厦门大学学位论文原创性声明本人呈交的学位论文是本人在导师指导下, 独立完成的研究成果本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果, 均在文中以适当方式明确标明, 并符合法律规范和厦门大学研究生学术活动规范 ( 试行 ) 另外, 该学位论文为 ( ) 课题 ( 组 ) 的研究成果,

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血唐
7 years ago
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1 学校编码 :10384 分类号密级学号 : UDC 硕士学位论文二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究 Design, synthesis of diaryl ether tyrosine kinases inhibitior and study of their antiaumor activities 指导教师姓名 : 杨少梅李福男副教授专业名称 : 药物化学论文提交日期 : 论文答辩日期 : 2014 年 5 月 2014 年 5 月学位授予日期 : 2014 年月 2014 年月答辩委员会主席 : 评阅人 :

2 厦门大学学位论文原创性声明本人呈交的学位论文是本人在导师指导下, 独立完成的研究成果本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果, 均在文中以适当方式明确标明, 并符合法律规范和厦门大学研究生学术活动规范 ( 试行 ) 另外, 该学位论文为 ( ) 课题 ( 组 ) 的研究成果, 获得 ( 资助, 在 ( ) 课题 ( 组 ) 经费或实验室的 ) 实验室完成 ( 请在以上括号内填写课题或课题组负责人或实验室名称, 未有此项声明内容的, 可以不作特别声明 ) 声明人 ( 签名 ): 年月日

3 厦门大学学位论文著作权使用声明本人同意厦门大学根据中华人民共和国学位条例暂行实施办法等规定保留和使用此学位论文, 并向主管部门或其指定机构送交学位论文 ( 包括纸质版和电子版 ), 允许学位论文进入厦门大学图书馆及其数据库被查阅借阅本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士硕士学位论文共建单位数据库进行检索, 将学位论文的标题和摘要汇编出版, 采用影印缩印或者其它方式合理复制学位论文本学位论文属于 : ( )1. 经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文, 于年月日解密, 解密后适用上述授权 ( )2. 不保密, 适用上述授权 ( 请在以上相应括号内打或填上相应内容保密学位论文应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文, 未经厦门大学保密委员会审定的学位论文均为公开学位论文此声明栏不填写的, 默认为公开学位论文, 均适用上述授权 ) 声明人 ( 签名 ): 年月日

4 摘要摘要肿瘤是机体在各种致癌因子作用下, 细胞内遗传物质发生改变, 进而导致基因表达失常, 细胞异常增殖的新生物以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点, 发现选择性作用于特定靶点的高效低毒特异性强的新型抗癌药物酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向本文结合计算机辅助设计和文献分析, 以二芳醚为基础利用生物电子等排体理论用酰胺结构代替脲, 设计合成了五个系列的二芳醚酰胺类化合物, 并对这些化合物进行抗肿瘤活性筛选本文分别选取 HepG2 A549 及 HT-29 作为研究对象实验结果表明 :(1) 在所设计的四类化合物中,N-( 单取代苯基 )-4- 苯氧基苯甲酰胺的抗肿瘤活性较好,4- 取代的活性优于 3- 取代 ;4- 取代中给电基活性 > 弱吸电基 > 强吸电基 ; 其中 -OH(YSM-20) 活性较好另 N- 烷烃 -4- 苯氧基苯甲酰胺类中, 1,2,3,4- 四氢 -1- 萘胺 (YSM-09) 表现出较好的活性该化合物为消旋体, 在对其构型关系分析中, 我们发现 S- 构型 (YSM-14) 优于 R- 构型 (YSM-13) (2)MTT 实验发现 YSM-14 YSM-15 和 YSM-20 对细胞的增殖具有显著的抑制作用, 三种细胞株 HepG2 A549 HT-29 的 IC 50 分别为 ; 和 μm (3) 平板克隆形成实验发现 YSM-14,15 对 HepG2 和 YSM-20 对 A549 细胞的单克隆形成有较强的抑制作用 (4) 周期实验表明, YSM-20 分别将 A549 HepG2 和 HT-29 细胞阻滞在 G2 期和 S 期本文基于分子模拟对接技术和构效关系分析, 设计了一系列化合物, 并通过抗肿瘤活性筛选实验得到了 YSM-14 和 YSM-20 两个活性较好的化合物该研究结果为以酪氨酸激酶抑制的抗肿瘤靶向药物的设计提供了重要的研究基础关键词 : 酪氨酸激酶抑制剂 ; 二芳醚 ; 抗肿瘤 I

5 Abstract Abstract Tumor is an abnormal proliferation of tissue as a result of abnormal growth or division of cells, which can be caused by genetic mutations. Some of the key enzymes in tumor cell differentiation and cell proliferation-related signal transduction pathway as a target for drug screening and found that selectively act on specific targets efficiency, low toxicity and specificity of the new anticancer drugs, tyrosine kinase inhibitors has become an important direction of research and development of anticancer drugs today. In this study, we combinedcomputer-aided design with the literature analysis, based on the diaryl ether, we substitute of urea with amide structure by bioisosterism, design and synthesis four derivatives of compounds with amide, which were screened for anti-tumor activity in latter experiments. HepG2, A549 and HT-29 were selected for the screening study. The results showed that: (1) In the five compounds: N-(mono-substituted phenyl) -4-phenoxybenzamide showed excellent antitumor activity, 4-substituted better than 3-substituted; the activity order of 4-substituted is electron-donating > weak electron-withdrawing > strong electron-withdrawing, among of them, -OH (YSM-20) is the best. Noteworthy, 1,2,3,4 - tetrahydro-1- naphthylamine (YSM-09) which belongs to N-alkane-4-phenoxy-benzamide construction showsa great activity in this study, the compound isracemic mixture, in the configuration relationship analysis, we found the S- configuration (YSM - 14) is better than the R - configurations (YSM - 13). (2) MTT experiment found that YSM-14, YSM-15 and YSM-20 has a significant inhibitory effect to the cell proliferation of HepG2, A549 and HT-29, and IC 50 value are 2.36, 1.50, 4.56 μm for YSM-14, 2.57, 5.48, for A549, 8.00, 3.43, 0.03 μm for YSM-20. (3) Tablet colony formation experiment shows that YSM-14 on HepG2and YSM-20 on A549 has greatly inhibitory effect. (4) Cell cycle experiments II

6 Abstract show that A549, HepG2 and HT-29 can be blocked in S phase and G2 phase by YSM-20 respectively. In this study, we based on molecular modeling and docking technology and structure-activity relationship analysis, designed a series of compounds. After screening experiments, we obtain two compounds with excellent activity such as YSM-14 and YSM-20. The study provided an important research base for the design of anti-cancer targeted drugs which based on the tyrosinekinase inhibitor. Key word : Tyrosine kinases inhibitors; diaryl ether; antitumor III

7 目录目录摘要... I Abstract... II 第一章绪论引言酪氨酸激酶酪氨酸激酶与肿瘤小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂已上市或者处于临床 II/III 期的二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂本文工作立题依据研究内容第二章二芳醚类化合物的设计与合成二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂的设计二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂的合成实验仪器实验步骤实验数据讨论第三章抗肿瘤活性实验仪器和试剂细胞株实验方法试剂配制细胞培养细胞增殖存活率测定 (MTT 法 ) IV

8 目录平板细胞克隆形成实验细胞周期检测蛋白印记法荧光素基因报告分子对接实验结果细胞增殖实验平板细胞克隆形成细胞周期检测蛋白印迹法荧光素酶基因报告分子对接讨论第四章全文总结与展望本文总结工作展望参考文献硕士期间发表论文附录 1 缩略语简表附录 2 合成的化合物谱图致谢 V

9 Contents Contents Abstract in Chinese... I Abstract in English... II Chapter 1 Review Introduction Tyrosine kinases Tyrosine kinases and tumor Small molecule tyrisine kinases inhibitors Small molecule diaryl ether tyrisine kinases inhibitiors Listed or in Phase II/III diaryl ethers tyrisine kinase inhibitors The basis of the topics andthe main contents The basis of the topics The main contents Chapter 2 Design and Synthesis of diaryl ethers compounds Design of diaryl ethers compounds Synthesis of diaryl ethers compounds Reagents and Instruments Experimental procedure Experimental results Experimental discussions Chapter 3 Experimental anti-tumor activity Instruments and Reagents Cell line Method Reagents allocation Cell culture MTT assay Colony formation assay VI

10 Contents Cell cycle analysis Western blot Luciferase reporter assay Docking Experimental results MTT assay Colony formation assay Cell cycle analysis Western blot Luciferase reporter assay Docking Discussion Chapter 4 Conclusion and prospects Conclusion Prospects References Publication Appendix 1 List of Abbreviation Appendix 2 Spectra of synthesized compounds Acknowledgements VII

11 第一章绪论第一章绪论 1.1 引言肿瘤是机体在各种致癌因子的作用下, 细胞内遗传物质发生改变 ( 包括原癌基因突变扩增和或抑癌基因丢失失活等 ), 继而导致基因表达失常, 细胞异常增殖而形成的新生物按肿瘤对机体的危害性可分为良性肿瘤和恶性肿瘤 ( 癌症 ) 两大类其中, 恶性肿瘤危害人类的生命健康肿瘤细胞与正常细胞相比结构功能和代谢异常肿瘤细胞失去正常生长调节功能后具有自主或相对自主的生长能力, 当致癌因子停止后仍能继续生长 [1], 它能不受机体控制连续分裂, 最后形成癌癌细胞也能侵犯破坏邻近的组织和器官, 进入血液或淋巴系统, 从而形成新的肿瘤癌细胞可以持续生长而不受外在信息调控, 可能是因为原本正常的原癌基因被激活, 从而将细胞引入到癌变状态, 但主要还是与一些控制细胞分裂的蛋白出现异常有关, 如肿瘤抑制基因的功能失常在过去的 20 年中, 世界恶性肿瘤的病发率上升了一倍, 而且呈年轻化趋势美国和中国已成为世界癌症的两大高发国癌症是发达国家的首要死因, 发展中国家的第二大死因 [2] 统计资料显示, 全球每年有近 2000 万的癌症新发病例, 中国每年癌症新发病例约为 220 万, 死于癌症的人数为 160 万, 占疾病死亡总人数的 1/5, 是造成我国处于劳动年龄 (20~65 岁 ) 的人死亡的第一原因近年来, 肺癌肝癌结直肠癌乳腺癌膀胱癌在我国的死亡率以呈明显的上升趋势, 其中肺癌是我国恶性肿瘤死亡的首要原因世界卫生组织预测, 到 2020 年全球将有 2000 万例新发癌症病例, 其中死亡人数将达 1200 万, 且发展中国家是高发区 [3] 根据最新预测, 美国到 2030 年确诊的癌症患者人数将从 2010 年的 160 万增加到 230 万 2012 年, 全球最常见的癌症新发病例有肺癌 (180 万, 占总数的 13.0%), 乳腺癌 (170 万,11.9%), 结直肠癌 (140 万,11.9%) 因患癌症死亡的患者 : 肺癌 (160 万, 占总数的 19.4%), 肝癌 (80 万,9.15%), 胃癌 (70 万,8.8%) ( 恶性肿瘤的病因复杂且危害性大, 被称为世界三大生物奥秘之一, 它的总治疗费用居各病之首肿瘤细胞生长快易变异, 由于选择性差毒副作用强易产生耐药性等原因使传统的抗癌药物取得的疗效并不理想目前临床常用的抗癌药物均有一些毒 1

12 第一章绪论副作用, 如循环系统副作用皮肤不良反应胃肠道不良反应等现今, 抗肿瘤药物的临床治愈率低且复发率高, 疾病的总体改善仍然不能令人满意 [4,5], 因此寻找高效低毒专一性的新型抗肿瘤药物是当前科研人员和医药工作者的紧迫任务人们随着肿瘤生物学及相关学科的发展, 认识到细胞癌变的主要原因是遗传物质的改变, 继而导致细胞信号转导通路的失调, 使得细胞逃脱了正常的凋亡程序进而形成肿瘤细胞 [6] 信号转导是指各种细胞信号通过细胞膜和信号分子引起的细胞基因表达的过程, 细胞信号转导过程的异常会导致细胞生长分化代谢和生物学行为障碍, 进而引起各种疾病乃至肿瘤的发生 [7,8] 人们随着分子生物学的发展, 抗肿瘤药物的研发已经从传统的细胞毒性药物转移到与肿瘤相关的信号通路为靶点的靶向药物的研究 [9] 研究主要是以与肿瘤细胞分化增殖相关的信号通路的酶作为靶点, 其中酪氨酸酶为代表的作用靶点被较为广泛的研究酪氨酸激酶的活性异常往往与肿瘤的发生发展息息相关, 各种生物学实验表明酪氨酸酶抑制剂在某种程度上能恢复细胞正常的生理平衡, 从而抑制肿瘤细胞的增殖 [10] 研究表明不同激酶的活性结合位点均位于三磷酸腺苷 (ATP) 结合部位附近, 因此推测大部分抑制剂是通过抑制其 ATP 水解活性而发生作用在药物治疗领域, 越来越多的实验结果表明一病一靶点一药一靶点的模式并不能很好的解释很多药理学现象 [11], 尤其以激酶抑制剂作为靶点的抗肿瘤药物的研究中, 大多数激酶抑制剂都是多靶点抑制剂, 同时影响着多条信号通路 [12] 目前, 多靶点酪氨酸激酶的药物靶点已成为抗肿瘤药物研发的热点相信随着人类对酪氨酸激酶结构和此类抑制剂构效关系的不断认识, 越来越多的更安全更有效的药物将不断出现 1.2 酪氨酸激酶蛋白激酶 (protein kinases ) 是已知的最大蛋白家族之一, 其作用是将 ATP 上的 γ- 磷酸基转移到下游底物上特定的氨基酸残基, 进而活化其下游底物蛋白激酶根据其底物蛋白被磷酸化的氨基酸残基种类, 可将其分为 5 类, 即 : 以羟基为磷受体的丝氨酸 / 苏氨酸 (Ser/Thr) 蛋白激酶以酚羟基为磷受体的酪氨酸 (Tyr) 蛋白激酶以组氨酸精氨酸或赖氨酸的碱性基团为磷受体的组氨酸蛋白激 2

13 第一章绪论酶以色氨酸残基作为磷受体的色氨酸蛋白激酶和以酰基为磷受体的天冬氨酰基 / 谷氨酰基蛋白激酶其中以丝氨酸 / 苏氨酸激酶 (STK) 和酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinase,ptk) 为代表的蛋白激酶研究的较为广泛 [13] 蛋白酪氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要的作用, 它们的异常表达与许多疾病甚至肿瘤的发生有着紧密的联系, 因此, 抑制酪氨酸激酶的活性, 恢复正常的生理平衡, 可以成为一种新的治疗手段 [14] 根据酪氨酸激酶在细胞中的定位和功能可以分为受体酪氨酸激酶 (rptks) 和非受体酪氨酸激酶 (nrptks) 两种 rptks 是一类嵌于胞质区与胞外区的跨膜蛋白, 其配体结合域位于胞外区, 配体一般由可溶性多肽或蛋白类激素如胰岛素和多种生长因子等组成与胞外区相对, 胞内区为酪氨酸蛋白激酶的催化部位, 多数酪氨酸激酶都具有自磷酸化位点, 催化活性在胞外区配体结合后被激活激活的机理现在普遍认为是 : 配体与胞外区受体结合, 引起整个酪氨酸激酶构象变化, 接着通过二聚化 ( 或寡聚化 ) 反应将两个催化区域连接, 使得口袋中的共生残基发生磷酸转移, 最终使得酪氨酸蛋白激酶的活性得以活化鉴于以上多种复杂的机制,rPTKs 是最大的一类酶联受体, 因为其既具有受体的性质, 又能够将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化, 因此又同时具有酶的特性正由于其这种酶联受体的特性,rPTKs 在细胞接受外界刺激而引起的信号转导中担任着启动开关的角色, 因此调控着细胞的增殖分化代谢和凋亡等过程 rptks 活性的异常通常与肿瘤的发生有着密切的联系, 因此 rptks 已成为肿瘤治疗的首选靶点 [15, 18] 目前已发现了 58 种受体酪氨酸激酶 [16], 其中主要的有以下 6 种类型 :1 胰岛素和胰岛素样生长因子 -1 (insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1) 受体 ;2 神经生长因子 (nerve growth factor, NGF) 受体 ;3 表皮生长因子 (epidermal growth factor, EGF) 受体 ;4 血小板生长因子 (platelet-derived growth factor, PDGF) 受体和巨噬细胞集落刺激生长因子 (macrophagecolony stimulating factor, M-CSF);5 成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor, FGF) 受体 ;6 血管内皮生长因子 (vascularendothelial growth factor, VEGF) 受体和肝细胞生长因子 (hepatocytegrowth factor, HGF) 受体等 [17] 与 rptks 相对的另一类酪氨酸激酶 nrptks 一般不具有细胞外结构, 而常与细胞膜耦联或游离于细胞质中的方式存在 nrptks 主要有 JAK(just another 3

14 第一章绪论 kinase) FAK(Focal adhesion kinase) 和 Tec 家族 [19] nrptks 类酪氨酸激酶的各个蛋白在细胞增殖分化和凋亡调控中起着不同的作用, 有些广泛存在于细胞质中, 有些则只在特异组织中表达在肿瘤组织中 nrptks 常被异常激活, 导致下游信号通路发生一系列异常的级联反应, 导致细胞增殖异常并抵抗细胞凋亡进程, 最终形成肿瘤 [6] 1.3 酪氨酸激酶与肿瘤癌症目前的主要治疗方法有传统的外科手术放疗化疗以及内分泌治疗治疗等但不尽人意的是, 这些治疗均有很强的毒副作用, 往往以肿瘤的复发和全身转移宣布治疗失败与传统治疗方案相对应的是靶向治疗, 大量事实证明, 靶向药物在提高疗效, 改善病人生活质量, 延长病人生命上发挥着越来越多的作用为了得到充足的营养, 恶性肿瘤在后期的生长和转移都离不开生命给养通道血管因此肿瘤细胞转化为生成血管增生表型细胞的能力对肿瘤的恶性化起着关键作用如果不能生成新的血管, 在无法与生物机体进行物质交换的情况下, 肿瘤细胞既无法得到营养继续增殖, 也无法顺利排出代谢物, 而是主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质继续生存, 生长有限, 也无法发生转移, 危害自然少很多 ; 但其聪明之处在于, 有部分肿瘤细胞能将自身转化为血管增生表型细胞, 释放血管生成因子, 促进新血管的生成并与生物体原有的血管融汇, 这时候肿瘤细胞可以利用血液中的营养而快速生长, 并发生转移血管生成因子调控血管生成的过程, 引起内皮细胞的迁移增殖和形态改变, 从而产生肿瘤血管血管生成因子与酪氨酸激酶又存在何种联系? 据研究表明, 目前所有已知的血管生成因子主要都是 PTK 配体, 如 VEGF bfgf PD-ECGF 等 [20] 配体与受体结合后, 使得受体同源或异源二聚复合物的形成并发生自身磷酸化, 激活受体酪氨酸激酶, 进而导致下游信号通路被激活, 最终导致肿瘤新血管的生成 [21] 迄今发现在哺乳动物细胞中有一半原癌基因在蛋白编码上具有 PTK 结构, 它们参与细胞信号转导的主要方式是磷酸化和去磷酸化变异或过度表达的 PTK 往往可以将正常细胞转化具有异常增生能力的细胞, 同时促进这些细胞的生长和 [13, 有丝分裂 22] 因此在肿瘤的发生过程中,PTK 扮演着重要调控者的角色多项临床研究表明酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的预后以及病症的预 4

15 第一章绪论测具有重要参考价值 [14] 随着结构生物学与药物合成技术的发展, 抗肿瘤药物的研究已从传统的化疗药物进入一个以靶向对接为基础的药物合成新时代, 从天然植物药 ( 如紫杉醇喜树碱靛玉红等 ) 到基因治疗免疫治疗再到如今的靶向药治疗, 人类在肿瘤治疗领域上已经取得了显著的成果其中在分子水平上调节生长因子的功能和调控致癌基因是控制细胞增殖和治疗肿瘤的有效途径之一该途径可以对于靶向杀伤肿瘤细胞时尽量减少正常细胞的损害有着重要的意义 [22] 酪氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中具有重要作用, 其作用途径主要有 [11] :1 基因扩增或重排引起 PTK 的过度表达或活性异常增强, 进而改变下游细胞信号的传导 ;2PTK 激酶区域或胞外区域功能型变异或缺失, 导致配体作用后无法脱离, 进而持续激活激酶活性 ;3 配体的过度表达也是激酶活性持续激活的重要原因之一 ;4 部分逆转录病毒所介导酪氨酸激酶结构的改变也能导致细胞的癌变 1.4 酪氨酸激酶受体与肿瘤如前所述, 酪氨酸激酶的受体过度表达, 是酪氨酸激酶活性异常的重要原因之一由于大量的受体表达, 会使得激酶持续处于被激活状态, 因此必然导致细胞的异常增殖, 肿瘤的发生以下, 将对几种重要的酪氨酸激酶受体作简要的阐述 EGFR 通常也被称为 HER1 ErbB1, 是 EGF 细胞增殖和信号传导的受体, 它突变或过度表达在恶性肿瘤中起重要作用目前已知的胶质细胞瘤肾癌肺癌前列腺癌胰腺癌乳腺癌膀胱癌卵巢癌等肿瘤组织中都能发现其过度表达 PDGFR 是 PDGF 细胞增殖和信号传导的受体, 主要有两种亚型 PDGFR-α 和 PDGFR-β PDGFR 能够通过自分泌和旁分泌两条途径促进肿瘤生长研究表明结直肠癌乳腺癌前列腺癌神经胶质癌肺癌等组织中都有 PDGFR 的高表达或者过度表达胃肠道间质癌慢性髓样白血病等中则是 PDGFR 的突变或者易位导致酪氨酸激酶被活化从而导致生物学效应 M-CSFR 又称为 CSF-1R, 是 M-CSF 的受体在卵巢癌前列腺癌肝癌 5

16 第一章绪论肺癌喉鳞状细胞咽喉癌和白血病细胞都发现了 M-CSFR 的异常高表达, 而且表达的程度与肿瘤的分级及预后相关目前研究表明, 其一般是通过自分泌旁分泌或内分泌的机制引起细胞的生长分化异常及恶性转移 IGF-1R 是 IGF-1 的受体, 它不但对正常组织有增殖效应, 也是细胞恶性转化的前提, 与肿瘤的发生发展密切相关在恶性神经系统肿瘤恶性黑色素瘤前列腺癌乳腺癌结肠癌肺癌肝癌甲状腺乳头状癌等组织中发现 IGF-1R 呈高表达状态 [23] NGFR 是 NGF 的受体, 主要有两种高亲合力受体 TrkA 和低亲合力受体 P75NTR NGFR 与前列腺胰腺癌子宫颈癌皮肤恶性黑色素瘤的发生发展有相关性 [24], 与食管鳞癌肝癌肺癌喉癌等细胞或组织中也有表达 VEGFR 是 VEGF 的受体, 主要有 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 三种其中,VEGFR-1 在肝癌卵巢癌胃癌肺癌大肠癌乳腺癌子宫内膜癌等的组织过度表达 ;VEGFR2 在乳腺癌肾上腺皮质癌卵巢癌鼻咽癌胰腺癌大肠癌膀胱移行细胞癌宫颈癌等的组织中表达 ;VEGFR-3 在乳腺癌前列腺癌食管癌宫颈癌口腔鳞癌直肠癌喉鳞状细胞癌结直肠癌的组织或淋巴管中发现了 VEGFR-3 的表达 c-met 是 HGF 的受体, 它的持续性激活是组织癌变或癌增殖亢进的原因之一 c-met 在正常组织中表达很低, 而在肝癌胃癌肺癌结肠癌乳腺癌和淋巴瘤等中则被激活, 并高水平表达 [25] 因此从理论上分析, 酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中具有积极的作用在现代肿瘤治疗准则中, 特异性靶向治疗已经成为衡量药物是否有效的标尺, 酪氨酸激酶作为肿瘤治疗的靶点之一, 在减少正常细胞的损害前提下, 对肿瘤细胞发挥有效的攻击有着重要的作用其有效性也逐渐在生化细胞以及动物水平上得到证实 1.4 小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂基于酪氨酸激酶的作用机制 ( 如图 1.1) [26], 目前已有很多作用途径被用于抗肿瘤药物的设计根据治疗手段不同, 目前针对酪氨酸激酶抑制的治疗方案具 6

17 Degree papers are in the Xiamen University Electronic Theses and Dissertations Database. Full texts are available in the following ways: 1. If your library is a CALIS member libraries, please log on and submit requests online, or consult the interlibrary loan department in your library. 2. For users of non-calis member libraries, please mail to etd@xmu.edu.cn for delivery details.

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