Seretide Accuhaler Ê¹ ÓÃ Ëµ Ã÷ Êé

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新乔
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1 核准日期 :2006 年 3 月 5 日修改日期 :2008 年 5 月 15 日 2012 年 10 月 23 日 2014 年 3 月 6 日 2014 年 6 月 4 日沙美特罗替卡松气雾剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名 : 沙美特罗替卡松气雾剂商品名 : 舒利迭英文名 :Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Aerosol 汉语拼音 :Shameiteluotikasong Qiwuji 成份本品为复方制剂, 其组份为 : 昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松辅料 :HFA134a( 抛射剂 ) 性状本品为一采用定量压缩装置给药的气雾剂, 其内容物为白色至类白色混悬液本品采用了一种新型无氟利昂的抛射剂 HFA134a 适应症本品适用于对哮喘进行常规治疗的患者的联合用药 ( 长效 β 2 - 激动剂和吸入型皮质激素 ), 包括 : - 接受吸入型皮质激素治疗, 症状未被充分控制的患者 - 接受吸入型皮质激素和长效 β 2 - 激动剂治疗, 而症状得到充分控制的患者 Page1 of 15

2 规格 25µg/125µg( 每揿含相当于 25µg 沙美特罗的沙美特罗昔萘酸盐和 125µg 的丙酸氟替卡松 ) 用法用量本品只能经口腔吸入应该让患者认识到必须每日使用本品才能获得最佳益处, 即使没有症状时也如此患者应该由医生定期再评估, 以使所接受的本品保持最佳剂量, 并且只能在医生的建议下才能改变应将药量调整至维持有效控制症状的最小剂量当最小剂量的联合用药使控制的症状得以维持时, 下一步可试验单独使用吸入型皮质激素应根据病情的严重程度给患者开含适宜剂量丙酸氟替卡松的本品如果患者所需的剂量在推荐剂量范围以外, 应给予适当剂量的 β 2 - 激动剂和 / 或皮质激素推荐剂量 : 成人和 12 岁及 12 岁以上的青少年 : 每次两揿 25µg 沙美特罗和 125µg 丙酸氟替卡松, 每日两次 4 岁及 4 至 12 岁以下儿童每次两揿 25µg 沙美特罗和 50µg 丙酸氟替卡松, 每日两次目前暂无 4 岁以下儿童使用本品的资料不良反应所有与单个成分 ( 昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松 ) 有关的不良反应列表如下与单个成分不良事件特征相比, 未发现与复方制剂有关的其他不良反应按系统器官分类和发生频率总结的不良事件列表如下, 频率分为 : 十分常见 ( 1/10) 常见( 1/100~ <1/10) 偶见( 1/1000~ <1/100) 罕见( 1/10,000~ <1/1000) 和十分罕见 (<1/10,000) 大部分事件发生频率基于 23 项哮喘和 7 项 COPD 研究的临床试验汇总数据并非全部事件均报告于临床试验, 部分事件发生频率计算基于自发报告数据临床试验数据感染与浸染常见 : 口咽部念珠菌病肺炎 (COPD 患者 ) 免疫系统病变过敏反应 : 偶见 : 皮肤过敏性反应呼吸困难 Page2 of 15

3 罕见 : 过敏反应内分泌紊乱可能出现的系统作用, 包括 ( 见注意事项 ): 偶见 : 白内障罕见 : 青光眼代谢疾病和营养不良偶见 : 高血糖精神疾病偶见 : 焦虑睡眠障碍罕见 : 行为变化, 包括多动和烦躁 ( 主要指儿童 ) 神经系统疾病十分常见 : 头痛 ( 见注意事项 ) 偶见 : 震颤 ( 见注意事项 ) 心脏病偶见 : 心悸 ( 见注意事项 ) 心动过速心房颤动罕见 : 心律失常, 包括室上性心动过速和期外收缩呼吸胸廓和纵隔疾病常见 : 声嘶 / 发音困难偶见 : 咽喉刺激皮肤和皮下组织疾病偶见 : 挫伤肌肉骨骼和结缔组织疾病常见 : 肌肉痉挛关节痛上市后数据免疫系统疾病过敏反应, 表现为 : 罕见 : 血管性水肿 ( 主要是面部和口咽水肿 ) 和支气管痉挛内分泌紊乱可能出现的系统作用, 包括 ( 见注意事项 ): 罕见 : 库兴氏综合征 (Cushing s Syndrome) 库兴样特征(Cushingoid features) 肾上腺功能抑制儿童和青少年生长发育迟缓骨矿物质密度降低呼吸胸廓和纵隔疾病罕见 : 矛盾性支气管痉挛 ( 见注意事项 ) 禁忌本品禁用于对其任何成份有过敏史的患者 Page3 of 15

4 注意事项运动员慎用本品不适用于急性哮喘症状的缓解, 而应该选用快速短效的支气管扩张剂 ( 如沙丁胺醇 ) 应建议患者随时携带能够缓解症状的药物本品应在直至确立对皮质激素药物的需要和大约用量后, 才可用于哮喘初期的治疗需增加使用短效支气管扩张剂来缓解哮喘症状, 提示哮喘控制不良, 患者应进行复查哮喘控制突发性和进行性的恶化有可能危及生命, 患者应立即进行复查, 并应考虑增加皮质激素治疗当本品以当前剂量不足以控制哮喘时, 患者也应进行复查不可突然中断本品的治疗因为这样可能有加重病情的危险, 应在医生的指导下逐步减少使用剂量与所有含皮质激素的吸入药物一样, 肺结核的患者应慎用本品甲状腺机能亢进的患者慎用本品所有拟交感神经兴奋药物, 特别是服用剂量较高时, 均可能导致心血管系统反应, 如收缩压升高和心率加快因此已患有心血管疾病的患者应谨慎使用本品所有拟交感神经兴奋药物, 特别是服用剂量较高时, 均可能出现一过性血钾水平降低因此有低血钾倾向的患者应谨慎使用本品与其他吸入治疗相同, 用药后可能产生伴随喘鸣立即加重的异常支气管痉挛应立即停止使用本品, 如果必要, 应对患者进行评估并制定替代治疗方案患者转为本品治疗时请加以注意, 特别是有证据表明曾有系统皮质激素治疗导致肾上腺功能损害的患者罕有关于使用吸入治疗的患者发生嗜酸性疾病 ( 如 Churg Strauss 综合征 ) 的报道这通常与减低或中止皮质激素的治疗相关任何吸入型皮质激素均有可能引起全身反应, 特别是长期大剂量使用时 ( 参见药物过量 ), 但其出现较口服皮质激素相比要少得多可能的全身反应包括库兴氏综合征 (Cushing s Syndrome), 库兴样特征 (Cushingoid features), 肾上腺抑制儿童及青少年的生长延迟骨矿物质密度降低白内障和青光眼因此, 将皮质激素的气雾剂量调整至维持能有效控制症状的最小剂量是很重要的 ( 参见不良反应 ) 建议长期接受吸入型皮质激素治疗的儿童定期检查身高在应激状态和可能会引起应激的某些情况下, 应考虑肾上腺功能损害的可能性, 并选择适量的糖皮质激素治疗 ( 参见药物过量 ) 吸入丙酸氟替卡松治疗的益处是可减少口服皮质激素的需求量, 但患者从口服皮质激素改为丙酸氟替卡松吸入治疗时, 发生肾上腺素储备损害的危险将持续一段时间曾需要高剂量皮质激素紧急治疗的患者也同样会有危险牢记会有个别患者在急症或易 Page4 of 15

5 于产生应激状态情况下会发生肾上腺受到损害的可能性, 应考虑合适的皮质激素的治疗在选择治疗程序前, 应由专家评估肾上腺的损害程度由于存在肾上腺反应不足的可能, 患者在由口服皮质激素转为吸入皮质激素时, 应特别谨慎, 并定期监测肾上腺皮质功能全身性治疗应在开始使用吸入皮质激素的同时, 逐步撤销并鼓励患者建立一皮质激素警告卡, 指明在紧急的时候可能需要的附加治疗一项对健康志愿者进行的药物相互作用的临床试验显示, 利托那韦 (ritonavir, 一种 P450 3A4 肝酶强抑制剂 ) 可使丙酸氟替卡松血药浓度大幅度增加, 导致血清皮质醇浓度的明显降低上市后的临床使用显示, 曾有同时接受丙酸氟替卡松和利托那韦治疗的患者出现具有临床意义的药物相互作用, 导致系统糖皮质激素效应, 包括库兴氏综合征 (Cushing s Syndrome) 及肾上腺功能抑制因此, 应避免将丙酸氟替卡松与利托那韦合用只有当患者对药物的预期收益超过可能产生系统糖皮质不良反应时, 才能考虑同时给予丙酸氟替卡松和利托那韦在美国进行的一项大规模临床研究 (SMART 研究 ) 比较了在常规治疗基础上, SEREVENT ( 施立稳即沙美特罗, 舒利迭的一种成分 ) 添加治疗和安慰剂添加治疗之间的安全性该研究数据显示, 接受 SEREVENT 的患者中哮喘相关性死亡例数显著增加该研究数据还显示, 与使用安慰剂相比, 使用 SEREVENT 的非洲裔美国患者中, 与呼吸系统相关的严重事件或死亡危险性更大目前尚不知道, 这种情况是否是由药物遗传学因素或其他因素引起, 设计 SMART 研究的目的不是用来明确合并使用吸入性糖皮质激素是否能改变哮喘相关死亡的风险 ( 见临床试验 ) 一项药物相互作用的研究中观察到, 合并使用全身给药的酮康唑会增加 SEREVENT ( 有效成分为沙美特罗 ) 的暴露量这可能导致心电图 QTc 间期延长当强效 CYP3A4 抑制剂 ( 如酮康唑 ) 与 SEREVENT 联合治疗时, 应小心谨慎 ( 参见药物相互作用及药代动力学 ) 曾报道震颤, 主观的心悸及头痛等 β 2 受体激动剂的药理学副作用, 但均为暂时性, 并随规则治疗而减轻 ( 见不良反应 ) 对驾驶和使用机器的影响未进行本品对上述活动的影响的研究, 但两成分的药理特性提示不会产生任何影响配伍禁忌 : 无孕妇及哺乳期妇女用药尚无评估人类妊娠与哺乳期间使用沙美特罗和丙酸氟替卡松可能发生伤害作用的足够数据在动物试验中, 使用 β 2 - 肾上腺素受体激动剂及糖皮质激素时, 有胎儿畸形产生 ( 参见药理毒理 ) Page5 of 15

6 妊娠期间, 只有在预期对母亲的益处超过任何对胎儿或孩子的可能危害时才考虑用药对怀孕妇女应尽可能选择可充分控制哮喘的丙酸氟替卡松的最低有效剂量尚无有关药物在人类乳汁中的资料沙美特罗与丙酸氟替卡松均可分泌至大鼠的乳汁中在哺乳期间, 只有在预期对母亲的益处超过任何对婴儿的可能危害时才考虑用药儿童用药参见用法用量老年用药老年人或肾脏受损的患者无需调整剂量尚无有关在肝脏受损的患者中使用本品的数据药物相互作用尽管本品的血浆浓度很低, 但与其他基质或 P450 3A4 抑制剂的潜在相互作用不容忽略除非必要, 哮喘患者应避免使用非选择性和选择性 β- 受体阻滞剂与其他含 β- 肾上腺素的药物合用会产生潜在的叠加效果酮康唑和 SEREVENT ( 有效成分为沙美特罗 ) 合用时将会导致血浆中沙美特罗的暴露量有意义的增加并导致心电图间期延长 ( 参见注意事项及药代动力学 ) 由于首过代谢作用和肠及肝中细胞色素酶 P450 3A4 的高系统清除作用, 通常, 吸入后丙酸氟替卡松的血药浓度很低因此, 不会出现具有临床意义的由丙酸氟替卡松引起的药物相互作用一项在健康志愿者中进行的药物相互作用的临床试验显示, 利托那韦 (ritonavir, 一种细胞色素酶 P450 3A4 强效抑制剂 ) 可使丙酸氟替卡松血药浓度大幅度增加, 导致血清皮质醇浓度的明显降低曾有同时接受鼻内给药或吸入给药的丙酸氟替卡松和利托那韦治疗的患者出现具有临床意义的药物相互作用, 导致系统糖皮质激素效应, 包括库兴氏综合征 (Cushing s Syndrome) 及肾上腺功能抑制因此, 应避免将丙酸氟替卡松与利托那韦合用只有当患者对药物的预期收益超过可能产生系统糖皮质不良反应时, 才能考虑同时给予丙酸氟替卡松和利托那韦研究表明, 其它细胞色素酶 P450 3A4 的抑制剂对丙酸氟替卡松系统暴露量增加无影响 ( 红霉素 ) 和轻微影响 ( 酮康唑 ), 血清皮质醇浓度无明显降低然而, 同时服用 P450 Page6 of 15

7 3A4 肝酶强抑制剂 ( 如, 酮康唑 ) 时, 应注意有可能造成丙酸氟替卡松系统暴露的增加药物过量有关本品沙美特罗和 / 或与丙酸氟替卡松合用或单独使用时, 药物过量的资料如下 : 沙美特罗过量可能出现 β 2 - 肾上腺素能过度刺激的体征与症状包括震颤头痛心动过速收缩压升高和低血钾症首选的解毒药为心脏选择性的 β- 阻滞剂, 此药对于有支气管痉挛史的患者应慎用如因 β- 激动剂成份的过量而必须停止本品治疗, 则应考虑提供适宜的糖皮质激素替代治疗另外, 会发生低血钾症, 应考虑补钾治疗急性吸入丙酸氟替卡松超过推荐剂量时会导致暂时性 HPA 轴抑制由于肾上腺功能通常于数日内恢复, 无需紧急处理然而如果长期持续使用超过推荐剂量的本品, 可能会导致一定程度的明显的肾上腺功能抑制非常罕见长期 ( 几个月或几年 ) 用量超过推荐剂量出现急性肾上腺功能恶化的报道 ( 主要发生在儿童 ) 观察到的主要症状是低血糖伴随意识降低和/ 或抽搐引发急性肾上腺功能恶化的潜在可能包括外伤外科手术感染或任何快速降低丙酸氟替卡松吸入量的情况不推荐患者使用超过推荐剂量的本品患者应由医生进行定期再评估, 并将药量逐渐调整至能有效控制症状的最小维持剂量 ( 参见用法用量 ) 临床试验舒利迭临床试验获得哮喘最佳控制舒利迭 (GOAL) 研究在为期 12 个月, 入组 3416 名患者的 GOAL( 获得哮喘最佳控制 Gaining Optimal Asthma Control) 大型临床研究中, 对分别吸入本品和单用吸入糖皮质激素的患者, 在 # 达到预先定义哮喘控制水平时的有效性和安全性进行了比较研究采用阶梯式治疗方案, 用药剂量每 12 周增加一次, 直到哮喘完全控制 ** 或药物研究中的最高剂量要求患者在治疗最后的 8 周中至少 7 周持续达到哮喘完全控制研究表明: 使用本品治疗的患者中 71% 达到哮喘良好控制 *; 而单用吸入糖皮质激素的患者中仅 59% 达到哮喘良好控制使用本品治疗的患者中 41% 达到哮喘完全控制 ; 而单用吸入糖皮质激素的患者中仅 28% 达到哮喘完全控制使用本品与单用吸入糖皮质激素相比, 可更快达到上述效果, 且吸入的糖皮质激素的剂量更低 Page7 of 15

8 GOAL 研究还表明 : 使用本品治疗的患者哮喘急性发作率比单用吸入糖皮质激素治疗的患者低 29% 达到哮喘良好控制和完全控制可改善生活质量, 用哮喘特定的生活质量问卷评估, 用本品治疗后 61% 的患者报告生活质量的损害很小或无损害, 而基线时只有 8% 的患者报告生活质量的损害很小或无损害 * 哮喘的良好控制 : 偶尔有症状, 或偶尔使用短效 β- 受体激动剂, 或偶尔肺功能 < 正常预计值的 80% 及无夜间憋醒, 无哮喘急性发作及无需改变治疗方案的不良事件 ** 哮喘的完全控制 : 无症状, 不使用短效 β- 受体激动剂, 肺功能正常预计值的 80% 及无夜间憋醒, 无哮喘加重及未发生与治疗有关且需要改变治疗方案的不良事件此外, 两项进一步的临床研究表明 : 尽管使用本品治疗吸入糖皮质激素量低于单用糖皮质激素组的 60%, 患者仍可持续改善肺功能提高无哮喘症状的天数比例和降低急救药物使用量 ; 同时, 通过支气管切片检查和支气管肺泡灌洗评估, 潜在气道炎症可得到持续控制其他临床研究显示 : 使用本品治疗与单用其中一种活性成分和安慰剂治疗相比, 使用本品治疗可明显改善患者的哮喘症状和肺功能, 减少急救药物的用量 GOAL 临床研究表明, 使用本品治疗在治疗终点时各项改善可持续至少 12 个月 SEREVENT ( 施立稳即沙美特罗 ) 临床试验哮喘沙美特罗多中心哮喘研究试验 (SMART) 是在美国进行的一项大型研究, 比较了在常规治疗基础上,SEREVENT 添加治疗和安慰剂添加治疗之间的安全性, 主要终点为呼吸系统相关死亡例数和呼吸系统相关威胁生命经历例数的总数, 结果没有显著差异研究显示, 接受 SEREVENT 的患者发生哮喘相关死亡的例数显著增加 ( 在名使用 SEREVENT 治疗 28 周的患者中, 有 13 例死亡 ; 而使用安慰剂的名患者中, 有 3 例死亡 ) 设计该研究的目的不是用来评价合并使用吸入性糖皮质激素的影响但是, 事后分析结果显示, 基线时使用吸入性激素的患者中, 在哮喘相关死亡例数方面, 两治疗组间没有显著差异 (SEREVENT 组为 4/6127, 安慰剂组为 3/6138) 没有使用吸入性激素的哮喘相关死亡例分别为 :SEREVENT 组 9/7049, 安慰剂组 0/7041 另外, 对 42 项临床研究总计 8030 名使用舒利迭的患者和 7925 名使用辅舒酮的患者的荟萃分析显示, 舒利迭和辅舒酮在严重的呼吸系统相关事件和哮喘相关住院例数方面没有统计学差异药理毒理药理作用本品为沙美特罗与丙酸氟替卡松组成的复方制剂 Page8 of 15

9 沙美特罗是一种长效 β 2 受体激动剂, 用于哮喘的长期治疗和支气管痉挛可逆性气道阻塞的预防其作用机理是通过刺激细胞内的腺苷酸环化酶, 提高 camp 水平, 从而使支气管平滑肌松弛, 并抑制细胞 ( 特别是肥大细胞 ) 的速发型超敏反应介质释放丙酸氟替卡松 : 吸入推荐剂量的丙酸氟替卡松在肺内可产生强效的糖皮质激素抗炎作用, 因而减轻哮喘的症状及发作, 而没有全身性使用皮质激素的不良反应毒理研究沙美特罗遗传毒性 : 体外试验未见本品引起微生物和哺乳动物的基因突变增加人淋巴细胞的体外试验和大鼠体内微核试验均未见本品有致突变性生殖毒性 : 雌雄大鼠经口给予本品剂量达 2mg/kg( 按体表面积折算, 约为成人最大推荐日吸入剂量的 160 倍 ) 时, 未见对生育力有影响大鼠经口给药剂量达 2mg/kg/ 日时, 未见致畸性孕荷兰兔经口给药剂量为 1mg/kg( 按血药浓度 - 时间曲线下面积 [AUC] 折算, 约为成人最大推荐日吸入剂量的 20 倍 ) 及以上时, 可见因 β 受体刺激而导致的胚胎毒性, 包括 : 早熟性眼睑开放腭裂胸骨融合跛行及爪曲额颅骨骨化延迟等经口给药剂量为 0.6mg/kg( 按 AUC 折算, 约为成人最大推荐日吸入剂量的 10 倍 ) 时, 未见明显影响新西兰白兔敏感性较低, 仅在经口给药剂量为 10mg/kg ( 按 AUC 折算, 约为成人最大推荐日吸入剂量的 1600 倍 ) 时, 出现颅骨骨化延迟现象对其他 β- 激动剂的广泛研究未见对动物的此类作用与人体用药有相关性目前尚无充分的和严格控制的孕妇临床研究资料, 只有当对孕妇的潜在利益大于对胎儿的潜在危险时, 才可在孕期使用本品目前亦尚无严格控制的临床试验以研究本品对早产和足月产的影响, 由于 β- 激动剂可能干扰子宫收缩, 分娩期间应限制使用本品吸入给药后本品的血浆浓度很低, 但大鼠可从乳汁中排泄本品由于缺乏哺乳妇女的用药经验, 应根据本品对母亲的重要性决定停止哺乳或停药哺乳妇女若使用本品时应加以注意致癌性 : 在为期 18 个月的 CD 小鼠经口给药致癌性试验中, 剂量在 1.4mg/kg( 按 AUC 折算, 约为成人最大推荐日吸入剂量的 9 倍 ) 及以上时, 可导致平滑肌增生囊腺增生子宫平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率增加, 平滑肌瘤的发生不具统计学显著性剂量为 0.2mg/kg( 按 AUC 折算, 约为成人最大推荐日吸入剂量 ) 时, 未见肿瘤发生在为期 24 个月的 SD 大鼠吸入给药和经口给药致癌性试验中, 吸入给药和经口给药剂量在 0.68mg/kg/ 日 ( 按体表面积折算, 约为成人吸入给药最大推荐日剂量的 55 倍 ) 及以上时, 可引起卵巢系膜平滑肌瘤和卵巢囊肿的发生率呈剂量依赖性的增加剂量为 0.21mg/kg/ 日 ( 按体表面积折算, 约为成人最大推荐日吸入剂量的 15 倍 ) 时, 未见肿瘤发生以上在啮齿类动物上的发现, 与以前报道的其他 β- 受体激动剂类药物相似, 但与人体用药的相关性尚不清楚合并用药 : Page9 of 15

10 在动物中进行的毒理实验中, 对沙美特罗昔萘酸盐与丙酸氟替卡松的毒性进行了广泛的研究只有当用药剂量远远超过对人体的推荐给药剂量时, 才会出现显著的强效的 β 2 肾上腺受体激动剂和糖皮质激素预期的毒性对大鼠合并用药后, 在预知会引起糖皮质激素诱导畸形的剂量, 发现脐动脉移位和枕骨骨化不完全的发生率增高 HFA134a 为无氟利昂的抛射剂, 在远远超过患者常规治疗剂量的高雾化浓度时并不产生毒性, 这在大量的动物物种中进行了两年的每日暴露试验中得到了证实药代动力学吸入途径合并使用沙美特罗和丙酸氟替卡松, 各成分的药代动力学参数与单独使用相似因此, 就药代动力学而言, 两种成分可以单独地考虑一项对 15 个健康受试者的安慰剂对照交叉药物相互作用研究中, 同时服用 SEREVENT (50μg, 一天两次吸入 ) 及 CYP3A4 抑制剂酮康唑 (400mg, 一天一次口服 )7 天, 导致血浆中沙美特罗的暴露量有意义的增加 (1.4 倍 Cmax,15 倍 AUC) 重复给药后沙美特罗沙美特罗蓄积不增加 3 名受试者因同时服用 SEREVENT 和酮康唑引起的 QTc 延长或伴有窦性心动过速的心悸而退出试验其余 12 名受试者没有因同时服用 SEREVENT 和酮康唑而导致对心率血钾或 QTc 间期产生有临床意义的影响 ( 参见注意事项及药物相互作用 ) 沙美特罗 : 沙美特罗在肺局部起作用, 因此, 血浆水平并不反应治疗效果另外, 关于沙美特罗的药代动力学只有有限的数据, 因吸入治疗剂量的药物后的血药浓度很低 ( 约 200pg/ml 或更低 ), 监测血浆中的药物有技术上的困难一项体外试验表明, 沙美特罗被细胞色素酶 P450 3A4(CYP3A4) 代谢为 α- 羟基沙美特罗 ( 脂族氧化剂 ) 一项在健康志愿者中进行的沙美特罗和红霉素重复给药研究表明, 服用红霉素 500mg, 一天三次, 其药效学作用无临床意义的改变然而, 沙美特罗 - 酮康唑的药物相互作用研究导致血浆中的沙美特罗暴露量的有意义的增加 ( 参见注意事项及药物相互作用 ) 丙酸氟替卡松 : 分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中, 或含有静脉给药后的药代动力学数据的研究中, 或者通过比较这种研究中的药代动力学数据, 对现有的每一种吸收装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了评价在健康成人受试者中, 评价了不同吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度, 分别为 : 丙酸氟替卡松准纳器 (Accuhaler/Discus ) 为 7.8%, 丙酸氟替卡松碟式吸入器 (Diskhaler) 为 9.0%, 丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 10.9%, 沙美特罗丙酸氟替卡松 Evohaler 吸入器为 5.3%, 沙美特罗丙酸氟替卡松准纳器 (Accuhaler/Diskus ) 为 5.5% 患有哮喘的患者吸入丙 Page10 of 15

11 酸氟替卡松后, 观察到的系统暴露率更低系统吸收主要发生于肺部, 开始时较快, 继而缓慢吸入的其余药物可以经口腔吞咽, 但对系统的作用很小, 这是由于其水溶性很低及首过效应, 故口服后的生物利用度小于 1% 吸入的药量与系统暴露量成线性关系丙酸氟替卡松在血浆中清除迅速 (1150 毫升 / 分钟 ), 稳态时分布广泛 ( 约 300 升 ), 终末半衰期约为 8 小时与血浆蛋白的结合率较高 (91%) 丙酸氟替卡松可通过体循环被迅速清除, 主要由细胞色素 P450 酶代谢为非活性的羧酸代谢物丙酸氟替卡松在肾脏的清除 (<0.2%) 可忽略不计, 少于 5% 以代谢物形式存在当与 CYP3A4 抑制剂合用时应慎重, 因为存在增加丙酸氟替卡松系统暴露的可能性特殊人群舒利迭准纳器 : 和用哮喘受试者的资料 (9 项丙酸氟替卡松临床研究和 5 项沙美特罗临床研究 ), 完成了人体药代动力学分析, 结果如下 : - 在青少年成人 ( 比率 1.52 [90% CI 1.08, 2.13]) 和儿童中 ( 比率 1.20[90% CI 1.06, 1.37]) 使用舒利迭 (50/100 微克 ) 和单独使用丙酸氟替卡松 (100 微克 ) 相比较, 有较高的丙酸氟替卡松暴露量 - 儿童使用舒利迭 (50/100 微克 ) 和青少年及成人 ( 比率 1.63[90% CI 1.35, 1.96]) 相比较, 有较高的丙酸氟替卡松暴露量 - 不知道这些研究结果的临床意义, 但一项对青少年成人和儿童进行的为期 12 周的, 比较舒利迭 (50/100 微克 ) 和丙酸氟替卡松 (100 微克 ) 的临床研究, 没有发现 HPA 轴效应的差异 - 使用舒利迭 (50/500 微克 ) 和单独使用相等剂量的丙酸氟替卡松相比较, 丙酸氟替卡松暴露量相似 - 儿童使用舒利迭 (50/100 微克 ) 和青少年及成人 ( 比率 1.23[90% CI 1.10, 1.38]) 相比较, 有较高的沙美特罗暴露量 - 不知道这些研究结果的临床意义, 但一项为期 12 周的临床研究中, 未发现在成人青少年和儿童之间, 有震颤报告, 心血管效应方面的差异使用指南检查吸入器 : 首次使用前或放置一周或更长时间未用, 可轻挤盖边以去掉喷口的盖, 并需摇匀容器, 并向空中喷出两揿以确保其操作 Page11 of 15

12 吸入器的使用 : 1. 轻轻挤压盖边, 去掉喷口的盖 2. 检查附着在吸入器的内外侧包括喷口的松散物质 3. 摇匀吸入器, 确保任何松散物质被弃去且吸入器内物质被充分混合 4. 用拇指和手指向上拿住吸入器, 拇指放在底部喷口之下 5. 在保证舒服的前提下尽量吐气, 然后将喷口放入嘴中, 用嘴裹住, 但不要咬住 6. 刚刚开始以口吸入后, 按下吸入器顶部, 释放沙美特罗和丙酸氟替卡松, 并继续平稳地深深地吸入 Page12 of 15

7. 屏气的同时, 将吸入器从口中拿开, 并将手指从吸入器顶部拿开继续屏气, 在没

如果发现从吸入器顶部或嘴边有气雾冒出, 再次重复步骤 2 如果医生对于使用吸入器有不同的建议,

13 7. 屏气的同时, 将吸入器从口中拿开, 并将手指从吸入器顶部拿开继续屏气, 在没有不适的感觉下尽量屏住呼吸 8. 保持向上拿住吸入器, 等待半分钟后, 按 3-7 步骤吸入第二喷 9. 用完后, 用水漱口并吐出换掉喷口的盖时, 使劲推并迅速将盖盖到位重要 :- 步骤 5,6 和 7, 不要匆忙在使用吸入器前, 尽可能慢的吸入是非常重要的开始几次在镜子前练习如果发现从吸入器顶部或嘴边有气雾冒出, 再次重复步骤 2 如果医生对于使用吸入器有不同的建议, 请谨遵医嘱如果使用上有任何困难, 请告诉医生清洁 :- 每周至少清洁一次容器去掉喷口的盖不要将罐从塑料外壳中拿出 Page13 of 15

14 用干布, 毛巾或棉棒清洁吸嘴和塑料外壳的内外部盖上喷口的盖不要将金属罐放入水中贮藏本品应在不超过 30 C 保存避免冷冻和阳光直射与多数压力容器中的吸入型药物相同, 若容器冷却, 则治疗效果降低当药物用完后, 容器不可被刺破, 打碎或燃烧盖紧吸入器喷口的盖并盖到位包装 60 揿 / 瓶,120 揿 / 瓶有效期 24 个月执行标准进口药品注册标准 :JX 批准文号 25µg/125µg( 沙美特罗 / 丙酸氟替卡松 ) 进口药品注册证号 H 生产企业生产厂 :Glaxo Wellcome Production 地址 :Z. I. no2, 23 rue Lavoisier, Evreux Cedex 9-France( 法国 ) 驻中国办事处 : 上海市西藏中路 168 号都市总部大楼 6 楼 ; 邮编 : 电话 :(86 21) 传真 :(86 21) Page14 of 15

Part 2 - ½é ÉÜ Ëµ Ã÷

Part 2 - ½é ÉÜ Ëµ Ã÷ 核准日期 :2006 年 10 月 23 日修改日期 :2008 年 5 月 15 日 2009 年 6 月 8 日 2012 年 11 月 6 日 2014 年 2 月 28 日 2014 年 3 月 6 日沙美特罗替卡松粉吸入剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 沙美特罗替卡松粉吸入剂商品名称 : 舒利迭英文名称 :Salmeterol Xinafoate