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攸埋雷
7 years ago
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1 口服抗糖尿病藥的新進展胡榮輝醫師内分泌新陳代謝專科

2 認識第二型糖尿病 1. 胰島素分泌不足或作用不良而導致血糖昇高, 並引發體内蛋白質和脂肪代謝異常 2. 病因和遺傳年紀肥胖懷孕壓力缺少運動飲食不良習慣有關

3 T2DM 會造成很多血管併發症! 小血管眼睛腎臟神經大血管腻血管心血管下肢周邊血管 Leading cause of kidney failure (44% of new cases) 2- to 4-fold increased risk of CV death Leading cause of new cases of blindness in adults Diabetes 60% to 70% incidence of nervous system damage 2- to 4-fold increased risk of stroke Leading cause of nontraumatic lower-limb amputations CV = cardiovascular. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet, Accessed February 26, 2010.

4 血糖的來源 * 小腸吸收 ( 餐後血糖 ) - PC 從飲食中攝取碳水化合物 ( 吸收期 ) * 肝臟釋放 ( 基礎血糖 ) - AC 糖原分解 Glycogenolysis ( 後吸收期 ) ( 肝醣分解成葡萄糖 ) 糖質新生 Gluconeogenesis ( 空腹期 ) ( 利用乳酸氨基酸甘油來製造葡萄糖 )

5 胰島素如何控制血糖 1. 促進葡萄糖進入對胰島素敏感的組織例如 : 肝臟肌肉脂肪 ( 移除以資利用儲存 ) ( 餐後血糖 ) 2. 抑制肝臟之葡萄糖釋出 ( 管控以免過度補充 ) ( 基礎血糖 ) 3. 抑制胰臟分泌昇糖素 (glucagon)

6 Insulin (mu/l) 胰島素的分泌 The basal bolus insulin regimen 45 Breakfast Lunch Dinner 正常生理 insulin 餐後 insulin 基礎 insulin :00 12:00 18:00 24:00 Time 06:00 Figure adapted from Kruszynska YT, et al. Diabetologia 1987;30:16 21

7 胰島素的分泌 * Stimulated insulin secretion ( 吸收期 ) 因應進食, 大量分泌來控制餐後高血糖 * early phase 將胰島細胞庫存之 insulin 快速釋出 * late phase 立刻趕工製造新的 insulin 持續釋出 * Basal insulin secretion ( 後吸收期 ) ( 空腹期 ) 在空腹狀態時, 適量分泌以調控肝臟來源的 glucose

8 第二型糖尿病之病理機轉脂肪分解增加釋放游離脂肪酸血中游離脂肪酸增加脂毒性代償性高胰島素分泌胰島素阻抗性胰島素分泌不足減少肌肉脂肪攝入血糖增加肝藏釋出血糖高血糖糖毒性

9 胰島素阻抗性機轉 : 體内血糖代謝主要受胰島素調控, 當周邊組織 ( 脂肪肝臟肌肉 ) 對胰島素的反應不良時, 會導致細胞無法有效代謝血糖原因 : 肥胖缺乏運動壓力或睡眠不足 * 肥胖反制激素 ( 腎上腺素皮質素昇糖素..) 胰島素反應變弱 * 運動胰島素反應變強

10 胰島素阻抗性的影響 : 為了有效維持血糖代謝而逼促 -cell 代償性分泌更多的胰島素而產生高胰島素血症 (Hyperinsulinemia) 但長期會造成 -cell 的功能耗損, 而導致無法分泌足夠的胰島素無法有效維持血糖代謝, 自然血糖漸漸昇高改善胰島素阻抗性的好處 : 改善胰島素的活性 ( 敏感性 :sensitivity) 而能有效降低血糖不再逼促 -cell 代償性分泌更多的胰島素減緩 -cell 的功能耗損

11 葡萄糖毒性 (Glucose toxicity) 機轉 : 由於持續高血糖本身造成 -cell 次發性的功能缺損, 以致對高血糖刺激應有的反應衰退 ( 當機 ) 所以當下不能分泌適量的胰島素去降血糖如能將血糖降至適當範圍內, 則能重新回復 -cell 應有的反應能力 ( 重新開機 )

12 胰島素分泌不足胰島素阻抗性高血糖碳水化合物攝食過量

13 血糖控制的金三角 AC / PC / HbA1c PC Peak glucose level AC Basal glucose level HbA 1c Average long- term glucose level

14 血糖的控制目標參數目標餐後血糖 (2 小時 ) mg/dl < IDF 餐前血糖 mg/dl < 100 糖化血色素 (HbA1c) % < 6.5% 餐後血糖 (1-2 小時 ) mg/dl < ADA 餐前血糖 mg/dl 糖化血色素 (HbA1c) % < 7.0%

15 ACCORD ACCORD 的研究對象是糖尿病且具有心血管疾病病史或危險因素, 蛋白尿左心室肥大或具備至少兩項心血管疾病危險因素, 平均糖尿病史為 10 年, 平均 A1C 為 8.1%, 有 35% 的病人有使用胰島素分成積極的降血糖目標預計 A1C<6%( 治療後平均值為 6.4%), 與標準降血糖目標值 A1C<7-7.9% ( 治療後平均值為 7.5%) 以非致命性心肌梗塞中風及心血管死亡率作結果分析比較經過 3 年半的分析結果顯示, 積極的降血糖的死亡率 (1.41%) 比標準降血糖組 (1.14%) 高出 22% 死亡原因與發生嚴重低血糖有關但對於那些初始之 A1C<8%, 且沒有心血管病史者, 積極的降血糖可以減少心血管疾病因此在 2008 年 2 月發表之後, 已經暫停該研究了

16 Complications and Effects of Severe Hypoglycemia Increased Risk of Cardiac Arrhythmia 1 Abnormal prolonged cardiac repolarization QTc and QTd Sudden death Progressive Neuroglycopenia 2 Cognitive impairment Unusual behavior Seizure Coma Brain death 1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246: Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):

口服抗糖尿病藥 (OAD:oral antidiabetic agents ) 一磺醯尿素類 (Sulfonylureas:SU ) - Amaryl, Euglucon,Diamicron, Minidiab 二雙胍類 (Biguanides) - Metformin 三 α- 葡萄糖解苷酶抑制劑 (α-glucosidase

17 口服抗糖尿病藥 (OAD:oral antidiabetic agents ) 一磺醯尿素類 (Sulfonylureas:SU ) - Amaryl, Euglucon,Diamicron, Minidiab 二雙胍類 (Biguanides) - Metformin 三 α- 葡萄糖解苷酶抑制劑 (α-glucosidase inhibitor:agi ) - Glucobay 四 Meglitinide 異構物類 (Glinides) - Starlix, Novonorm 五 Thiazolidinedione 類 (TZDs) - Actos, Avandia 六 DPP-4 inhibitor - Januvia, Onglyza, Galvus

18 機轉不同各有千秋 Sulfonylureas Glinides Biguanides α-glucosidase inhibitor 刺激 βcell 促進胰島素分泌, 兩者皆屬 insulin secretagogue( 促胰島素分泌劑 ) 抑制肝糖分解, 改善胰島素阻抗性, 減少小腸對 glucose 吸收抑制小腸內醣類之水解, 延遲 glucose 在消化道之吸收 TZDs 選擇性活化脂肪骨胳肌肝臟之 PPAR-γ 以增加胰島素敏感性 DPP-4 inhibitor 延長 Incretin 之作用時間, 以促進胰島素分泌降低體內昇糖素

19 Glucose lowering effect MET SU Glinide AGI TZD DPP4-I PC lowering AC lowering Moderate ( ++ ) Mild ( + ) Neutral ( - ) 參考 Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6) 548

20 SU Glinide DPP4-I 胰島素分泌不足胰島素阻抗性 MET TZD 高血糖碳水化合物攝食過量 MET AGI

21 二肽基肽脢 -4 抑制劑 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) inhibitor 機轉 : 抑制 DPP-4 提升體內 incretin 濃度而達到降血糖作用

22 什麼是 Incretin? Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion In cre tin Increase Intestine Secretion Insulin Incretin 怎麼翻譯? 常見譯名腸泌素, 腸降糖素, 腸促胰素增泌素, 增胰素

23 Incretin 腸泌素包含哪些? GLP-1 (glucagon-like pepetide-1) 類昇糖素胜肽 -1 GIP (glucose-depenent insulinotropic polypeptide) 葡萄糖依賴性胰島素促進多胜肽

24 GIP GLP-1 半衰期 5-7 分鐘 1-2 分鐘分泌部位十二指腸 (K 細胞 ) 迴腸結腸 (L 細胞 ) 作用機轉 * 增加胰島素分泌 ( early phase) ( 葡萄糖依賴性 ) * 增加胰島素分泌 ( early phase, late phase) ( 葡萄糖依賴性 ) * 抑制昇糖素分泌 ( 葡萄糖依賴性 ) * 抑制胃排空 * 抑制食慾 * 抑制體重增加葡萄糖依賴性 : 當體內血糖濃度正常或偏高時才有作用 (glucose-dependent)

25 Incretin-Effect 腸泌素效應正常人進食後所分泌之胰島素比以靜脈注射葡萄糖達到同樣血糖濃度時所分泌的量要多很多, 此稱為 Incretin effect 此作用解釋了 50% 左右的餐後胰島素的分泌量, 主要是經由 GLP-1 及 GIP 刺激 β 細胞分泌胰島素所致於第 2 型糖尿病人其 Incretin effect 明顯淢少, 但其中 GIP 不僅血液濃度未淢少, 且對外源灌注 GIP 也無降低血糖之作用, 顯示第 2 型糖尿病人對 GIP 有阻抗性反觀 GLP-1, 於第 2 型糖尿病人有相當高的比例血液濃度降低, 且保有對 GLP-1 之敏感度, 亦即 GLP-1 之灌注可造成葡萄糖濃度依賴性胰島素分泌, 抑制 Glucagon 之分泌, 抑制胃排空, 抑制食慾於動物實驗, GLP-1 更可抑制 β 細胞凋亡, 促進 β 細胞分裂, 增加 β 細胞 mass 至於人類, 尤其第 2 型糖尿病人是否有此作用則有待證實基於此, 目前有二種策略增加第 2 型糖尿病人的 Incretin effect : 其一是抑制 GLP-1 代謝之酵素 DPP-4, 使 ( 內源性 )GLP-1 增加, 其二便是注射 GLP-1 analog ( 外源性 ), 以藥理方法促進 Incretin effect

26 IR Insulin, mu/l IR Insulin, mu/l T2DM 的 incretin effect 比正常人弱! Control Subjects (n=8) Patients With Type 2 Diabetes (n=14) 80 Normal Incretin Effect Diminished Incretin Effect nmol/l nmol/l Time, min 180 Oral glucose load Time, min Intravenous (IV) glucose infusion IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29: Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:

27 Defect of Incretin in Type 2 DM Level Action GIP Intact Resistance GLP-1 Decrease Intact

28 Multiple Sites of Action of GLP-1 Beta cell: 增加胰島素分泌增加 β 細胞量? CNS: 抑制食慾 Alpha cell : 抑制昇糖素分泌 Stomach: 抑制胃排空

29 GLP-1 用於 T2DM 治療的臨床優勢 (1)glucose-dependent insulin secretion 使得低血糖的機會大幅度降低 (2) 抑制 Glucagon, 減少 hepatic glucose output, 使得 fasting 血糖降低 (3) 抑制食慾, 延遲胃排空, 使得進食量減少於 DPP-4 抑制劑 (inhibitor) 使用者, 體重不增加 ; 於 GLP-1 類似劑 (analog) 使用者, 更能降低體重

30 INCRETIN 研發史 1902: Bayliss & Starling 第一次發現小腸分泌某種物質能刺激胰臟分泌 1932: La Barre 採用 INCRETIN 一字, 來形容來自腸道且可增加胰臟內分泌的荷爾蒙 1964: 觀察到口服與 IV 葡萄糖引起 insulin 分泌程度不同, 即所謂 incretin effect 1973: 發現 GIP 是一種人類 incretin 1986: T2DM 的 incretin effect 比正常人弱 1987: 發現 GLP-1 亦為人類 incretin 1995: 發現 DPP-4 酵素會分解 GIP GLP : 開始研究 DPP-4 抑制劑及類 incretin 物質的臨床治療應用 2005: 第一個 GLP-1 類似劑 : Exenatide 在美國上市 2006: 第一個 DPP-4 抑制劑 : Sitagliptin 在美國上市

31 什麼是 DPP-4? 脯胺酸雙胜肽蛋白水解酶 (prolyl dipeptidase) 家族, 具有從胜肽上移除 N 端第二個脯胺酸殘基的功能家族成員包括有 DPP-4 DPP-8 DPP-9 及纖維母細胞激活蛋白 (fibroblast activation protein, FAP) 其中第四型雙胜肽蛋白水解酶已有廣泛的研究然而, 其餘的家族成員之生物功能至今仍尚未被解析

DPP4 抑制劑的作用 GI tract DPP-4 inhibitor Ingestion of food Release of active incretins GLP-1 and GIP a Inactive GLP-1 X DPP-4 enzyme Inactive GIP Pancreas Glucose-dependent Insulin from beta cells (GLP-1

32 DPP4 抑制劑的作用 GI tract DPP-4 inhibitor Ingestion of food Release of active incretins GLP-1 and GIP a Inactive GLP-1 X DPP-4 enzyme Inactive GIP Pancreas Glucose-dependent Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP) Beta cells Alpha cells Glucose-dependent Glucagon from alpha cells (GLP-1) Peripheral glucose uptake Hepatic glucose production Blood glucose in fasting and postprandial states 藉由增加並延長 active incretin levels DPP-4 抑制劑以 glucose-dependent 的模式來增加胰島素分泌和抑制昇糖素分泌

33 FPG (mg/dl ± SE) 12-week, monotherapy, placebo-controlled study in Japanese patients Mean values in FPG and 2h-PPG FPG vs placebo -31.9mg/dL 2h-PPG vs placebo mg/dl Placebo (n=75) Sitagliptin 100 mg qd (n=75) mg/dl mg/dl Weeks LSM between-group difference at week 12 (95% CI): Δ in HbA 1c vs placebo = 1.05%[ 1.27, 0.84] (P<0.001); Δ in FPG vs placebo = 31.9 mg/dl [ 39.7, 24.1] (P<0.001) Δ in 2h-PPG vs placebo = 81.3 mg/dl [-105.8, -56.9] (P<0.001) SE = standard error All-patients-as-treated population Adapted from Nonaka et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2008;79:291-8.

34 Januvia 的抑制 DPP-4 作用可回復糖尿病老鼠的胰島 β 細胞質量 DM 老鼠正常老鼠 DM 老鼠 + sitagliptin DM 老鼠 + SU 綠色 : 製造 Insulin 的 β-cell 紅色 : 製造 Glucagon 的 α-cell

35 Januvia (sitagliptin) 的適應症與用法 * 適應症 : 第二型糖尿病 * 使用建議與劑量 : 單方療法或與 metformin sulfonylurea 類藥物或 PPARγ 促效劑的併用療法建議劑量為一天一劑 100 mg, 可與食物一起服用或單獨使用當和 sulfonylurea 併用時, 可能必須考慮使用較低劑量的 sulfonylurea, 以降低發生 sulfonylurea 誘發性低血糖的風險 ( 腎功能不全者 ) 輕度 - 不須調整劑量中度 - 一天一劑 50 mg 重度或末期腎病 - 一天一劑 25 mg ( 肝功能不全者 ) 輕中度肝功能不全者, 不須調整劑量 ; 在重度肝功能不全 (Child-Pugh 分數 >9) 患者方面, 目前尚無任何臨床經驗不過, 由於 sitagliptin 主要乃是透過腎臟排出體外, 因此一般並不認為嚴重的肝功能不全會影響 sitagliptin 的藥物動力學 ( 小兒 ): 未進行相關研究,18 歲以下不建議使用 ( 懷孕和授乳 ): 不建議使用

36 腎功能不全者之評估腎功能不全肌酸酐廓清率 (ml/min) 男性肌酸酐 (mg/dl) 女性肌酸酐 (mg/dl) 輕度 > 50 < 1.7 < 1.5 中度 > 30 至 < 50 >1.7 至 < 3.0 > 1.5 至 < 2.5 重度 < 30 > 3.0 > 2.5 肌酸酐廓清率的評估係依據 24 小時尿液肌酸酐廓清率檢測的結果, 或是依據 Cockcroft-Gault 公式由血清肌酸酐濃度推算而得 : CrCl = [140 年齡 ( 歲 )] x 體重 ( 公斤 ) { 女性患者 x 0.85} [72 x 血清肌酸酐濃度 (mg/dl)]

37 Child-pugh score 是臨床上常用來評估肝硬化的評分系統 1 分 2 分 3 分總膽紅素 (Total bilirubin,mg/dl) <2 2-3 >3 白蛋白 (Albumin,g/dl) > <2.8 凝血時間校正值 (INR) < >2.2 腹水 (Ascites) None easily control intractable 肝性腦病 (Hepatic encephalopathy) None Gr I-II Gr III-IV 是根據病患是否有肝昏迷腹水症狀, 加上白蛋白凝血時間校正值總膽紅素等三項的檢驗結果共同得出評分, 總分 :5~6 分為 A 級,7~9 分為 B 級,10~15 分為 C 級至於存活率 : A 級 : 一年存活率 100%;2 年存活率 85% B 級 : 一年存活率 80%;2 年存活率 57% C 級 : 一年存活率 45%;2 年存活率 35%

38 Januvia (sitagliptin) 副作用或不良反應 1.GI: 腹瀉腹痛噁心嘔吐 ( < 3 %,dose elated) 2. 過敏反應 : 蕁麻疹皮疹 3. 上呼吸道感染鼻咽炎 4. 胰臟炎 OTHER ANTIDIABETIC AGENTS SAFETY AND TOLERABILITY SU Glinide Met AGI TZD Insulin 低血糖體重增加腸胃副作用乳酸中毒水腫心臟衰竭

39 為何 DPP-4 inhibitor 未見療效? 1. 糖毒性? 2. 胰島素阻抗性? 3. 缺乏內源性腸泌素?

40 New ADA/EASD Consensus Algorithm for Type 2 DM (2008) Tier 1: well-validated therapies At diagnosis: Lifestyle + Metformin Lifestyle + Metformin + Basal insulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea* * SU other than glibenclamide (glyburide) or chlorpropamide. Lifestyle + Metformin + Intensive insulin STEP 1 STEP 2 STEP 3 Tier 2: Less well validated therapies *Other Therapy Glinides a-glucosidase inhibitors Pramlintide DPP-IV inhibitor Lifestyle + Metformin + Pioglitazone No hypoglycaemia Oedema/CHF Bone loss Lifestyle + metformin + GLP-1 agonist No hypoglycaemia Weight loss Nausea/vomiting Lifestyle + metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea* Lifestyle + metformin + Basal insulin Nathan DM, et al. Diabetologia 2009;52:17 30

41 AACE/ACE Diabetes Algorithm For Glycemic Control(2009) LIFESTYLE MODIFICATION HbA 1c Goal 6.5% a A1C % A1C % A1C >9.0 Monotherapy MET DPP-4i TZD AGI 2 3 Mos Dual Therapy GLP-1 or DPP-4i MET + TZD TZD + MET + MET + GLP-1 or DPP-4i Glinide or SU GLP-1 or DPP-4i Colesevelam AGI 2 3 Mos Triple Therapy + TZD Glinide or SU Dual Therapy GLP-1 or DPP-4i MET + or TZD SU or Glinide MET + Triple Therapy GLP-1 or DPP-4i GLP-1 or DPP-4i TZD 2 3 Mos Insulin ± Other Agent(s) 2 3 Mos + TZD + SU No symptoms MET + Drug Naïve GLP-1 or DPP-4i TZD GLP-1 or DPP-4i Symptoms ±SU ± TZD Under Treatment Insulin ± Other Agent(s) Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15:

42 UK NICE Algorithm for T2DM(2009)

43 中華民國糖尿病學會治療指引 (2010)

44 何時該要胰島素介入? 唯一考量 : DKA 或 HHS 短期考量 : 需快速 ( 數日或數周内 ) 把血糖降至目標值, 以控制感染發炎創傷或遏止糖尿病腎病變的快速惡化! 長期考量 : 當口服抗糖尿病藥 (2 或 3 種 ) 用至最大極限劑量或最大耐受量, 但 HbA1c 並未達標或明顯過高 ( >7-9 %?)

45 選用口服抗血糖藥治療的考量? 1. 療效 ( AC,PC,A1c) 2. 機轉 3. 價格 ( 健保 ) 4. 副作用 ( 短期 ) 5. 安全性 ( 長期 ) 6. 合併疾病 7. 服藥次數 8. 體重變動

46 Thanks For Your Attention!!

Q & A

Q & A 第 16 章 : 懷孕與糖尿病第 30 章 : 目標照護耕莘醫院輔仁大學新陳代謝及內分泌主治醫師裴馰教授前言妊娠糖尿病與糖尿病姙娠妊娠性糖尿病 : 所有懷孕的 7% 嬰兒週產期死亡率已從 1960 年代的 25% 到 1980 年代已降至與一般婦女