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1 ICS/LABA 在慢阻肺治疗中的重要性 Norbert Berend AM MD BS FRACP FAPSR 悉尼大学名誉教授乔治全球健康研究院呼吸研究部主管 GSK 全球医学专家 GSK 所提供的医学信息和材料, 受版权保护, 仅供中国的医疗保健专业人士个人学习和参考之用 除此之外, 请不要超范围下载或使用该材料. GSK 对于用户超出明示用途的任何使用不承担任何责任 CNRX/SFC/0187/16c 有效期至 2018/7/1

2 披露 Norbert Berend 葛兰素史克的兼职员工 获得辉瑞 勃林格殷格翰和诺华公司的交通费和讲课费

3 内容 症状和急性加重在慢阻肺中的重要性 2017 版 GOLD ICS/LABA 和 LABA/LAMA 的疗效 急性加重表型 吸入装置的重要性 3

4 版 GOLD 慢阻肺策略的 更新内容

5 2017 版 GOLD 策略的更新内容 : 慢阻肺定义 比较 : 一般原则 2016 版 GOLD 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种常见的以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病, 气流受限通常为进展性, 与气道和肺脏对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强相关 急性加重和合并症影响患者的整体严重程度 2017 版 GOLD 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗疾病, 通常由有害颗粒或气体暴露引起的气道和 ( 或 ) 肺泡异常而导致 修订了慢阻肺的定义, 纳入了呼吸道症状的影响以及肺组织和气道异常在慢阻肺发展中的作用 炎症过程仍是慢阻肺的关键病理生理机制 2017Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 2016Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 5

6 2017 版 GOLD 策略的更新内容 : 慢阻肺的诊断和评估 一般原则 肺功能检查确诊慢阻肺 评估气流受限程度 评估症状 / 急性加重风险 急性加重史 FEV 1 /FVC<0.7 分级 FEV 1 (% 预计值 ) 1 80% 2 50~79% 3 30~49% 4 <30% CAT<10 mmrc 0~1 CAT 10 mmrc 2 2 次或 1 次导致住院 0 或 1 次 ( 未导致住院 ) 症状 2017 慢性阻塞性肺疾病全球倡议版权所有 未经许可不得擅自使用 FEV 1 仍然是慢阻肺诊断和预后评估的重要标准 GOLD 认识到 FEV 1 在个体化治疗决策中的局限性, 强调了患者症状和急性加重风险在指导慢阻肺治疗中的重要性 CAT, 慢性阻塞性肺疾病评估测试 ;CCQ, 临床慢性阻塞性肺病调查问卷 ;FEV 1, 第一秒用力呼气量 ;FVC, 用力肺活量 ;mmrc, 改良版英国医学研究委员会呼吸问卷 2017Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 6

7 2017 版 GOLD 策略的更新内容 : 慢阻肺稳定期管理 比较 : 慢阻肺症状 / 风险评估模型 2016 版 GOLD 2017 版 GOLD 2017 慢性阻塞性肺疾病全球倡议版权所有 未经许可不得擅自使用 治疗分类网格中不再包括肺功能 GOLD 认识到 FEV 1 在个体化治疗决策中的局限性, 强调了患者症状和急性加重风险在指导慢阻肺治疗中的重要性 2017Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 2016Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 7

8 2017 版 GOLD 策略的更新内容 : 慢阻肺稳定期管理 慢阻肺稳定期管理目标 缓解症状 改善运动耐量 改善健康状况 减少症状 预防疾病进展 预防和治疗急性加重 降低病死率 降低风险 2017 慢性阻塞性肺疾病全球倡议版权所有 未经许可不得擅自使用 慢阻肺的治疗目标与原来相同 2017Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 2016Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 8

9 症状在慢阻肺中的重要性

10 每例患者每年急性加重发生率 呼吸困难症状重者发生急性加重的风险和急性加重住院的风险是症状轻者的 2 倍以上和 5 倍以上 按 mmrc 评分划分的急性加重类型 (n=2,531) 所有比较 mmrc>2 vs. mmrc<2;p<0.05 中 重度 OCS 治疗 抗生素治疗 OCS 和抗生素治 疗 急诊和住院 急诊 发生率增加至 2 倍以上 mmrc<2 (n=1332) mmrc>2 (n=1199) 发生率增加至 5 倍以上 Punekar et al Pulmonary Therapy 2016(3 月接受在线发表 )

11 2017 版 GOLD 策略的更新内容 : 慢阻肺稳定期管理 比较 : 症状 / 治疗推荐意见模型 B 组 2016 版 GOLD 2017 版 GOLD 建议首选 : LAMA 或 LABA LAMA/LABA 症状持续 其他选择 : LAMA/LABA B 1 种长效支气管扩张剂 (LABA 或 LAMA) B 首选治疗 = 2017 慢性阻塞性肺疾病全球倡议版权所有 未经许可不得擅自使用 更加强调 LAMA/LABA 的作用, 包括作为症状更重的患者的初始治疗选择 2017Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 2016Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 11

12 急性加重在慢阻肺中的重要性

13 TORCH: 急性加重率和 FEV1 下降 ( 所有治疗组 ) 每年急性加重次数 n=1735 n=1862 n=1306 FEV 1 下降速度 (ml/ 年 ) 加快 37% p<0.001 加快 65% p<0.001 按吸烟状态 性别 基线 FEV 1 地区 BMI 既往急性加重 治疗 时间 治疗 时间 协变量 时间校正 Celli et al AJRCCM 2008; 178: 332

14 生存率 急性加重次数和死亡率 A p< B p=0.069 C n= 时间 ( 月 ) p< A 组 : 无急性加重 B 组 : 急性加重 1~2 次 C 组 : 急性加重 3 次 Soler-Cataluna JJ et al. Thorax 2005; 60:

15 慢阻肺的长期自然病程 : 重度急性加重和病死率 概率 重度急性加重结束后 2~3 个月的复发风险极高 每一次急性加重后均是如此 每一次重度急性加重后再次发生重度急性加重的间隔时间越来越短 病死率随着每一次新的急性加重逐渐升高 在发生重度急性加重后 3 个月内死亡率急剧升高并达到最高值 中位急性加重间隔时间 : 至下一次急性加重或死亡的时间 ( 以较早者为准 ) Suissa S et al. Thorax 2012; 67:

16 ECLIPSE: 与急性加重频率增加有关的因素 逐步多元回归模型 因素 前一年急性加重 任何与无 急性加重 2 次与 0 次比值比 p 值 FEV 1 每降低 100 ml 慢阻肺 SGRQ 评分 每增加 4 分 反流或烧心病史 是与否 白细胞计数 每增加 /mm 3 Hurst et al. New Engl J Med 2010; 363:

17 急性加重风险的生物标志物 1 SPIROMICS 研究和 COPDGene 研究受试者随访 2~4 年 测定了 90 种生物标志物 没有单一的血液生物标志物或组合的生物标志物可预测未来的慢阻肺急性加重发生 这些生物标志物联合临床指标并未显著提高预测价值 2 个队列不一致 Keene JD et al. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195:

18 2017 版 GOLD 策略的更新内容 : 慢阻肺稳定期管理 比较 : 症状 / 治疗推荐意见模型 C 组 2016 版 GOLD 2017 版 GOLD 建议首选 : ICS/LABA 或 LAMA LAMA/ LABA ICS/ LABA 持续加重 其他选择 : LAMA/LABA 或 LAMA/PDE4i 或 LABA/PDE4i C LAMA C 首选治疗 = 2017 慢性阻塞性肺疾病全球倡议版权所有 未经许可不得擅自使用 更加强调 LAMA/LABA 对减少急性加重的作用,ICS/LABA 仍有明确的作用 2017Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 2016Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 18

19 2017 版 GOLD 策略的更新内容 : 慢阻肺稳定期管理 比较 : 症状 / 治疗推荐意见模型 D 组 2016 版 GOLD 2017 版 GOLD 建议首选 : ICS/LABA 和 ( 或 ) LAMA D 考虑罗氟司特 ( 如果 FEV 1 <50% 预计值且患者有慢性支气管炎 ) 持续加重 考虑大环内酯类 D LAMA/LABA/ICS 其他选择 : ICS/LABA/LAMA 或 ICS/LABA/PDE4i 或 LABA/LABA 或 LAMA/PDE4i LAMA 持续加重 LAMA/LABA 症状持续 / 持续加重 ICS/ LABA 首选治疗 = 2017 慢性阻塞性肺疾病全球倡议版权所有 未经许可不得擅自使用 GOLD D 组首选 LABA/LAMA, 如果患者持续加重, 升级为三药联合治疗 GOLD D 组的治疗策略最为复杂, 拥有数量最大的不断变化的证据 2017Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 2016Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, all rights reserved. 19

20 FLAME study Results Note: Greater improvement in FEV 1 with LAMA/LABA Greater reduction of exacerbations with LAMA.LABA regardless of eosinophils > 2% or <2% Wedzicha et a l. N Engl J Med 2016; 374:

21 LABA/LAMA 为何能有效减少急性加重? LABA/LAMA 减少肺过度充气 ( 稳定气道 ) 减少黏液产生和增强黏液纤毛清除功能 改善症状严重程度 抗炎 * 作用 ( 直接和间接 ) Beeh KM et al. Am J Respir Crit Care Med /rccm CI 21

22 舒利迭比 LABA 单药治疗更好地缓解呼吸困难 与安慰剂相比改善呼吸困难的比值比 (OR) 第 14 天, 与沙美特罗相比改善的 OR 1.4(95% CI:1.0~1.9) p = 安慰剂 SAL FP SFC 第 2 天 第 14 天 修改自 Vestbo et al. Thorax 2005;60:

23 TORCH - SGRQ 总分 SGRQ 评分的变化 ( 单位 ) 安慰剂 沙美特罗 舒利迭 因为 ICS 周 竖线表示标准误 Calverley et al NEJM 2007; 356: 775 *TORCH 研究的主要结局为全因死亡, 比较未发现舒利迭和安慰剂存在显著差异 (p=0.052)

24 TORCH:3 年的中度和重度急性加重发生率 * 年平均急性加重次数 减少 25% (NNT 3.6) * 0.93* 0.85* * 与安慰剂比较 p<0.001; 与 SAL 比较 p=0.002 与 FP 比较 p= 安慰剂 SAL FP SFC Calverley et al New Engl J Med 2007; 356 (8): *TORCH 研究的主要结局为全因死亡, 比较未发现舒利迭和安慰剂存在显著差异 (p=0.052)

25 ICS 对减少急性加重的重要性 : 对 ICS/LABA 试验的荟萃分析获得的数据 0 在 ICS 基础上加用 LABA 1 在 LABA 基础上加用 ICS 2 急性加重减少百分比 (%) 减少 13% 率比 0.87 [95% CI 0.80,0.94] -25 减少 24% 率比 0.76 [95% CI 0.68,0.84] 1. Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD

26 急性加重减少 : 系统评价 率比 Cooper et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6: Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2013;11:CD 减少 17% 减少 27% Tiotropium ICS/LABA SFC 与安慰剂相比 1 与安慰剂相比 2 12,163 例患者 7,475 例患者 10 项研究 7 项研究

27 吸入器的重要性

28 错误率 (%) 错误率 (%) Aerolizer Accuhaler Handihaler 和 Turbohaler 使用过程中的关键错误 年龄 气流受限的严重程度 患者年龄 ( 岁 ) 无阻塞轻度中度 气道阻塞的严重程度 重度 Wieshammer and Dreyhaupt. Respiration 2008;75:18 25

29 吸气流速对递送正确剂量的细颗粒质量的重要性 细颗粒质量 (%) Accuhaler Turbuhaler L/min 60 L/min 1. Hill S., Slater A., A comparison of the performance of two modern multidose dry powder asthma inhalers, Respiratory Medicine (1998) 92,Pg

30 发生错误的患者 (%) 不同吸入器的错误率 MDI (n=193) Aerolizer (n=83) 哮喘和慢阻肺患者前瞻性观察性研究 1 Diskus/ Accuhaler (n=103) Turbuhaler (n=146) Khassawneh BY et al. Respir Care. 2008;53;324 8;

31 吸入器使用过程中发生过 1 次关键错误的患者发生具有临床意义的结局风险升高 事件发生风险增加百分比 (%) Hospital admission Emergency visit Antibiotic course Oral corticosterid use Melani et al Resp Med. 2011; 105:

32 小结 1 因为在慢阻肺患者中, 症状与以下结局有关, 所以必须对症状进行积极治疗 : 急性加重 住院 死亡 ICS/LABA 可改善 肺功能 症状 QOL

33 小结 2 需要对急性加重表型进行积极治疗, 因为 : 急性加重导致肺功能加速下降 急性加重降低生活质量 急性加重与死亡率升高相关 33

34 感谢您的关注

35 沙美特罗替卡松粉吸入剂简短说明书 详细处方资料备索 处方前请参阅详细处方资料 药品名称 通用名称 : 沙美特罗替卡松粉吸入剂 商品名称 : 舒利迭 成份 本品为复方制剂, 其组分为 : 沙美特罗 ( 以昔萘酸盐形式 ) 和丙酸氟替卡松每泡含沙美特罗 50 微克和丙酸氟替卡松 100 微克每泡含沙美特罗 50 微克和丙酸氟替卡松 250 微克 适应症 本品以联合用药形式 ( 支气管扩张剂和吸入皮质激素 ), 用于可逆性气道阻塞性气道疾病的规律治疗, 包括成人和儿童哮喘 这可包括 : 接受有效维持剂量的长效 β- 激动剂和吸入型皮质激素治疗的患者 目前使用吸入型皮质激素治疗但仍有症状的患者 接受支气管扩张剂规律治疗但仍然需要吸入型皮质激素的患者 注 : 本品 50μg/100μg 规格不适用于患有重度哮喘的成人和儿童患者 规格 (1) 50μg/100μg( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 )(2) 50μg/250μg( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 用法用量 本品只供经口吸入使用 推荐剂量 : 成人和 12 岁及 12 岁以上的青少年 : 每次 1 吸 (50μg 沙美特罗和 100μg 丙酸氟替卡松 ), 每日 2 次, 或每次 1 吸 (50μg 沙美特罗和 250μg 丙酸氟替卡松 ), 每日 2 次 4 岁及 4 岁以上儿童 : 每次 1 吸 (50μg 沙美特罗和 100μg 丙酸氟替卡松 ), 每日 2 次 尚无 4 岁以下儿童使用本品的资料 特殊患者群体 : 老年人或肾受损的患者无需调整剂量 尚无肝脏损害患者使用舒利迭 的资料 注 : 本品 50μg/100μg 规格不适用于患有严重哮喘的成人或儿童 不良反应 感染与浸染常见 : 口咽部念珠菌病 肺炎 (COPD 患者 ) 罕见: 食管念珠菌感染 免疫系统病变过敏反应 : 偶见 : 皮肤过敏性反应 呼吸困难 罕见 : 过敏反应 内分泌紊乱可能出现的系统作用, 包括 ( 见注意事项 ): 偶见 : 白内障 罕见 : 青光眼 代谢疾病和营养不良偶见 : 高血糖 精神疾病偶见 : 焦虑 睡眠障碍 罕见 : 行为变化, 包括多动和烦躁 ( 主要指儿童 ) 神经系统疾病十分常见 : 头痛 ( 见注意事项 ) 偶见: 震颤 ( 见注意事项 ) 心脏病偶见 : 心悸 ( 见注意事项 ) 心动过速 心房颤动 罕见: 心律失常, 包括室上性心动过速和期外收缩 呼吸 胸廓和纵隔疾病常见 : 声嘶 / 发音困难 偶见 : 咽喉刺激 皮肤和皮下组织疾病偶见 : 挫伤 肌肉骨骼和结缔组织疾病常见 : 肌肉痉挛 关节痛 禁忌 对本品中任何活性成分或赋形剂有过敏史者禁用 本品中含乳糖, 对乳糖及牛奶过敏的患者禁用本品 注意事项 运动员慎用 本品不适用于缓解急性哮喘症状, 而需要使用快速短效的支气管扩张剂 ( 如沙丁胺醇 ) 应建议患者随时携带能够快速缓解症状的药物 如增加使用短效支气管扩张剂来缓解哮喘症状, 提示对哮喘的控制尚不满意 且患者应由医生再次评估 不可突然中断本品的治疗 因为这样可能引起病情恶化 与所有吸入型皮质激素药物一样, 肺结核患者慎用本品 甲状腺机能亢进的患者慎用本品 有低血钾倾向的患者应谨慎使用本品 建议长期接受吸入型皮质激素治疗的儿童定期检查身高 有糖尿病史的患者应慎用 可能出现的全身作用包括库兴氏综合征 (Cushing s Syndrome), 库兴样特征 (Cushingoid features) 肾上腺抑制 儿童和青少年生长发育迟缓 骨矿物密度降低 白内障和青光眼 因此将吸入型皮质激素的剂量逐渐调整至可维持有效控制的最小维持剂量是很重要的 孕妇及哺乳期妇女用药 人类妊娠与哺乳期间使用沙美特罗和丙酸氟替卡松尚无足够经验 妊娠和哺乳期间, 只有在预期对母亲的益处超过任何对胎儿或孩子的可能危害时才考虑用药 妊娠妇女用药, 应将丙酸氟替卡松的剂量调整至可充分控制哮喘症状的最低有效剂量 儿童用药 参见 用法用量 和 注意事项 老年用药 参见 用法用量 和 注意事项 药物相互作用 患哮喘的患者, 除非迫不得已, 应避免使用选择性及非选择性 β- 阻滞剂 酮康唑和 SEREVENT ( 有效成分为沙美特罗 ) 合用时, 将会导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加 (C max 的 1.4 倍,AUC 的 15 倍 ), 这可能引起心电图 QTc 间期延长 ( 参见 注意事项 及 药代动力学 ) 临床资料中无有关本品过量的资料, 如因 β- 激动剂成分的过量而必须停止本品治疗, 则应考虑提供适宜的皮质激素替代治疗 另外, 会发生低血钾症, 应考虑补钾治疗 急性吸入丙酸氟替卡松超过推荐剂量时会导致暂时性下垂脑 - 垂体肾上腺功能抑制 由于肾上腺功能通常于数日内恢复, 无需紧急处理 细胞色素酶 P450 抑制剂 : 在上市后使用中, 已报道联合应用丙酸氟替卡松和利托那韦有明显的药物相互作用, 导致皮质醇全身性反应, 包括库兴氏综合征和肾上腺功能抑制 因此不推荐同时使用丙酸氟替卡松和利托那韦, 除非对病人可能的益处大于皮质醇全身性副作用对病人的危险 药物过量 沙美特罗 : 沙美特罗过量可能出现 β 肾上腺素过度刺激的体征与症状 治疗包括停用沙美特罗及适当的对症治疗 首选的解毒药为心脏选择性的 β- 阻滞剂, 此药对于有支气管痉挛史的患者应慎用 丙酸氟替卡松 : 急性吸入丙酸氟替卡松超过推荐剂量时会导致暂时性肾上腺功能抑制 由于肾上腺功能通常于数日内恢复, 无需紧急处理 如果长期持续使用超过推荐剂量的舒利迭, 可能导致明显的肾上腺功能抑制 不推荐患者使用超过推荐剂量的舒利迭 贮藏 于 30 以下 有效期 24 个月 执行标准 (1)50μg/100μg( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 进口药品注册标准 JX (2)50μg/250μg( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 进口药品注册标准 JX 批准文号 (1)50μg/100μg( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 进口药品注册证号 H (2)50μg/250μg( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 进口药品注册证号 H 生产企业 生产厂 :Glaxo Wellcome Production 地址 :Zone Industrielle n 2,23 rue Lavoisier,27000 Evreux,France( 法国 ) 舒利迭 和 SERETIDE 均为 GSK 集团公司所拥有之注册商标 本资料并非广告 本资料旨在向且仅向医疗保健专业人士提供科学信息 如果您不是医疗保健专业人士, 请勿阅读或传播其中的内容为了帮助我们监测 GSK 药品的安全性, 如您发现在使用 GSK 药品过程中发生任何人类安全性信息 ( 不良事件或特殊情形如用药过量, 用药错误等 ), 请与我们联系 ( 请拨打葛兰素史克服务热线 : 或 ) CNRXSFC Exp: 13 th Dec, 2018 葛兰素史克上海办事处上海市西藏中路 168 号都市总部大楼 6 楼邮编 : 电话 : 传真 : 葛兰素史克北京办事处北京市朝阳区东四环中路 56 号远洋国际中心 A 座 9 层邮编 : 电话 : 传真 : 葛兰素史克广州办事处广州市中山六路 号捷泰广场 1501 室邮编 : 电话 : 传真 :

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