University of Science and Technology of China A dissertation for master s degree Transdermal Delivery of Gut Hormone PYY3-36 for the treatment of Obes

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1 中 国 科 学 技 术 大 学 硕 士 学 位 论 文 肠 激 素 PYY3-36 透 皮 给 药 治 疗 肥 胖 症 的 研 究 作 者 姓 名 : 学 科 专 业 : 导 师 姓 名 : 完 成 时 间 : 陈 敏 细 胞 生 物 学 温 龙 平 教 授 二 一 年 八 月 三 十 一 日

2 University of Science and Technology of China A dissertation for master s degree Transdermal Delivery of Gut Hormone PYY3-36 for the treatment of Obesity Author s Name : Min Chen specialty : Cell Biology Supervisor : Prof. Longing Wen Finished time : August 31 st, 2010

3 中 国 科 学 技 术 大 学 学 位 论 文 原 创 性 声 明 本 人 声 明 所 呈 交 的 学 位 论 文, 是 本 人 在 导 师 指 导 下 进 行 研 究 工 作 所 取 得 的 成 果 除 已 特 别 加 以 标 注 和 致 谢 的 地 方 外, 论 文 中 不 包 含 任 何 他 人 已 经 发 表 或 撰 写 过 的 研 究 成 果 与 我 一 同 工 作 的 同 志 对 本 研 究 所 做 的 贡 献 均 已 在 论 文 中 作 了 明 确 的 说 明 作 者 签 名 : 签 字 日 期 : 中 国 科 学 技 术 大 学 学 位 论 文 授 权 使 用 声 明 作 为 申 请 学 位 的 条 件 之 一, 学 位 论 文 著 作 权 拥 有 者 授 权 中 国 科 学 技 术 大 学 拥 有 学 位 论 文 的 部 分 使 用 权, 即 : 学 校 有 权 按 有 关 规 定 向 国 家 有 关 部 门 或 机 构 送 交 论 文 的 复 印 件 和 电 子 版, 允 许 论 文 被 查 阅 和 借 阅, 可 以 将 学 位 论 文 编 入 中 国 学 位 论 文 全 文 数 据 库 等 有 关 数 据 库 进 行 检 索, 可 以 采 用 影 印 缩 印 或 扫 描 等 复 制 手 段 保 存 汇 编 学 位 论 文 本 人 提 交 的 电 子 文 档 的 内 容 和 纸 质 论 文 的 内 容 相 一 致 保 密 的 学 位 论 文 在 解 密 后 也 遵 守 此 规 定 公 开 保 密 ( 年 ) 作 者 签 名 : 导 师 签 名 : 签 字 日 期 : 签 字 日 期 :

4 摘 要 摘 要 随 着 人 们 的 生 活 水 平 的 提 高 和 生 活 习 惯 的 改 变, 超 重 和 肥 胖 的 人 群 越 来 越 大, 随 之 而 来 的 各 种 疾 病 引 起 的 问 题 也 越 来 越 突 出, 给 肥 胖 症 病 人 本 身 和 社 会 带 来 了 越 来 越 大 的 负 担 肥 胖 已 成 为 严 重 影 响 人 类 健 康 的 世 界 性 卫 生 问 题, 受 到 了 越 来 越 多 的 关 注 和 研 究 肥 胖 外 科 手 术 是 目 前 对 肥 胖 症 最 具 效 果 的 治 疗 方 式, 但 其 会 给 病 人 带 来 一 定 的 伤 痛 和 不 便, 甚 至 是 死 亡 的 危 险, 而 且 极 端 肥 胖 的 病 人 并 不 适 宜 进 行 手 术 ; 临 床 上 也 有 多 种 药 物 应 用 到 肥 胖 症 的 治 疗 上, 虽 然 同 样 也 能 够 达 到 一 定 的 疗 效, 但 都 有 着 不 可 忽 视 的 副 作 用 因 此, 寻 找 治 疗 肥 胖 症 的 特 效 药 仍 然 是 肥 胖 症 治 疗 研 究 的 重 中 之 重 已 有 众 多 报 道 表 明, 肠 激 素 peptide YY(peptide tyrosine-tyrosine, PYY) 具 有 有 效 的 抑 制 大 鼠 或 人 的 食 物 摄 取, 达 到 降 低 体 重 减 少 体 内 脂 类 积 累 水 平 和 改 变 能 量 消 耗 等 的 效 果, 这 一 发 现 为 使 PYY 成 为 了 治 疗 肥 胖 症 的 潜 在 特 效 药 靶 标 已 报 道 的 PYY3-36 在 临 床 上 治 疗 肥 胖 症 的 尝 试 包 括 鼻 腔 给 药 和 静 脉 输 注 等 两 种 给 药 方 式, 结 果 显 示 鼻 腔 给 药 未 取 得 理 想 的 疗 效 同 时 伴 有 副 作 用, 静 脉 输 注 则 引 起 较 严 重 的 副 作 用 因 此, 寻 找 合 适 的 剂 型 以 减 少 PYY3-36 的 副 作 用 是 很 有 必 要 的, 透 皮 给 药 方 式 为 其 提 供 了 较 理 想 的 选 择, 特 别 是 在 TD-1 发 现 之 后 更 是 如 此 多 肽 TD-1 是 新 近 通 过 噬 菌 体 展 示 技 术 发 现 的 一 个 十 一 肽, 业 已 证 明 其 能 够 有 效 的 促 进 胰 岛 素 生 长 激 素 等 分 子 蛋 白 类 药 物 透 过 皮 肤 进 入 血 液 循 环 系 统 并 起 到 其 相 应 的 药 物 疗 效, 是 新 型 的 肽 类 透 皮 增 强 剂, 其 机 理 尚 在 研 究 中 为 了 检 测 PYY3-36 在 透 皮 给 药 方 式 上 的 可 行 性, 我 们 在 食 物 诱 导 的 肥 胖 症 (dietary induced obesity) 模 型 大 鼠 上 进 行 了 PYY3-36 在 新 发 现 的 透 皮 增 强 多 肽 TD-1 的 辅 助 下 的 动 物 透 皮 给 药 疗 效 研 究 ; 研 究 结 果 显 示,PYY3-36 在 TD-1 的 辅 助 作 用 下 能 够 透 过 皮 肤 达 到 一 定 的 治 疗 效 果, 为 PYY3-36 以 透 皮 给 药 方 式 治 疗 肥 胖 症 提 供 了 有 力 的 参 考 关 键 词 :PYY3-36, 肥 胖 症, 透 皮 给 药,TD-1 I

5 Abstract ABSTRACT Due to the improvement of people s life quality and changes in people s life habits, the number of the people who are overweight or even obese is getting larger and larger and the diseases causally associated with obesity, including type II diabetes, hypertension, cardiovascular disease, obstructive sleep apnea and certain forms of cancer, is now one of the leading causes of mortality and morbidity worldwide. Obesity has become one of the greatest public health problems in the whole world and received more and more attentions. Bariatric surgery is the most effective weight-loss treatment for obese patients; however, the surgery may bring pain and inconvenience even death to the patients. Several drugs have been used in obesity s pharmacologic therapy in clinic, but there are severe side effects while these drugs are a little effective in the treatment for obesity. Many researches demonstrate that gut hormone PYY3-36 plays a key role in inhibiting food intake, reducing adiposity and altering energy expenditure, which render it an attractive pharmacological target for the treatment of obesity. Intra-nasal administration and infusion of PYY3-36 have been used in clinic studies for the treatment of obese subjects, and results show both of the tow treatments induced severer nausea. Therefore, optimizing the form of medication of PYY3-36 is important in order to limit side effects. Transdermal delivery provides an ideal option for PYY3-36, especially after the finding of TD-1. Polypeptide TD-1 is an 11-mer peptide identified via phage display. It has been proved that TD-1 can effectively assist the transdermal delivery of peptide and protein drugs, such as insulin and growth hormone. TD-1 is a typification of new type of transdermal enhancer, transdermal enhancing peptide, and the mechanism is under investigation. To study the capability of PYY3-36 in the transdermal delivery way, PYY3-36 was coadministered to dietary induced obese (DIO) rats with transdermal enhance peptide TD-1 and the results suggest that PYY3-36 can be transdermal delivered into the blood system coadministered to DIO rats with TD-1 and plays its role effectively. This may be important for the future development of the treatment of obesity. Key Words: PYY3-36,Obesity,Transdermal delivery,td-1 II

6 目 录 目 录 摘 要...I Abstract...II 目 录...III 第 1 章 经 皮 给 药 概 述 经 皮 给 药 经 皮 给 药 的 已 有 方 式 及 其 不 足 之 处 药 物 经 皮 吸 收 的 影 响 因 素 透 皮 肽 TD-1 的 发 现 肠 激 素 PYY 与 肥 胖 症 肥 胖 与 肥 胖 症 肥 胖 症 目 前 的 医 治 方 式 肠 激 素 PYY 肥 胖 症 动 物 模 型...14 第 2 章 实 验 方 法 和 结 果 引 言 实 验 材 料 和 方 法 食 物 诱 导 的 肥 胖 症 大 鼠 模 型 的 建 立 PYY3-36 动 物 透 皮 给 药 实 验 血 液 中 的 PYY3-36 浓 度 检 测 数 据 分 析 主 要 设 备 器 械 和 仪 器 实 验 结 果 和 讨 论 肥 胖 症 大 鼠 建 模 结 果 PYY3-36 动 物 透 皮 给 药 实 验 结 果 III -

7 目 录 血 液 中 的 PYY 浓 度 检 测 结 果 小 结 参 考 文 献 附 录 致 谢 攻 读 学 位 期 间 发 表 的 学 术 论 文 与 取 得 的 其 他 研 究 成 果 IV -

8 第 1 章 1.1. 经 皮 给 药 概 述 经 皮 给 药 经 皮 给 药 系 统 (Transdermal drug delivery systems, TDDS), 又 称 经 皮 治 疗 系 统 (Transdermel therapeutic systems, TTS), 是 药 物 通 过 皮 肤 进 行 给 药 的 一 种 新 型 给 药 方 法, 在 此 类 给 药 方 法 中, 药 物 应 用 于 皮 肤 之 后, 穿 过 角 质 层 扩 散 渗 透 进 入 皮 肤 真 皮 层, 由 该 层 的 毛 细 血 管 吸 收 进 入 体 循 环, 达 到 有 效 血 药 浓 度, 并 在 各 组 织 或 病 灶 发 挥 药 效 此 给 药 方 法 为 不 宜 口 服 或 者 注 射 使 用 的 药 物, 尤 其 是 肽 类 和 蛋 白 类 ((peptide and protein, pap) 等 药 物 提 供 了 全 新 的 给 药 方 式 口 服 和 注 射 等 方 式 是 最 为 传 统 的 两 种 给 药 方 式 口 服 方 式 用 药, 药 物 经 过 胃 肠 道 时 会 被 部 分 灭 活, 且 存 在 肝 脏 首 过 消 除 效 应, 所 以 在 需 要 高 浓 度 地 用 药, 因 此 带 来 的 毒 副 作 用 也 是 比 较 大, 特 别 地, 肽 类 和 蛋 白 类 等 药 物 直 接 不 适 宜 使 用 此 给 药 方 式 ; 注 射 方 式 给 药, 包 括 肌 肉 注 射 给 药 和 静 脉 输 注 给 药, 这 种 给 药 方 式 会 造 成 瞬 时 血 药 浓 度 过 高, 带 来 很 多 的 毒 副 作 用, 同 时 有 效 血 药 浓 度 维 持 时 间 短, 需 要 多 次 给 药, 这 样 的 多 次 给 药 会 给 病 人 带 来 一 定 的 身 体 上 的 疼 痛 和 生 活 上 的 不 方 便 而 经 皮 给 药 方 式 完 全 可 以 避 免 以 上 问 题, 相 对 传 统 的 给 药 方 式 而 言, 透 皮 给 药 方 式 具 有 明 显 的 优 点 : 经 皮 给 药 方 法 避 免 了 药 物 在 胃 肠 道 的 灭 活 和 肝 脏 的 首 过 消 除, 以 较 少 的 用 药 量 达 到 更 好 的 药 效, 并 减 少 了 用 药 的 个 体 差 异 ; 药 物 经 透 皮 给 药 能 较 长 时 间 地 维 持 相 对 恒 定 的 血 药 浓 度, 避 免 了 高 血 药 浓 度 峰 的 出 现, 降 低 药 物 的 毒 副 作 用, 同 时 也 能 延 长 药 物 作 用 时 间, 减 少 给 药 次 数, 使 大 多 数 病 人 易 于 接 受 ; 以 经 皮 给 药 方 式 进 行 给 药 无 痛 苦, 操 作 方 便, 患 者 也 可 以 自 主 用 药, 可 以 随 时 撤 销 用 药 ; 经 皮 给 药 方 式 进 行 给 药 尤 其 适 合 于 有 恶 心 呕 吐 症 状 以 及 老 人 小 孩 等 类 别 的 病 人 经 皮 给 药 方 法 正 是 因 其 具 有 的 以 上 优 越 的 特 点 成 为 某 些 疾 病 治 疗 中 的 首 选 给 药 方 式 [1-17] 经 皮 给 药 的 已 有 方 式 及 其 不 足 之 处 到 目 前 为 止, 大 量 的 经 皮 给 药 的 探 索 研 究 工 作 被 开 展 了 出 来, 这 些 研 究 的 重 点 都 是 克 服 皮 肤 屏 障 以 实 现 经 皮 给 药, 皮 肤 这 一 天 然 的 人 体 屏 障 也 是 药 物 经 皮 给 药 的 首 要 障 碍 已 报 道 的 克 服 皮 肤 屏 障 以 促 进 药 物 透 皮 的 方 法 多 种 多 样, - 1 -

9 但 归 纳 起 来 可 分 为 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 透 皮 和 物 理 方 法 协 助 透 皮 这 两 大 类, 这 [1, 18-26] 些 方 法 各 有 其 优 缺 点 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 类 经 皮 给 药 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 类 经 皮 给 药 的 方 法 的 主 旨 是 利 用 化 学 类 物 质, 和 / 或 者 改 变 药 物 的 物 化 性 质, 和 / 或 者 可 逆 地 改 变 皮 肤 的 结 构, 从 而 促 进 药 物 渗 透 进 入 皮 肤 通 过 皮 肤 真 皮 层 分 布 的 毛 细 血 管 最 终 进 入 血 液 循 环 系 统 理 想 的 透 皮 增 强 剂 应 具 有 的 基 本 特 点 包 括 : 本 身 无 色 无 嗅, 对 皮 肤 和 机 体 无 药 理 作 用 也 不 引 起 过 敏 反 应, 且 对 皮 肤 的 改 变 作 用 可 逆 ; 不 与 药 物 发 生 物 理 化 学 反 应, 不 会 引 起 体 内 物 质 流 失 到 目 前 为 止, 很 多 物 质 已 经 被 应 用 于 在 这 一 领 域 的 研 究 运 用 [15, 27-29] 之 中, 但 尚 未 发 现 足 够 理 想 的 广 谱 的 透 皮 增 强 剂 国 内 外 已 报 道 的 化 学 透 皮 增 强 剂 主 要 有 表 面 活 性 剂 类 亚 砜 类 吡 咯 烷 酮 类 挥 发 油 氨 基 酸 及 其 衍 生 物 磷 脂 和 油 酸 醇 类 与 多 元 醇 类 萜 类 胺 类 酰 胺 类 月 桂 氮 卓 酮 (Azone) 及 其 类 似 物 等 等 大 类 值 得 一 提 的 是, 月 桂 氮 卓 酮 是 第 一 个 为 了 促 进 药 物 渗 透 皮 肤 而 修 饰 合 成 的 人 工 化 合 物, 其 本 身 结 构 与 脂 质 双 分 子 层 的 组 成 单 元 很 相 似, 具 有 亲 水 的 头 和 疏 水 的 尾 巴, 对 亲 水 和 亲 脂 性 药 物 都 具 有 较 强 的 促 透 作 用, 是 目 前 较 为 理 想 的 一 种 化 学 透 皮 增 强 剂 [30] 这 些 化 学 透 皮 增 强 剂 的 促 进 药 物 透 皮 的 机 制 不 一, 有 的 可 能 通 过 改 变 皮 肤 角 质 层 类 脂 的 排 列, 影 响 皮 肤 角 质 层 的 水 合 作 用, 有 的 可 能 提 高 皮 肤 表 面 角 蛋 白 中 含 氮 物 质 与 水 的 结 合 能 力, 有 的 可 能 溶 解 皮 脂 腺 管 内 皮 脂, 有 的 可 能 膨 胀 和 软 化 角 质 层 使 毛 囊 汗 腺 开 口 变 大, 最 终 均 达 到 帮 助 药 物 通 过 皮 肤 屏 障 而 促 进 药 物 的 吸 收 [31, 32] 目 前 使 用 的 绝 大 多 数 化 学 透 皮 增 强 剂 均 是 亲 油 性 的, 因 此, 由 于 两 者 间 的 不 相 容 性, 这 些 化 学 透 皮 增 强 剂 对 于 亲 水 性 的 药 物 的 透 皮 辅 助 效 果 很 小 甚 至 没 有, 而 且 也 往 往 引 起 皮 肤 过 敏 寻 找 新 型 的 更 高 效 的 透 皮 增 强 剂 仍 旧 是 这 类 透 皮 给 药 研 究 的 重 点 [33-36] 物 理 协 助 类 经 皮 给 药 由 于 皮 肤 这 一 天 然 的 人 体 屏 障 的 存 在, 很 多 分 子 质 量 较 大 的 或 亲 水 性 的 药 物 即 使 使 用 了 透 皮 增 强 剂 辅 助, 其 透 皮 吸 收 的 效 果 仍 然 欠 佳, 这 时 物 理 协 助 透 皮 手 段 则 成 为 了 较 好 的 选 择 物 理 协 助 透 皮 是 另 一 大 类 辅 助 药 物 透 皮 的 手 段, 其 理 念 是 通 过 物 理 手 段 利 用 或 者 改 变 皮 肤 的 生 理 状 态 而 达 到 促 进 药 物 透 皮 的 目 的 这 类 物 理 协 助 药 物 透 皮 的 研 究 已 取 得 显 著 成 果, 同 时 也 有 着 各 个 方 法 本 身 不 容 忽 视 的 副 作 用 有 报 道 的 此 类 技 术 主 要 包 括 : 离 子 电 渗 促 透 超 声 波 促 透 电 穿 孔 促 透 激 光 促 透 和 微 针 促 透 等 [37-42], 而 且 其 还 在 日 益 发 展 离 子 电 渗 促 透 : 使 用 生 理 学 上 可 接 受 的 电 流 驱 动 可 电 离 的 药 物 透 过 皮 肤 进 - 2 -

10 入 机 体 达 到 治 疗 的 目 的 该 方 法 以 0.lmA 左 右 的 恒 定 直 流 电 电 场 使 药 物 离 子 化, 离 子 化 的 药 物 在 电 场 作 用 和 溶 剂 对 流 流 动 等 动 力 下, 通 过 渗 透 性 在 电 场 下 已 增 加 的 皮 肤, 经 汗 腺 和 毛 囊 的 孔 隙 进 入 血 液 循 环 系 统, 而 不 引 起 皮 肤 的 生 理 性 改 变 该 方 法 作 为 一 种 新 的 经 皮 吸 收 方 法, 具 有 局 部 药 物 浓 度 高 而 系 统 吸 收 少 的 特 点, 因 而 在 皮 肤 科 领 域 应 用 得 越 来 越 多 [43-54] 超 声 波 促 透 : 该 方 法 利 用 一 定 频 率 的 超 声 波 来 改 变 皮 肤 角 质 层 的 脂 质 结 构, 促 进 药 物 透 皮 吸 收 该 法 的 最 大 特 点 是 短 时 间 内 即 可 增 加 药 物 吸 收, 其 对 于 各 种 分 子 量 大 小 的 药 物 均 有 效 果 超 声 波 促 进 药 物 经 皮 给 药 时 常 用 的 超 声 波 频 率 为 1.0MHz; 超 声 处 理 时 间 越 长, 药 物 渗 透 量 越 多 该 方 法 促 进 药 物 透 皮 的 可 能 机 理 很 多, 或 者 是 给 药 部 位 的 局 部 的 热 效 应 使 药 物 对 皮 肤 的 通 透 性 增 加 ; 或 者 是 给 药 部 位 的 超 声 辐 射 压 作 用, 使 药 物 沿 波 传 播 方 向 推 动, 促 进 其 渗 透 ; 或 者 是 给 药 部 位 的 超 声 波 微 流 作 用, 引 起 药 物 透 过 皮 肤, 特 别 是 毛 囊 和 汗 腺 的 对 流 转 运 ; 或 者 是 超 声 波 产 生 空 化 作 用, 造 成 角 质 层 脂 质 双 层 的 无 序 化 排 列, 促 进 药 物 经 皮 渗 透 [55-67] 电 穿 孔 促 透 : 该 方 法 是 利 用 瞬 时 高 压 电 脉 冲 引 起 脂 质 双 分 子 层 生 成 亲 水 性 孔 道, 从 而 促 进 药 物 透 皮 进 入 血 液 循 环 系 统 ; 这 种 亲 水 性 孔 道 的 形 成 是 暂 时 性, 其 对 皮 肤 几 乎 没 有 损 伤, 同 时 药 物 能 够 很 快 地 进 入 血 液 循 环 系 统 很 快 地 起 效, 可 实 现 生 物 大 分 子 药 物 的 程 序 化 给 药 该 方 法 是 目 前 较 新 的 透 皮 给 药 新 技 术, 它 可 将 大 分 子 量 的 化 合 物 如 质 体 DNA 等 导 入 细 胞, 实 现 细 胞 融 合 [68-79] 激 光 促 透 : 运 用 激 光 在 病 人 皮 肤 处 除 去 角 质 但 不 显 著 损 伤 表 皮 层, 再 在 该 部 位 给 以 药 物 透 皮 进 行 治 疗 ; 该 方 法 直 接 以 物 理 手 段 除 去 经 皮 给 药 的 首 要 障 碍 皮 肤 的 角 质 层, 使 得 药 物 能 够 顺 利 的 透 过 皮 肤 进 入 血 液 循 环 产 生 治 疗 效 果 [18, 80-84] 微 针 促 透 : 用 硅 或 金 属 制 成 几 百 微 米 的 实 心 或 空 心 微 针 阵 列, 然 后 以 贴 片 的 形 式 通 过 微 针 将 药 物 导 入 皮 肤 内, 亦 可 称 之 为 微 针 注 射 ; 该 方 法 已 经 被 证 明 可 以 有 效 传 输 多 肽 抗 原 药 物 及 DNA 等 药 物 该 方 法 近 年 来 出 现 了 迅 猛 发 展, 主 要 创 新 点 在 于 运 用 低 毒 可 生 物 降 解 的 材 料 制 成 微 针 针 头, 在 使 用 上 提 供 [72, 85-94] 了 方 便 除 以 上 所 述 的 方 法 外, 还 有 不 少 新 发 展 起 来 的 方 法, 如 化 学 反 应 加 热 促 透 等 方 法, 且 同 上 已 述 的 物 理 协 助 方 法 一 样, 已 证 明 对 多 种 药 物 均 有 促 透 有 效, 且 适 用 于 蛋 白 质 肽 类 等 大 分 子 亲 水 性 药 物, 但 显 而 易 见 其 有 不 可 忽 视 的 不 足 之 处 两 大 类 经 皮 给 药 的 方 式 不 足 之 处 化 学 透 皮 增 强 剂 对 于 许 多 药 物 都 显 示 出 一 定 透 皮 增 强 效 果, 有 些 已 经 在 临 - 3 -

11 床 上 得 到 了 应 用, 但 是, 它 们 有 两 大 不 足 : 容 易 造 成 皮 肤 过 敏 给 病 者 带 来 痛 苦 以 及 不 能 有 效 促 进 大 分 子 如 肽 类 和 蛋 白 质 类 (peptide and protein, pap ) 药 物 和 其 他 亲 水 性 药 物 透 皮 [95] 虽 然 物 理 协 助 类 方 法 的 辅 助 药 物 透 皮 效 果 在 某 些 方 面 要 比 化 学 透 皮 增 强 剂 要 好 一 些, 但 这 类 方 法 也 有 着 它 明 显 的 不 足 之 处, 比 如 : 需 要 特 别 的 仪 器, 成 本 高, 剂 型 灵 活 性 差, 不 同 程 度 上 会 给 病 人 带 来 疼 痛 不 适 感, 不 适 合 家 庭 的 普 遍 使 用 等 等, 这 些 缺 点 大 大 限 制 了 此 类 方 法 的 临 床 应 用 无 论 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 类 的 还 是 物 理 协 助 类 的, 目 前 常 用 的 经 皮 给 药 的 方 法 都 存 在 着 各 自 的 不 足, 这 些 方 法 都 会 对 皮 肤 有 一 定 的 损 伤, 给 患 者 带 来 额 外 的 不 便 与 痛 苦, 所 以, 为 了 克 服 这 些 方 法 的 不 足, 寻 找 与 生 物 体 具 有 良 好 相 容 性 的 新 型 透 皮 增 强 剂 是 十 分 有 意 义 十 分 重 要 和 十 分 紧 迫 的 药 物 经 皮 吸 收 的 影 响 因 素 经 皮 给 药 方 式 虽 然 具 有 独 特 的 优 势, 但 其 机 理 尚 未 被 阐 明, 因 此, 其 应 用 仍 然 比 较 局 限 根 据 皮 肤 生 理 结 构 的 特 点 和 药 物 本 身 的 性 质, 探 寻 和 研 究 妨 碍 经 皮 给 药 效 率 的 因 素 及 其 机 理, 并 依 据 其 机 理 针 对 这 些 因 素 进 行 如 皮 肤 结 构 调 节 药 物 修 饰 改 性 或 使 用 透 皮 增 强 剂 辅 助 等 等 手 段 进 行 干 预, 降 低 或 消 除 这 些 因 素 的 妨 碍 作 用, 以 提 高 药 物 经 皮 给 药 的 效 率, 使 得 经 皮 给 药 这 种 身 具 多 种 优 点 的 给 药 方 式 能 更 广 泛 的 应 用 到 各 种 药 物 的 给 药 上, 这 些 都 是 当 前 经 皮 给 药 研 究 的 重 点 和 难 点 [96] 皮 肤 的 结 构 药 物 经 皮 给 药 时 首 先 遇 到 的 就 是 人 体 最 大 的 器 官, 皮 肤, 也 是 药 物 经 皮 给 药 的 首 要 障 碍 对 于 成 年 人 个 体 来 说, 皮 肤 总 面 积 约 为 两 个 平 方 米, 接 受 人 体 总 供 血 量 的 1/3 皮 肤 覆 盖 全 身, 它 使 体 内 各 种 组 织 和 器 官 免 受 外 界 物 理 性 机 械 性 化 学 性 和 病 原 微 生 物 性 的 侵 袭, 是 人 体 对 外 界 的 第 一 道 屏 障, 同 时 也 有 着 防 止 体 内 水 分 电 解 质 以 及 其 他 物 质 的 丢 失 的 作 用, 在 保 持 着 人 体 内 环 境 的 稳 定 上 起 着 重 要 作 用 皮 肤 的 显 微 结 构 显 示, 完 整 的 皮 肤 由 表 皮 层 真 皮 层 皮 下 组 织 三 层 组 成, 如 图 1.1 所 示 表 皮 层 最 外 层 为 角 质 层, 由 数 层 角 化 细 胞 组 成, 其 细 胞 排 列 紧 密, 失 水 较 多, 该 层 含 水 量 只 有 大 约 20%, 而 身 体 其 它 部 分 的 含 水 量 在 70% 左 右 在 药 物 经 皮 给 药 的 过 程 中, 药 物 首 先 接 触 到 的 就 是 角 质 层, 然 而 角 质 层 由 于 紧 密 的 细 胞 排 列 以 及 低 下 的 含 水 量 等 特 点 为 药 物 的 经 皮 给 药 带 来 了 严 重 阻 碍, 因 此 角 质 - 4 -

12 层 是 药 物 经 皮 给 药 的 主 要 障 碍 [4] 在 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 药 物 以 经 皮 给 药 方 式 [32] 透 皮 的 四 个 机 理 假 说 中 就 有 两 个 与 角 质 层 有 关 : 其 中 之 一 认 为 化 学 透 皮 增 强 剂 渗 入 到 皮 肤 中, 通 过 改 变 皮 肤 角 质 层 中 类 脂 双 分 子 层 的 有 序 排 列, 增 加 它 们 的 流 动 性, 从 而 促 使 药 物 分 子 顺 利 通 过 皮 肤 屏 障 ; 另 一 个 机 理 认 为 化 学 透 皮 增 强 剂 通 过 提 高 皮 肤 表 面 角 蛋 白 中 含 氮 物 质 与 水 的 结 合 能 力, 提 高 角 质 层 的 水 合 作 用, 从 而 有 利 于 药 物 分 子 穿 透 皮 肤 屏 障 图 1.1 皮 肤 的 结 构 真 皮 层 由 纤 维 基 质 和 细 胞 构 成, 可 降 低 脂 溶 性 物 质 的 渗 透 能 力 真 皮 层 内 分 布 着 皮 肤 的 重 要 附 属 器 官, 如 汗 腺 毛 发 皮 脂 腺 等 等 附 属 器 官 汗 腺 位 于 皮 下 组 织 的 真 皮 网 状 层, 其 具 有 分 泌 汗 液 调 节 体 温 的 功 能 ; 毛 发 植 根 于 毛 囊 中, 毛 囊 内 含 有 丰 富 的 毛 细 血 管 和 神 经, 其 起 着 维 持 毛 发 的 生 成 和 营 养 的 作 [32] 用 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 药 物 以 经 皮 给 药 方 式 透 皮 的 四 个 机 理 假 说 之 一 认 为 : 透 皮 增 强 剂 通 过 膨 胀 和 软 化 角 质 层, 使 汗 腺 毛 囊 开 口 变 大, 有 利 于 药 物 通 过 毛 囊 内 的 毛 细 血 管 进 入 血 液 循 环 系 统 而 促 进 药 物 的 吸 收 真 皮 层 内 的 皮 脂 腺 分 布 靠 近 毛 囊, 其 能 够 分 泌 皮 脂, 发 挥 润 滑 皮 肤 和 毛 发, 防 止 皮 肤 和 毛 发 干 [32] 燥 的 作 用 ; 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 药 物 以 经 皮 给 药 方 式 透 皮 的 四 个 机 理 假 说 之 一 认 为 : 透 皮 增 强 剂 渗 入 皮 脂 腺 管 内 溶 解 皮 脂 或 腺 腔 壁 上 皮 脂 性 分 化 细 胞, 从 而 降 低 皮 脂 腺 管 内 的 疏 水 性, 为 离 子 型 药 物 透 过 皮 肤 提 供 了 主 要 通 道 药 物 透 皮 吸 收 的 影 响 因 素 在 所 有 的 给 药 方 式 中, 无 论 口 服 给 药 注 射 给 药 还 是 经 皮 给 药, 药 物 都 必 须 首 先 进 入 个 体 的 血 液 循 环 系 统, 然 后 才 能 达 到 靶 组 织 发 挥 药 效 就 经 皮 给 药 而 言, 靶 组 织 距 离 给 药 部 位 较 为 遥 远, 药 物 必 须 通 过 多 重 障 碍 才 能 够 到 达 ; 药 物 最 先 面 临 的 就 是 皮 肤 这 一 首 要 屏 障, 其 次 还 要 面 临 缓 释 给 药 系 统 以 及 体 内 的 - 5 -

13 各 生 物 膜 系 统 及 酶 系 统 对 药 物 的 阻 碍 和 破 坏 ; 然 而 这 些 因 素, 比 如 生 物 体 个 体 体 内 的 各 生 物 膜 系 统 及 酶 系 统 等 等, 大 多 是 外 力 难 以 触 及 和 难 以 改 变 的, 我 们 所 能 干 涉 到 的 只 有 在 药 物 经 皮 给 药 这 个 过 程 中 的 体 外 及 体 表 因 素, 如 对 药 物 进 行 修 饰 改 性 以 增 加 其 透 皮 能 力 和 效 率, 如 选 用 合 适 的 透 皮 增 强 剂 或 以 物 理 方 式 改 变 体 表 因 素 使 得 药 物 能 够 更 容 易 地 透 过 皮 肤 进 入 血 液 循 环 系 统, 目 前 已 有 的 化 学 透 皮 增 强 剂 辅 助 类 和 物 理 协 助 类 经 皮 给 药 方 式 就 是 从 这 方 面 出 发 而 发 展 [97, 98] 起 来 的 影 响 药 物 透 皮 的 外 在 因 素 主 要 有 皮 肤 表 面 的 状 态 药 物 本 身 的 特 性 给 药 浓 度 等 和 药 物 透 皮 辅 助 物 化 学 透 皮 增 强 剂 等 皮 肤 如 前 所 述, 皮 肤 的 角 质 层 是 药 物 透 过 皮 肤 的 首 要 障 碍, 因 此, 利 用 各 种 物 理 或 化 学 的 方 法, 对 皮 肤 进 行 一 些 特 殊 的 处 理 将 会 对 药 物 的 透 皮 产 生 较 大 的 影 响, 例 如, 提 高 角 质 层 含 水 量 能 显 著 提 高 亲 水 性 药 物 的 透 皮 效 果 ; 例 如, 去 掉 部 分 角 质 层 使 得 皮 肤 不 完 整, 不 但 使 药 物 的 透 皮 速 率 大 幅 度 提 高, 而 且 能 使 药 物 透 皮 吸 收 的 时 滞 降 低 到 最 低 水 平, 但 这 种 方 法 对 人 体 或 动 物 会 造 成 较 大 的 伤 害 和 刺 激, 无 法 应 用 到 实 际 使 用 中, 其 他 的 一 些 物 理 化 学 的 方 法 如 前 述 也 有 各 自 的 一 些 弊 端 [99-105] 药 物 药 物 本 身 的 特 性 及 给 药 浓 度 对 其 透 皮 效 果 有 着 决 定 性 的 影 响 小 分 子 量 的 药 物 更 容 易 透 过 皮 肤 进 入 血 液 循 环 系 统 ; 分 子 量 >600 的 药 物 己 较 难 透 过 角 质 层 ; 药 物 的 油 水 分 配 系 数 对 药 物 的 透 皮 效 果 也 有 着 重 要 的 影 响 : 具 有 小 油 水 分 配 系 数 的 药 物 难 以 透 过 角 质 层 ; 具 有 大 油 水 分 配 系 数 的 药 物 虽 然 容 易 透 过 角 质 层, 却 不 容 易 通 过 真 皮 层 ; 所 以, 选 用 具 有 适 宜 的 油 水 分 配 系 数 或 对 药 物 进 行 改 性 使 其 具 有 适 宜 的 油 水 分 配 系 数 也 是 使 药 物 能 达 到 最 好 透 皮 效 果 的 重 要 策 略 之 一 对 于 一 般 药 物 而 言, 由 于 ph 的 不 同 可 能 处 于 离 子 型 或 分 子 型 两 种 状 态 处 于 离 子 状 态 的 药 物 因 其 油 水 分 配 系 数 较 小, 因 此 不 利 于 药 物 的 透 皮 吸 收 ; 反 之, 药 物 处 于 分 子 型 的 状 态 时, 其 透 皮 速 率 高 于 离 子 型 的 状 态 有 研 究 表 明, 分 子 型 的 成 正 态 分 布, 而 离 子 型 的 成 正 偏 态 分 布, 因 此, 可 认 为 分 子 型 与 离 子 型 药 物 的 吸 收 机 制 可 能 有 本 质 的 差 别 而 ph 对 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 影 响 更 为 复 杂 : 当 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 处 于 等 电 点 时, 其 能 形 成 巨 大 的 多 分 子 聚 集 体, 不 利 于 药 物 透 皮 ; 而 当 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 带 电 时, 由 于 同 种 电 荷 相 斥 作 用, 其 多 以 单 分 子 形 式 存 在 ; 因 而, 随 着 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 离 子 化 程 度 增 加, 其 透 皮 给 - 6 -

14 药 速 率 反 而 增 加 另 外, 在 生 理 条 件 下, 真 皮 组 织 呈 弱 碱 性,pH 值 7.4 左 右, 而 当 药 物 基 质 的 ph 为 5.0 时, 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 带 正 电, 因 而 会 在 给 药 系 统 和 真 皮 之 间 形 成 电 场 而 促 进 药 物 渗 透 在 药 物 透 皮 过 程 中, 对 不 同 时 间 点 的 药 物 透 皮 情 况 作 正 确 的 预 测 是 最 困 难 的 问 题 之 一, 仅 药 物 浓 度 的 改 变 就 能 引 起 吸 收 系 数 的 不 断 改 变 当 药 库 药 物 浓 度 大 到 超 过 一 定 的 界 限 时, 渗 透 系 数 趋 于 某 一 个 恒 定 值, 达 到 该 药 物 的 最 大 渗 透 系 数 在 经 皮 给 药 过 程 中, 随 着 药 库 中 药 物 浓 度 逐 渐 降 低, 药 物 透 皮 速 率 及 渗 透 系 数 从 开 始 所 具 有 的 最 大 值 逐 渐 变 小 对 于 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 而 言, 药 库 中 药 物 浓 度 总 是 非 常 之 低 的, 这 也 是 这 类 药 物 透 皮 速 率 低 的 原 因 之 一 透 皮 增 强 剂 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 由 于 其 水 溶 性 好 分 子 量 大 等 特 点, 在 没 有 透 皮 增 强 剂 辅 助 透 皮 的 条 件 下, 药 物 的 透 皮 效 果 和 透 皮 速 率 都 不 太 理 想 从 上 个 世 纪 80 年 代 开 始, 人 们 研 究 了 许 多 物 质 对 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 透 皮 促 进 作 用, 这 些 物 质 包 括 乙 醇 丙 酮 二 醇 类 二 甲 亚 砜 二 甲 酰 胺 类 二 乙 苯 甲 酰 胺 类 吡 咯 烷 酮 和 氮 酮 等 这 些 化 学 渗 透 促 进 剂 可 能 通 过 改 变 皮 肤 角 质 层 类 脂 排 列, 影 响 皮 肤 角 质 层 水 合 作 用, 提 高 皮 肤 表 面 角 蛋 白 中 含 氮 物 质 与 水 的 结 合 能 力, 溶 解 皮 脂 腺 管 内 皮 脂, 以 及 膨 胀 和 软 化 角 质 层 使 汗 腺 毛 囊 开 口 变 大 等 机 理, 帮 助 药 物 通 过 皮 肤 屏 障 而 促 进 药 物 的 吸 收 化 学 渗 透 促 进 剂 对 许 多 药 物 显 示 有 一 定 透 皮 增 强 效 果, 有 些 在 临 床 上 已 得 到 使 用 然 而, 它 们 有 两 大 不 足 : 易 造 成 皮 肤 过 敏 以 及 不 能 有 效 促 进 亲 水 性 大 分 子 如 蛋 白 质 核 酸 类 药 物 透 皮 这 方 面 的 研 究 已 经 有 了 很 大 的 进 展, 但 为 了 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 透 皮 制 剂 早 日 进 入 临 床, 进 一 步 寻 找 高 效 低 毒 的 新 型 透 皮 增 强 剂 仍 是 目 前 急 需 研 究 开 发 的 方 向 由 以 上 三 方 面 的 描 述 可 见, 在 影 响 药 物 透 皮 效 果 的 因 素 中, 皮 肤 和 药 物 特 性 能 够 进 行 改 进 并 加 以 利 用 的 地 方 并 不 太 多, 在 透 皮 增 强 剂 上 则 可 以 有 更 多 的 选 择, 所 以, 新 型 的 透 皮 增 强 剂 的 开 发 研 究 是 透 皮 给 药 研 究 的 重 要 方 向 之 一 透 皮 肽 TD-1 的 发 现 如 前 所 述, 新 型 的 透 皮 增 强 剂, 特 别 是 高 效 低 毒 的 新 型 透 皮 增 强 剂 的 研 究 开 发 对 于 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 透 皮 制 剂 早 日 进 入 临 床 应 用 是 十 分 重 要 的, 十 分 急 迫 的, 因 此, 这 方 面 的 研 究 仍 是 并 将 是 透 皮 给 药 研 究 的 重 要 方 向 陈 勇 平 等 人 的 研 究 小 组 首 次 将 分 子 生 物 学 技 术 体 内 噬 菌 体 展 示 技 术 应 用 于 透 皮 研 究 领 域, 在 裸 鼠 活 体 上 从 Ph.C 7 C 噬 菌 体 文 库 中 成 功 筛 选 到 一 个 序 - 7 -

15 列 为 ACSSSPSKHCG 的 能 高 效 帮 助 蛋 白 质 类 药 物 透 皮 的 11 肽, 并 把 它 命 名 为 TD-1 该 研 究 小 组 的 研 究 结 果 显 示,TD-1 能 帮 助 I 125 标 记 的 胰 岛 素 透 过 大 鼠 腹 部 皮 肤 进 入 血 液 循 环, 能 让 达 到 治 疗 水 平 的 胰 岛 素 透 过 糖 尿 病 大 鼠 皮 肤 并 产 生 良 好 的 降 糖 效 果, 并 能 帮 助 人 生 长 激 素 透 皮 初 步 机 理 研 究 表 明 TD-1 的 透 皮 增 强 活 性 具 有 高 度 氨 基 酸 序 列 特 异 性 以 及 可 饱 和 的 剂 量 效 应 ;TD-1 与 胰 岛 素 之 间 没 有 发 现 直 接 相 互 作 用,TD-1 也 不 改 变 胰 岛 素 的 分 子 聚 合 形 式 并 对 不 同 ph 下 不 同 分 子 聚 合 形 式 的 胰 岛 素 透 皮 同 等 有 效 ;TD-1 能 将 胰 岛 素 带 入 毛 囊 深 处, 深 入 毛 囊 的 能 力 与 透 皮 能 力 成 正 相 关 ; 这 些 结 果 表 明,TD-1 可 能 通 过 与 皮 肤 相 互 作 用, 短 暂 地 打 开 皮 肤 通 道, 让 蛋 白 质 药 物 通 过 皮 肤 屏 障, 更 具 体 的 机 制 尚 在 进 一 步 的 研 究 中 [106] TD-1 是 目 前 为 止 所 发 现 的 第 一 个 具 有 透 皮 增 强 剂 功 能 的 短 肽 透 皮 给 药 领 域 的 著 名 权 威 学 者 美 国 Georgia Institute of Technology 的 Mark R. Prausnitz 教 授 在 同 期 Nature Biotechnology( ) 的 News & Views 栏 目 中 发 表 了 专 题 评 论 文 章, 高 度 评 价 了 该 项 工 作, 认 为 该 论 文 中 采 用 生 物 学 模 式 提 高 皮 肤 通 透 性 的 方 法 可 以 结 合 目 前 常 用 的 物 理 和 化 学 方 法 的 优 点, 有 望 解 决 蛋 白 质 类 药 物 难 以 透 皮 的 问 题 Prausnitz 教 授 并 把 TD-1 称 为 Peptide Chaperone( 肽 伴 侣 ) 作 为 能 有 效 帮 助 蛋 白 质 类 药 物 透 皮 的 平 台 技 术,TD-1 具 有 巨 大 的 应 用 潜 力, 它 的 发 现 为 肽 类 和 蛋 白 类 药 物, 特 别 是 亲 水 大 分 子 类 肽 类 和 蛋 白 类 药 物 的 透 皮 给 药 的 临 床 应 用 的 实 现 提 供 了 巨 大 的 潜 在 可 能 性 1.2. 肠 激 素 PYY 与 肥 胖 症 肠 激 素 PYY 首 次 发 现 于 1980 年 [107], 有 关 它 的 研 究 在 之 后 迅 猛 发 展, 尤 其 在 发 现 其 具 有 抑 制 食 物 摄 取 作 用 之 后, 对 于 其 与 肥 胖 症 的 相 关 研 究 更 是 达 到 了 一 个 高 峰 肥 胖 与 肥 胖 症 随 着 人 们 的 生 活 水 平 的 提 高 和 饮 食 习 惯 的 改 变, 肥 胖 的 人 群 越 来 越 大 世 界 卫 生 组 织 (World Health Organization,WHO) 调 查 指 出, 全 球 肥 胖 者 已 多 达 10 亿, 估 计 到 2015 年 全 球 超 重 者 将 达 15 亿 [108] 肥 胖 现 状 概 述 根 据 美 国 卫 生 基 金 会 2007 年 08 月 27 日 公 布 的 调 查 结 果, 美 国 肥 胖 人 数 比 例 最 高 的 密 西 西 比 州, 成 年 人 中 肥 胖 者 比 例 超 过 30%, 最 苗 条 的 科 罗 拉 多 - 8 -

16 州 的 肥 胖 者 比 例 也 高 达 为 17.6% BBC 报 道 称, 至 2008 年 末, 英 国 民 众 中 有 23% 的 人 受 肥 胖 困 扰, 而 这 一 比 率 在 欧 盟 其 他 国 家 只 有 13%, 英 成 为 了 继 美 国 墨 西 哥 和 新 西 兰 之 后 的 全 世 界 最 胖 的 国 家 虽 然 目 前 的 肥 胖 人 群 主 要 集 中 在 发 达 国 家, 但 随 着 人 们 的 生 活 水 平 的 提 高 和 饮 食 习 惯 和 生 活 习 惯 的 改 变, 体 重 超 标 和 肥 胖 在 中 低 收 入 的 发 展 中 国 家 里 也 在 迅 速 蔓 延 在 中 国, 到 2009 年 为 止, 肥 胖 者 已 多 达 9 千 万, 超 重 者 更 是 多 达 2 亿 人, 其 中, 成 人 超 重 率 22.8% 肥 胖 率 7.1%, 极 重 度 肥 胖 者 3.01%; 与 1992 年 调 查 相 比, 成 人 超 重 率 上 升 39%, 肥 胖 率 上 升 97%, 其 中 大 城 市 成 人 超 重 率 和 肥 胖 率 分 别 高 达 30.0% 和 12.3% 肥 胖 儿 童 的 人 数 也 在 急 速 增 长, 已 占 10%, 并 以 每 年 8% 的 速 度 递 增, 据 专 家 预 测, 我 国 未 来 10 年 的 肥 胖 人 数 将 超 过 2 亿 目 前 中 国 城 市 儿 童 青 少 年 已 经 全 面 进 入 肥 胖 流 行 期, 而 北 京 上 海 等 大 城 市 则 更 是 未 成 年 人 肥 胖 的 重 灾 区 [ ] 肥 胖 已 不 再 仅 仅 发 生 在 发 达 国 家, 不 再 仅 仅 发 生 在 成 年 人 人 群 ; 肥 胖 问 题 已 成 为 世 界 级 的 卫 生 问 题 [112] 肥 胖 症 概 念 的 提 出 及 其 描 述 指 标 随 着 肥 胖 人 群 的 不 断 增 大, 由 其 引 发 的 问 题 也 越 来 越 突 出 越 来 越 多 的 人 认 为 肥 胖 已 经 逐 渐 成 为 了 威 胁 人 类 健 康 的 重 要 疾 病, 在 1997 年 WHO 就 宣 布 肥 胖 是 一 种 病, 称 之 为 肥 胖 症 (obesity) 肥 胖 症 是 指 由 于 生 物 体 个 体 从 外 界 摄 入 的 能 量 多 于 消 耗 的 能 量, 造 成 多 余 的 能 量 在 体 内 积 累 并 转 变 为 脂 肪 在 体 内 不 断 堆 积, 最 终 导 致 体 重 超 标 体 态 臃 肿 的 一 种 慢 性 代 谢 性 疾 病, 简 单 讲 肥 胖 就 是 体 内 脂 肪 堆 积 过 多 导 致 体 重 超 常 的 情 况 WHO 定 义 实 际 测 量 体 重 超 过 标 准 体 重 百 分 之 二 十 以 上, 并 且 体 内 脂 肪 百 分 比 (F%) 超 过 30% 者 称 为 肥 胖 WHO 计 算 标 准 体 重 的 方 法 为 : 男 性 标 准 体 重 =( 身 高 cm-80) 70%; 女 性 标 准 体 重 =( 身 高 cm-70) 60% 但 像 运 动 员 健 美 人 士 等 特 殊 职 业 人 群 的 体 重 超 常 并 不 算 是 肥 胖 症, 由 此 可 见, 单 单 体 重 这 一 个 指 标 并 不 能 完 全 正 确 的 描 述 一 个 人 的 肥 胖 状 态, 于 是, 能 够 更 好 地 描 述 一 个 人 的 肥 胖 状 态 的 指 标 身 体 质 量 指 数 (Body Mass Index,BMI) 的 概 念 被 提 了 出 来,BMI = 体 重 (kg)/ 身 高 (m)^2 (Kg/m 2 ) 用 BMI 评 判 是 否 肥 胖 的 具 体 标 准 由 于 人 种 差 异 地 区 差 异 等 的 差 异 而 有 所 不 同 : 在 西 方,BMI 在 范 围 内 属 于 正 常 体 重 ;BMI 在 范 围 内 属 于 体 重 超 重 ;BMI 大 于 30 的 则 属 于 肥 胖 ; 在 中 国,BMI 在 范 围 内 属 于 体 重 超 重 ;BMI 大 于 27.9 的 则 属 于 肥 胖 [113] 能 最 直 接 地 反 映 人 体 内 脂 肪 积 累 情 况 的 指 标 是 体 脂 含 量 (F%), 体 脂 含 量 - 9 -

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