Note for Guidance on the clinical Invetstigation of medicinal products in the treatment of Asthma

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盘禾沈
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1 哮喘治疗药物临床研究指导原则有关问题 Clinical Investigation of Medicinal Products in the treatment of Asthma 2003 年 5 月欧盟 EMEA 发布 2010 年 3 月药审中心组织翻译北京诺华制药有限公司翻译药审中心最终核准 1

2 哮喘治疗药物临床研究指导原则有关问题 1. 背景在欧洲有很大一部分人受哮喘症的困扰, 近年来发病率又有增加的趋势对该病症的治疗时间和治疗强度取决于该疾病的严重程度, 一般从幼年时就开始治疗, 并需持续多年给药, 因此需要特别注意其长期安全性在欧洲有许多已获得许可或正在开发的哮喘治疗药物正常情况下, 一般会按照专业指导原则中的逐步治疗方案来治疗成人和儿童哮喘患者, 很多国家均制定了类似的指导原则欧盟一些国家和美国就有关哮喘诊断和治疗的具体指导原则中的一些主要问题已达成了一致意见, 这些指导原则为哮喘治疗药物临床研究提供了一些背景信息, 参见下文第 3.2 节在对任何一种新药的药政注册评估中, 评价的决定因素在于对风险获益的评估结果对于治疗哮喘的药物来说, 该评价在一定程度上取决于预计治疗哮喘药物在降低哮喘所产生的风险方面所起到的作用反之, 该风险又取决于拟上市药物用于治疗哮喘的严重程度 2. 现有的药政管理指导原则本文旨在将现有的涵盖哮喘的所有药政管理指导原则联合解读, 这些指导原则包括 : 临床试验的一般因素 (ICH E8) 临床试验的统计学指导原则 (ICH E9) CPMP 关于慢性阻塞性肺病患者进行长期治疗的医药产品临床研究的要点 (CPMP/EWP/562/98) 根据人群暴露程度评估长期治疗无生命威胁疾病药物的临床安全性 (ICH E1A) CPMP 关于替代定量吸入产品中的氟里昂 (CFC) 指南的注释关于在儿童人群中进行医药产品临床研究的指南注释 (ICH E11) 在老年患者中进行医药产品临床研究 (ICH E7) 关于临床试验中对照组选择指南的注释 (ICH, E10) 关于带有新喷射剂定量吸入器进行 PMS 研究的指导原则 (CPMP/180/95)

3 CPMP 关于临床试验中多种问题的考虑要点 (CPMP/EWP/908/99) 3. 定义与诊断 3.1 定义哮喘是一种由遗传和环境因素相互作用而引起的气道慢性炎症, 表现为发生广泛多变和可逆的气道阻塞, 其与自发性或药理学诱导气道高反应性有关可接受的定义可参见本指导原则的第 3.2 节与哮喘有关的其它特征还包括遗传性过敏症 IGE 生成增加和外周血嗜酸性粒细胞增多, 但是此类症状并非哮喘诊断的必要条件 3.2 现有的诊断指导原则下列现有欧洲和美国指导原则中均给出了可接受的定义 : 全球哮喘防治创议,(GINA) 研讨报告,NHLBI/WHO, 2002 哮喘治疗与诊断的指导原则, 国家卫生研究所和国家心肺血液研究所, 英国哮喘指导原则,Thorax 1997,52:S1-21 儿童和成人哮喘的治疗德国肺科协会呼吸联盟建议,Medizinische Klinik,1998;93: 哮喘严重程度按上述 GINA 研讨报告中描述的系统, 可以对哮喘严重程度进行分级按疾病严重程度, 可将哮喘分类为间歇性轻度持续性中度持续性和严重持续性哮喘一般接受的观点是, 这个来自于 GINA 指导原则的分类标准更适于对哮喘患者症状的分析, 而不适合用于对患者进行最佳治疗选择对于那些需要进行最佳治疗选择的患者, 则应基于治疗要求而进行分类 3.4 哮喘与慢性阻塞性肺病的区别慢性阻塞性肺病 (COPD) 与哮喘症的病因学不同, 但可能会在同一患者中存在在临床试验入选患者的过程中, 有关 COPD 的定义及其与哮喘症的区别, 请参考关于慢性阻塞性肺病患者进行长期治疗的医药产品临床研究要点 (EWP 562/98) 由于 COPD 与哮喘的症状会相互重叠, 因此可能很难将它们加以区别在哮喘试验中, 需排除患有明显 COPD 的患者如果当前吸烟者也符合哮喘入选标准, 则也可以纳入试验人群中, 记录其

4 吸烟史, 并进行亚组分析, 以确定吸烟对试验结果的作用 4. 目前对哮喘的治疗方法欧洲和美国指导原则建议采用分步方法来治疗哮喘, 分步治疗方法与疾病严重程度有关 GINA 研讨报告中的哮喘严重程度分类法得到了广泛的应用, 采用的不同级别疗法就是根据该分类法而制定的分步治疗的目的是使用最小剂量来控制哮喘该哮喘分步治疗法可以用于疾病严重程度的分级, 并且可以指导临床实践中的治疗可以合理使用此类原则来指导药物开发中的有关项目, 如参加研究的患者合适的对照药品终点 GINA 研讨报告中将治疗药物分为疾病控制药或症状缓解药疾病控制药为每日使用的长期使用药物, 包括对症治疗药物和抗炎药 ; 症状缓解药包括短效支气管扩张药有很多治疗哮喘急性发作的药物也被用来进行长期使用, 而一些长期治疗用药物 ( 例如抗炎预防药 ) 对于哮喘急性发作的治疗快速获益作用很少申请人应在注册资料中明确其申请的新药与目前治疗药物的关系是属于主要治疗药物还是附加治疗药物是属于症状缓解药物还是疾病控制药物 5. 患者的选择在考虑患者是否可以入组临床试验时, 应根据目前哮喘的指导原则预先确定哮喘的诊断标准, 这主要是根据患者的临床症状和可逆性证据在入选前预先规定的时间内, 应根据这两个参数进行诊断在吸入短效 β- 肾上腺素能受体激动剂后,FEV 1 的可逆性正常应大于 15 %; 而在使用疾病控制药物的患者中, 很难达到该值因此, 在此情况下可以使用另一个已验证的替代可逆性阀值在规定的随机化前的一段时间内, 患者的哮喘应保持临床上的稳定性, 以便能够建立一个适于试验设计方案的基线值 ; 此时患者还不能出现感染在研究方案中, 应给出定义哮喘稳定性的标准如果试验药物的作用机制与患者特应性免疫状态有关, 那么则应该对该免疫状态特征进行明确说明, 例如, 基线时的嗜酸性粒细胞增多和 IgE 生成 ( 如果抗炎药的靶器官为此方面的免疫系统 ) 在评价治疗药物的风险获益时, 哮喘风险是由其严重程度决定的原则上, 对于一个新药来说, 应该在其拟应用的各级哮喘患者中分别进行试验 : 间

5 歇性轻度持续性中度持续性和严重哮喘在新药的适应症中, 只能包括那些已检验过并且已得到有利的风险 / 获益比的相应级别哮喘症对临床方法学进行标准化是很重要的, 应对患者进行以下方面的培训 : 呼吸功能检查吸入器操作方法依从性和日志卡使用此外, 还需要对老人和儿童给予更多考虑, 有关讨论参见下文第 10 节 6. 研究设计 6.1 药效学研究通过首次人体研究, 可以获得初步安全性数据, 以及在治疗研究中进行检验的预计剂量范围, 还应对药物的作用机制进行研究, 并对与其它已有药物的相关关系进行讨论需要进行主要和次要药效学研究, 并按双盲安慰剂对照设计方案进行由于不同严重程度哮喘的作用不同, 从而会影响到吸入的药物在非哮喘受试者中药效学数据的解释准确性, 这样在研究中就可以纳入相应患者和健康志愿者 6.2 药代动力学研究应说明药物的药代动力学情况, 以及有关吸收生物利用度和清除等特征, 同时, 还要评估预期的吸入药物的全身吸收程度和其代谢情况如需更多指南信息, 请参见有关吸入装置的各建议文件 6.3 剂量应答关系按照 ICH E-4 支持药物注册的剂量应答信息中的要求, 应通过随机双盲安慰剂对照试验了解剂量相关的获益和不良作用该指导原则还说明, 在研究中包括一个或多个剂量的活性对照药物是非常有用的, 加入安慰剂和活性对照药物可以评估含量测定法的灵敏度通过这些研究应该可以了解剂量应答曲线的关键部分特征, 并确定最低有效剂量试验设计取决于试验药物的药理学作用对于 β- 肾上腺素能受体激动剂, 可以使用 FEV 1 或最大呼气流量作为药效学终点, 来研究累积剂量应答关系对于抗炎药, 需要进行固定剂量的平行研究此外, 还可能需要进行其它试验, 例如 : 测量支气管反应性或与测量预期作用机制相关的药效学 6.4 主要有效性研究根据新药是否为症状缓解药还是疾病控制药, 来确定有效性研究的设计方

6 案症状缓解药物预期症状缓解药物的临床研究为平行双盲随机对照试验在四周的短期试验中即可表现出有效性, 但仍需要进行长期试验, 以保证在无耐药性的情况下, 仍然显示出持续有效性疾病控制药物由于大多数患者常用皮质醇固醇吸入剂作为疾病控制药物的首选用药, 因此常常选择这类药物作为对照药物对于声明为长期治疗的药物, 则必须要得到为期至少 6 个月的随机双盲平行对照临床试验结果的支持 7. 对照药物和合并治疗 7.1 对照药物症状缓解药物对照药物的选择将取决于哮喘严重程度的分级对于患有间歇性哮喘的患者, 最好进行三个治疗组的研究, 即将新药与安慰剂和短效 β- 肾上腺素能受体激动剂进行比较对于更严重的哮喘患者, 最好选择活性药物作为对照药物, 一般优先选择短效 β- 肾上腺素能受体激动剂在这种情况下, 除了适当的背景药物以外, 预期还应使用症状缓解药物疾病控制药物目前除了轻度间歇性哮喘还未有推荐的对照药物外, 对于其它级别的哮喘一般选择皮质类固醇吸入剂作为对照药物对于预期作为疾病控制药物一线治疗的申请新药, 则必须要在规定的严重级别哮喘患者中进行活性药物的对比试验, 即需要将新药与吸入皮质类固醇进行比较在此对比试验中, 应给予合适剂量的皮质类固醇吸入剂, 并根据哮喘的严重的程度确定治疗持续时间对于轻度持续性哮喘患者, 极力推荐进行包括安慰剂组在内的三组试验虽然预期研究治疗时间应至少持续 6 个月, 但对于安慰剂组治疗时间短一点, 也是可以接受的在更严重的哮喘患者中, 可将新药与一定剂量的皮质类固醇吸入剂进行比较或者, 如果预期该药物不会替代皮质类固醇吸入剂, 则可使用附加治疗设计方案, 即要求将新药与安慰剂进行比较此时应考虑加入更高级别标准对照药物的第三组 7.2 合并治疗

7 应确定的一点是, 当前给予患者的治疗方法应与其哮喘的严重程度相适应虽然不能完全避免合并抢救治疗, 但是为了避免干扰所得数据, 应尽可能地简化合并治疗对使用的所有合并治疗药物都应进行完整记录, 这些药物包括支气管扩张药皮质类固醇口服制剂和吸入制剂抗生素和粘液溶解性抗氧化剂如果这些药物在各治疗组之间的应用不平衡, 那么就可能会影响到试验结果, 因此应预先制定适当的分析计划以说明这种可能性在该分析中, 应对可能由不平衡性引起的偏倚程度进行定量化, 并评价由随机化治疗导致的治疗作用数量 8. 推荐的主要和次要终点 8.1 肺功能 FEV 1 和最大呼气流量 (PEP) 均可反映气道阻塞情况, 因此在评价平喘药物作用中, 可用作肺活量评估无论选择哪一种测定气道阻塞的方法, 都应对其重复性和灵敏度进行评价对测定肺功能的时间点应进行标准化, 并记录与最后一次研究药物和合并药物的关系, 同时还要考虑到气道阻塞的昼夜变化对肺活量的影响如果使用家庭记录装置, 则应特别注意重现性, 一般认为电子日志记录只在测定时间时才为有效在哮喘试验中, 可以使用一些其它的肺活量测定指标作为补充终点, 例如在较低的肺容量下测定肺活量和流速 ( 诸如肺活量比残留容积大 25% 时的流量 ) 在 II 期试验中, 进行一些额外的肺功能检查是很有用的 8.2 临床终点基于临床终点的可接受症状包括症状评分和症状缓解药物的应用对于在严重哮喘患者中使用疾病控制药的评估, 使用恶化率是有一定的价值目前对于恶化率还没有通用的定义, 但最常用的参数包括症状评分对抢救药物的需求和气道阻塞加重的客观评价在研究方案中, 应预先规定恶化的定义严重程度以及具有临床相关性的需要改变的恶化数量严重恶化的定义是指需要口服皮质类固醇需要计划外的与哮喘相关的访视住进急诊科的哮喘相关访视连续两天最大呼气流量下降大于 30% 或因哮喘而需要入院治疗哮喘控制的概念是指将上述临床终点联合起来, 以用于进行长期临床终点评估按照 GINA 研讨报告中的规定, 哮喘控制的定义为无或有最小症状无急

8 诊访视对短效 β- 肾上腺素能受体激动剂的需求极低活动不受限 PEF 变异性 <20% 无药物不良作用等也可以使用其它定义, 但必须证明具有临床相关性 8.3 主要终点的选择根据申请药物是否为拟用症状缓解药物还是疾病控制药物以及哮喘的严重级别等因素, 来选择最合适的主要终点症状缓解药物对于用作症状缓解药物的新的短效支气管扩张剂, 由于已经在先前的试验中明确了该药物的药效学, 那么重点是测定气道阻力疾病控制药物对于治疗轻度持续性哮喘的疾病控制新药, 需要同样关注肺功能和基于临床终点的症状在不需要进行多重性调整以达到显著性水平的情况下, 需要证明这两个主要终点 ( 肺功能和基于临床终点的症状 ) 均达到了显著获益对于中度和重度持续性哮喘, 基于临床终点的症状尤为重要, 这些症状可以包括恶化发作频率和哮喘控制评价 8.4 次要终点的选择在上述终点未选择为主要终点的情况下, 可选择其作为次要终点此外, 一些次要终点可能会提供有用的信息利用这些终点可以检测病情的各个方面, 但需参考公开发表的数据, 对它们进行验证以支持其有效性以慢性哮喘为例, 这些终点包括症状评分抢救药物的应用夜间症状运动耐量恶化率和生活质量等 9. 临床安全性 9.1 长期临床安全性治疗的持续时间和强度取决于疾病的严重程度, 但往往从幼年就已经开始治疗, 并持续多年需要特别注意其安全性, 因此必须要提供长期安全性数据, 这与 ICH E1A 指导原则 ( 人群暴露程度 : 以用于评估长期治疗无生命威胁疾病药物的临床安全性 (ICH E1A)) 中的要求一致对于那些与免疫系统发生相互作用的新药应给与特别关注, 在具有抑制免疫功能的药物注册申请文件中, 应包括机体对免疫抑制后的免疫防御结果信息例如, 对于一种损害白细胞或炎症介质功能的药物, 应研究其对宿主感染

9 应答的影响需对免疫抑制剂诱发恶性肿瘤的可能性进行研究注册文件中需记录药物对免疫系统的作用时间, 并根据此时间来确定进行临床安全性评估的时间鉴于该药物的性质, 可能需要对抗体的生成进行评估需要提供上市后的承诺 9.2 局部和全身不良事件吸入治疗通常会使全身暴露量下降, 因此安全性边际范围扩大但是仍然需要注意可能会导致对吸入途径的特殊安全性, 例如与吸入皮质类固醇有关的声带肌病口腔霉菌感染或白内障形成需要对睫状体功能的影响进行评估, 同时还有对预期吸入药物的全身吸收程度进行评估对于皮质类固醇吸入剂, 应使用适当的测定下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能的灵敏方法在儿童中, 应对长期生长和骨密度的影响进行评价 9.3 相互作用研究在对医药产品的药效学药代动力学代谢和排泄作用进行了充分研究之后, 应设计进行相互作用研究对于在处方中经常开具的合并用药物, 若与研究药物具有临床显著相互作用, 特别是在老年人中, 则应予以排除, 或在 SPC 中给予适当的建议, 可参见 CPMP 药物相作用研究的指导原则注释, EWP/560/ 在老年人和儿童中的研究 10.1 老年人对药物在老年人中的安全性应给予特别关注, 参见老年患者中进行医药产品临床研究 (ICH E7) 无需在老年人中进行单独的有效性研究, 但应在药代动力学研究中对老年人与年轻人进行比较安全性研究应包括对肺和全身不良事件的评估 10.2 儿童哮喘在儿童中属于高发病症, 因此儿童为具有特殊相关性的目标人群由于儿童哮喘的病理学和药理学在许多方面不同于成人, 因此将成人的研究结果外推至儿童中是非常有限的除非该药物禁忌在儿童中使用, 否则申请者应该遵守 ICH 关于在儿童人群中进行医药产品临床研究的指南注释 (CPMP/ICH/2711/99) 中的要求如果开发的医药产品属于较先进的药物且主要应用于儿童人群中时, 在获得充足的安全性数据后, 应在开发早期尽早启

10 动儿童研究, 以论证在儿童中的适用性在开始进行论证儿童研究项目的时候, 还应该考虑到已获准在儿童中应用的药物应在申请中提交儿童数据应提供充足的试验数据, 以便适当评估在三个年龄范围组中的风险获益 :5 岁以下 5-12 岁和 12 岁以上众所周知在儿童中测定肺功能有一定的困难, 因此对于在儿童中采用的作为主要终点的所有主要参数, 均需在各研究的年龄组中进行验证在医药产品开发允许的时间内, 应尽早进行儿童研究, 以避免由于缺乏数据而在批准的适应症中排除儿童的使用一般建议在成人出现潜在获益之后药品在成人中获得注册批准之前, 就可以进行儿童研究建议在申请注册用于儿童中的药物时, 应使用单独的注册文件该文件应与主申请文件一起递交, 内容包括有关肾脏探索性和对照研究等信息对长期安全性应进行论述, 这包括皮质类固醇对生长骨骼变化内分泌学和免疫功能的影响, 还应报告在儿童中对不良事件进行的上市后警戒和建立有效报告系统的可能性虽然有关的独立文件即将颁布, 但还是应特别注意年龄对吸入递药装置功能的影响对于 5 岁以下患有慢性哮喘的儿童, 应通过定量定压吸入器和距离系统 ( 在需要时可以使用面罩 ) 常规给予皮质类固醇和支气管扩张药如果联合用药无效 ( 这取决于儿童病情 ), 则应考虑使用喷雾药物在 3-5 岁的儿童中, 也可考虑使用干粉吸入器对于选择何种定量定压吸入器和距离器, 应由个体需要和可能的依从性决定在设计有关递药装置的任何试验时, 应考虑以上建议 11. 吸入装置有关本问题的指南或要点文件, 将在单独的注释文件中进行报告将根据本领域的科学进步成果, 对本文件进行修订有关其在怀孕和哺乳妇女中的使用问题, 将在独立的文件中进行报告

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