151 致 癌 基 因 产 物 相 关, 这 也 是 该 病 的 重 要 病 理 机 制 绝 大 多 数 的 CML 病 例 都 是 由 于 9 号 染 色 体 和 22 号 染 色 体 之 间 发 生 相 互 易 位 形 成 了 费 城 (Ph) 染 色 体, 因 此 费 城 (Ph) 染 色 体
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- 鸳 苍
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1 150 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2014,38 (2): 全球药讯 GLOBAL PHARMACEUTICAL I N F O R M AT I O N 编者按 随着信息化时代乃至 大数据 时代的悄然来临 数据信息对于制药行业的重要性已愈发凸显 世界领先专业智能信息提 供商汤森路透面向全球制药行业提供了智能信息解决方案 包括新药发现与研发 仿制药 / 原料药选项与立项 市场准入 专利预警 竞争对手监测及药品销售等制药企业在生产经营的各个阶段所需的各种信息 为了及时跟踪全球药学领域发展动态 畅通信息传递渠道 药学进展 与汤森路透公司签署了翻译转载版权备忘录 每期 将独家刊载汤森路透享有著作权的医药信息 文章信息来源之一汤森路透 CortellisTM 竞争情报 Thomson Reuters CortellisTM for Competitive Intelligence 是一种直观的情报工具 可以访问药物研发管线 交易 专利 公司内容及行业最近新闻的庞大数据库资源 借助这一资源 便可绘制所关注适应证 作用机制及公司竞争格局的全貌 为药物研发一线人员提供所需的精确信息 从而加快决策 制定 本期刊登 焦点 中的 聚焦慢性粒细胞白血病 聚焦慢性粒细胞白血病 汤森路透 [ 摘要 ] 随着靶向治疗时代的到来 慢性粒细胞白血病 CML 已经从不治之症转变为基本可控的慢性病 患者生存率有了显著提高 当然 在疗效 耐受性及耐药性方面仍有提升的空间 长期以来 酪氨酸激酶抑制剂格列卫 Gleevec 一直被认为是合理药物设计的典范 但更有 效的二代药物已经开始作为一线药物获得认可 然而 由于缺乏完整的生存期数据 这些二代药物和格列卫相比所具有的优势还有待于进一步 去发现 由于患者需要长时间治疗 毒性和成本的可控性更可能成为选择治疗药物的重要推动因素 治疗慢性粒细胞白血病的产品线首先侧重 于解决耐药性问题 尤其是在一线药物治疗失败而三线药物又无法满足需求的情况下 如果患者使用酪氨酸激酶抑制剂有效 那么最终的问题 是患者是否可以通过这些药物治愈 [ 关键词 ] 慢性粒细胞白血病 伊马替尼 酪氨酸激酶抑制剂 一线治疗 [ 中图分类号 ] R979.1 [ 文献标志码 ] D [ 文章编号 ] (2014) Spotlight on Chronic Myeloid Leukemia Thomson Reuters [Abstract] With the advent of targeted therapy, chronic myeloid leukemia (CML) has undergone a major transformation from a terminal disease to an essentially manageable chronic condition. Despite significantly improved survival rates, there still remains room for improvement in efficacy, tolerability, and resistance potential. Though the tyrosine kinase inhibitor Gleevec is regarded as the poster child for rational drug design, more efficacious secondgeneration agents are starting to gain acceptance in first-line use; however, in the absence of mature survival data, their long-term benefit over Gleevec remains to be seen. As patients remain on therapy for increasing periods of time, management of toxicity and cost are likely to be significant drivers of treatment choice. The CML pipeline is primarily focused on therapies to overcome resistance, which is particularly problematic following failure of first-line agents and an unmet need still exists for third-line options. For patients responding well to treatment with tyrosine kinase inhibitors, the ultimate question is whether such therapy can lead to a cure. [Key words] chronic myeloid leukemia; imatinib; tyrosine kinase inhibitor; first-line therapy 第一部分 新药研发 者总数的 15% 占成人白血病患者的 20% 尽管患者分布 1 背景介绍 在各年龄阶段 但 CML 仍属于老年性疾病 平均发病年 慢性粒细胞白血病 即慢性髓性白血病 CML) 是一 Prog Pharm Sci Feb 种获得性造血干细胞克隆性增生紊乱 发病率占白血病患 Vol. 38 No. 2 龄为 67 岁 与其他大部分癌症不同 CML 发病与某单一 2014 年 2 月 第 38 卷 第2期
2 151 致 癌 基 因 产 物 相 关, 这 也 是 该 病 的 重 要 病 理 机 制 绝 大 多 数 的 CML 病 例 都 是 由 于 9 号 染 色 体 和 22 号 染 色 体 之 间 发 生 相 互 易 位 形 成 了 费 城 (Ph) 染 色 体, 因 此 费 城 (Ph) 染 色 体 也 用 于 CML 细 胞 遗 传 学 诊 断 如 果 某 个 单 一 的 多 功 能 造 血 干 细 胞 获 得 Ph 染 色 体, CML 就 会 发 生 Ph 染 色 体 会 赋 予 细 胞 生 存 优 势, 最 终 Ph 染 色 体 阳 性 细 胞 会 取 代 造 血 干 细 胞 的 正 常 细 胞, 使 其 失 去 造 血 功 能 Ph 染 色 体 携 带 由 断 裂 点 簇 集 区 (BCR) 基 因 和 Abelson 鼠 白 血 病 (ABL) 基 因 组 成 的 致 癌 基 因 BCR- ABL 融 合 基 因 的 产 物, 即 p210bcr-abl 酪 氨 酸 激 酶, 包 含 BCR 的 N- 末 端 结 构 域 和 ABL 的 C- 末 端 结 构 域 该 嵌 合 性 蛋 白 质 具 备 组 成 性 活 性, 比 普 通 的 ABL 蛋 白 质 更 具 激 酶 活 性 p210bcr-abl 蛋 白 质 的 酪 氨 酸 激 酶 活 性 与 增 生 反 应 上 升 及 凋 亡 反 应 下 降 相 关 这 会 引 发 髓 性 细 胞 的 过 量 产 生 及 未 分 化 的 髓 性 细 胞 过 早 释 放 入 血 液 循 环 ; 同 时 DNA 修 复 失 调, 导 致 与 疾 病 进 展 相 关 的 遗 传 学 不 稳 定 性 CML 分 为 3 期, 通 常 从 慢 性 期 经 过 短 暂 的 加 速 期, 发 展 到 可 致 快 速 死 亡 的 急 变 期 慢 性 期 的 主 要 特 征 为 髓 性 细 胞 过 量 产 生, 但 其 分 化 及 功 能 仍 然 正 常 如 不 进 行 治 疗, 通 常 在 3 至 5 年 内 慢 性 CML 会 发 展 到 晚 期 附 加 染 色 体 异 常 会 降 低 白 细 胞 分 化 能 力, 而 这 一 染 色 体 异 常 累 积 的 克 隆 演 化 与 疾 病 进 展 相 关 急 变 期 类 似 于 急 性 白 血 病, 往 往 预 后 不 良, 由 于 未 分 化 母 细 胞 的 迅 速 累 积, 生 存 期 只 有 3 至 6 个 月 2 CML 治 疗 : 患 者 从 黑 暗 时 代 走 向 格 列 卫 时 代 目 前, 唯 一 能 治 愈 CML 的 方 法 是 异 体 造 血 干 细 胞 移 植 (HSCT) 但 是, 对 于 大 多 数 患 者 而 言, 这 种 方 法 并 不 可 行 主 要 问 题 包 括 患 者 年 龄, 缺 乏 适 合 的 供 体, 与 移 5000 格 列 卫 植 相 关 的 发 病 率 和 死 亡 率 及 诸 如 机 会 感 染 移 植 物 抗 宿 主 病 等 并 发 症 ; 而 且 HSCT 的 死 亡 率 可 达 15% 至 40%, 因 此 更 多 人 选 择 非 治 愈 性 疗 法 以 延 缓 病 情 从 慢 性 期 向 急 变 期 的 发 展 传 统 的 CML 治 疗 是 使 用 细 胞 毒 化 疗 药 物, 如 白 消 安 羟 基 脲 等 这 些 可 以 控 制 疾 病 的 临 床 表 现 却 无 法 清 除 Ph 阳 性 恶 性 细 胞 干 扰 素 -α 的 使 用 大 大 延 长 了 生 存 期, 患 者 持 久 的 细 胞 遗 传 学 反 应 率 达 10% ~ 30%, 代 价 却 是 毒 性 太 强 尽 管 如 此, 干 扰 素 -α 仍 然 曾 经 是 治 疗 CML 的 选 择 干 扰 素 -α 和 化 疗 药 物 的 联 合 治 疗 可 进 一 步 提 高 有 效 率, 但 副 作 用 仍 是 一 大 问 题 历 史 数 据 表 明, 患 者 确 诊 后 的 生 存 期 仅 为 5 年 3 格 列 卫 : 合 理 药 物 设 计 的 典 范 BCR-ABL 融 合 基 因 是 首 个 确 认 的 与 特 定 恶 性 肿 瘤 相 关 的 异 常 基 因, 它 也 成 就 了 诺 华 公 司 的 BCR-ABL 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (TKI) 格 列 卫 (Gleevec)/Glivec (imatinib, 伊 马 替 尼 ) 的 研 发 由 于 其 作 用 的 靶 向 性, 格 列 卫 对 其 他 类 型 的 细 胞 酪 氨 酸 激 酶 的 作 用 可 以 忽 略 因 此, 与 更 多 传 统 型 非 靶 向 细 胞 毒 抗 癌 药 物 相 比, 格 列 卫 的 副 作 用 较 少 格 列 卫 的 成 功 是 合 理 药 物 发 现 取 得 的 巨 大 胜 利 2001 年 5 月, 由 于 在 Ⅱ 期 临 床 研 究 中 得 到 了 前 所 未 有 的 高 有 效 率 的 阳 性 结 果, 格 列 卫 在 美 国 获 得 了 加 速 审 批, 用 于 对 干 扰 素 -α 治 疗 无 效 的 任 意 期 CML 患 者 2002 年 12 月, 该 药 标 签 也 经 过 加 速 审 批 程 序, 很 快 使 该 药 成 为 一 线 药 物 对 诺 华 公 司 而 言, 格 列 卫 无 疑 取 得 了 巨 大 成 功, 其 药 效 高 耐 受 性 良 好, 上 市 第 3 年 即 达 到 了 超 过 10 亿 美 元 的 销 售 额 ( 见 图 1) 销 售 额 / 百 万 美 元 图 年 格 列 卫 销 售 额 Figure 1 Gleevec sales figures 2000 to 2011 年 2014 年 2 月 第 38 卷 第 2 期 Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No. 2
3 152 格 列 卫 的 获 批 为 转 化 型 研 究 赢 得 了 满 堂 彩 正 是 由 于 格 列 卫,CML 从 致 命 性 癌 症 转 化 成 为 可 控 的 慢 性 病 伴 随 着 格 列 卫 的 到 来, 慢 性 期 CML 患 者 可 以 期 待 至 少 10 年 的 无 症 状 期, 还 可 能 享 受 正 常 的 寿 命 自 确 诊 后 的 平 均 存 活 期 可 达 30 年, 某 些 患 者 病 情 可 能 从 不 会 向 急 变 期 发 展 来 自 IRIS 研 究 的 长 期 随 访 数 据 证 明 了 格 列 卫 治 疗 患 者 高 持 久 的 有 效 率, 从 而 支 持 格 列 卫 可 终 生 使 用 这 一 观 点 经 过 对 使 用 格 列 卫 治 疗 患 者 的 8 年 随 访, 无 事 件 生 存 率 无 进 展 生 存 率 和 总 生 存 率 分 别 为 81% 92% 和 85% CML 患 者 生 存 期 的 提 高 是 一 项 重 要 的 治 疗 进 展, 同 时 也 提 升 了 评 估 治 疗 方 法 成 败 的 标 准 疗 效 通 过 血 液 学 细 胞 遗 传 学 分 子 生 物 学 等 方 面 的 有 效 性 进 行 评 价 最 初 的 治 疗 关 键 是 完 全 血 液 学 有 效 性 或 血 细 胞 计 数 的 正 常 化, 通 常 会 在 首 次 治 疗 后 3 个 月 出 现, 且 与 CML 症 状 缓 解 紧 密 相 关 下 一 个 治 疗 目 标 是 通 过 12 个 月 达 到 主 要 细 胞 遗 传 学 有 效 (MCyR, 骨 髓 或 血 液 中 的 Ph + 中 期 细 胞 不 高 于 35%), 及 18 个 月 完 全 细 胞 遗 传 学 有 效 (CCyR, 无 可 检 测 到 的 Ph + 中 期 细 胞 ) 目 前, 治 疗 的 最 终 目 标 是 实 现 主 要 分 子 学 反 应 (MMR) 或 完 全 分 子 学 反 应 (CMR), 分 别 定 义 为 通 过 定 量 或 巢 式 PCR 进 行 评 价 后,BCR-ABL 转 录 子 发 生 3-log 的 降 低 和 无 可 检 测 到 的 BCR-ABL 转 录 子 经 过 12 个 月 治 疗 阶 段 性 MMR 的 实 现 意 味 着 极 低 的 疾 病 复 发 率 随 着 TKI 疗 法 的 成 功, 下 个 待 攻 克 的 课 题 是 持 久 的 CMR 能 否 等 同 于 治 愈, 以 及 长 期 持 久 的 分 子 学 反 应 一 旦 实 现, 患 者 是 否 可 以 停 止 治 疗 4 格 列 卫 的 局 限 性 尽 管 格 列 卫 有 着 其 他 药 物 无 法 比 拟 的 疗 效 方 面 的 提 高, 但 IRIS 研 究 还 是 存 在 着 自 身 的 局 限 性, 问 题 尤 其 集 中 在 大 量 患 者 中 断 治 疗 及 一 旦 发 生 研 究 中 断 如 何 审 查 数 据 只 有 55% 的 患 者 在 8 年 的 随 访 中 坚 持 使 用 格 列 卫, 因 此 有 可 能 过 高 估 计 了 生 存 率 实 际 上, 如 果 在 计 算 无 事 件 生 存 期 时, 将 由 于 毒 性 终 止 治 疗 及 不 充 分 细 胞 遗 传 学 反 应 的 患 者 也 包 括 在 内 的 话, 那 么 5 年 无 事 件 生 存 率 将 从 83% 下 降 至 62.7% CML 的 治 疗 是 高 特 异 性 单 一 靶 向 的 方 法, 因 此 耐 药 性 的 出 现 也 许 并 不 意 外 而 耐 药 性 的 出 现 对 治 疗 所 取 得 的 成 功 无 疑 是 一 巨 大 威 胁 20%~30% 的 患 者 已 经 出 现 原 发 或 继 发 耐 药 性 原 发 性 血 液 学 耐 药 性, 被 定 义 为 使 用 格 列 卫 治 疗 后 3 至 6 个 月 内 没 有 达 到 血 液 学 缓 解, 在 新 确 诊 的 慢 性 期 病 例 中 比 较 罕 见, 发 生 率 约 为 2% 但 是, 原 发 性 细 胞 遗 传 学 耐 药 性 发 生 率 却 更 高, 为 15%~25% 原 发 性 细 胞 遗 传 学 耐 药 性 定 义 为 无 法 在 治 疗 开 始 后 6 个 月 达 到 任 意 形 式 的 细 胞 遗 传 学 反 应 无 法 在 12 个 月 时 达 到 MCyR 及 无 法 在 18 个 月 时 达 到 CCyR 原 发 性 耐 药 性 的 准 确 病 因 学 机 制 还 不 是 很 明 确, 但 多 重 耐 药 蛋 白 质 1 的 过 度 表 达 及 人 有 机 阳 离 子 转 运 体 1(hOCT1) 的 低 表 达 都 与 格 列 卫 效 果 不 佳 有 关 尽 管 在 诊 断 时 hoct1 并 不 作 为 常 规 检 查 项 目, 但 有 证 据 表 明 hoct1 可 以 作 为 格 列 卫 治 疗 效 果 的 预 后 指 数, 因 为 hoct1 治 疗 前 水 平 是 格 列 卫 治 疗 效 果 的 强 有 力 的 预 测 因 素 研 究 证 实 治 疗 前 hoct1 高 水 平 表 达 与 较 好 的 生 存 期 相 关 继 发 性 ( 获 得 性 ) 耐 药 定 义 为 有 既 往 治 疗 反 应 的 患 者 对 药 物 失 去 反 应 继 发 性 耐 药 性 与 病 情 向 急 变 期 发 展 相 关, 其 最 主 要 原 因 是 BCR-ABL 融 合 蛋 白 中 ABL 激 酶 域 中 的 点 突 变 格 列 卫 与 ABL 激 酶 域 的 ATP 结 合 位 点 相 互 作 用, 形 成 无 活 性 封 闭 构 象, 防 止 向 酶 的 活 性 形 式 的 构 象 转 化 这 种 进 入 并 结 合 的 刚 性 结 构 要 求, 意 味 着 单 一 氨 基 酸 取 代 即 可 破 坏 格 列 卫 与 活 性 位 点 相 结 合, 从 而 使 药 物 产 生 耐 药 性 ABL 激 酶 域 的 T315I 突 变 导 致 格 列 卫 产 生 最 强 耐 药 性, 与 不 良 预 后, 尤 其 是 末 期 疾 病 的 不 良 预 后 紧 密 相 关 其 他 已 证 实 的 继 发 性 耐 药 机 制 包 括 BCR-ABL 的 过 度 表 达 及 基 因 扩 增 耐 药 性 的 产 生 受 多 种 因 素 影 响, 来 自 于 START-C 的 数 据 证 实 46% 的 耐 格 列 卫 慢 性 期 CML 患 者 不 携 带 BCR-ABL 突 变 基 因 也 有 观 点 认 为 格 列 卫 耐 药 性 的 真 实 水 平 被 低 估 了 将 通 过 临 床 研 究 得 到 的 耐 药 率 进 行 直 接 对 比 有 一 定 难 度, 因 为 整 个 研 究 对 治 疗 失 败 的 定 义 都 不 尽 相 同 ; 另 外,IRIS 研 究 组 中 只 有 55% 的 患 者 继 续 参 加 研 究, 再 加 上 大 量 的 数 据 审 查 工 作, 都 使 这 一 问 题 变 得 更 为 复 杂 须 向 患 者 强 调 坚 持 用 药, 因 为 这 是 影 响 格 列 卫 产 生 耐 药 性 的 关 键 因 素 大 家 公 认 的 一 个 主 要 问 题 是 患 慢 性 病 需 长 期 口 服 药 物 的 患 者 不 能 坚 持 服 药 而 患 者 不 坚 持 服 用 格 列 卫 也 已 经 得 到 证 实, 这 将 对 药 物 的 疗 效 产 生 重 大 影 响 研 究 表 明 不 坚 持 服 药 是 导 致 治 疗 失 败 和 细 胞 遗 传 学 复 发 的 重 要 因 素 副 作 用 的 正 确 管 理 密 切 监 测 及 患 者 教 育 都 有 助 于 提 高 坚 持 服 药, 从 而 防 止 或 减 缓 耐 药 性 的 出 现 据 估 计 约 有 5%~10% 的 患 者 由 于 格 列 卫 的 副 作 用 而 终 止 用 药 由 于 患 者 服 药 时 间 越 来 越 长, 副 作 用 管 理 已 经 成 为 坚 持 服 药 改 善 生 活 质 量 及 防 止 病 情 反 复 的 重 要 因 素 Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No 年 2 月 第 38 卷 第 2 期
4 153 5 第 2 代 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 : 泰 息 安 及 扑 瑞 赛 尽 管 格 列 卫 仍 被 认 为 是 革 命 性 的 治 疗 药 物, 但 耐 药 性 的 出 现 使 得 研 发 新 药 的 需 要 变 得 尤 为 迫 切, 从 而 为 治 疗 无 效 的 病 人 提 供 选 择 而 对 格 列 卫 耐 药 性 机 制 的 理 解 也 助 力 于 合 理 设 计 的 第 2 代 TKI 扑 瑞 赛 (Sprycel, 通 用 名 : dasatinib) 和 泰 息 安 (Tasigna, 通 用 名 :nilotinib) 的 研 发 百 时 美 施 贵 宝 (BMS) 公 司 的 扑 瑞 赛 是 SRC/BCR-ABL 多 靶 点 激 酶 抑 制 剂, 于 2006 年 首 次 获 批 作 为 二 线 药 物 并 于 2010 年 取 得 一 线 药 物 资 格 与 格 列 卫 和 泰 息 安 相 比, 扑 瑞 赛 由 于 其 对 多 种 蛋 白 形 式 的 识 别 能 力 及 更 高 的 亲 和 性, 能 与 活 性 和 非 活 性 形 式 的 BCR-ABL 结 合, 显 示 出 优 于 格 列 卫 的 作 用 扑 瑞 赛 具 备 对 抗 几 乎 所 有 耐 格 列 卫 的 BCR-ABL 突 变 基 因 的 体 外 活 性, 但 对 T315I 突 变 的 疾 病 无 效 诺 华 公 司 的 BCR-ABL 激 酶 抑 制 剂 泰 息 安 是 通 过 对 格 列 卫 进 行 修 饰 研 发 而 来 的 泰 息 安 对 BCR-ABL 的 无 活 性 形 式 亲 和 性 更 好, 比 其 母 体 化 合 物 疗 效 更 强 泰 息 安 于 2007 年 获 批 作 为 二 线 药 物,2010 年 成 为 一 线 药 物 与 扑 瑞 赛 相 类 似, 泰 息 安 对 T315I 基 因 突 变 白 血 病 细 胞 无 效 这 些 药 物 使 CML 患 者 的 生 活 发 生 了 巨 变 FDA 药 物 评 审 及 研 究 中 心 肿 瘤 药 物 办 公 室 主 任 Richard Pazdur 如 是 说 6 哪 一 种 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 作 为 一 线 药 物? 目 前 已 有 3 种 药 物 获 批 作 为 治 疗 慢 性 期 CML 的 一 线 药 物, 医 生 可 根 据 患 者 的 需 要 选 择 适 合 的 药 物 扑 瑞 赛 和 泰 息 安 作 为 一 线 药 物 都 具 备 较 好 的 疗 效, 因 此 选 择 哪 种 药 物 取 决 于 医 生 的 熟 悉 程 度 病 情 风 险 评 分 患 者 年 龄 共 患 疾 病 情 况 及 患 者 对 药 物 的 耐 受 能 力 等 因 素 第 2 代 TKI 的 头 对 头 研 究 是 决 定 最 适 合 一 线 药 物 的 关 键 而 对 生 存 期 预 测 因 素 替 代 终 点 的 进 一 步 研 究 也 有 助 于 决 定 第 2 代 TKI 所 具 备 的 较 高 分 子 学 反 应 率 是 否 能 使 其 比 格 列 卫 更 好 地 延 长 生 存 期 虽 然 与 格 列 卫 相 比, 这 2 个 第 2 代 TKI 的 CCyR 率 和 MMR 率 都 有 显 著 提 高, 但 ENESTnd 及 DASISION 研 究 并 没 能 证 实 其 无 进 展 生 存 期 和 总 生 存 期 有 显 著 提 高 ENESTnd 和 DASISION 研 究 的 2 年 数 据 见 表 1 表 1 一 线 TKI 类 药 物 的 对 比 Table 1 Comparison of first-line TKIs 研 究 代 号 随 访 期 / 月 给 药 方 案 CCyR/% MMR/% CMR/% 无 进 展 生 存 率 /% 总 生 存 率 /% 中 断 治 疗 率 /% ENESTnd 24 DASISION 24 泰 息 安 (300 mg,bid) 泰 息 安 (400 mg,bid) 格 列 卫 (400 mg,qd) 扑 瑞 赛 (100 mg,qd) 格 列 卫 (400 mg,qd) ENESTnd 研 究 的 进 一 步 随 访 数 据 表 明, 泰 息 安 两 剂 量 组 3 年 的 MMR 和 CMR4.5(BCR-ABL 转 录 子 下 降 至 少 4.5 个 对 数 级 ) 都 显 著 高 于 格 列 卫 组, 而 较 少 有 使 用 泰 息 安 治 疗 的 患 者 病 情 会 发 展 至 加 速 期 或 急 变 期 虽 然 两 剂 量 组 的 3 年 随 访 总 生 存 率 无 显 著 区 别 ( 泰 息 安 300 mg 泰 息 安 400 mg 和 格 列 卫 组 分 别 为 95.1% 97% 和 94%), 泰 息 安 治 疗 组 患 者 在 病 情 发 展 至 加 速 期 或 急 变 期 后 较 少 死 亡 泰 息 安 可 以 延 缓 病 情 发 展 的 显 著 优 势 可 以 增 强 其 作 为 一 线 药 物 使 用 的 前 景, 而 这 一 优 势 是 扑 瑞 赛 所 不 具 备 的 将 患 者 按 风 险 水 平 进 行 分 类, 对 高 风 险 患 者 优 先 开 具 第 2 代 TKI 处 方 而 不 是 格 列 卫, 原 因 在 于 泰 息 安 和 扑 瑞 赛 对 中 高 风 险 的 患 者 意 味 着 低 病 情 恶 化 率 国 家 综 合 癌 症 网 指 南 建 议 CML 患 者 首 次 评 估 要 包 括 风 险 情 况 的 测 定 患 者 的 基 因 突 变 状 况 也 影 响 药 物 的 选 择 : 建 议 V299L 2014 年 2 月 第 38 卷 第 2 期 Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No. 2
5 154 T315A 或 F317L/V/I/C 基 因 突 变 患 者 使 用 泰 息 安, 而 Y253H E255K/V, 或 F359V/C/I 基 因 突 变 患 者 使 用 扑 瑞 赛 由 于 扑 瑞 赛 会 导 致 胸 腔 积 液, 因 此 泰 息 安 更 适 合 有 该 并 发 症 的 患 者 ; 而 扑 瑞 赛 对 有 胰 腺 炎 或 高 血 糖 病 史 的 患 者 而 言 是 更 佳 选 择 胸 腔 积 液 是 使 用 扑 瑞 赛 治 疗 产 生 的 一 个 常 见 副 作 用 最 新 的 Ⅰ 期 Ⅱ 期 临 床 研 究 分 析 显 示 慢 性 期 患 者 的 胸 腔 积 液 发 病 率 为 29%, 而 加 速 期 和 急 变 期 患 者 发 病 率 可 达 50% 和 33% 这 些 研 究 中 大 部 分 接 受 扑 瑞 赛 治 疗 的 患 者 被 要 求 中 断 治 疗 或 降 低 剂 量 ( 分 别 为 83% 和 71%) 而 且, 胸 腔 积 液 治 疗 的 高 额 费 用 也 会 影 响 药 物 的 选 择 耐 受 性 和 是 否 方 便 患 者 服 药 也 是 影 响 需 长 期 治 疗 疾 病 的 用 药 选 择 的 重 要 因 素 泰 息 安 需 每 日 服 用 2 次, 与 格 列 卫 和 扑 瑞 赛 相 比, 服 药 的 方 便 性 上 大 打 折 扣, 也 会 对 患 者 坚 持 服 药 产 生 负 面 影 响 毕 竟, 坚 持 服 药 对 治 疗 效 果 至 关 重 要 而 服 药 是 否 方 便 也 是 重 要 的 考 虑 因 素 尽 管 扑 瑞 赛 可 以 每 日 1 次, 与 食 物 或 不 与 食 物 同 时 服 用 均 可, 但 却 不 如 泰 息 安 耐 受 性 好 与 健 康 相 关 的 生 活 质 量 数 据 也 可 作 为 选 择 药 物 的 依 据, 但 明 显 缺 乏 与 之 相 关 的 数 据 因 为 缺 乏 明 确 的 有 效 性 历 史 数 据, 成 本 效 益 也 是 选 择 TKI 的 重 要 考 虑 因 素 一 项 分 析 表 明, 与 使 用 扑 瑞 赛 治 疗 的 患 者 相 比, 使 用 泰 息 安 治 疗 的 患 者 更 能 坚 持 用 药, 医 疗 成 本 也 更 低 尽 管 第 2 代 TKI 具 有 更 高 的 分 子 学 反 应 率, 但 由 于 缺 乏 生 存 期 优 势 的 证 据, 如 果 无 法 明 确 证 实 比 价 格 相 对 便 宜 的 格 列 卫 更 让 患 者 受 益, 那 么 这 些 价 格 更 昂 贵 的 新 药 不 可 能 纳 入 医 疗 保 险 报 销 的 范 围 内 只 有 具 备 长 期 生 存 期 数 据, 第 2 代 TKI 才 有 可 能 作 为 一 线 药 物 广 泛 使 用 慢 性 期 CML 患 者 已 经 使 用 一 线 药 物 治 疗 多 年, 因 此 一 线 药 物 市 场 是 CML 治 疗 领 域 中 面 临 的 最 大 机 遇 由 于 缺 乏 成 熟 生 存 期 数 据 及 头 对 头 研 究, 泰 息 安 和 扑 瑞 赛 各 自 的 营 销 商 仍 需 积 极 努 力 以 加 强 其 在 一 线 药 物 市 场 的 地 位 由 于 诺 华 公 司 目 前 在 血 液 病 药 物 市 场 拥 有 格 列 卫 这 个 产 品, 可 以 赋 予 泰 息 安 更 多 的 竞 争 优 势 除 了 诺 华 公 司 在 CML 方 面 的 经 验, 泰 息 安 自 身 也 具 备 较 优 的 成 本 效 益 因 此, 扑 瑞 赛 在 一 线 药 物 范 围 的 使 用 还 是 受 到 一 定 的 限 制 实 际 上, 根 据 汤 森 路 透 Cortellis TM 竞 争 情 报 的 Consensus 数 据, 泰 息 安 有 望 击 败 扑 瑞 赛, 预 计 二 者 的 销 售 收 入 在 2016 年 可 分 别 达 到 和 16 亿 美 元 ( 见 图 2) 格 列 卫 泰 息 安 扑 瑞 赛 销 售 额 / 百 万 美 元 图 2 格 列 卫 泰 息 安 和 扑 瑞 赛 2011 年 及 2016 年 销 售 额 对 比 Figure versus 2016 sales for Gleevec, Tasigna, and Sprycel 任 何 一 个 第 2 代 药 物 想 要 维 持 其 市 场 地 位 都 需 要 在 格 列 卫 2015 年 专 利 到 期 之 前 加 强 其 一 二 线 药 物 的 地 位, 因 为 即 将 到 来 的 格 列 卫 仿 制 药 可 能 会 使 CML 一 线 药 物 市 场 格 局 发 生 巨 变 7 格 列 卫 仿 制 药 : 对 市 场 格 局 的 影 响 2015 年 到 来 的 格 列 卫 仿 制 药 有 可 能 使 CML 药 物 市 场 发 生 巨 大 改 变 来 自 于 医 保 支 付 的 压 力, 或 许 会 出 于 降 低 医 疗 成 本 的 需 要 而 再 次 启 用 伊 马 替 尼 作 为 一 线 治 疗 药 物 Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No 年 2 月 第 38 卷 第 2 期
6 而 降 低 医 疗 成 本 是 影 响 CML 治 疗 药 物 市 场 的 特 别 因 素, 因 为 品 牌 药 物 价 格 高 昂, 而 治 疗 又 需 要 持 续 数 十 年 而 格 列 卫 由 于 具 备 较 好 的 长 期 使 用 安 全 性 和 有 效 性 数 据, 其 仿 制 药 将 比 扑 瑞 赛 和 泰 息 安 有 更 多 使 用 扑 瑞 赛 和 泰 息 安 至 少 要 到 2015 年 具 备 更 完 整 的 生 存 期 数 据 后 才 能 获 得 传 统 的 FDA 审 批 格 列 卫 仿 制 药 还 会 使 慢 性 期 CML 治 疗 方 案 发 生 明 显 改 变 为 了 平 衡 第 2 代 TKI 的 高 效 能 和 仿 制 药 的 低 价 位, 可 能 会 使 用 泰 息 安 或 扑 瑞 赛 进 行 短 期 的 诱 导 治 疗, 而 使 用 仿 制 伊 马 替 尼 进 行 长 期 的 维 持 治 疗 8 二 线 药 物 及 其 他 作 为 第 2 代 TKI 一 线 药 物, 在 和 泰 息 安 相 较 中, 扑 瑞 赛 似 乎 已 经 完 败, 且 将 自 己 定 位 在 具 有 优 先 地 位 的 二 线 药 物 对 于 耐 格 列 卫 治 疗 的 CML 患 者, 扑 瑞 赛 具 备 比 泰 息 安 更 高 的 疗 效, 并 且 获 批 用 于 治 疗 急 变 期 耐 格 列 卫 治 疗 的 CML 患 者, 这 是 泰 息 安 所 不 具 备 的 随 着 CML 病 情 从 慢 性 期 向 急 性 期 ( 加 速 期 及 急 变 期 ) 发 展, 治 疗 的 重 点 随 之 转 移 一 旦 患 者 一 线 治 疗 失 败,CML 的 治 疗 更 要 积 极 进 行, 这 时 耐 受 性 就 已 经 不 是 重 要 考 虑 因 素 了 如 果 患 者 接 受 第 1 2 代 药 物 治 疗 失 败, 则 需 要 其 他 药 物 进 行 治 疗, 因 为 三 线 药 物 的 有 效 持 续 时 间 通 常 只 有 3~20 个 月 目 前 大 量 化 合 物 正 在 研 发 中 以 治 疗 耐 药 性 CML, 尤 其 是 T315I 突 变 的 CML, 因 为 目 前 治 疗 该 病 的 药 物 需 求 还 远 无 法 满 足 来 自 于 汤 森 路 透 Cortellis TM 竞 争 情 报 的 Consensus 研 发 预 测 数 据 对 比 见 图 3 Bosutinib Ponatinib Omacetaxine 600 销 售 额 / 百 万 美 元 年 图 3 bosutinib ponatinib 和 omacetaxine 年 销 售 额 对 比 Figure versus 2016 for bosutinib, ponatinib and omacetaxine 辉 瑞 公 司 现 正 在 研 发 的 bosutinib 是 一 种 第 2 代 药 物, 为 SRC/BCR-ABL 多 靶 点 激 酶 抑 制 剂, 能 与 BCR-ABL 的 中 间 形 式 结 合 该 药 现 在 正 在 接 受 FDA 和 EMA 的 评 审, 用 于 既 往 接 受 过 治 疗 的 CML 患 者 但 bosutinib 用 作 一 线 药 物 的 可 能 性 不 大, 因 为 BELA 头 对 头 研 究 表 明, 与 格 列 卫 相 比,bosutinib 对 新 确 诊 患 者 的 疗 效 令 人 失 望 尽 管 使 用 bosutinib 治 疗 的 患 者 达 到 CCyR 的 速 度 快 于 格 列 卫 治 疗 组, 但 两 治 疗 组 的 CCyR 率 并 无 显 著 差 异, 而 bosutinib 治 疗 组 被 证 实 有 较 高 的 不 良 反 应 发 生 率 有 证 据 表 明,bosutinib 之 所 以 未 能 显 示 出 优 于 格 列 卫 的 疗 效, 是 由 于 患 者 发 生 腹 泻 而 引 起 了 治 疗 中 断 但 腹 泻 可 以 通 过 其 他 的 支 持 治 疗 而 得 到 控 制 耐 受 性 也 是 患 者 选 择 一 线 药 物 的 重 要 考 虑 因 素 Bosutinib 的 不 良 反 应 高 发 生 率 阻 碍 了 其 应 用 于 新 确 诊 患 者 的 前 景 由 于 毒 性 在 二 三 线 药 物 中 受 到 的 关 注 度 较 低,bosutinib 或 许 能 在 其 中 找 到 其 一 席 之 地, 尽 管 对 T315I 突 变 无 效 可 能 会 限 制 其 对 难 治 型 CML 患 者 的 使 用 Cortellis TM 竞 争 情 报 的 Consensus 预 测 数 据 显 得 相 对 有 些 保 守, 预 计 该 药 在 2016 年 的 销 售 收 入 可 达 1.4 亿 美 元 SRC/pan-BCR-ABL 多 靶 点 激 酶 抑 制 剂 ponatinib( 由 ARIAD 制 药 公 司 研 发 ) 目 前 正 处 于 Ⅲ 期 临 床 研 究, 预 计 今 2014 年 2 月 第 38 卷 第 2 期 Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No. 2
7 156 年 将 在 美 国 和 欧 洲 提 交 申 请 Ⅱ 期 PACE 研 究 至 关 重 要, 因 为 该 研 究 用 于 评 价 ponatinib 治 疗 耐 扑 瑞 赛 或 泰 息 安 的 CML 患 者 是 否 有 效, 这 是 提 交 申 请 的 基 础 其 应 用 前 景 从 中 期 数 据 可 见 一 斑 :47% 的 曾 接 受 过 大 量 治 疗 的 患 者 达 到 MCyR,39% 达 到 CCyR 更 重 要 的 是,57% 的 T315I 突 变 患 者 观 察 到 MCyR, 而 CCyR 和 MMR 也 分 别 达 到 58% 和 33% 由 于 目 前 还 没 有 针 对 T315I 突 变 患 者 的 有 效 治 疗, 预 计 会 迅 速 启 用 ponatinib 以 应 对 此 患 者 群 的 需 求 ARIAD 公 司 也 正 计 划 在 新 确 诊 CML 患 者 中 展 开 与 格 列 卫 的 对 比 试 验 尽 管 如 此,ponatinib 还 是 要 面 临 与 该 领 域 其 他 疗 效 稳 定 的 一 线 药 物 展 开 竞 争 只 有 具 备 完 整 的 长 期 的 安 全 性 及 有 效 性 数 据,ponatinib 才 能 作 为 一 线 药 物 使 用 据 来 自 Cortellis TM 竞 争 情 报 的 Consensus 数 据, 在 所 有 的 已 进 入 后 期 研 发 阶 段 的 临 床 研 究 使 用 的 CML 治 疗 药 物 中,ponatinib 是 无 可 争 议 的 胜 利 者, 预 计 其 2016 年 的 销 售 额 可 达 亿 美 元 其 他 具 有 抗 T315I 突 变 ABL 激 酶 活 性 的 激 酶 抑 制 剂 仍 在 早 期 研 发 阶 段, 包 括 danusertib 和 AT-9283 有 证 据 表 明 转 换 口 袋 激 酶 抑 制 剂 DCC-2036 有 希 望 治 疗 难 治 型 CML 除 了 激 酶 抑 制 剂, 来 自 常 绿 树 种 三 尖 杉 (Cephalotaxus harringtonia) 的 细 胞 毒 生 物 碱 高 三 尖 杉 酯 碱 (omacetaxine mepesuccinate), 由 Teva 制 药 公 司 ( 前 身 是 Cephalon) 研 发, 可 用 于 难 治 型 CML 的 治 疗 在 CML-202 研 究 中, 携 有 T315I 突 变 且 使 用 格 列 卫 治 疗 失 败 的 患 者 中 观 察 到 血 液 学 及 细 胞 遗 传 学 反 应 ; 而 在 CML-203 研 究 中 也 出 现 了 同 样 的 结 果, 该 研 究 受 试 者 对 2 种 TKI 不 耐 受 或 耐 药 虽 然 高 三 尖 杉 酯 碱 用 于 治 疗 耐 格 列 卫 T315I 突 变 型 CML 患 者 曾 在 美 国 及 欧 洲 接 受 过 评 审, 但 FDA 的 完 全 回 应 函 促 使 ChemGenex( 后 来 被 Cephalon 公 司 收 购 ) 撤 回 其 在 欧 洲 的 申 请 Teva 公 司 正 计 划 重 新 提 交 申 请, 用 于 耐 2 种 及 以 上 TKI 的 患 者 的 治 疗 虽 然 计 划 中 申 请 的 患 者 群 涵 盖 范 围 更 广, 但 评 审 过 程 遭 遇 的 挫 折 及 不 便 的 皮 下 给 药 方 式 都 降 低 了 高 三 尖 杉 酯 碱 近 期 使 用 的 预 期 Cortellis TM 竞 争 情 报 Consensus 数 据 预 计 其 2015 年 销 售 额 可 达 7.5 千 万 美 元 ( 见 图 3) 9 格 列 卫 下 一 步 路 在 何 方? 由 于 治 疗 CML 的 TKI 市 场 竞 争 日 趋 激 烈, 格 列 卫 正 不 懈 努 力, 使 自 己 既 可 以 作 为 一 线 药 物 也 可 以 作 为 二 线 药 物 使 用 大 量 患 者 在 使 用 格 列 卫 400 mg 治 疗 过 程 中 都 出 现 了 分 子 残 留 病, 因 此, 提 高 初 始 剂 量 是 否 会 对 新 确 诊 患 者 有 益 也 已 进 入 研 究 课 题 单 组 RIGHT 研 究 证 实, 与 IRIS 研 究 得 到 的 400 mg 剂 量 下 的 数 据 相 比, 格 列 卫 800 mg 有 更 佳 的 细 胞 遗 传 学 和 分 子 学 反 应 但 是, 用 于 评 估 双 剂 量 头 对 头 的 随 机 TOPS 研 究 却 没 能 证 实 高 剂 量 MMR 有 显 著 优 势, 因 此 试 验 提 前 终 止 高 剂 量 治 疗 同 时 也 与 由 3 或 4 级 不 良 反 应 引 发 的 较 高 的 用 药 中 断 率 减 量 率 及 终 止 率 相 关 因 此, 高 剂 量 格 列 卫 的 一 线 治 疗 作 用 有 一 定 的 局 限 性 增 加 剂 量 是 细 胞 遗 传 学 复 发 患 者 的 可 选 治 疗 方 案, 并 允 许 将 其 列 入 药 物 标 签 中, 这 些 患 者 既 往 接 受 过 标 准 剂 量 格 列 卫 的 治 疗 并 达 到 细 胞 遗 传 学 反 应 但 是, 英 国 国 家 卫 生 与 临 床 优 化 研 究 所 最 近 发 现, 与 其 他 耐 格 列 卫 慢 性 期 CML 治 疗 方 案 相 比, 由 于 其 高 昂 的 治 疗 成 本 和 较 低 的 疗 效, 高 剂 量 格 列 卫 成 本 效 益 并 不 理 想 增 加 剂 量 仍 无 法 使 从 未 达 到 细 胞 遗 传 学 反 应 的 患 者 及 血 液 学 失 败 的 患 者 受 益 因 此, 高 剂 量 格 列 卫 作 为 二 线 治 疗 也 有 很 大 局 限 性 格 列 卫 联 用 传 统 化 疗 药 物, 例 如 阿 糖 胞 苷 和 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α, 作 为 潜 在 的 一 线 治 疗 方 案 也 正 在 新 确 诊 的 慢 性 期 CML 患 者 中 进 行 研 究 Nordic CML 研 究 小 组 研 究 了 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α2b 联 合 格 列 卫 用 药 的 效 果 尽 管 联 合 治 疗 组 的 MMR 率 有 了 显 著 提 高, 但 毒 性 使 得 61% 的 患 者 终 止 了 干 扰 素 治 疗 SPIRIT 和 GIMEMA 研 究 中 也 有 类 似 发 现, 表 明 了 需 要 权 衡 耐 受 性 和 疗 效 10 CML 治 疗 的 未 来 之 路 在 前 TKI 时 代, 全 世 界 治 疗 CML 最 主 要 的 方 法 是 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植, 但 移 植 率 却 由 于 格 列 卫 的 获 批 及 TKI 治 疗 所 取 得 的 优 异 效 果 而 急 剧 下 降 因 此, 造 血 干 细 胞 移 植 已 经 不 再 是 对 慢 性 期 CML 患 者 一 线 治 疗 的 首 选 建 议, 只 有 在 TKI 治 疗 失 败 时 才 会 考 虑 移 植 由 于 移 植 技 术 进 步 及 对 并 发 症 的 有 效 控 制, 造 血 干 细 胞 移 植 作 为 一 种 治 愈 方 法 又 重 新 吸 引 了 人 们 的 注 意 力 而 成 本 也 是 治 疗 决 策 的 重 要 影 响 因 素, 尤 其 是 对 于 财 政 较 为 紧 张 的 医 疗 体 系 考 虑 到 TKI 治 疗 及 患 者 监 护 的 终 生 费 用, 从 成 本 收 益 角 度 考 虑, 造 血 干 细 胞 移 植 似 乎 是 更 具 吸 引 力 的 选 择 在 欧 洲, 格 列 卫 平 均 每 年 的 治 疗 成 本 为 万 英 镑, 而 造 血 干 细 胞 移 植 的 平 均 费 用 为 万 英 镑 一 项 墨 西 哥 的 研 究 计 算 得 出, 非 清 髓 性 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植 的 费 用 相 当 于 180 天 格 列 卫 治 疗 的 费 用 随 着 寻 找 其 他 供 体 来 源 的 研 究 及 更 低 毒 性 治 疗 方 案 的 开 发, 造 血 干 细 Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No 年 2 月 第 38 卷 第 2 期
8 157 胞 移 植 作 为 一 线 疗 法 将 会 重 新 吸 引 人 们 的 目 光 而 对 TKI 治 疗 无 效 或 治 疗 后 复 发 患 者 而 言, 移 植 仍 是 其 可 选 治 疗, 尽 管 末 期 患 者 的 生 存 期 较 短 目 前 CML 治 疗 方 案 为 TKI 序 贯 治 疗, 即 一 旦 一 线 药 物 治 疗 失 败, 二 线 药 物 开 始 使 用 有 证 据 表 明 TKI 联 合 疗 法 或 许 更 合 理, 它 既 可 以 迅 速 起 效 又 能 对 抗 耐 药 性 事 实 上,HAART 成 功 治 疗 HIV 的 例 子 恰 恰 说 明 高 活 性 药 物 联 合 治 疗 方 案 的 长 期 使 用 还 是 切 实 可 行 的 尽 管 如 此,CML 的 此 类 治 疗 方 案 的 耐 受 性 和 成 本 仍 是 需 考 虑 的 重 要 因 素 需 谨 慎 确 认 耐 药 性 的 高 风 险 患 者, 他 们 将 会 是 联 合 治 疗 方 案 的 受 益 者 考 虑 到 目 前 TKI 药 物 的 有 效 性, 联 合 用 药 方 案 的 试 验 进 行 可 能 会 遇 到 阻 碍, 因 为 患 者 目 前 接 受 的 治 疗 方 案 已 经 可 以 很 好 地 控 制 病 情, 他 们 不 愿 意 接 受 研 究 性 治 疗 而 TKI 高 昂 的 费 用 也 是 联 合 治 疗 的 一 大 障 碍 据 估 算, 扑 瑞 赛 和 格 列 卫 的 联 合 治 疗 费 用 为 每 患 者 每 年 约 7.8 万 美 元, 因 此 长 期 治 疗 可 行 性 不 高 但 是, 由 于 疗 效 的 显 著 提 高 而 产 生 的 深 入 持 久 的 反 应, 可 能 会 缩 短 疗 程, 从 而 降 低 了 治 疗 成 本, 使 患 者 从 中 获 益 随 着 不 断 深 入 持 久 的 治 疗 反 应 的 出 现, 一 个 与 之 相 关 的 问 题 是, 如 果 患 者 的 疗 效 能 持 续,TKI 的 治 疗 是 否 可 以 最 终 停 止 而 患 者 是 否 可 以 认 定 已 经 有 效 治 愈 多 中 心 STIM 试 验 评 估 了 完 全 分 子 学 缓 解 ( 定 义 为 2 年 或 以 上 患 者 体 内 没 有 检 测 到 BCR-ABL 转 录 子 ) 患 者 停 用 格 列 卫 的 可 能 性 尽 管 61% 的 患 者 在 停 用 格 列 卫 后 都 出 现 了 分 子 学 复 发, 但 患 者 对 再 次 用 药 都 有 反 应 这 些 发 现 表 明, 对 于 进 行 了 紧 密 分 子 学 监 测 以 尽 早 发 现 病 情 复 发 的 患 者 而 言, 停 药 或 许 是 可 行 的 当 然 需 要 进 行 进 一 步 研 究 来 评 价 治 愈 期, 以 及 衡 量 更 强 效 的 第 2 代 TKI 能 否 增 加 可 停 药 患 者 的 比 例 11 结 论 一 作 为 首 个 合 理 设 计 的 靶 向 抗 肿 瘤 药 物, 格 列 卫 的 研 发 是 CML 治 疗 的 真 正 转 折 点, 也 激 发 了 抗 肿 瘤 药 物 领 域 的 更 广 泛 研 究 随 着 更 有 效 的 药 物 进 入 市 场, 耐 受 性 和 成 本 收 益 因 素 愈 发 推 动 着 一 线 药 物 的 选 择, 毕 竟 患 者 需 要 越 来 越 长 的 时 间 进 行 治 疗 对 新 药 而 言, 努 力 获 得 更 好 更 深 入 的 反 应 率 仍 然 还 是 一 项 挑 战 ; 而 对 于 能 解 决 第 1 2 代 TKI 耐 药 性 的 新 药 而 言 也 同 样 如 此 造 血 干 细 胞 移 植 目 前 仍 是 治 愈 CML 的 唯 一 方 法, 因 此 最 终 的 问 题 还 是 小 分 子 药 物 是 否 可 以 治 愈 CML 第 二 部 分 : 市 场 运 营 12 聚 焦 并 购 案 例 汤 森 路 透 Cortellis TM 竞 争 情 报 中 所 涵 盖 的 交 易 显 示, 自 20 世 纪 90 年 代 初 期 已 经 达 成 了 40 多 项 与 CML 治 疗 药 物 相 关 的 交 易 第 2 部 分 总 结 了 几 种 CML 畅 销 药 的 转 让 概 况, 以 及 一 些 意 义 重 大 且 应 用 前 景 广 阔 的 候 选 药 物 ; 其 他 值 得 关 注 的 高 成 交 额 交 易 也 会 在 这 部 分 中 进 行 总 结, 以 使 读 者 对 CML 市 场 有 更 清 楚 的 认 知 12.1 诺 华 及 百 时 美 施 贵 宝 :CML 药 物 的 市 场 领 头 羊 作 为 2 种 CML 畅 销 药 格 列 卫 和 泰 息 安 的 研 发 者, 诺 华 公 司 在 日 趋 发 展 的 CML 治 疗 药 物 市 场 中 是 毋 庸 置 疑 的 领 跑 者 : 格 列 卫 在 2011 年 的 销 售 额 达 到 46 亿 美 元, 而 其 第 2 代 产 品 泰 息 安 的 销 售 额 超 过 7 亿 美 元, 预 计 2016 年 将 超 过 20 亿 美 元 诺 华 公 司 对 这 2 种 药 物 拥 有 全 球 独 占 权, 很 少 与 其 他 公 司 合 作 唯 一 和 格 列 卫 有 关 的 交 易 是 关 于 其 非 CML 适 应 证 2002 年 5 月,Variagenics 公 司 同 意 将 其 整 合 的 癌 症 基 因 组 学 平 台 应 用 于 诺 华 公 司 的 格 列 卫 和 PKI-166, 目 的 是 为 了 确 认 能 反 映 2 种 药 物 对 前 列 腺 癌 疗 效 的 潜 在 标 记 物 诺 华 公 司 想 获 得 任 何 疗 效 预 测 标 记 物 的 独 家 授 权, 而 Variagenics 公 司 则 要 保 留 其 开 发 任 何 由 此 产 生 的 DNA 诊 断 试 剂 的 独 享 权 此 协 议 的 财 务 数 据 并 未 披 露 紧 随 诺 华 之 后, 百 时 美 施 贵 宝 由 于 其 第 2 代 TKI 产 品 扑 瑞 赛, 在 该 领 域 取 得 了 瞩 目 的 地 位 2011 年, 该 药 实 现 了 8 亿 美 元 的 销 售 额, 预 计 2016 年 将 会 超 过 15 亿 美 元 同 样, 关 于 扑 瑞 赛, 百 时 美 施 贵 宝 也 鲜 与 其 他 公 司 合 作, 只 在 2009 年 4 月 与 大 冢 制 药 展 开 联 合 销 售 两 家 公 司 同 意 在 美 国 日 本 欧 洲 共 同 销 售 百 时 美 施 贵 宝 公 司 的 抗 肿 瘤 药 物 扑 瑞 赛 和 Ixempra, 共 同 承 担 销 售 支 出 百 时 美 施 贵 宝 将 依 据 年 净 销 售 额 总 数 支 付 合 作 费, 自 2010 年 开 始 至 2020 年 逐 年 递 减 据 报 道,2011 年 3 月 该 协 议 在 美 国 和 日 本 开 始 启 动,2012 年 在 欧 洲 启 动 百 时 美 施 贵 宝 总 裁 兼 首 席 运 营 官 (COO)Lamberto Andreotti 称 : 协 定 的 拓 展 为 百 时 美 施 贵 宝 与 大 冢 制 药 在 抗 肿 瘤 药 物 领 域 的 合 作 提 供 了 机 会 我 们 相 信 资 源 共 享 将 会 使 我 们 服 务 的 癌 症 患 者 从 中 受 益 12.2 值 得 关 注 的 CML 候 选 药 物 转 让 概 况 拥 有 广 阔 治 疗 前 景 的 CML 候 选 药 物 包 括 bosutinib 2014 年 2 月 第 38 卷 第 2 期 Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No. 2
9 158 ponatinib danusertib AT-9283 和 高 三 尖 杉 酯 碱 这 些 药 物 都 处 于 临 床 研 究 后 期 或 注 册 前 期 接 下 来 将 对 这 些 化 合 物 相 关 的 合 作 进 程 进 行 总 结 2009 年, 辉 瑞 公 司 收 购 惠 氏 公 司, 辉 瑞 公 司 因 此 获 得 了 SRC/BCR-ABL 多 靶 点 激 酶 抑 制 剂 bosutinib 在 全 球 范 围 内 的 相 关 权 利 自 2005 年 4 月 起, 惠 氏 公 司 就 已 经 与 Bologna 大 学 展 开 bosutinib 合 作, 但 并 未 披 露 财 务 细 节 ARIAD 公 司 拥 有 SRC/pan BCR-ABL 多 靶 点 激 酶 抑 制 剂 ponatinib 的 研 发 权 和 经 营 权 在 高 品 质 治 疗 开 发 计 划 (Qualifying Therapeutic Discovery Project,QTDP) 的 支 持 下,ARIAD 公 司 于 2010 年 11 月 获 得 了 美 国 政 府 的 三 笔 资 金, 总 计 达 73.3 万 美 元, 用 于 支 持 其 抗 肿 瘤 药 物 ridaforolimus ponatinib 及 AP 的 研 发 2011 年 3 月,ARIAD 公 司 与 MolecularMD 公 司 展 开 独 家 合 作, 对 ponatinib 用 于 搭 配 诊 断 试 剂 进 行 研 发 和 商 业 化 运 作 该 试 剂 可 以 用 于 鉴 定 T315I BCR-ABL 突 变 的 CML 及 Ph + 的 急 性 淋 巴 性 白 血 病 (ALL) MolecularMD 公 司 同 意 继 续 将 该 公 司 的 诊 断 试 剂 用 于 ponatinib 临 床 试 验 受 试 者 的 BCR-ABL 突 变 基 因 的 序 列 确 定 按 照 合 作 条 款 规 定,MolecularMD 公 司 将 进 一 步 优 化 诊 断 试 剂, 并 于 2012 年 向 FDA 提 交 上 市 前 许 可 申 请 (PMA) 以 支 持 其 商 业 化 运 作 而 ARIAD 公 司 也 在 同 一 时 间 提 交 ponatinib 的 新 药 申 请 (NDA) 据 称,MolecularMD 公 司 的 科 技 创 始 人 Oregon 卫 生 科 技 大 学 的 Brian Druker 博 士, 是 ARIAD 公 司 进 行 ponatinib 研 发 的 长 期 科 学 及 医 学 方 面 的 合 作 者 ARIAD 公 司 将 补 偿 MolecularMD 公 司 研 发 T315I 诊 断 试 剂 的 前 期 费 用, 而 MolecularMD 公 司 也 将 接 受 研 发 及 规 定 的 里 程 碑 付 款 MolecularMD 公 司 的 首 席 科 学 官 (CSO)Stephane Wong 称 : ARIAD 公 司 的 ponatinib 的 整 个 临 床 研 究 过 程, 我 都 参 与 其 中 ; 该 药 对 耐 药 及 不 耐 受 的 CML 患 者 及 现 行 治 疗 无 效 的 T315I 突 变 患 者 都 显 示 出 活 性, 我 也 同 样 深 感 激 动 2011 年 7 月, 在 Astex Therapeutics 完 成 其 收 购 业 务 后,Astex Pharmaceuticals( 前 身 是 SuperGen) 着 手 进 行 以 AT-9283 为 代 表 的 Aurora 激 酶 抑 制 剂 的 研 发 项 目 英 国 癌 症 研 究 中 心 报 道 称,2012 年 1 月 该 研 究 获 得 资 助, 并 进 行 首 次 应 用 于 儿 童 的 药 物 研 究, 治 疗 急 性 淋 巴 白 血 病 ALL 和 急 性 粒 细 胞 白 血 病 AML 资 助 金 额 尚 未 公 开 Nerviano Medical Sciences 公 司 的 Aurora 激 酶 抑 制 剂 danusertib 也 没 有 合 作 伙 伴 12.3 HOSPIRA 公 司 以 1.2 亿 美 元 获 得 了 CHEMHENEX 公 司 高 三 尖 杉 酯 碱 的 商 业 化 运 作 权 以 及 该 候 选 药 物 的 相 关 协 议 Cephalon 公 司 作 为 Teva 制 药 公 司 的 完 全 自 主 的 分 公 司, 在 2011 年 3 月 收 购 了 ChemGenex 公 司 后, 拥 有 高 三 尖 杉 酯 碱 的 研 发 权 ChemGenex 公 司 和 Stragen 公 司 于 2005 年 6 月 开 始 展 开 高 三 尖 杉 酯 碱 加 速 临 床 研 究 的 全 球 性 合 作 Stragen 公 司 负 责 提 供 GMP 生 产 销 售 及 市 场 化 运 作 的 专 业 知 识 该 公 司 还 拥 有 活 性 分 子 homoharringtonine 的 半 合 成 纯 化 物 及 其 系 列 衍 生 物 的 专 利 生 产 工 艺 ChemGenex 公 司 获 得 了 该 生 产 工 艺 及 新 类 似 物 的 全 球 独 占 权 ;Stragen 公 司 负 责 药 品 生 产 全 球 供 应 及 协 助 在 欧 洲 进 行 审 批 而 Stragen 公 司 在 欧 洲 的 完 备 临 床 研 究 网 络 也 有 助 于 加 速 该 药 的 研 发 进 程 两 家 公 司 计 划 将 高 三 尖 杉 酯 碱 以 ChemGenex 品 牌 在 欧 洲 上 市,ChemGenex 公 司 将 获 得 49% 的 利 润 而 Stragen 公 司 将 则 分 得 其 余 51% 的 利 润 3 年 后,2008 年 6 月,ChemGenex 公 司 通 过 将 知 识 产 权 和 商 业 权 自 Stragen 公 司 转 出, 取 得 了 对 高 三 尖 杉 酯 碱 的 完 全 商 业 控 制 该 行 动 除 去 了 附 加 在 生 产 过 程 中 的 知 识 产 权 版 权 费, 大 大 降 低 了 产 品 的 成 本 ; 同 时 不 需 要 欧 洲 合 资 企 业 的 介 入, ChemGenex 公 司 就 可 以 控 制 在 欧 洲 的 研 发 并 获 取 这 一 地 区 的 所 有 销 售 利 润 Stragen 公 司 将 继 续 生 产 药 物, 因 为 其 持 有 个 普 通 新 股 而 成 为 ChemGenex 公 司 的 大 股 东 自 此, 两 公 司 间 原 来 的 生 产 及 商 业 化 运 作 协 议 结 束, 而 围 绕 homoharringtonine 及 其 类 似 物 的 大 规 模 专 利 合 并 将 会 导 致 广 泛 持 久 的 独 家 经 营 权 通 过 收 购,ChemGenex 可 以 更 加 自 由 地 寻 求 高 三 尖 杉 酯 碱 的 商 业 机 遇 事 实 上,2009 年 12 月,ChemGenex 公 司 授 权 Hospira 公 司 在 欧 洲 中 东 及 部 分 非 洲 国 家 进 行 高 三 尖 杉 酯 碱 用 于 血 液 学 恶 性 肿 瘤 的 研 发 和 商 业 化 运 作 Hospira 公 司 同 意 前 期 付 款 1.11 千 万 英 镑 ( 约 合 1.59 千 万 美 元 ), 阶 段 性 付 款 7.41 千 万 英 镑 ( 约 合 亿 美 元 ), 以 及 特 许 权 使 用 费 ChemGenex 公 司 将 在 欧 洲 注 册 该 药 用 于 治 疗 CML, 而 两 家 公 司 还 将 发 掘 该 药 在 其 他 血 液 恶 性 肿 瘤 的 应 用 Hospira 公 司 负 责 本 国 的 市 场 化 运 作 ChemGenex 公 司 对 高 三 尖 杉 酯 碱 的 研 发 在 2010 年 也 获 得 了 美 国 政 府 QTDP 项 目 的 资 助, 金 额 为 万 美 元 2012 年 2 月, 公 司 计 划 在 年 中 向 FDA 提 交 高 三 尖 杉 酯 碱 的 新 药 申 请, 用 于 2 种 及 以 上 TKI 治 疗 失 败 的 CML 患 者 Hospira 制 药 公 司 欧 洲 中 东 及 非 洲 地 区 总 裁 Michael Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No 年 2 月 第 38 卷 第 2 期
10 159 Kotsanis 表 示 : 我 们 非 常 激 动, 因 为 高 三 尖 杉 酯 碱 有 希 望 改 善 对 其 他 现 有 治 疗 不 产 生 应 答 的 重 症 患 者 的 病 情 此 协 定 是 Hospira 公 司 的 进 一 步 战 略, 目 的 是 逐 步 建 立 我 们 强 大 的 肿 瘤 药 物 和 血 液 病 药 物 体 系 12.4 诺 华 斥 资 5 亿 美 元 获 得 SGX 公 司 治 疗 CML 的 BCR- ABL 抑 制 剂 的 授 权 2006 年 3 月, 诺 华 公 司 签 署 了 一 笔 CML 候 选 药 物 的 交 易, 交 易 额 为 5 亿 美 元, 使 诺 华 公 司 在 该 领 域 的 地 位 得 到 进 一 步 巩 固 诺 华 公 司 拥 有 SGX 公 司 用 于 耐 药 CML 治 疗 的 BCR-ABL 抑 制 剂 的 共 同 研 发 权 和 商 业 化 运 作 权 SGX 公 司 获 得 了 2.5 千 万 美 元 的 预 付 款, 以 及 购 买 股 票 及 高 达 4.9 亿 美 元 的 里 程 碑 付 款 和 特 许 权 使 用 费, 外 加 至 少 2 年 的 研 究 经 费 SGX 公 司 保 留 在 美 国 的 共 同 商 业 化 权 该 协 定 于 2007 年 9 月 进 行 了 修 订,SGX 公 司 在 该 合 作 之 外 获 得 了 系 列 化 合 物 之 一 SGX-393 的 研 发 权 和 商 业 化 权, 而 诺 华 将 来 可 能 行 使 的 再 收 购 权 会 影 响 这 一 合 作 诺 华 公 司 同 时 也 承 担 了 选 择 候 选 化 合 物 以 备 将 来 研 究 及 其 他 化 合 物 临 床 研 究 的 责 任 尽 管 如 此, 在 2008 年 8 月 礼 来 公 司 收 购 SGX 公 司 后, 无 论 是 礼 来 还 是 诺 华 都 没 有 进 一 步 对 这 些 化 合 物 进 行 研 发 表 2 列 出 了 CML 治 疗 领 域 中 值 得 关 注 的 并 购 协 议 表 2 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 治 疗 领 域 中 值 得 关 注 的 并 购 协 议 Table 2 Summary of notable agreements for chronic myeloid leukemia therapeutics 药 物 名 称 授 权 公 司 合 作 公 司 并 购 交 易 开 始 时 间 并 购 交 易 额 */ 美 元 格 列 卫 Variagenics 诺 华 2002 年 5 月 未 披 露 扑 瑞 赛 百 时 美 施 贵 宝 Otsuka Pharmaceutical 2009 年 4 月 未 披 露 bosutinib University of Bologna 惠 氏 截 至 2005 年 4 月 未 披 露 ponatinib ARIAD Pharmaceuticals 美 国 政 府 2010 年 11 月 73.3 万 ponatinib MolecularMD ARIAD Pharmaceuticals 2011 年 3 月 未 披 露 ponatinib Oregon Health & Science University ARIAD Pharmaceuticals 截 至 2011 年 3 月 未 披 露 AT-9283 Astex Pharmaceuticals Cancer Research UK 2012 年 1 月 未 披 露 高 三 尖 杉 酯 碱 Stragen ChemGenex Pharmaceuticals 2005 年 6 月 未 披 露 高 三 尖 杉 酯 碱 高 三 尖 杉 酯 碱 ChemGenex Pharmaceuticals ChemGenex Pharmaceuticals Hospira 2009 年 12 月 < 1.21 亿, 外 加 特 许 权 使 用 费 美 国 政 府 2010 年 11 月 24.4 万 BCR-ABL 激 酶 抑 制 剂 SGX-393 SGX Pharmaceuticals 诺 华 2006 年 3 月 < 5.15 亿, 外 加 特 许 权 使 用 费 * : 并 购 交 易 额 是 依 据 协 议 主 要 内 容 包 括 的 所 有 里 程 碑 付 款 累 计 得 出 的 近 似 值 SGX 制 药 公 司 总 裁 兼 CEO Mike Grey 称 : 诺 华 公 司 是 CML 靶 向 治 疗 药 物 研 发 的 领 导 者 他 们 拥 有 研 发 和 市 场 化 运 作 格 列 卫 的 丰 富 经 验, 以 及 新 临 床 研 究 药 物 nilotinib/amn107 的 研 发 经 验, 我 们 相 信 诺 华 是 第 2 代 BCR-ABL 抑 制 剂 研 发 的 最 理 想 合 作 伙 伴 13 结 论 二 纵 览 CML 治 疗 领 域 的 并 购 交 易, 不 难 得 出 诺 华 公 司 依 然 是 该 领 域 的 领 头 羊 该 公 司 已 经 研 发 了 市 场 上 3 种 最 畅 销 药 物 的 2 种, 即 格 列 卫 和 泰 息 安 (2011 年 总 销 售 额 达 亿 美 元 ); 达 成 了 治 疗 CML 药 物 的 最 大 一 笔 交 易 (2006 年 与 SGX 公 司,5 亿 美 元 ) 百 时 美 施 贵 宝 公 司 紧 随 其 后, 扑 瑞 赛 在 2011 年 的 销 售 额 为 8.03 亿 美 元 值 得 关 注 的 是, CML 治 疗 领 域 的 畅 销 药 物 似 乎 都 极 少 有 与 其 他 公 司 的 合 作 而 对 于 有 前 景 CML 候 选 药 物 的 合 作 研 究 也 凸 显 了 这 一 趋 势, 例 如 bosutinib ponatinib danusertib AT 年 2 月 第 38 卷 第 2 期 Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No. 2
11 160 和 高 三 尖 杉 酯 碱 等 其 中 最 大 的 几 笔 交 易 包 括 大 冢 与 百 时 美 施 贵 宝 就 扑 瑞 赛 进 行 的 交 易,MolecularMD 与 ARIAD 公 司 就 ponatinib 进 行 的 交 易,Stragen 及 Hospira 公 司 分 别 与 ChemGenex 公 司 就 高 三 尖 杉 酯 碱 进 行 的 交 易 这 也 说 明 市 场 还 存 在 着 缺 口, 提 供 了 潜 在 的 投 资 及 许 可 活 动 的 机 遇 随 着 新 药 的 出 现 ( 例 如 bosutinib 和 ponatinib, 预 计 2016 年 销 售 额 分 别 达 到 1.4 亿 美 元 和 亿 美 元 ) 及 其 与 传 统 药 物 的 竞 争, 我 们 都 将 期 待 见 证 CML 治 疗 领 域 格 局 是 否 会 发 生 根 本 的 改 变 编 者 注 : 本 文 来 源 于 2012 年 第 1 季 度 数 据, 发 布 于 2012 年 4 月 翻 译 : 中 国 药 科 大 学 史 志 祥, 张 宇 辉 Prog Pharm Sci Feb Vol. 38 No 年 2 月 第 38 卷 第 2 期
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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