苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明 : 提交的学位论文是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外, 本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果, 也不含为获得苏州大学或其他教育机构的学位证书而使用过的材料对本文的研究作出重要贡献的个体和集体, 均

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2 苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明 : 提交的学位论文是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外, 本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果, 也不含为获得苏州大学或其他教育机构的学位证书而使用过的材料对本文的研究作出重要贡献的个体和集体, 均已在文中以明确方式标明本人承担本声明的法律责任论文作者签名 : 日期 :

4 学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集保存和使用学位论文的规定, 即 : 学位论文著作权归属苏州大学本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容一致苏州大学有权向国家图书馆中国社科院文献信息情报中心中国科学技术信息研究所 ( 含万方数据电子出版社 ) 中国学术期刊 ( 光盘版 ) 电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档, 允许论文被查阅和借阅, 可以采用影印缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文, 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索涉密论文本学位论文属在年月解密后适用本规定非涉密论文论文作者签名 : 日期 : 导师签名 : 日期 :

6 甲状腺激素水平与肝硬化关系的临床研究中文摘要甲状腺激素水平与肝硬化关系的临床研究中文摘要目的 : 研究肝硬化患者血清中游离甲状腺激素 (FT3 FT4) 以及促甲状腺激素 (TSH) 与 Child-Pugh 肝功能分级肝硬化类型性别以及相关生化指标的关系方法 : 收集苏大附二院消化科住院部从 2013 年 10 月到 2014 年 2 月 60 例已确诊的不同病因的肝硬化并已排除内分泌疾病或其他严重心肺肾等疾病, 且近期未口服影响甲状腺激素水平药物的患者作为实验组, 按 Child-Pugh 肝功能分级法将其再分成 A (N=23) B(N=16) 及 C(N=21) 三组 ; 同时选取 20 例健康体检者作为正常组入选者均在入院后第二天清晨空腹抽取外周静脉血, 分别检测甲状腺激素 (FT3 FT4 TSH), 生化指标 (TBA TCO2 ALB ALT AST TBIL PCHE CYSC HDL Cr) 凝血酶原时间(PT) 所得相关数据以平均值 x ±s 表示, 并运用统计学软件进行分析结果 :FT3 与 FT4 在实验组的水平与正常组比下降 (P < 0.05); 实验组按 Child-Pugh 分级分为 A B C 三组, 其中 FT3 在 C 组的水平与 A 和 B 组比下降 (P<0.05); A 组男性的 TSH 水平与女性比升高 (P < 0.05);FT4 在乙肝后肝硬化的水平与血吸虫性肝硬化比降低 (P < 0.05),FT4 在酒精性肝硬化的水平与血吸性肝硬化比降低 (P < 0.05),TSH 在乙肝后肝硬化的水平与酒精性肝硬化比降低 (P < 0.05); 在血吸虫性肝硬化组中,C 组 FT3 的水平与 A 组比降低 (P < 0.05); 实验组的 Child-Pugh 评分数值与 FT3 FT4 TSH 的相关性分析中,FT3 与 Child-Pugh 评分数值呈负相关 ; 实验组中 FT3 与 HDL 呈正相关, 与 PT CYSC 呈负相关 ;A 组中 TSH 与 TCO2 呈负相关 ;B 组中 FT3 与 TBA 呈负相关结论 :1. 肝硬化患者的 FT3 FT4 水平低于正常人, 随着肝功能的下降,FT3 明显下降, 因此 FT3 可能是反映肝硬化患者肝功能的一个敏感指标 2. 乙肝后酒精性肝硬化患者的 FT4 水平低于血吸虫性肝硬化, 证明乙肝病毒与酒精因素比血吸虫引起的肝功能损伤严重 3. 肝硬化患者的 FT3 水平与 Child-Pugh 评分呈负相关, 证明 FT3 的水平与肝硬化的严重程度相关 4. 肝硬化患者的 FT3 与 HDL 呈正相关, 与 PT I

7 中文摘要甲状腺激素水平与肝硬化关系的临床研究 CYSC 呈负相关 5. 肝硬化 A 级患者的 TSH 与 TCO2 呈负相关,B 级患者的 FT3 与 TBA 呈负相关关键词 : 肝硬化 ; 甲状腺激素 ; 肝功能分级 ; 生化指标作者 : 余静指导教师 : 王少峰 II

8 Clinical Studies of Thyroid Hormone Levels and Cirrhosis Abstract Clinical Studies of Thyroid Hormone Levels and Cirrhosis Abstract Objective: In this study, we investigated the related indicators of the patients with cirrhosis, including free thyroid hormones (FT 3, FT 4 ), thyroid stimulating hormone (TSH), the Child-Pugh score, cirrhotic type, gender, biochemical markers and then evaluated the relationship among them. Method: A total of 60 patients with hepatic cirrhosis who had no history of endocrine diseases, other serious cardiac, pulmonary, renal disease, nor recent use of drugs influencing thyroid function were collected in the department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of the Soochow university between October 2013 to February 2014, and were taken as a experimental group. This experimental group were further divided into experimental group A (16 cases), experimental group B (23 cases), experimental group C (21 cases) three subgroups by the Child-Pugh score, and 20 healthy persons were taken as a control group. The thyroid function (FT 3, FT 4, TSH), biochemical markers (TBA, TCO2, ALB, ALT, AST, TBIL, PCHE, CYSC, HDL, Cr), and prothrombin time (PT) were detected in all groups. The resulting data were described as mean±s, and the statistical software was used for statistical analysis. Results: The serum FT 3, FT 4 levels in the experimental group, were significantly reduced compared with those in the control group (P < 0.05). The serum FT 3 in the experimental group C was significantly lower than that in the experimental group A (P < 0.05), and also significantly lower than that in the experimental group B (P < 0.05). In experimental group A, there was a significant difference of serum TSH level between male and female (P < III 1

9 Abstract Clinical Studies of Thyroid Hormone Levels and Cirrhosis 0.05). The serum FT 4 in the schistosomiasis cirrhosis group was significantly higher than that in the alcoholic cirrhosis (P < 0.05), and also significantly higher than that in the hepatitis B cirrhosis (P<0.05). The serum TSH in the hepatitis B cirrhosis was significantly lower than that in the alcoholic cirrhosis (P < 0.05). In the schistosomiasis cirrhosis group, The serum FT 3 in the experimental group C was significantly lower than that in the experimental group A (P < 0.05). In the experimental group, the correlation analysis of the Child-Pugh score with FT 3, FT 4, TSH, FT 3 was negatively correlated with Child-Pugh score, The serum FT 3 in the experimental group was positively correlated with HDL, was negatively correlated with PT, CYSC, The serum TSH in the experimental group A was negatively correlated with TCO2, The serum FT 3 in the experimental group B was negatively correlated with TBA. Conclusions: 1. The serum FT 3, FT 4 levels were lower than normal in patients with cirrhosis, with the decline in liver function, FT 3 significantly decreased, thus FT 3 may reflect a sensitive indicator of liver function in patients with cirrhosis. 2. The serum FT 4 in the schistosomiasis cirrhosis group was significantly higher than that in the alcoholic cirrhosis (P < 0.05), and also significantly higher than that in the hepatitis B cirrhosis, proved hepatitis B virus and alcohol factors caused serious damage than schistosomiasis. 3. The serum FT 3 levels in cirrhotic patients was negatively correlated with Child-Pugh score, with the severity level of proof associated with cirrhosis of FT The serum FT 3 in the cirrhotic patients was positively correlated with HDL, was negatively correlated with PT, CYSC. 5. The serum TSH in the cirrhotic patients A was negatively correlated with TCO2, The serum FT 3 in the cirrhotic patients B was negatively correlated with TBA. Key Words: Hepatic Cirrhosis; Thyroid Hormones; Child-Pugh level; Biochemical indicator Written by: Yu Jing Supervised by: Wang Shaofeng IV

10 目录前言... 1 研究对象和方法... 3 结果... 5 讨论... 9 结论参考文献综述中英文对照致谢... 33

12 甲状腺激素水平与肝硬化关系的临床研究前言前言肝硬化是一种或多种原因引起的以肝组织弥漫性纤维化假小叶和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病引起肝硬化的原因在我国主要以病毒性肝炎为主, 在欧美国家以酒精性居多, 其他的原因包括胆汁淤积循环障碍药物或化学毒物免疫疾病寄生虫感染遗传和代谢性疾病营养障碍, 还有一些病因不明临床上对于肝功能的评分较为常用的是 Child-Pugh 评分, 其包括五个指标即 :ALB TBIL PT 以及有无肝性脑病腹水肝脏是体内以代谢和解毒功能为主的一个重要器官, 包括激素的代谢由于肝内的一切生化反应均需肝细胞内各种酶系统参与, 故肝脏病变时由于肝细胞变性坏死和离子环境的改变, 必然会影响肝脏代谢, 会直接反应在生化指标的变化上, 同时会出现激素的代谢障碍, 肝掌及蜘蛛痣正是激素在肝脏代谢出现异常时的临床体征甲状腺是人体最大的内分泌腺, 甲状腺激素促进生长发育调节新陈代谢影响器官系统功能, 血清中 99% 以上的 T3 T4 都与蛋白结合, 其中绝大部分与甲状腺激素结合球蛋白结合, 甲状腺激素结合球蛋白数量和结合力变化可影响 T3 T4 水平 ;Chopra [1] 等最早观察到肝硬化患者血清 T3 浓度降低现象 ( 称低 T3 综合征 ) 以后, 已先后有许多报道得出同样结论, 同时还发现低 T3 和低 T4 综合征, 对于严重疾病者, 甚至可发现 TSH 的升高, 临床对于伴有多种急性或慢性非甲状腺疾病的病人可以有异常甲状腺功能试验, 生化指标上表现为低 T3 伴或不伴有低 T4 高 TSH 的综合征称为正常甲状腺功能病态综合征 (ESS) [2] 慢性肝硬化疾病则可引起上述甲状腺激素的变化, 肝硬化患者血清总 T3 FT3 降低,FT4 正常或偏高, 严重者 FT4 也降低, 这些改变与肝病严重程度之间具有相关性, 由此选择敏感检测指标尤为重要,FT3 FT4 却不受甲状腺结合球蛋白的影响, 直接反映甲状腺功能, 其敏感性和特异性均明显高于 T3 和 T4, 由于 FT3 FT4 能更准确地反映肝硬化时甲状腺激素的变化而不受血浆蛋白浓度的影响, 因此 FT3 FT4 能够作为代表甲状腺功能水平主要指标近年来已有多篇文献从不同角度报告肝硬化严重程度与甲状腺激素水平变化的相关性, 当然也有文献报告将甲状腺功能减低误诊为肝硬化的病例 [3], 甲减与肝硬化的某些临床症状较为相似, 由此研究甲状 1

13 前言甲状腺激素水平与肝硬化关系的临床研究腺激素水平与肝硬化之间的关系尤为重要, 有大量文献报道甲状腺激素的水平可反映肝功能的状态以及疾病的预后情况 [4] 本文将比较慢性疾病肝硬化与甲状腺激素水平的相关性, 目前研究激素水平的变化与生化指标的关系报告较少, 仅有少数文献报告激素水平的变化与生化指标的相关性 [5-6] 由此本研究选择 FT3 FT4 及促甲状腺激素 (TSH) 与性别肝功能分级肝硬化类型以及相关生化指标的关系, 并进一步阐明游离甲状腺激素能否作为评估肝硬化患者肝功能的一项重要指标 2

14 甲状腺激素水平与肝硬化关系的临床研究研究对象和方法研究对象和方法一研究对象 1. 收集苏大附二院消化科住院部从 2013 年 10 月到 2014 年 2 月的 60 例已确诊的不同病因的肝硬化患者作为实验组 ( 男 35 例, 女 25 例 ), 平均年龄 66.83±13.29 岁, 最大 87 岁, 最小 33 岁, 已排除内分泌疾病或其他严重心肺肾疾病, 近期未口服影响甲状腺激素水平的药物 ( 如抗心律失常药物抗癫痫药物等 ), 同时选取健康体检者 20 例作为对照组 ( 男 10 例, 女 10 例 ), 平均 65.73±12.26, 最大 76 岁, 最小 32 岁 2. 血吸虫性肝硬化 20 例, 乙肝后肝硬化 14 例, 合并有血吸虫和乙肝的肝硬化患者 2 例, 酒精性肝硬化 12 例, 自身免疫性肝病引起的肝硬化 3 例, 不明原因肝硬化 9 例 3. 将实验组再按照 Child-Pugh 分级分为 ABC 三组,A 级组有 16 例,B 级组 23 例,C 级组 21 例二检测方法及指标 1 样品血抽取 : 所有入选者均在其入院第二天清晨空腹抽取外周静脉血 4ml 三份, 分别作凝血系列生化甲功三项检测 2 相关检测指标 : FT3( 游离三碘甲状腺原氨酸 ) FT4( 游离甲状腺素 ) TSH( 促甲状腺激素 ) PT( 凝血酶原时间 ) TCO2( 总二氧化碳 ) PCHE( 胆碱酯酶 ) ALB( 白蛋白 ) AST( 天门冬氨酸氨基转移酶 ) ALT( 丙氨酸氨基转移酶 ) TBIL( 总胆红素 ) CYSC( 血清胱抑素 C) HDL( 高密度脂蛋白 ) Cr( 肌酐 ) TBA( 总胆汁酸 ) 3

15 研究对象和方法甲状腺激素水平与肝硬化关系的临床研究 3. 肝硬化患者 Child-Pugh 分级标准 [7] : 临床或生化指标分数 1 分 2 分 3 分肝性脑病 ( 级 ) 无 1~2 3~4 腹水无轻度中重度总胆红素 (μmol/l) < > 51 白蛋白 (g/l) 35 28~35 28 凝血酶原延长时间 ( 秒 ) 1~3 4~6 > 6 注 : PBC 或 PSC, 总胆红素小于 68 1 分 ;68~170 2 分 ; 大于分总分 :A 级 6 分, B 级 7~9 分,C 级 10 分三统计分析应用 SPSS 17.0 统计分析软件包, 所有计量资料平均值均用 x ±s 表示, 各组样本均数分析采用单因素方差分析和 t 检验, 所有数据经检测均呈正态分布, 故相关性检验采用 Pearson 相关分析, 取 P < 0.05 为两组间有统计学差异 4

16 甲状腺激素水平与肝硬化关系的临床研究结果结果 1 正常组与实验组 FT3,FT4 和 TSH 比较随机选取健康体检者 20 例作为正常组, 以确定的各种病因的 60 例肝硬化患者作为实验组,60 例实验组中有 36 例发生 FT3 的下降, 有 25 例发生 FT4 的下降, 分别占总数的 60.00% 41.67% 实验组 FT3 的水平与正常组比下降 (P<0.01), 实验组 FT4 的水平与正常组比下降 (P < 0.05),TSH 的水平在两组之间没有统计学差异 ( 表 -1) 表 -1 正常组与肝硬化组 FT 3,FT 4 和 TSH 比较分组 / 激素 FT 3 (pg/ml) FT 4 (ng/dl) TSH (uiu/ml) 正常组 (20 例 ) 3.516± ± ±1.611 实验组 (60 例 ) 2.226±0.427** 0.995±0.245* 1.959±1.758 注 : 各组之间相互比较,P < 0.05 有统计学意义 2 实验组患者的肝功能分级与甲状腺激素的相关性在实验组的 ABC 三组中随着肝硬化肝功能分级加重,FT3 呈逐渐下降 ( 图 -1)(P < 0.01),FT3 在 C 组的水平与 A 组比下降 (P < 0.01), 在 C 组的水平与 B 组比下降 (P < 0.05);FT4 及 TSH 在 ABC 三组中均无统计学意义 ( 表 -2) 甲状腺激素 :FT 3 ** * 图 -1 肝硬化肝功能分级与 FT 3 的相关性 C 级组 (N=21) 的甲状腺激素 (FT 3 ) 与 A 级组 (N=16) 的 FT 3 比较下降 (P<0.01); C 级组 (N=21) 的甲状腺激素 (FT 3 ) 与 B 级组 (N=23) 的 FT 3 比较下降 (P<0.05) 5

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲