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1 降血糖藥物之最新進展及 常見問題 成大醫院 內科部 內分泌新陳代謝科 歐弘毅醫師

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6 % %

7 Ismail-Beigi et al. N Engl J Med 2012; 366:

8 Evidence-based advice VS. Patient-centered care It is patients who make the final decisions regarding 1. their lifestyle choices 2. pharmaceutical interventions used 3. their implementation occurred Physician s role- to synthesis 1. the best available evidence from the literature 2. the clinician s expertise 3. patient s own inclinations

9 Medical management of hyperglycemia in T2DM Diabetes Care 32:193-

10

11 Initial Drug Therapy Metformin 2 OADs or 1 OAD +insulin If A1C>=9% Insulin Strongly suggested, if symptoms (+), AC>=300350mg/dL, A1C>=10-12%, or ketonuria if symptoms improves (except T1DM) --> may taper insulin partially or entirely with non-insulin drugs or insulin + OAD

12 Stepwise Use of Combination Therapy in Diabetes HbA1c, % Diet and exercise 10 Target of A1C 7 OAD monotherapy OAD up-titration OAD combination OAD plus basal insulin OAD plus multiple daily insulin injections Time Duration of Diabetes Adapted from Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7(10): Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:

13 糖尿病的胰島素異常 胰島素分泌不足 ( Insulin deficiency) 胰島素作用不良 ( Insulin resistance)

14 Development of type 2 diabetes Pre-diabetes Insulin sensitivity Diabetes Insulin secretion Blood glucose development Microvascular disease Macrovascular disease according to Janka HU, 1992

15 b-cell Function (% b) UKPDS: β-cell Function for the Patients Remaining on Diet for 6 Years N=376 Years After Diagnosis Adapted from UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:

16 與糖代謝有關的實驗室及臨床數據 糖化血色素(A1C) 空腹血糖 (AC sugar) 餐後血糖 (PC sugar) 血漿C-peptide濃度 血漿insulin濃度 C A B

17 自我血糖監測 (SMBG)

18 自我血糖監測 (SMBG)

19 大多數的療法長期使用導致體重增加 UKPDS: 12年高達8公斤 ADOPT: 5年高達4.8公斤 常規治療 (n=411) Glibenclamide (n=277) Metformin n=342) Insulin (n=409) 常規治療: 最初採用飲食控制, 如果空腹血糖 > 270 mg/dl 則加用SU類, 胰島素和/或 metformin UKPDS 34. Lancet 1998:352: ADOPT. N Engl J Med 2006;355:

20 以腸促胰素為基礎的治療藥物 胰妥善TM Victoza 降爾糖 Byetta 佳糖維 Januvia 高糖優適 Galvus 昂格莎 Onglyza 糖漸平 Trajenta Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:623 30; White. J Am Pharm Assoc 2009;49 (Suppl. 1):S30 40; Nauck. Am J Med 2011;124 (1 Suppl.):S3-18

21 Incretins Time (min) Oral glucose load (50 g) Insulin response Insulin (mu/l) Plasma glucose (mmol/l) 15 Plasma glucose (mg/dl) Plasma glucose 40 Incretin effect Time 0 IV glucose infusion (min) Insulin response is greater following oral glucose than IV glucose, despite similar plasma glucose concentration Diabetologia 29:46 52,1986.

22 GLP-1 and GIP are Synthesized and Secreted from the Gut in Response to Food Intake L-cell (ileum) ProGIP Proglucagon GLP-1 [7 37] GLP-1 [7 36 NH2] GIP [1 42] K-cell (jejunum) GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26:

23 GLP-1 Demonstrates Multiple Metabolic Effects in Patients with T2DM GLP-1 decreases PPG and FPG by improving α- and β-cell sensitivity to glucose delaying gastric emptying reducing appetite and food intake FPG=fasting plasma glucose; GLP-1=glucagon-like peptide-1; PPG=postprandial glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus Zander M, et al. Lancet. 2002; 359: ; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36:

24 不同GLP-1 激動劑氨基酸序列與人類GLP-1之同源性 試驗中產生抗體的 患者比例 (%) Native humanglp1 100 Liraglutide 97% 氨基酸序 列與人類 GLP-1 同源 Exenatide % 氨基酸 序列與人類 GLP-1 同源 61% % Liraglutide Buse, J.B. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab (2011). 96, Exenatide

25 Exenatide 濃度 (pmol/l) Liraglutide 濃度 (nmol/l) Victoza 的作用時間較一天兩次 的 exenatide 更長 箭頭指示代表注射時間點 注射每日第一次劑量的時刻起算 (小時) Rosenstock et al. Diabetes 2009;58(Suppl 1):A150

26 Decrease of A1C by Liraglutide 7.5% 7.1% 6.9% Liraglutide 1.2 mg vs Glimepiride, p= Liraglutide 1.8 mg vs Glimepiride, p= Garber et al. Diabetes 2009

27 Decrease of A1C by Various Agents LEAD-3 Monotherapy Change in HbA1c (%) Baseline HbA1c (%) LEAD-2 MET combination LEAD-1 LEAD-4 SU combination MET + TZD combination LEAD-5 MET + SU combination LEAD-6 MET ± SU combination Lira vs. sita MET combination Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Exenatide Rosiglitazone Glargine Placebo Sitagliptin Change in HbA1c for overall population (LEAD-4,-5,-6, Lira vs Sita); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1). p<0.01, p< vs. active comparator. Data from core trials Marre et al. Diabet Med 2009;26; (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373: (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32: (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52: (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375: (lira vs. sita)

28 Benefit of GLP-1 on BW Change in body weight (kg) LEAD-3 Monotherapy LEAD-2 MET combination LEAD-1 LEAD-4 SU combinationmet + TZD combination LEAD-5 MET + SU combination LEAD-6 MET ± SU combination Lira vs. Sita MET combination Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Exenatide Rosiglitazone Glargine Placebo Sitagliptin p<0.01, p vs. active comparator; p 0.01, p vs. placebo. [Active comparators vs. placebo not shown]. Data from core trials Marre et al. Diabet Med 2009;26; (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373: (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32: (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52: (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375: (lira vs. sita)

29 Persistent Benefit of GLP-1 Agonist on BW Change in Body Weight (kg) +1.0 kg -2.3 kg -2.8 kg Waist circumference was reduced from baseline by 3.0 cm with liraglutide 1.8 mg circumference increased by 0.4 cm with glimepiride (p<0.0001) Garber et al. Lancet 2009; 373: (LEAD-3); Garber ADA 2009 (LEAD-3 2 year data) Waist

30 Inhibition of DPP-4 Increases Active GLP-1 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 t½=1 2 min Active GLP-1 DPP-4 GLP-1 inactive (>80% of pool) DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49 (Suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

31 Blocking DPP-4 Can Improve Incretin Activity and Correct the Insulin:Glucagon Ratio in T2DM T2DM Gl ucose Incretin response diminished Insulin Further impaired islet function Hyperglycemia Glucagon DPP-4 inhibitor Gl ucose Incretin activity prolonged Insulin Improved islet function Improved glycemic control Glucagon DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: ; Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1:

32 Vildagliptin Enhances GLP-1 Levels in Patients with T2DM Meal 16.0 Vildagliptin 100 mg (n=16) Placebo (n=16) Active GLP-1 (pmol/l) :00 20:00 23:00 02:00 05:00 GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus Tim P <0.05. e Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: Vildagliptin 100 mg once daily was used in this study. Galvus (vildagliptin) is approved for 50 mg once or twice daily in combination with metformin or a TZD, and Galvus (vildagliptin) 50 mg once daily in combination with a sulfonylurea. 08:00

33 Vildagliptin Suppresses Glucagon Secretion 20 Meal Vildagliptin 100 mg (n=16) Placebo (n=16) Delta Glucagon (ng/l) :00 20:00 23:00 02:00 05:00 P <0.05 vs placebo. Tim Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: Vildagliptin 100 mg once daily was used in this study. Galvus (vildagliptin) is approved for 50 mg onceeor twice daily in combination with metformin or a TZD, and Galvus (vildagliptin) 50 mg once daily in combination with a sulfonylurea. 08:00

34 Differences of incretin-based therapies Properties/action Incretin mimetics DPP-4 inhibitors Administration Subcutaneous Oral GLP-1 levels (or equivalent) Pharmacological (6-10 X) Physiological (2 3 X) Main mechanism of GLP-1 receptor stimulation Interaction with receptors on Interaction with receptors on target organs/cells afferent nerves (ANS) Other mediators No GIP, PACAP, others (questionable) Effects on gastric emptying Yes No (hardly) Effects on appetite Reduced Hardly influenced Effects on body weight Weight loss Weight neutrality Adverse events Nausea, vomiting, antibodies (exenatide, relevance?), pancreatitis (causal relation?) Upper respiratory tract infections, elevations in liver enzymes (vildagliptin), skin reactions (sitagliptin) Diabetes Care 32(suppl 2):S223-S231,

35 口服抗糖尿病藥物 Oral Antidiabetic Drugs (OAD)

36 口服降血糖藥物的種類 胰島素分泌促進劑(insulin secretagogues) 磺醯尿素(sulfonylureas) Glinides (又稱Meglitinides類似物) 胰島素敏感劑 (insulin sensitizer) 雙胍類 ( Biguanides) Glitazones (Thiazolidinediones, TZD) 阿爾發 葡萄糖甘酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor ) 二肽基肽酶抑制劑(DPP-4 Inhibitor)

37 Major Targeted Sites of Oral Drug Classes Pancreas Impaired insulin secretion Sulfonylureas Liver Meglitinides Muscle and fat DPP-4 inhibitors Hepatic glucose overproduction Biguanides Glucose level Insulin resistance Gut TZDs Biguanides TZDs DPP-4 inhibitors Glucose absorption α-glucosidase inhibitors Biguanides DPP-4=dipeptidyl peptidase 4; TZDs=thiazolidinediones. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003: ; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131: ; Inzucchi SE. JAMA 2002;287: ; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:

38 成大醫院現有之口服降血糖藥物 學名 (1) 商品名 劑量範圍 (mg/day) Peak level (h) Half-life (h) 代謝途徑 (腎/肝) 健保價 (元) Glipizide GliDiab /20 1.5/ 5mg Gliclazide Mezide / / 80mg Glibenclamide Gliben ~ /50 1.5/ 5mg Glimepiride Amaryl /40 7.8/ 2mg Novonorm / / 1mg Starlix /10 6.5/ 120mg Sulfonylurea Meglitinide Repaglinide D-phenylalanine derivative Nateglinide

39 成大醫院現有之口服降血糖藥物 (2) 學名 商品名 劑量範圍 Peak level Half-life (mg/day) (h) (h) 代謝途徑 (腎/肝) 健保價 (元) Biguanide Metformin Glucophage /10 1.5/ 500mg α-glucosidase Inhibitor Acarbose Glucobay ~ ~ ~ 4.39/ 50mg Rosiglitazone Avandia ~ 33.4/ 4mg Pioglitazone Actos / / 30mg Thiazolidinedione DPP-4 inhibitor Sitagliptin Januvia 100 1~ /79 34/ 100mg

40 選擇口服降血糖藥物之考量原則 需依據患者之病情 胰島素分泌不足 ( Insulin deficiency) 或胰島素 作用不良 ( Insulin resistance)? 血糖之高低與糖尿病症狀之嚴重程度 飲食習慣與進食狀況 肝 腎 心臟功能與併發之疾病 自理生活之能力與居家照顧之品質 藥物之療效 低血糖等副作用的風險 價格因素

41 選擇胰島素分泌促進劑的原則 促胰島素分泌能力 藥物起始作用時間 藥效之長短 代謝與排泄途徑 副作用與使用禁忌 除胰臟外之效應 藥物交互作用

42 胰島素分泌促進劑 磺醯尿素(sulfonylureas) A1C 降低約1-2% 最大降糖效果通常在仿單建議最大劑量的1/2~2/3 時便已達到 Glinides (Meglitinides analogue) A1C 降低約0.8% 作用快速 須隨餐服用 可降低餐後高血糖 短效 較少低血糖副作用 Repaglinide 不可與gemfibrozil 併用

43 SU的作用機轉

44 低血糖副作用及策略 危險因子 老年 營養狀況不佳 餐無定時 或合併有肝腎功能 異常者 低劑量起始 高危險族群考慮使用glinide 腎功能不良者考慮短效 具不活性代謝物 由肝 臟排除者尤佳 可使用glinide 餐無定時或常誤餐者 可使用glinide 注意藥物交互作用 Alcohol, anticoagulant, trimethoprim

45 Metformin 常用於過重或肥胖的 準 糖尿病患者 並不刺激胰島素分泌 單獨使用少見低血糖副 作用 抑制肝糖新生與製造 因而降低空腹血糖 治療後不會增加體重 可改善血脂肪異常 對內皮細胞功能等心血管 危險因子有正向的影響 常見腸胃道一過性副作用 低劑量起始可避免 肝腎心肺功能不良不宜使用 以免發生代謝性 酸中毒 Creatinine>1.5(男); >1.4(女) 不建議使用 (?)

46 Nathan et al. Diabetologia 52:17-30, 2009

47 Biguanide(雙胍類)的作用機轉 1. Metformin降低肝臟中的 葡萄糖新生作用 2. 降低或延遲腸道 3. 促進GLUT4移動到細胞表面 而增加胰島素敏感性

48 Acarbose 抑制近端小腸澱粉及雙醣類之分解 延緩葡萄糖的吸收 降 低飯後血糖 胰島素濃度 甚至空腹血糖 不被腸胃道吸收(<1%) 無體重增加之副作用 副作用為輕至中度的脹氣 腹瀉 自低劑量起始可減緩(start low, go slow) 低血糖僅出現於合併療法時 須使用葡萄糖或牛奶治療 使用於輕中度糖尿病之單一治療或合併治療 可減低葡萄糖耐量異常患者轉變為第2型糖尿病的機率及發生 心血管疾患的風險 減緩頸動脈內膜厚度增加速率 (STOPNIDDM) 可減低第2型糖尿病患者心肌梗塞風險(MeRIA)

49 Acarbose: mechanism of action Competitive inhibition of the intestinalenzymatic hydrolysis of oligosaccharides Oligosaccharides Acarbose Acarbose Glucose Microvillus α-glucosidase Microvilli Starch oligosaccharides Enterocyte

50 Retardation of carbohydrate absorption under acarbose Without acarbose With acarbose Carbohydrates Jejunum Jejunum Carbohydrate resorption Ileum Ileum without acarbose with acarbose Carbohydrate resorption Duodenum Jejunum Ileum

51 Thiazolidinediones 活化peroxisome proliferative-activated receptor-γ (PPAR-γ) 而增加胰島素之敏感度 降低空腹血糖及血 中胰島素濃度 降糖效果較緩慢 通常需6至8週才見成效 需在內生或外源性胰島素存在下才有作用 可改善內皮細胞功能 發炎指摽等心血管疾患危險因 子 與metformin 併用對改善胰島素阻抗性有加成作用 常見副作用有體重增加 水腫等 需密切追蹤肝指數如 ALT 若ALT值超過正常上限的三倍 應停藥 重度心臟衰竭者不宜使用

52 各種口服降血糖藥物對血糖控制之療效 Expected decrease in A1C (%) Advantages Disadvantages Sulfonylurea 1-2 Inexpensive Weight gain, hypoglycemia Metfomin 1-2 Weight neutral, inexpensive GI side effects, rare lactic acidosis Thiazolidinediones (glitazones) Improved lipid profile, Fluid retention, risk of CHF, potential Potential decreased risk of MI risk of MI, weight gain, atherogenic lipid profile, expensive Glinides Short duration Thrice daily dosing, expensive, hypoglycemia α-glucosidase inhibitors Weight neutral Frequent GI side effects, thrice daily dosing DPP4-inhibitor Weight neutral Little experience, expensive Nathan et al. Diabetes Care 31: , 2008

53 Percent of FPG >180 mg/dl Cumulative Incidence of Monotherapy Failure Metformi n Rosiglitazo ne Patients at Risk Rosiglitazone Metformin Glyburide Glyburid e Time (years) Kahn SE, 61 et al. N Engl 21 J Med 2006;355:

54 糖尿病藥物合併治療之原則 合併口服降糖藥物 或 口服降糖藥物併用胰島 素 合併治療優於最大劑量的單一治療 具相同機轉的單一治療藥物間之轉換少見成效 應併用不同作用機轉藥物 併用口服降糖藥物不宜超過3種 適時加入胰島素合併治療

55 Combinations of Oral Agents Used to Treat T2DM On average, any second agent is typically associated with an approximate further reduction in A1C of ~ 1%

56 Treating fasting hyperglycemia lowers the entire 24-hour plasma glucose profile 400 Plasma glucose (mg/dl) T2DM Hyperglycaemia due to an increase in fasting glucose Normal Meal Meal Meal Time of day (hours) Comparison of 24-hour glucose levels in control subjects vs patients with diabetes (p<0.001). Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23: Plasma glucose (mmol/l) 20

57 Treating fasting hyperglycemia lowers the entire 24-hour plasma glucose profile 400 Plasma glucose (mg/dl) Hyperglycaemia due to an increase in fasting glucose T2DM Meal Meal Meal Plasma glucose (mmol/l) 20 Normal Long-acting basal insulin Time of day (hours) Comparison of 24-hour glucose levels in control subjects vs patients with diabetes (p<0.001). Adapted from Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:

58 胰島素合併口服降血糖藥物治療的好處 容易衛教 不需混合使用胰島素 於門診時容易使用 病患配合度高 心理調適容易 較少胰島素劑量

59 Starting Dose 1 x Basal 10 IU (bedtime) FBG value in millimoles per liter 0.16 IU/Kg 1 x Premix 10 IU ( Presupper) 2 x Premix 10 IU ( Prebreakfast), 10 IU ( Presupper) MDI Individualized

60 Scheme for Adding Basal or Intermediate-Acting Insulin to Oral Agents Start with 5 10 units; increase by 2 3 units every 3 days until FPG is between 110 and 120 mg/dl

61 Clinic- vs. Patient-driven Titration of Basal Insulin --AT.LANTUS Study Increase in daily basal insulin glargine dose (U) Mean FBG for the previous 3 consecutive days Algorithm 1: Clinic-driven titration at every visit Algorithm 2: Patient-driven titration every 3 days 100 and <120 mg/dl ( 5.5 and <6.7 mmol/l) and <140 mg/dl ( 6.7 and <7.8 mmol/l) and <180 mg/dl ( 7.8 and <10 mmol/l) mg/dl ( 10 mmol/l) Davies M et al. Diabetes Care 2005;28:1282 8

62 Self-Titration of Insulin Detemir: The PREDICTIVE 303 Study 303 Algorithm Sites: Patients to adjust dose every 3 days based on mean FPG values FPG (mg/dl) < >110 Basal Dose Adjustment Reduce detemir dose by 3U No change Increase detemir dose by 3U Standard-of-Care sites: Physician to adjust dose based on standard-of-care Meneghini et al. Diabetes Obes Metab. 2007; 9:902-13

63 胰島素及類似物 (Insulin and insulin analogue)

64 正常人血糖與胰島素濃度曲線 Continuous basal insulin secretion Incremental prandial insulin secretion

65 Normal Insulin Secretion Profile 75 Plasma insulin ( µu/ml) Breakfast Lunch Dinner :00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 Tim e 4:00 8:00

66 Ideal Insulin Replacement Pattern 75 Plasma insulin ( µu/ml) Breakfast Lunch Dinner 50 Basal Mealtime 25 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 Time 4:00 8:00

67 Idealized Profiles of Fast-Acting Insulins Plasma insulin levels Rapid - acting insulin Inhaled insulin Regular insulin 0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 24:00 Time Plank J et al. Diabetes Care2005;28(5): Rave K et al. Diabetes Care. 2005;28: Goldstein BJ et al, eds. Textbook of Type 2 Diabetes. London, UK and New York, NY: Martin Dunitz; 2003:

68 Idealized Profiles of Basal Insulins Plasma insulin levels NPH Detemir 0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 Glargine 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 24:00 Time Plank J et al. Diabetes Care 2005;28(5): Rave K et al. Diabetes Care 2005;28(5): Goldstein BJ et al, eds. Textbook of Type 2 Diabetes. London, UK and New York, NY: Martin Dunitz; 2003:

69 何時需使用胰島素? 第1型糖尿病患者 第2型糖尿病患者 空腹血糖超過300 毫克/毫升 和合併酮體血症或酮體尿症 持續性出現空腹血糖超過 300 毫克/毫升 和出現多尿 多喝 及體重減輕的症狀 糖尿病酮酸血症患者 肝腎功能不良的糖尿病患者 因急性病症住院的糖尿病或高血糖患者 口服抗糖尿病藥物療效不佳者 願意接受胰島素做為第一線治療的患者 妊娠性糖尿病患者無法以飲食控制者 糖尿病婦女懷孕時

70 Recognizing Oral Therapy Inadequacy When A1C is not at goal of 7% and: 2 OADs being used-maximally Increased hyperglycemic symptoms, weight loss SMBG shows significant fasting hyperglycemia >200 mg/dl and/or day-long up to 300 mg/dl Duration of diabetes >5 years Low C-peptide Physiologic stress Therapeutic Decision: Add third oral medication (anticipate A1C 1-1.5%) Add exenatide to sulfonylurea and metformin Start insulin

71 After Basal Insulin added.., Keep metformin Maintain secretagogues, avoid when prandial insulin added TZD should be reduced (or stopped) except for sever IR with large insulin requirement

72

73 Glycated haemoglobin (%) Changes of A1C Basal Biphasic Prandial Max. reduction occurred at 24 weeks and remained stable P<0.001 Months since randomization Holman RR et al. N Engl J Med. 2007; 357:

74 Comparisons between Changes of Glycemic Variables and Adverse Effects Holman RR et al. N Engl J Med. 2007; 357:

75 Changes in A1C -BID vs. TID BIAsp30 Yang W. et al. Diabetes Care. 2008; 31:852-6

76 Subjects Achieving A1C Targets - BID vs. TID BIAsp30 O.R.= 0.48, P<0.005 O.R.= 1.69, P<0.010 O.R.= 0.57, P<0.022 Main Cohort O.R.= 2.19, P<0.013 Baseline A1C 9% Yang W. et al. Diabetes Care. 2008; 31:852-6

77 Basal-bolus Therapy Attempts to Re-create Physiological Insulin Secretion Predicted plasma insulin concentration profile (mu/l) Rapid-acting insulin Basal insulin Total Time of day

78 Insulin Pump

79 Insulin Pump Therapy The insulin pump delivers basal and bolus insulin precisely and can be easily customized as needed to meet individual requirements. Programmable Insulin Delivery with Medtronic MiniMed Pump Therapy 6.0 Bolus insulin delivery 5.0 Dual Wave Bolus for brunch Units of insulin Basal reduced to help prevent nocturnal hypoglycemia Basal insulin delivery Basal programmed to help prevent dawn phenomenon Temporary basal during walking to help prevent hypoglycemia 2.0 Dinner bolus am 4am 8am 12pm 4pm 8pm 12am

80 Urinary 8-SO-PGF2α Excretion Rates (pg/mg creatinine) Correlation Between Urinary 8-iso-PGF2α and Glucose Variability (MAGE) in T2DM R=0.86, p< JAMA 295: , MAGE (mg glucose/dl) 0 160

81 Glucose fluctuations (MAGE) Activation of oxidative stress Activation of oxidative stress Risk of complications PPG FPG A1C (glycation)

82 Sequential Insulin Strategies in Type 2 Diabetes

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85 Ismail-Beigi et al. N Engl J Med 2012; 366:

86

87 案 例 討 論

88 案例一 46歲女性 糖尿病史2年 主訴 服藥後 飢餓感增加 似低血糖 但自量血糖180 mg/dl 身高 160公分 體重 59公斤 BMI 23.0 實驗室檢查 A1C: 9.8% (3月前11.0%) 目前用藥 AC: 210 mg/dl; Glimepiride 4 mg/day 醫師處置 Glimepiride 減量至 2 mg/day

89 案例二 39歲男性 無糖尿病史 主訴 三多 3個月體重減輕7公斤 身高 170公分 體重 60.5公斤 BMI 20.9 實驗室檢查 AC: 360 mg/dl, A1C: 12.0% 醫師處置 Glibenclamide 15 mg/day, metformin 1500 mg/day

90 案例三 83歲男性 糖尿病史10年 規則控制 主訴 最近2個月常發抖 盜汗 就診日於清晨運動時無預 兆跌倒 身高 157公分 體重 63公斤 BMI 25.6 實驗室檢查 AC: 72 mg/dl (3個月前145 mg/dl 半年前102 mg/dl); A1C: 5.9% (半年前6.4%) 目前用藥 Glibenclamide 5 mg bid (6個月前5 mg qd)

91 案例四 65歲女性 糖尿病史13年 規則控制 主訴 最近3個月血糖偏高 不易控制 身高 161公分 體重 59公斤 BMI 22.8 實驗室檢查 目前用藥 SMBG: 空腹 mg/dl 餐後 mg/dl AC: 195 mg/dl (3個月前180 mg/dl); A1C: 10.4% (半年前8.6%) Glipizide 5 mg tid, metformin 1000 mg bid, pioglitazone 30 mg qd 醫師處置 Glimepiride 6 mg qd, metformin 1000 mg bid, sitagliptin 100 mg qd

92 Ismail-Beigi et al. N Engl J Med 2012; 366:

93 Thanks for Your Attention

Q & A

Q & A 第 16 章 : 懷 孕 與 糖 尿 病 第 30 章 : 目 標 照 護 耕 莘 醫 院 輔 仁 大 學 新 陳 代 謝 及 內 分 泌 主 治 醫 師 裴 馰 教 授 前 言 妊 娠 糖 尿 病 與 糖 尿 病 姙 娠 妊 娠 性 糖 尿 病 : 所 有 懷 孕 的 7% 嬰 兒 週 產 期 死 亡 率 已 從 1960 年 代 的 25% 到 1980 年 代 已 降 至 與 一 般 婦 女

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