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1 Metformin MALA 1, ,4 前言 Metformin American Diabetes Association European Association for the Study of Diabetes metformin-associated lactic acidosis, MALA MALA guanidine metformin, buformin, proguanil phenformin metformin buformin proguanil phenformin 1970 Metformin 圖一胍 metformin 與 phenformin 的結構式 Metformin 的結構與作用機轉 Metformin biguanides 1 台北榮民總醫院家庭醫學部 2 台北榮民總醫院內科部 3 國立陽明大學科技與社會研究所 4 國立陽明大學醫學院家庭醫學科 metformin, metformin-associated lactic acidosis MALA, guanides, regulatory science. metformin 1 glycogenolysis 家庭醫學與基層醫療 第十一期

2 gluconeogenesis 3 4 glucagon metformin LDL-C HDL- C metformin metformin (sulfonylurea) - (alpha-glucosidase inhibitor) (thiazolidinedione) MALA 圖二山羊豆, 其抽取物中富含胍 胍類藥物的研發與副作用問題 1500 thiazolidinedione metformin Galega officinalis 1918 isoamylene guanidine 1926 Schering AG synthalin A synthalin B 1950 資料來源 :Witters 2001 圖一 1957 US Vitamin Company Ungar, Freedman Seymour Shapiro phenformin FDA Endocrinology and Metabolism Advisory Committee 1978 phenformin phenformin buformin metformin Grünenthal 家庭醫學與基層醫療 第十一期 289

3 buformin 1960 phenformin buformin Jean Sterne metformin phenformin phenformin 1995 FDA Bristol-Myers Squibb glucophage metformin Bailey metformin sulfonylurea phenformin metformin MALA 的文獻分析 metformin pharmacovigilance metformin MALA 1998 Misbin metformin 47 MALA 21 Misbin 43 Bristol- Myers Squibb Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention Versus Conventional Approach ,227 metformin 1,505 Salpeter metformin 36,000 / patient-years metformin 表一使用 metformin 使用的排除標準 腎功能損害 : 男性血清酐酸大於 1.5 mg/dl( 或 132 umol/l), 女性血清肌酐酸大於 1.4 mg/dl( 或 124 umol/l) 可能導致缺氧或降低周邊灌注的心或肺功能不全 有乳酸血症的病史 會降低組織灌注的嚴重感染 顯示肝功能指數不正常的肝病變 ( 包含酒精性肝病變 ) 足以造成急性肝中毒的酒精濫用與狂飲 * 使用靜脈內顯影劑 ** * 如果肝功能正常, 中度飲酒不是使用 metformin 的禁忌 ** 目前還不清楚注射靜脈內顯影劑之後造成的乳酸血症, 部分是因為既有的腎臟疾病與接受放射造影前減少攝取水分的緣故 資料來源 : Bailey and Day 2004 表四 290 家庭醫學與基層醫療 第十一期

4 MALA metformin MALA MALA 3 2 metformin ICU 17 metformin 2002 metformin 1,000mg 75 6 metformin 1,000mg MALA MALA metformin 2 lactate MALA metformin MALA MALA Lipska, Bailey, Inzucchi 2011 Diabetes Care MALA 10 3 FDA 臨床上的對策 metformin MALA MALA MALA FDA metformin 1.5 mg/dl 1.4 mg/dl metformin National Institutes for Health and Clinical Excellence metformin 2009 metformin 1.5 mg/dl 1.4 mg/dl 家庭醫學與基層醫療 第十一期 291

5 metformin egfr 0.5 ml/min 1.9 ml/ min egfr metformin 2010 Australian Diabetes Society Canadian Diabetes Association egfr metformin MALA 1 2 metformin 45.0 mg/dl 5.0 mmol/l PH 7.35 metformin metformin metformin orlistat metformin 表二臨床上以 egfr 為標準對使用 metformin 的建議 腎絲球過濾率 egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) 60 <60 且 45 <45 且 30 <30 建議 無使用 metformin 的禁忌宜每年監測腎功能 繼續使用 metformin 需較頻繁地監測腎功能 ( 每三個月到半年監測一次 ) 開立 metformin 時要特別注意使用較低劑量的 metformin( 例如 : 減至正常劑量的一半 ) 每三個月監測腎功能從未使用過 metformin 的病人, 不建議開立 停止使用 metformin 資料來源 : 改編自 Lipska, Bailey, Inzucchi 2010 表一 292 家庭醫學與基層醫療 第十一期

6 metformin 48 結語 metformin metformin metformin MALA MALA metformin MALA metformin compliance 參考資料 1. Bailey CJ, Day C: Metformin: its botanical background. Prac Diab Int 2004; 21: Bailey CJ: Biguanides and NIDDM. Diabetes Care 1992; 15: Chang CT, Chen YC, Fang JT, Huang CC: Metformin-associated lactic acidosis: case reports and literature review. J Nephrol 2002; 15: Chu CK, Chang YT, Lee BJ, Hu SY, Hu WH, Yang DY: Metformin-associated lactic acidosis and acute renal failure in a type 2 diabetic patient. J Chin Med Assoc 2002; 66: Crofford OB: Metformin (editorial). New Eng J Med 1995; 333: Hsu CN, Chang CH, Lin JH, Tai YK: Outcome of metformin-associated lactic acidosis in type 2 diabetic patients. J Intern Med Taiwan 2012; 23: Lin YC, Lin LY, Wang HF, Lin HD: Fasting plasma lactate concentrations in ambulatory elderly patients with type 2 diabetes receiving metformin therapy: a retrospective cross-sectional study. J Chin Med Assoc 2010; 73: Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE: Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2010; 34: Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA: Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Eng J Med 1998; 338: Misbin RI: The phantom of lactic acidosis due to metformin in patients with diabetes. Diabetes Care 2004; 27: Stades AM, Heiken JT, Erkelens DW, Holleman F, Hoekstra JB: Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports. J Int Med 2004; 255: Williams RH, Palmer JP: Farewell to phenformin for treating diabetes mellitus. Ann Intern Med 1975; 83: Witters LA: The blooming of the French lilac. J Clin Invest 2001; 108: Wood AJJ, Bailey CJ, Turner RC: Metformin. New Eng J Med 1996; 334: 家庭醫學與基層醫療 第十一期 293

fibroblast growth factor, FGF D 25-OH Vit D D 25-OH Vit D [2] D 200 IU D D 25- OH Vit D D [3] 維生素 D 缺乏 D vitamin D deficiency 25-OH Vit D 10 ng/ml 25

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