 倍 ) 剂量下未见致癌性 大鼠连续 104 周吸入给药, 在 57μg/kg( 按体表面积计算, 成年人和儿童临床最大日推荐吸入剂量 ) 剂量下未见致癌性 复方研究复方生殖毒性小鼠联合用药生殖毒性试验中, 母鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 150μg/kg/d( 按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 3/5), 同时经口给予沙美特罗 10μg/kg/d( 按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 410 倍 ) 可见腭裂 死胎 着床丢失增加以及骨化延迟, 上述生殖毒性是糖皮质醇激素的常见不良反应 小鼠联合给予丙酸氟替卡松和沙美特罗, 在 40μg/kg/d 和 1.4μg/kg/d( 按体表面积计算相当于为临床最大日推荐吸入剂量的 1/6 和 55 倍 ) 剂量下, 未见对胚胎 - 胎仔发育的不良影响 大鼠联合用药生殖毒性试验中, 母鼠皮下注射给予丙酸氟替卡松 100μg/kg/d( 按体表面积计算相当于临床最大日推荐吸入剂量 ), 同时经口给予沙美特罗 10μg/kg/d( 按体表面积计算约为临床最大日推荐吸入剂量的 810 倍 ) 可见胚胎体重减轻 脐疝 骨化延迟和枕骨异常 联合给药在 30μg/kg/d 和 1mg/kg/d 剂量下 ( 按体表面积计算, 分别小于临床最大日推荐吸入剂量和相当于临床最大日推荐吸入剂量的 88 倍 ) 未见上述毒性反应 其他毒性沙美特罗与丙酸氟替卡松大剂量联合用药时对心血管系统有一定的相互作用, 可引起大鼠暂时性的轻度心房心肌炎和局灶性冠状动脉炎, 常规剂量给药后可缓解 联合用药时可见犬心率增加量超过沙美特罗单药用药 临床研究中未见人体出现相应的心血管 第 19 页 / 共 27 页

20 系统严重不良反应 未观察到联合用药对单药其他毒性的增加效应 药代动力学 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松成人,12 岁及 12 岁以上的青少年患者 : 对健康成年受试者给予本品后, 丙酸氟替卡松会在 1 到 2 小时后达到血浆峰浓度, 而沙美特罗的血浆峰浓度约在 5 分钟后达到 在一项单剂, 交叉试验中, 给予 14 位健康成年受试者高于推荐剂量的本品 给予以下 3 种 2 吸治疗 : 本品 50g/500g, 合并吸入丙酸氟替卡松干粉 500g 和沙美特罗干粉 50g, 或单用丙酸氟替卡松干粉 500g 丙酸氟替卡松的平均血浆峰浓度分别是 107,94 和 120 pg/ml, 沙美特罗的平均血浆峰浓度分别是 200 和 150 pg/ml, 表明丙酸氟替卡松和沙美特罗的系统暴露量无明显变化 在一项重复给药的试验中, 给予 45 位青少年和成人哮喘患者最高推荐剂量的本品 给予以下每天 2 吸治疗 : 本品 50g/500g, 合并吸入丙酸氟替卡松干粉 500g 和沙美特罗干粉 50g, 或单用丙酸氟替卡松干粉 500g 丙酸氟替卡松的平均稳态血浆峰浓度分别是 57, 73 和 70 pg/ml, 表明丙酸氟替卡松的系统暴露量无明显变化 此项试验中未检测沙美特罗的血浆浓度 没有观察到丙酸氟替卡松和沙美特罗在排泄物中的明显变化 给予本品后, 丙酸氟替卡松的终末半衰期平均为 5.33 到 7.65 小时, 这和合并吸入沙美特罗时, 或单用丙酸氟替卡松时所报告的终末半衰期相似 ( 平均 5.30 到 6.91 小时 ) 没有沙美特罗在给予本品或合并吸入丙酸氟替卡松后, 终末半衰期的报道 儿童患者 : 在 4 到 11 岁哮喘患儿中进行的一项临床试验中,61 位患者每天两次使用准 纳器给予 50 和 100g 丙酸氟替卡松吸入干粉后 20 到 40 分钟, 检测丙酸氟替卡松的浓度 血浆浓度很低, 其范围为未检测到 ( 大约血浆样本的 80%) 到 88 pg/ml 50g 和 100g 剂量水平的丙酸氟替卡松平均血浆峰浓度分别为 5 和 8 pg/ml 特殊人群 : 没有进行本品正规药代动力学研究, 用以发现性别差异 在特殊人群, 如老 年患者, 肝脏或肾脏损伤的患者中, 也未进行这样的研究 药物相互作用 : 在重复和单次剂量的研究中, 吸入本品, 在丙酸氟替卡松和沙美特罗之 间的系统暴露量方面, 无明显的药物相互作用证据 在动物及人体内均无证据表明经吸入途径同时使用沙美特罗与丙酸氟替卡松会影响两成分各自的药代动力学 因此从药代动力学的角度来说两种成分可以分开考虑 由 15 个健康受试者参加的一项安慰剂对照, 交叉药物相互作用研究中, 同时使用 第 20 页 / 共 27 页

21 SEREVENT (50μg, 一天两次吸入 ) 及 CYP3A4 抑制剂酮康唑 (400mg, 一天一次口服 ) 治疗 7 天, 导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加 (Cmax 的 1.4 倍,AUC 的 15 倍 ) 重复给药后, 不增加沙美特罗蓄积量 3 名受试者因出现心电图 QTc 间期延长或伴有窦性心动过速的心悸而退出 SEREVENT 和酮康唑联合使用 其余 12 名受试者同时使用 SEREVENT 和酮康唑, 没有对心率 血钾或 QTc 间期产生有临床意义的影响 ( 参见 注意事项 及 药物相互作用 ) 沙美特罗 : 沙美特罗在肺局部起作用, 因此血浆水平并不作为治疗指标 另外, 关于沙美特罗的药代动力学的资料是有限的, 因为吸入治疗剂量后的药物血浆浓度很低 ( 约 200pg/ml 或更低 ), 检测血浆中的药物有技术上的困难 常规使用沙美特罗后, 可在体循环中监测到羟萘甲酸, 其稳态浓度达到约 100ng/ml 这样的浓度比毒性研究时观察到的稳态水平要低 1000 倍以上 在长期 (12 个月以上 ) 常规用药的气道阻塞的患者中, 未见到有害作用 吸收 : 因为治疗剂量很小, 在吸入推荐剂量 ( 每天 2 次的沙美特罗吸入干粉 50g) 的沙美特罗后, 其系统水平很低或不能测定 7 位哮喘患者每天 2 次给予 50g 沙美特罗吸入干粉长期治疗后, 血浆中的沙美特罗从 5 到 45 分钟可被测出, 血浆浓度很低, 平均峰浓度是 20 分钟达 167 pg/ml, 重复给药时, 并无畜积 分布 : 在体外, 沙美特罗与血浆蛋白质的结合率平均为 96%, 每毫升血浆沙美特罗浓度范围从 8 到 7722 ng, 远高于给予沙美特罗治疗剂量后所达到的浓度 代谢 : 沙美特罗主要通过羟基化代谢, 随后主要经粪便排除 在尿或粪便中, 未发现明显数量的原形沙美特罗 排出 :2 个健康成年受试者经口接受放射标记的沙美特罗 1mg,7 天内分别约有 25% 和 60% 放射标记的沙美特罗通过尿或粪便排出 终末清除半衰期约是 5.5 小时 昔奈酸盐无明显的药理活性 其有高度的蛋白结合率 (>99%) 和长达 11 天的半衰期 特殊人群 : 肝损伤者 : 由于沙美特罗主要通过肝代谢, 肝功能损害会导致血浆中沙美特罗蓄积, 因此肝病患者应被严密监测 其他 : 没有对其他特殊人群使用沙美特罗进行正规的药代动力学研究 丙酸氟替卡松 : 分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中, 或含有静脉给药后的药代动力学数据的研究中, 或者通过比较这种研究中的药代动力学数据, 对现有的每一种吸入装量的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了评价 在健康成人受试者中, 评价了不同吸入装 置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度, 分别为 : 丙酸氟替卡松准纳器 (Accuhaler/Diskus ) 为 7.8%, 丙酸氟替卡松碟式吸入器 (Diskhaler) 为 9.0%, 丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 10.9%, 沙美特罗丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 5.3%, 沙美特罗丙酸氟替卡松准 第 21 页 / 共 27 页

22 纳器 (Accuhaler/Diskus ) 为 5.5% 曾观察到哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者吸入丙酸氟替卡松后系统暴露降低 吸收 : 丙酸氟替卡松局部作用于肺部, 因此血浆水平不能预测其治疗作用 对标记的和未标记药物, 使用口服剂量的研究显示, 由于肠道和肝的不完全吸收和系统前代谢作用, 丙酸氟替卡松的口服系统生物利用度可忽略不计 (<1%) 相反, 输送到肺部的丙酸氟替 卡松中, 则大部分被全身吸收 丙酸氟替卡松由准纳器装置输送到健康志愿者, 其系统生物利用度约为 18% 成人哮喘患者 (N = 11) 每天两次使用准纳器给予 500g 丙酸氟替卡松吸入干粉后, 丙酸氟替卡松的稳态血浆峰浓度为从无法显示到 266pg/mL 平均血浆浓度为 110pg/mL 慢性阻塞性肺疾病患者每天两次使用准纳器吸入 250g 丙酸氟替卡松治疗, 其稳态血浆峰浓度平均为 53pg/mL( 范围为 19.3 到 159.3pg/mL) 分布 : 静脉给药后, 丙酸氟替卡松出现迅速的起始处置相 (initial disposition phase), 这与它的高脂溶性和组织结合率相一致 其分布容量为 4.2 L/kg 丙酸氟替卡松与人血浆蛋白平均结合率为 91%, 与红细胞的结合是微弱的, 可逆的, 与人糖皮质激素传递蛋白无明显结合 代谢 : 丙酸氟替卡松的总体清除率高 ( 平均为 1093 ml/min), 肾清除率所占比例低于总体清除率的 0.02% 人体中发现的唯一循环代谢物是通过细胞色素酶 P450 3A4 途径形成的, 丙酸氟替卡松的 17- 羧酸衍生物 与体外, 与母药相比, 此代谢物对人肺细胞液中的糖皮质激素受体亲和力较低 ( 约 1/2000), 在动物实验中, 药理学活性可忽略不计 对使用经培养的人肝肿瘤细胞的体外实验中所发现的其他代谢物, 在人体内则未发现 排除 : 静脉给药后, 丙酸氟替卡松有多指数动力参数, 其终末清除半衰期约为 7.8 小时 放射标记的口服剂量中, 低于 5% 以代谢物形式经尿液排泄, 而剩下部分经粪便以代谢物和母药形式排泄 特殊人群 : 肝损伤 : 由于丙酸氟替卡松主要通过肝脏代谢清除, 所以肝功能损伤会引起丙酸氟替卡松在血浆中聚积 因此肝病患者服用本品时需严密监视 性别 :9 位女性和 16 位男性哮喘患者每天 2 次使用准纳器给予 500g 丙酸氟替卡松吸入干粉, 以及 14 位女性和 43 位男性 COPD 患者每天 2 次使用 250 或 500g, 获取了全面的药代动力学情况 未观察到丙酸氟替卡松的药代动力学有总体差异 年龄 :57 位 COPD 患者 ( 年龄从 40 到 82 岁 ) 每天 2 次使用 250 或 500g 丙酸氟替卡松, 未观察到年龄和系统暴露量间的关联 其他 : 没有对其他特殊人群进行正规的药代动力学研究 药物相互作用 : 丙酸氟替卡松是细胞色素酶 P450 3A4 的底物 根据一项 18 名健康受试者参加的, 多剂量, 交叉药物相互作用研究, 不推荐丙酸氟替卡松和强效细胞色素酶 P450 3A4 抑制剂, 利托那韦合并使用 丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂 ( 每天 200g) 与利托那韦 (100mg, 每天 2 次 ) 合并使用 7 天, 在大多数受试者中, 未检测到单用丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂后的血浆浓度 (<10 pg/ml), 而可监测到峰浓度值 Cmax( 平均 第 22 页 / 共 27 页

23 为 11.9 pg/ml [ 范围, 10.8 to 14.1 pg/ml] 和 AUC (0-) 平均为 8.43 pg hr/ml [ 范围, 4.2 to 18.8 pg hr/ml]) 在合并使用利托那韦和丙酸氟替卡松水溶性鼻喷雾剂后, 丙酸氟替卡松的 C max 和 AUC (0-) 分别增加到 318 pg/ml ( 范围, 110 至 648 pg/ml) 及 pg hr/ml ( 范围, 至 pg hr/ml) 丙酸氟替卡松血浆暴露量明显增加导致 AUC 下的血浆皮质醇面积明显增加 (86%) 应慎用其他强效细胞色素酶 P450 3A4 抑制剂和丙酸氟替卡松联合使用 在一项药物相互作用研究中, 合并使用经口吸入丙酸氟替卡松 (1000g) 和酮康唑 (200 mg 一天一次 ) 会导致丙酸氟替卡松血浆暴露量增加和血浆皮质醇的 AUC 减少, 但对皮质醇尿排泄物没有作用 在另一项多次给药的药物相互研究中, 联合使用经口吸入丙酸氟替卡松 (500g, 一天 2 次 ) 和红霉素 (333mg, 一天 3 次 ) 不会影响丙酸氟替卡松的药代动力学 使用指导 关闭 : 当从药盒中取出准纳器 时, 准纳器 应处于关闭位置 打开 : 一个新的准纳器 应含 28 个或 60 个剂量的药物 剂量指示器显示剩余药量 该准纳器为一模制塑料装置, 内缠绕一铝箔条, 上面整齐排列着 28 或 60 个装有药物的泡眼 每个剂量的药物计量准确并保持清洁 无需养护, 也无需重新填充 准纳器上部的剂量指示窗口显示剩余药量 数目 5-0 将显示为红色, 警告剩余剂量已 不多 准纳器使用方便 当使用一个剂量药物, 只需按下述四个简单的步骤进行 : 第 23 页 / 共 27 页

24 1 打开 2 推开 3 吸入 4 关闭 准纳器 如何工作 : 滑动准纳器 滑动杆, 在咬嘴处打开一个小孔, 打开一个剂量的药物, 以备吸入 关上 准纳器 后, 滑动杆自动返回原位, 为下一吸的使用做好准备 当不用时, 外壳可起到 保护准纳器 的作用 第一步 - 打开 - 如何使用准纳器 欲打开准纳器 用一手握住外壳, 另一手的大拇指放在拇指柄上 向外推动拇指直至完 全打开 第二步 - 推开 握住准纳器使得咬嘴对着自己 向外推滑动杆 - 直至发出咔哒声 表明准纳器已做好吸药的准备 每次当滑动杆向后滑动时, 使一个剂量药物备好以供吸入 在剂量指示窗口有相应显示 不要随意拨动滑动杆以免造成药物的浪费 第 24 页 / 共 27 页

25 第三步 - 吸入 在准备吸入药物前, 仔细阅读使用指南 握住准纳器并使之远离嘴 在保证平稳呼吸的前提下, 尽量呼气 切记 - 不 要将气呼入准纳器中 将咬嘴放入口中 由准纳器, 深深地平稳地吸入药物 切勿从鼻吸入 将准纳器从口中拿出 继续屏气约 10 秒钟, 在没有不适的情况下尽量屏住呼吸 缓慢恢复呼气 第四步 - 关闭关闭准纳器, 将拇指放在拇指柄上, 尽量快地向后拉 当关上准纳器时, 发出咔哒声 表明关闭 滑动杆自动返回原有位置, 并复位 准纳器又可用于下一吸药物的使用 用完后, 用水漱口并吐出 第 25 页 / 共 27 页

26 如果需要吸入两吸药物, 必须关上准纳器 后, 重复步骤 1-4 切记 : 保持准纳器干燥 不用的时候, 保持关闭状态 不要对着准纳器呼气 只有在准备吸入药物时才可推动滑动杆 不要超过推荐剂量 远离儿童 贮藏 于 30C 以下 包装 条形双铝泡罩包装 28 泡,60 泡 / 盒 有效期 24 个月 执行标准 50g/500g( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 进口药品注册标准 JX 批准文号 50g/500g( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 进口药品注册证号 H 生产企业 生产厂 :Glaxo Wellcome Production 地址 :Zone Industrielle n 2, 23 rue Lavoisier, Evreux, France ( 法国 ) 第 26 页 / 共 27 页

27 驻中国办事处 : 上海市西藏中路 168 号都市总部大楼 6 楼 ; 邮编 : 电话 :(86 21) 传真 :(86 21) 舒利迭 和 SERETIDE 均为 GSK 集团公司所拥有之注册商标 GSK 服务热线 : / GSK 集团公司, 版权所有 2017 年 第 27 页 / 共 27 页