876 中华实验和临床感染病杂志 ( 电子版 ) 2014 年 12 月第 8 卷第 6 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), December 2014, Vol. 8, No. 6 表现为明显降低血清 ALT AST TBil 透明

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1 中华实验和临床感染病杂志 ( 电子版 ) 2014 年 12 月第 8 卷第 6 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), December 2014, Vol. 8, No 双环醇片临床应用专家建议双环醇片临床应用专家委员会指南双环醇片 (Bicyclol, 商品名 : 百赛诺 ) 是我国首个上市的具有国际自主知识产权的治疗肝脏炎症 1.1 类化学新药于 2001 年 11 月在中国上市双环醇片已被纳入国家基本医疗保险工伤保险和生育保险药品目录 (2009 年版 ) 慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版 ) [1] 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 (2010 年修订版 ) [2] 酒精性肝病诊疗指南 (2010 年修订版 ) [3], 被列为抗炎保肝治疗药物上市 10 余年来, 双环醇片积累了用于多种病因肝病的抗炎保肝治疗的循证医学证据, 已在国内外发表研究论文 380 篇, 其中中文核心期刊和中国科技核心期刊 151 篇,SCI 收录期刊 38 篇 2004 年 8 月, 经国内肝病专家充分研讨后形成的双环醇片临床应用专家意见 ( 以下简称意见 ), 在过去的 10 年里, 为临床医生科学合理正确使用双环醇片提供了理论依据和指导近年来随着双环醇片循证医学证据的积累, 国内相关专家在原意见基础上, 参照肝病诊疗各项指南和共识, 结合肝病治疗发展趋势, 讨论并撰写本文, 以期为临床医生提供具有科学性严谨性和实用性的药物使用参考依据一药理作用特点已证实多数肝损伤常伴有炎症反应, 多种激素体液因子 ( 炎症介质促炎或抗炎因子 ) 以及细胞黏附分子等参与了炎症调控 [4] 双环醇的基础研究在化学性免疫性药物性及脂肪性肝损伤模型中阐述了双环醇的抗炎保肝作用及相关分子机制双环醇可抑制肝损伤后诱导的多个炎性调控因子, 包括核转录因子 -κb(nuclear factor-kappa B,NF-κB) 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β) IL-18 (interleukin-18,il-18) 转化生长因子(transforming growth factor-β1,tgf-β1) 和诱导型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase,inos) 等的表达和活性 ; 抑制氧自由基 (reactive oxygen species,ros) 和一氧化氮 (nitric oxide,no) 的生成, 提高体内抗氧化物如谷胱甘肽的水平, 以减轻炎症和氧化及硝化损伤抑制肝细胞凋亡 [5-6], 从而稳定肝细胞膜改善线粒体功能及保护肝细胞核 DNA 的结构和功能 [7-9], 达到抗炎保肝的作用 1. 对化学性肝损伤的保护作用 : 双环醇可显著降低对乙酰氨基酚损伤小鼠的肝线粒体内天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 的升高, 提高还原型谷胱甘肽 (GSH) 含量, 并减轻线粒体病理形态变化, 从而改善线粒体损伤和能量代 [8, 谢障碍 10] 双环醇亦可通过诱导热休克蛋白(heat shock proteins,hsp)27/70 的表达, 达到肝细胞保护的作用 [11] DOI: /cma.j.issn 双环醇可显著改善由顺铂引起的小鼠肝细胞空泡变性和汇管区炎症细胞聚集, 抑制肝脏丙二醛 (MDA) 的生成和 GSH 的降低, 提高肝细胞超氧化物歧化酶 (SOD) 过氧化氢酶 (CAT) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (glutathione peroxidase,gsh-px) 活性, 同时抑制肝脏 inos 和三硝基酪氨酸 (3-NT) 的过度表达 [6] 四氯化碳导致小鼠肝损伤模型中, 双环醇通过抑制自由基与生物膜大分子的共价结合, 维持肝细胞膜的稳定性 [7] 双环醇在 D- 氨基半乳糖导致的肝细胞损伤中, 可通过抑制 inos 和 NF-κB 的表达, 进而减少 NO 的生成 [12] 2. 对免疫性肝损伤的保护作用 : 双环醇可显著改善刀豆蛋白 A(ConA) 诱导的小鼠肝损伤, 降低血清 ALT 和 AST, 抑制 NF-κB 的活化抑制肝细胞凋亡和坏死 [13] 双环醇可抑制干扰素 -γ(ifn-γ) 的释放和表达, 抑制肝脏 Fas/ FasL mrna 的表达, 减轻肝细胞炎症坏死 [14] 3. 对脂肪性肝损伤的保护作用 : 双环醇通过抑制氧应激和炎症因子的过表达降低血浆内毒素水平和 CD14 的表达从而抑制库普弗细胞活化等机制, 在急性酒精性肝损伤小鼠中起到抗炎保肝作用, 表现为降低血清 ALT 水平, 抑制肝脏脂质过氧化产物, 提高体内抗氧化物 (GSH SOD CAT 和 GSH-Px) 水平, 改善肝组织病理损伤 [15] 双环醇通过抗炎抑制 Fas/FasL mrna 的表达和减少 TNF-α 分泌进而改善肝脏功能 [16] 四环素和高脂饮食导致的小鼠脂肪性肝损伤中, 双环醇不仅降低 ALT 和 AST 水平, 且明显减轻肝脏水样变和肝脏脂质堆积其作用机制与双环醇恢复肝线粒体 β- 氧化功能改善线粒体呼吸链 (mitochondrial respiratory chain,mrc) 复合物和降低线粒体通透性转换 (mitochondrial permeability transition,mpt) 的活性并影响过氧化物酶体增殖物激活受体 α(ppar-α) 转导通路密切相关 [17-18] 4. 对肝脏部分切除及缺血再灌注 (I/R) 损伤的保护作用 : 双环醇可显著降低肝脏 I/R 损伤大鼠血清 ALT 总胆红素 (TBil) 和内毒素水平, 抑制 MDA 和硝基化产物的形成, 恢复受损的 SOD, 减轻肝细胞坏死和中性粒细胞浸润, 提高 I/R 大鼠的 7 d 存活率上述作用与双环醇减少炎症因子的表达相关 [19] 双环醇可明显促进肝切除后的肝脏再生能力, 促进肝细胞增殖, 改善线粒体损伤降低血清 ALT 和 TBil 水平双环醇的这一保护机制与其抗氧化活性和改善能量贮备密切相关 [20] 5. 抗肝纤维化的作用 : 双环醇对四氯化碳和牛血清白蛋白 (bovine serum albumin,bsa) 诱导的大鼠肝纤维化二甲基亚硝胺诱导的小鼠肝纤维化均有明显的治疗作用,

2 876 中华实验和临床感染病杂志 ( 电子版 ) 2014 年 12 月第 8 卷第 6 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), December 2014, Vol. 8, No. 6 表现为明显降低血清 ALT AST TBil 透明质酸和前胶原肽 (PⅢP) 水平, 抑制 IL-1 TNF-α 和 TGF-β1 的表达, 减轻肝脏炎症浸润坏死和假小叶的形成 [21-23] 6. 双环醇的代谢及药物相互作用 : 双环醇在体内主要经肝微粒体细胞色素 P450 氧化酶 3A(CYP3A) 代谢, 对 CYP3A 仅有轻微的诱导作用, 但对其自身代谢无明显影响, 提示双环醇片临床长期用药可维持有效血药浓度 [24] 双环醇不影响大鼠体内拉米夫定 [25] 利福平和异烟肼的血药浓度及相关药动学参数 [26], 对顺铂的抗肿瘤作用无影响 [6] 二临床适用人群和剂量双环醇片用于治疗伴有血清氨基转移酶异常的轻中度慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎以及非病毒性肝病 1. 病毒性肝炎 : 建议常规剂量为 25~50 mg/ 次,3 次 /d, 疗程一般为 3~6 个月, 必要时可适当延长疗程建议患者减量停药, 每次减量间期为 1 个月, 注意复查, 保持血清氨基转移酶持续稳定首用剂量为 25 mg/ 次,3 次 /d 的患者, 可减量至 25 mg/ 次,2 次 /d,1 个月后如血清氨基转移酶持续稳定即可停药 ; 首用剂量为 50 mg/ 次,3 次 /d 的患者, 可首次减量至 25 mg/ 次,3 次 /d,1 个月后如血清氨基转移酶持续稳定即可依上法减量停药 2. 脂肪性肝病 (fatty liver disease,fld): 非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease,nafld): 建议剂量为 25~50 mg/ 次,3 次 /d, 至少应用 6 个月以上, 减量停药非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 患者, 在服药期间监测肝功能, 肝功能生化指标复常影像学检查显示脂肪肝消退才可考虑停药酒精性肝病 (alcoholic liver disease,ald): 建议剂量为 25~50 mg/ 次, 3 次 /d, 根据患者状况酌情使用停药 3. 药物性肝损伤 (drug induced liver injury,dili): 治疗性用药 : 对于出现 DILI 的患者, 建议剂量为 25~50 mg/ 次, 3 次 /d 预防性用药: 对于需抗结核及抗肿瘤药物化疗同时伴有 DILI 高危因素的人群, 建议预防性应用双环醇片以防止肝损伤的发生, 保障化疗的顺利完成常规剂量为 25 mg/ 次,3 次 /d 遇特殊病例( 如血液病大剂量化疗 ) 时, 可采用 50 mg/ 次,3 次 /d 进行预防对于慢性药物性肝炎的患者 ( 肝功能异常大于 6 个月 ), 应用双环醇片, 肝功能生化指标复常后, 建议双环醇片和治疗药物联合持续应用对于急性药物性肝炎的患者 ( 肝功能异常少于 6 个月 ), 肝功能生化指标复常后, 建议巩固治疗 1 个月, 并遵循减量停药的原则如果减量期间, 出现肝功能指标的反复波动 ( 原因可能是药物不良反应在不同机体内发作的周期和程度不同 ), 建议延长应用时间, 以继续抗炎保肝治疗三临床应用建议多项随机对照临床研究评价了双环醇片用于治疗慢性病毒性肝炎脂肪性肝病多种药物所致药物性肝损伤以及其他肝病的疗效和安全性 ( 一 ) 双环醇片治疗慢性病毒性肝炎 1. 慢性乙型肝炎 (CHB):Ⅳ 期临床试验结果显示, 双环醇片治疗 CHB 患者 24 周后, 血清 ALT 和 AST 的复常率分别为 60.37% 和 49.13%, 二者同时复常率为 44.39%; 停药 12 周后,ALT 和 AST 的持续复常率分别为 71.88% 和 75.79%, 二者同时持续复常率为 70.88% [27] 双环醇片联合拉米夫定或阿德福韦酯组患者血清 ALT AST 水平的改善情况显著优于单用核苷 ( 酸 ) 类抗病毒药物组 (P < 0.01) [28] 阿德福韦酯联合双环醇片治疗 CHB 48 周末, 血清 ALT 与肝组织 Knodell 炎症计分下降较阿德福韦酯单药组更为显著 (P < 0.01,P < 0.05), 病毒学指标改变两组差异无统计学意义 [29] 聚乙二醇化干扰素 α-2a(pegifnα-2a) 治疗前和治疗早期氨基转移酶显著增高的 CHB 患者联合使用双环醇片治疗 [30], 取得了更好的血清学应答( P < 0.05), 且无 1 例因氨基转移酶过高而中断 PegIFNα-2a 治疗, 保证了疗程的顺利进行双环醇片 (25~50 mg/ 次,3 次 /d) 治疗 CHB 患者 24 周, 血清 ALT γ- 谷氨酰转移酶 (GGT),TGF-β1, 层黏连蛋白 (laminin, LN),Ⅰ Ⅲ Ⅳ 型胶原水平与治疗前相比均显著下降( P < 0.05) 肝组织炎症活动度计分和纤维化程度计分也显著低于治疗前( P < 0.05) [31-32] 中国肝病诊疗管理规范 [33] 中指出, 在乙型肝炎相关代偿期肝硬化的治疗中, 对 ALT 明显升高者或存在肝组织学明显炎症坏死者, 在抗病毒治疗的基础上可适当选用双环醇片等保肝抗炎药物建议 1 双环醇片能够有效地改善 CHB 患者的肝功能, 作用稳定持续且不影响抗病毒药物的疗效 ; 可抑制肝纤维化的形成和发展, 亦可用于代偿性肝硬化患者的抗炎保肝治疗 2. 双环醇片的量效关系 : 双环醇片在人体内的药代动力学符合一房室模型及一级动力学消除规律,25 mg 组和 50 mg 组的峰浓度 (C max ) 浓度 - 时间曲线下面积 (AUC) 均与剂量成正比 [34] 治疗 CHB 24 周后, 双环醇片 150 mg/d 组与 75 mg/d 组血清 ALT 均显著下降, 且高剂量组更为显著( P < 0.05), 安全性好 [35] 治疗 36 周,150 mg/d 组较 75 mg/d 组肝组织病变活动性积分下降更明显 (P < 0.05) [36] 建议 2 双环醇片对肝功能生化学指标和肝组织学的改善存在量效关系, 需要更高强度抗炎保肝疗效的患者, 可选择双环醇片 150 mg/d 剂量进行治疗 3. 慢性丙型肝炎 (CHC):Ⅲ 期临床试验中,CHC 患者经双环醇片治疗 3 个月后, 乏力纳差肝区痛和腹胀有不同程度改善 ALT 水平显著降低 (P < 0.01) [37] Ⅳ 期临床研究显示,CHC 患者经双环醇片治疗 24 周后, 血清 ALT 和 AST 的复常率分别为 54.0% 和 38%; 停药 12 周后, 二者的持续复常率分别为 65% 和 66% [27] 建议 3 双环醇片可用于 CHC, 对 CHC 患者临床症状的改善 ALT 和 AST 的复常疗效显著 ( 二 ) 双环醇片治疗脂肪性肝病 1. 非酒精性脂肪性肝病 : 双环醇片 (50 mg/ 次,3 次 /d) 治疗 NAFLD 患者 24 周后, 患者肝功能超声和肝组织学计分等均得到改善, 且双环醇片组降低血清 ALT 疗效优于多烯磷脂酰胆碱组 (P < 0.05) [38]

3 中华实验和临床感染病杂志 ( 电子版 ) 2014 年 12 月第 8 卷第 6 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), December 2014, Vol. 8, No 二甲双胍联合双环醇片 (25 mg/ 次,3 次 /d) 治疗合并空腹血糖调节受损 (impaired fasting glucose,ifg) 的 NAFLD 患者 24 周后, 两组各项血清生化指标和肝组织学指标均较治疗前得到明显改善 (P < 0.01), 双环醇片组在 ALT 炎症和 NAS 积分改善方面优于二甲双胍联合维生素 E 组 (100 mg/ 次,3 次 /d)(p < 0.01) [39] 2. 酒精性肝病 : 在戒酒同时, 双环醇片 (50 mg/ 次, 3 次 /d) 治疗 ALD 患者 36 周后,ALT AST 及炎症积分的改善均优于多烯磷脂酰胆碱组 (P < 0.05), 血清 GST-P X 水平显著上升 (P < 0.05) [40] 建议 4 双环醇片可用于 FLD, 能有效改善肝功能异常的 NAFLD 及 ALD 患者的肝功能及肝组织学炎症病变 ( 三 ) 双环醇片防治药物性肝损伤 1. 治疗药物性肝损伤 : 双环醇片对抗结核药物导致肝损伤患者的症状体征及肝功能指标均有改善作用, 且明显优于甘草酸二铵组 (P < 0.01) [41] 双环醇片治疗肾移植术后 DILI, 对改善患者肝功能和获得综合疗效均明显优于硫普罗宁组 (P < 0.05,P < 0.01) [42] 双环醇片可治疗抗风湿药物导致的肝功能损伤, 显著提高肝功能复常率 [43] 2. 预防药物性肝损伤 : 双环醇片可预防 60 岁以上肿瘤患者的化疗药物性肝损伤 (P < 0.01) [44] 初治肺结核患者在抗结核治疗同时口服双环醇片,DILI 及不规则化疗的发生率显著降低 [45] 双环醇片预防恶性血液病化疗药物所致 DILI 的研究提示其预防成功率为 89.7% [46] 建议 5 对药物所致的肝损伤患者, 双环醇片可快速恢复肝功能指标对于合并 DILI 高危因素的患者, 预防性应用双环醇片可明显减少 DILI 的发生率, 保障原发病治疗的顺利进行 ( 四 ) 双环醇片治疗其他肝病肝切除术前后口服双环醇片可明显降低术后血清 ALT 的急剧升高, 促进血清 ALT 的复常, 改善肝脏炎症状态, 促进术后肝功能恢复, 适合肝切除术的围手术期使用 [47] 建议 6 双环醇片可作为肝切除术后肝损伤治疗的有效临床选择, 显著改善患者肝功能四安全性及特殊人群临床前研究证实, 双环醇无明显毒性急性毒性研究表明, 小鼠和大鼠 1 次口服双环醇 5 g/kg,1 周内无明显毒性反应慢性毒性研究表明, 动物灌胃双环醇人拟用剂量 400 倍和 150 倍连续 6 个月后未显示毒性反应生殖毒性结果显示, 双环醇对雄性大鼠生殖能力雌性大鼠受孕率妊娠大鼠胚胎发育均无影响 [48] Ⅰ~Ⅳ 期临床试验结果证实, 双环醇片安全有效, 未发生明显的不良反应健康志愿者单次和多次口服双环醇片的药代动力学参数比较无显著差异, 表明在一定剂量范围内, 体内无明显蓄积 [34] 最大剂量组口服双环醇片 150 mg/ 次,3 次 /d,4 周后观察各项体检血和尿常规及血生化指标均无异常 20~50 岁的 CHB 患者, 服用双环醇片 12.5 mg 25 mg 和 50 mg,3 次 /d,12 周后未见明显不良反应双环醇片 (25 mg/ 次,3 次 /d) 治疗 CHB 患者 24 周, 不良反应少见并较温和, 双环醇片组仅出现皮疹 1 例, 头晕 1 例, 未经特殊治疗自行恢复, 对心肝肾和血生化未见有影响 [49] Ⅳ 期临床试验例病毒性肝炎患者中, 未发生严重不良事件, 与其很可能有关或可能有关的不良事件发生率为 1.38%, 且均为轻度或中度反应其中 12 岁以上的青少年患者, 与试验药物可能相关的不良事件发生率为 2.0% [27] 双环醇片上市 5 年中治疗 CHB 患者的荟萃分析显示,1 782 例患者发生头晕 11 例, 无特殊处理后消失 ; 乏力 1 例, 恶心 1 例, 纳差 3 例, 均程度较轻, 无严重不良事件的报道 [50] 4~12 岁轻中度 CHB 和 CHC 患儿分别用双环醇片和护肝片治疗 12 周后, 双环醇片组的 ALT 和 AST 复常率分别为 92% 和 60%, 较对照组更为显著 (P < 0.01,P < 0.05) 双环醇片使用过程中未出现不良反应, 血常规肾功能未见异常改变 [51] 60~85 岁的老年 CHB 患者经阿德福韦酯联合双环醇片治疗 24 周末,ALT 和 AST 复常率分别为 76.6% 和 72.3%, 与单用阿德福韦酯组相比差异具有统计学意义 (P < 0.05) 研究中未发现与研究药物有关的不良事件和实验室检查异常 [52] 建议 7 双环醇片安全性好, 可用于患有慢性肝炎的儿童青少年及老年人, 且有良好的疗效和安全性五临床应用注意事项 1. 服药时间 : 双环醇片药代动力学研究显示, 餐前餐后药代动力学参数除 C max 差异有显著意义外, 其他动力学参数均无显著性差异考虑到食物可能对药物动力学有一定的影响, 故仍以餐前服用本药为宜 ( 胃病患者应在餐后服用 ) [34] 2. 治疗过程中 AST 下降较慢和伴有黄疸的处理 : 线粒体损伤修复较慢, 所以会出现 AST 恢复滞后现象, 由于双环醇片具有保护线粒体功能的作用 [8], 建议继续应用双环醇片巩固治疗或增加剂量后,AST 水平可望复常 3. 如果 ALT 升高同时出现轻度黄疸 (TBil 21~51 μmol/l) 但无进行性加重, 且患者精神食欲较佳, 可密切观察病情, 继续服药但如 TBil 51μmol/L 以上且进行性加重, 或 ALT 和 AST 的下降同时伴有 TBil 升高, 出现胆酶分离现象, 提示病情加重或有重症化倾向时, 建议在使用双环醇片保肝的基础上, 采取综合治疗措施 4. 失代偿性肝病 : 由于尚无失代偿性肝病患者的研究结果, 说明书中提示有肝功能失代偿的患者慎用双环醇的安全性好, 对于氨基转移酶升高的失代偿患者建议医生根据病情权衡利弊, 谨慎使用六研究与展望我国肝病发病率高, 病因复杂, 发病机制及诊断指标各异双环醇片相关基础和临床研究仍在进行中, 如抗炎保肝机制的深入研究对肝上皮细胞恶变的预防作用研究控释制剂的剂型改良妊娠女性的用药探索其他病因的

4 878 中华实验和临床感染病杂志 ( 电子版 ) 2014 年 12 月第 8 卷第 6 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), December 2014, Vol. 8, No. 6 抗炎保肝治疗药物经济学研究及联合用药方案优化等, 旨在为临床医生提供更多科学的临床研究结果和更加有效的治疗方案双环醇片临床应用专家组 ( 按姓氏笔画排序 ): 万谟彬王磊王宇明邓红厉有名叶晓光田德英冯四洲成军任万华江滨江建宁江家骥孙慧初乃惠朱有华刘克洲池晓玲李军李旭李嘉李燕杨甲梅巫善明张一张专才张鸿飞陆伟陆伦根陈书长陈成伟肖和平邵宗鸿汪茂荣沈志祥余祖江范学工范建高尚佳罗光汉郑瑞丹赵伟赵龙凤赵连三赵彩彦段钟平袁宏徐小元翁心华盛吉芳崇雨田韩英谢雯谢青谭德明潘晨霍丽娟执笔 : 谢雯李燕参考文献 1 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2010 年版 )[J]. 中华肝脏病杂志,2011,19(1): 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 (2010 年修订版 )[J]. 中华肝脏病杂志,2010,18(3): 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 酒精性肝病诊疗指南 (2010 年修订版 )[J]. 中华肝脏病杂志,2010,3(18): 中华医学会感染病学分会, 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会. 肝脏炎症及其防治专家共识 [J]. 中国实用内科杂志,2014,34(2): Lou XE, Xu N, Yao HP, et al. Bicyclol attenuates proinflammatory cytokine and chemokine productions incpg-dnastimulated L02 hepatocytes by inhibiting p65-nf-κb and p38- MAPK activation[j]. Pharmazie,2010,65(3): Yu YN, Chen H, Li Y. Effect of bicyclol on cisplatin-induced hepatotoxicity in the hepatocarcinoma 22 tumour-bearing mice[j]. Basic Clin Pharmacol Toxicol,2009,104: Liu GT, Li Y, Wei HL, et al. Mechanism of protective action of bicyclol against CCl 4 -induced liver injury in mice[j]. Liver Int,2005,25(4): 赵冬梅, 刘耕陶. 双环醇对对乙酰氨基酚致小鼠肝线粒体损伤的保护作用 [J]. 中国新药杂志,2002,11(7): 赵冬梅, 刘耕陶. 双环醇对刀豆蛋白 A 所致小鼠肝细胞核 DNA 损伤的保护作用 [J]. 中华医学杂志,2001,81(14): 李烨, 戴国炜, 李燕, 等. 双环醇对扑热息痛引起小鼠肝脏能量代谢和线粒体功能障碍的影响 [J]. 药学学报,2001,36(10): Bao XQ, Liu GT. Bicyclol: a novel antihepatitis drug with hepatic heat shock protein 27/70-inducing activity and cytoprotective effects in mice[j]. Cell Stress Chaperon,2008,13(3): Bao XQ, Liu GT. Involvement of HSP70 in the protection of bicyclol on apoptosis of HepG2 cells intoxicated by D-galactosamine[J]. J Asian Nat Prod Res,2010,12(4): Bao, XQ, Liu GT. Induction of overexpression of the 27- and 70-kDa heat shock proteins by bicyclol attenuates concanavalin a-induced liver injury through suppression of nuclear factor-kb in mice[j]. Mol Pharmacol,2009,75(5): Liu GT. Inhibition of Fas/FasL mrna expression and TNF-α release in concanavalin A-induced liver injury in mice by bicyclol[j]. World J Gastroentero,2004,10(12): Zhao J, Chen H, Li Y. Protective effect of bicyclol on acute alcohol-induced liver injury in mice[j]. Eur J Pharmacol,2008,586(1-3): Pan SY, Dong H, Yu ZL, et al. Bicyclol, a synthetic dibenzocyclooctadiene derivative, decreases hepatic lipids but increases serum triglyceride level in normal and hypercholesterolaemic mice[j]. J Pharm Pharmacol,2007,59(12): 唐韬, 李燕. 双环醇对四环素诱发小鼠急性脂肪肝的保护作用 [J]. 药学学报,2008,43(1): Yu HY, Wang BL, Zhao J, et al. Protective effect of bicyclol on tetracycline-induced fatty liver in mice. Toxicology,2009,261(3): Yao XM, Chen H, Li Y. Protective effect of bicyclol on liver injury induced by hepatic warm ischemia/reperfusion in rats[j]. Hepatol Res,2009,39(8): Yao XM, Chen H, Li Y. Effects of bicyclol on liver regeneration after partial hepatectomy in rats[j]. Digest Dis Sci,2009,54(4): Hu QW, Liu GT. Effects of bicyclol on dimethylnitrosamineinduced liver fibrosis in mice and its mechanism of action[j]. Life Sci,2006,79(6): Gu Y, Zhao J, Yao XM, et al. Effects of bicyclol on immunological liver fibrosis in rats[j]. J Asian Nat Prod Res,2010,12(5): 李烨, 李燕, 刘耕陶. 双环醇对实验性肝纤维化的防护作用及分子机制 [J]. 中华医学杂志,2004,84(24): 鞠美华, 李燕. 双环醇在大鼠和人肝微粒体的代谢 [J]. 药学学报,2005,40(2): 谷雨, 王宝莲, 李燕. 大鼠多次口服双环醇和拉米夫定后对血浆药代动力学的相互影响 [J]. 医学研究杂志,2010,39(7): 黄淑萍, 张洁, 吴狄. 双环醇对利福平和异烟肼在大鼠体内药代动力学的影响 [J]. 天津药学,2010,22(2): 姚光弼, 徐道振, 兰培, 等. 双环醇片治疗 2200 例慢性病毒性肝炎的安全性和疗效分析 [J]. 中国新药与临床杂志,2005,24(6): 林国莉, 吴元凯, 崇雨田, 等. 双环醇联合核苷 ( 酸 ) 类抗病毒药物治疗慢性乙型病毒性肝炎随机对照临床试验的 META 分析 [J]. 传染病信息,2011,24(3): Xie W, Shi GF, Zhang HF, et al. A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclol[j]. Hepatol Int,2012,6(2): 倪勤, 谢天胜, 刘克洲, 等. 聚乙二醇干扰素 a-2a 联合双环醇治疗高转氨酶水平慢性乙型肝炎疗效初探 [J]. 中华实验和临床病毒学杂志,2012,26(2): 易建华, 李伟, 熊英, 等. 双环醇治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的临床研究 [J]. 临床内科杂志,2006,23(1): 易建华, 李伟, 曾令兰, 等. 双环醇对慢性乙型病毒性肝炎肝组织转化生长因子 TGF-b1 和 Ⅰ, Ⅲ 型胶原表达的影响 [J]. 中国实用内科杂志,2006,26(11): 贾继东, 魏来, 侯金林, 等. 中国肝病诊疗管理规范白皮书节选 [J]. 临床肝胆病杂志,2014,30(3): 姚光弼, 计焱焱. 30 例健康志愿者口服双环醇片剂的药代动力学研究 [J]. 中国临床药理学与治疗学,2001,6(3): 江家骥, 阚志超, 刘家俊, 等. 不同剂量双环醇片治疗慢性乙型肝炎疗效及安全性分析 [J]. 传染病信息,2005,18(2): 郑瑞丹, 杨铮, 徐成润, 等. 双环醇片治疗慢性乙型肝炎在肝组织学方面的研究 [J]. 中华实验和临床病毒学杂志,2005,19(3): 姚光弼, 计焱焱, 周霞秋, 等. 双环醇治疗慢性丙型肝炎的临床研究 [J]. 中华医学杂志,2002,82(14):

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志