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1 醫學新知與專欄 非胰島素注射型降血糖藥類升糖素肽 -1 受體促效劑 (GLP-1 Receptor Agonist) 三泰醫院內科 神經科 劉水壽醫師 前言 : 台灣目前罹患糖尿病的人口已達一百七十萬人以上, 大部份是 2 型糖尿病, 屬於多重病因複雜性疾病, 一般認為基因遺傳與外在環境是重要的因素 世界著名的糖尿病專家 DeFronzo 教授認為 2 型糖尿病的發病機轉有八項, 即胰島素阻抗 胰島素分泌缺乏 肝臟葡萄糖製造過多 Incretin( 腸促胰素 ) 下降或功能異常 胰臟 α 細胞分泌 Glucagon( 升糖素 ) 增加 脂肪分解增加 腎臟對葡萄糖再吸收增加 腦部的胰島素阻抗而引起高血 糖 Incretin( 腸促胰素或翻譯成腸泌激素, 腸降糖素 ) Incretin 是由 Intestinal Secretion of Insulin( 腸道分泌胰島素 ) 這幾個英文字而來的 腸促胰素是腸道的腸內分泌細胞 (enteroendocrine cells) 為了反應吃進去的營養物而分泌的荷爾蒙, 以調節血中葡萄糖的濃度 Incretin 的歷史背景如表一 1906 年,Morre B, 第一個研究指出, 腸黏膜產生一種因素 (factor) 可治療糖尿病 1932 年,incretin 這個名詞, 第一次被使用, 它來自腸道, 可能是一種激素, 在吃東西後會調節胰島素之分泌 1960 年, 發明放射免疫測定法, 可以測量血漿胰島素濃度 年, 臨床證明一種腸的衍生物因素, 可以調整胰島素之分泌 1971 年, 第一種腸促胰素,GIP( 以前名稱是 gastric inhibitory polypeptide, 胃抑制肽, 現在被採用的名稱是 glucose-dependent insulinotropic polypeptide, 依賴葡萄糖向胰島素肽 ) 1985 年, 第二種腸促胰素 GLP-1(glucagon like peptide-1, 類升糖素肽 -1) 被發現 353

2 非胰島素注射型降血糖藥類升糖素肽-1受體促效劑(GLP-1 Receptor Agonist) Incretin effect 腸促胰素作用 GLP-1 類升糖素肽-1 注射葡萄糖入人體時 胰島素 的上升並不比口服葡萄糖明顯 即 目前腸泌激素已發現有2種GIP 口服葡萄糖與靜脈注射葡萄糖 兩 及GLP-1 在2型糖尿病人的腸促胰 者成相同的血中葡萄糖濃度 口服 素作用明顯的損害或喪失 其中GIP 者分泌較多的胰島素這種現象就是 胃抑制肽 已完全失去作用 而 腸促胰素作用 口服葡萄糖或營養 GLP-1機能仍存在 可能血中濃度變 物攝取後 腸促胰素作用負責70%的 低或機能較差 因此藥物方面的發 胰島素分泌 如圖一 展就放在GLP-1方面 GLP-1由腸道 分泌出來後 很快地被這種酶DPP-4 圖一 口服葡萄糖與靜脈葡萄糖注入後,維持相同血中葡萄糖濃度 血中胰島素 濃度之比較 Intestinal GLP-1 腸子釋放 GLP-1 Release Mixed Meal 餐飯 GLP-1(7-36) Active 活性 DPP-4 DPP 4抑制 劑 Rapid Inactivation 快速去活性 (>80% of Pool) 非活性 t1/2 = 1-2 Minutes (時間) GLP-1(9-36) Inactive DPP=dipeptidyl peptidase(二肽基酶) GLP=glucagon-like peptide(類升糖肽) 圖二:GLP-1之釋出與被DPP-4分解失去活性(3) 354

3 ( 二肽基酶 -4) 破壞而失去活性, 半衰期很短, 只有幾分鐘而已 如圖二 因此有 2 種藥被發明以提高 GLP-1 之作用 DPP-4 抑制劑, 抑制 DPP-4, 使得內源性 GLP-1 的生理濃度升高 2.GLP-1 類似物, 構造與機 能類似 GLP-1, 但不被 DPP-4 代謝, 使得血中 GLP-1 之藥理濃度升高 GLP-1 之作用主要的作用是依據血中葡萄糖之濃度與 β 細胞的 GLP-1 受體結合, 在高血糖時刺激 β 細胞分泌胰島 ( 心臟 ) 心臟保護心輸出 葡萄糖產生 ( 肝臟 ) ( 腦 ) ( 腸胃道 ) GLP-1 胰島素敏感 ( 肌肉 ) 神經保護 食慾 ( 胃 ) 胃排空 ( 胰臟 ) 胰島素生物合成 β 細胞增生 β 細胞死亡 胰島素分泌 升糖素分泌 圖三 GLP-1 在末梢及中樞組織之作用 (GLP-1 直接作用於胰臟 心臟 胃及腦部, 而間接作用於肝臟及肌肉 )(4) 表二 :DPP-4 抑制劑與 GLP-1 受體促效劑之不同處 DPP-4 抑制劑 主要不同處 服用途徑 口服 耐受性問題 無 A1C 降低的幅度 ~0.5-1% 體重影響 中性 ( 無影響 ) 附加的不同處 胃排空速率 沒作用 飽足感血壓三酸甘油脂 沒作用沒作用 +16 至 -35mg/dl GLP-1 受體促效劑 注射皮下噁心 ( 大部份是暫時性 ) ~ % 減輕 減慢 (exenatide BID) 或輕微影響 (exenatide QW,Liraglutide QD) 促進收縮壓減少 1-7mmHg -12 To -40mg/dl 355

4 非胰島素注射型降血糖藥類升糖素肽 -1 受體促效劑 (GLP-1 Receptor Agonist) 素, 抑制 α 細胞分泌升糖素 減慢成延遲胃的排空速率, 促進腦部的飽足中心, 有減輕體重之作用, 圖三 GLP-1 與受體促效劑與 DPP-4 抑制劑不同之處 GLP-1 受體促效劑所產生的腸泌激素作用比 DPP-4 抑制劑強很多, 其差別如表二 GLP-1 RA(GLP-1 Receptor Agonist 類升糖素肽 -1 受體促效劑 ) 當初學時看英文的文獻常被這些名詞困擾,Glucagon like Peptide-1-Receptor Agonist GLP-1 Mimetics GLP-1 Analogs G L P - 1 A n a l o g u e s G L P - 1 Agonists 102 年 03 月 25 日美國紐約 Bloomgarden 教授於高雄漢神巨蛋演講有關 GLP-1RA 的議題時, 我請教他這些名詞的異同點, 他告訴我這些英文的用語都是同樣的意思, 即 GLP-1 受體的促效作用藥物 目前總稱 GLP-1 RA GLP-1 RA 是蛋白質的成份, 不能口服, 只能注射, 一般是皮下注射, 美國 FDA( 食物藥物管理局 ) 在 2005 年通過 Exenatide BID( 短效型一天兩次 ),2010 年通過 表三 : 台灣目前已使用 GLP-1 受體促效劑的主要不同處 Exenatide BID *(Byetta) 降幅糖化血色素 (A1C,%) 早上空腹血糖 (mg/dl) 飯後血糖 (mg/dl) 124 Exenatide QW *(Bydureon) Linaglutide QD *(Victaza) 無評估 服用次數 一天二次 一星期一次 一天一次 服藥與用餐之關連性 在兩大餐,60 分內兩餐間隔至少 60 分 與用餐無關任何時間 與用餐無關任何時間 開始作用時間 幾天內 2 星期 幾天內 給藥的容易性 預 先 填 充 的 筆須要特別裝備 預先填充的筆, 29,30,31 號針頭 5 及 10 Mg 劑量, 不同的筆 23 號針頭 30 或 32 號針頭 0.6,1.2 至 1.8 Mg, 用同樣的筆 噁心 (nausea) 顯著 極微的 輕微 胃排空速率 慢 慢 作用小 注射處反應 不常見, 自動消失 小塊形成 不常見, 自動消失 * 商品名 356

5 Liraglutide QD( 一天一次 ), 2012 年通過 Exenatide QW( 一星期一次 ) 這三種製劑在台灣皆已上市使用, 各有其優缺點, 如表三 使用 GLP-1 RA 的時機與注意事項 : GLP-1 RA 一般被建議用在第二線及第三線上使用, 因藥價昂貴, 本院參考文獻, 因有減重的好處 延遲胃排空速率 飽足的感覺而訂出使用規範 GLP-1 RA 適用的條件 ( 三泰醫院 ):1.BMI 35,2. 年紀 <50, 女性首選,3. 糖尿病少於 10 年, 4. 至少用過 2 種口服降血糖藥, A1C 8.5%,5. 肝, 腎機能正常者, 6. 酒精成癮或胰臟炎病史者禁用 而 DeFronzo 教授建議三藥合一 : Metformin + pioglitazon + GLP- 1RA 使用時需注意 :1. 胰臟 β 細胞仍存在且具有功能時才使用 2. 腎機能不良者請小心使用,eGFR<30mL/ min/1.73m 2 不可使用 3. 有胰臟炎病史及酒精成癮者不建議使用 結論 GLP-1 受體促效劑, 提高胰島素的分泌及敏感, 同時抑制升糖素的分泌, 抑制肝臟製造葡萄糖, 減慢 胃的排空速率, 抑制食慾, 減少食物攝取, 對心血管有益處 GLP-1RA 在囓齒動物 ( 如老鼠 松鼠 等 ) 可引起 β 細胞的增生, 在胰臟的管道上皮可產生新的 β 細胞 體外試驗對人體胰臟 β 細胞可減少死亡及增生 可能有保護糖尿病人的 β 細胞, 而調整疾病的進展過程 但是 GLP-1 受體促效劑, 自 2005 年, 美國 FDA 允許上市還不到十年, 因此其持效性及安全性仍需長期的追蹤 參考文獻 1.Daniel J.Drucker: The biology of inretin hormones, Cell Metabolism;2006:3: Daniel J Drucker, Michael A Nauck: The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: Lancet 2006;368: Timothy S. Reid: Practical use of glucagons-like peptide-1 receptor agonist therapy in primary care. Clinical Diabetes 2013;31: Mansur Shomaili: Optimizing the care of patients with type 2 diabetes using incretin-based therapy: focus on GLP-1 receptor agonists.clinical Diabetes:2014;32(1):

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