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窑申
5 years ago
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1 第卷第期年月西安交通大学学报医学版!"#$## %&'& & 临床研究慢性乙型肝炎患者外周血细胞因子水平及其临床意义赵霞盛慧萍杨岩程玉娥晁佩佩 # 刘玛潇 # 宁夏医科大学总医院感染疾病科宁夏银川 $# 胜利油田中心医院山东东营 $ 宁夏石嘴山第一人民医院宁夏银川 $# 宁夏医科大学宁夏银川 $# 摘要目的探讨外周血 % 的细胞因子 &' 在不同临床分型慢乙肝患者中的水平及临床意义方法选取慢乙肝患者轻度例中度 # 例重度例乙肝肝硬化例慢加急性肝衰竭例另外选取例同期健康体检者为对照检测各组外周血 &' 水平同时检测肝功能及 () 载量对照组除外并对各检测结果进行统计学分析结果外周血 &' 水平在健康对照组及慢乙肝轻度中度重度和慢加急性肝衰竭组分别为 * +,-'$$$*,-'#$##*$,-'$*$,-'+*++,-' $ 组间及每两两比较差异有统计学意义健康对照组乙肝肝硬化代偿组乙肝肝硬化失代偿组外周血 &' 水平分别为 *+,-'#$*$,-'#$+$*$+,-' 组间及每两两比较差异均有统计学意义且失代偿期组较代偿期组有所增高 $ 例试验对象的外周血 &' 水平与 )'% ).%%&'() 正相关与血清 /%))' 负相关例慢加急性肝衰竭患者 " 抗原阳性组与阴性组中外周血 &' 水平比较差异无统计学意义 0+$# 慢加急性肝衰竭患者外周血 &' 水平与 1' 评分呈正相关 0$0 结论慢性乙型肝炎患者外周血 &' 水平随炎症加重而升高且可能对肝硬化慢加急性肝衰竭的疾病进展有促进作用关键词辅助性 % 淋巴细胞白介素慢性乙型肝炎乙肝肝硬化慢加急性肝衰竭中图分类号 $+ 文献标志码 ) +$!"#$%& '%%%!'%% )2.(3!, 4)(342 5(34!" 5)/"" # '& # "28-"79&9"7!::"2:":3""82;7:2;79(,21"2; 6 "8:4!2 $#5"82;7:2;79.",;;";7,,$.!:2 8:/"7;":7:2;.!:2 $ #(,21"2;6 "8:4!2 $#52 ( # #( )*( + ##,"##"####& -#"#" ##,##"###"# ###&.#"" #&/ )*(0"+"#"# "##+"#" #" 1,%('.&" +"#""+# "& )*(0"+&*&+ * # $&$$ *& *#$&##*&$ *" $&*&$ *+ """ ##," &+*&++ *###&)" #"+ "+# ""0+ + &&0")*(+&*&+ * # #&$*&$ *# # "#$&+$*$&+ *"#"# 收稿日期 +(( 修回日期 +(( 通讯作者杨岩 &(++++&#& 盛慧萍与赵霞为共同第一作者 & 优先出版 +++&#&#"+&&&+&+&&+((!"!

2 # 西安交通大学学报医学版第卷 &"+#""#0+ ++# &&0")*("#"##"#"+ # & )$#"#")*(".*.$,)*1,%( '.+ #""."#+)*(&) ####0")*( ""# "0+ ("0&+$#&)+### )*( "!*#+"#0 # 0 &$0&& )+##,)*( #"+" &!)*(0" #""###& )*+,( # (###### 乙型肝炎病毒 "2:8!: 感染呈世界性流行是目前世界范围内的主要公共卫生问题之一全球约有 $ 亿慢性乙型肝炎病毒感染者每年有多万人死于感染所致的肝衰竭肝硬化和肝癌严重危害大众身心健康对患者造成痛苦也对医疗资源造成极大消耗慢性乙型肝炎 87"2:5 的发病涉及多种炎性细胞的相互作用而 % 细胞是近年研究发现的一种不同于 % 和 % 的新型 5# 效应 % 淋巴细胞亚群因其特异性分泌白细胞介素 &' 而命名 &' 作为 % 细胞分泌的特征性炎性细胞因子一方面可参与宿主抗感染免疫抵抗胞外病原菌另一方面可诱导其他炎症细胞因子如 &'+&' 的表达引起炎性细胞浸润中性粒细胞的趋化和组织损伤亦可参与自身免疫性疾病的发生发展近来有研究报道 5 患者中存在 % 细胞因子转录水平的过表达提示 % 细胞可能作为一种致病性效应 % 细胞参与了 5 肝脏炎症的发生发展但其与 5 患者病毒蛋白及 () 载量的关系方面报道较少本课题通过研究外周血 % 细胞相关因子 &' 在不同临床分型 5 患者中的水平及与肝功能 ()"), 等的相关性旨在探讨 % 细胞分泌的细胞因子 &' 在 5 发生发展中的作用及其与临床转归的关系以期发现新的免疫标记物为免疫干预治疗提供依据资料与方法临床资料本研究选取年月至 # 年月在宁夏医科大学总医院感染疾病科住院治疗的 5 患者 $ 例其中慢乙肝轻度患者例中度 # 例重度例乙肝肝硬化例慢加急性肝衰竭例另选择例同期健康体检者作为对照组其各项肝炎病毒标记物检测结果阴性 )'% 检测结果在正常范围之内慢性乙型肝炎乙肝肝硬化诊断及严重程度诊断符合年中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合修订的慢性乙型肝炎防治指南和年中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝病学分会于西安修订的病毒性肝炎防治方案 # 慢加急性肝衰竭诊断符合 + 年中华医学会感染病学分会和肝病学分会制定的肝衰竭诊疗指南 $ 所有入组患者半年内均未接受过抗病毒治疗免疫调节治疗或激素治疗并且排除以外的病毒性肝炎患者合并或重叠感染其他病毒性肝炎的患者本实验已通过宁夏医科大学总医院伦理学委员会审查 - 方法 - 实验内容全部入组患者和正常对照组清晨空腹以上抽取肘静脉血 $-' 离心后采用 '&.) 法检测外周血 &' 水平严格按所购买试剂说明书及要求进行 &' 试剂盒购自美国 "7 :"" 公司采用电化学发光法检测 1 使用 )&$ 全自动实时荧光定量 /5 扩增仪检测 () 数据分析时将 () 取对数后计算肝功能测定采用的全自动生化仪系日本 ;-!: 公司的 ;-!:)6+#/%)&( 由法国.%)3 公司的.%)57-2 型自动止血血栓分析仪检测 --1' 评分标准 1'0$;58,' ; %;,';&(+# 病因胆汁淤积性和酒精性为其他原因为结果取整 + 数. 统计学处理采用./.. 统计软件进行分析计量资料采用均数 * 标准差 * 表示两组计量资料间比较检验方差齐性方差齐则用检验方差不齐则用检验多组计量资料组间两两比较采用 '. 检验两变量如果均符合正态分布两变量关系采用 /"28:7 相关分析不符合正态分布则采用."28-2: 相关分析以 0$ 为检验水准 $ 为差异有统计学意义!"!

3 期赵霞盛慧萍杨岩等慢性乙型肝炎患者外周血 &' 细胞因子水平及其临床意义 $ - 结果 -/ 各组患者外周血水平的比较结果显示外周血 &' 水平在健康对照组为 *+,-' 慢乙肝轻度组为 $$$*,-' 慢乙肝中度组为 #$##*$,-' 慢乙肝重度组为 $ *$,-' 慢加急性肝衰竭组为 +* ++,-'$ 组间 &' 水平比较差异具有统计学意义 0+$#$$ 组中每两两组间比较都有统计学差异表表各分型慢性乙型肝炎患者外周血水平 %2&';""; ""8"82;;77792": 87"2: 组别例数 &',-'* 健康对照组 *+ 慢乙肝轻度组 $$$* 慢乙肝中度组 # #$##*$ 慢乙肝重度组 $*$ 慢加急性肝衰组 +*++ 慢乙肝轻中重慢加急性肝衰竭组及对照组 $ 组间外周血 &' 水平比较采用方差分析 0+$#$$ 组 &' 水平差异具有统计学意义 $ 组中每两两比较采用检验差异亦具有统计学意义 -/- 乙肝肝硬化不同分期患者血清的比较血清 &' 在健康对照组肝硬化代偿期组及肝硬化表. 血清水平与肝功能 01 的相关性分析失代偿期组分别为 *+,-'#$ *$,-'#$+$*$+,-' 组间两两比较差异均有统计学意义进一步分析发现与健康对照组相比乙肝肝硬化代偿期组及失代偿期组患者血浆 &' 水平均显著升高且肝硬化失代偿期组患者 &' 水平高于代偿期肝硬化组表表 - 乙肝肝硬化不同分期患者外周血水平的比较 %257-28:7 79&';""; ""8"82;;7779 2":9"8":2,":79"2:887:: 组别例数 &',-'* 健康对照组 *+ 乙肝肝硬化代偿期 #$*$ 乙肝肝硬化失代偿期 + #$+$*$+ 对照组肝硬化代偿期组及失代偿期组组间比较采用方差分析 0# 表明组间 &' 水平不同组中每两两比较采用法差异均有统计学意义 -/. 外周血水平与肝功能的相关性分析经 /"28:7 相关性分析发现 $ 例慢乙肝肝硬化及慢加急性肝衰竭患者血清 &' 水平与血清 )'% ).%%&'() 均存在正相关性值分别为 ++#$# 均与血清 /%))' 均存在负相关性值分别为 <$++ <# 表 %25788";27 79:"8!-&';"";;"89!7 2() 指标轻度组中度组重度组肝硬化组肝衰竭组 )'% $ + #+ $# ++ + ).% +$ ++ #+ $ + +# %&' ## # + + $ )' < <+ $ <# /%) <## <+ <#$ # <$++ ;,() $+ +$ $ ### <$ # 两变量相关性分析采用 /"28:7 相关分析表中数值为相关系数值正值为正相关负值为负相关 $ 两变量间有相关性 -/ 慢加急性肝衰竭抗原阳性组抗原阴性组患者外周血水平的比较结果显示 " 抗原阳性组与阴性组中外周血 &' 水平均值分别为 $# *#++,-'*$#,-' 两组间比较差异无统计学意义 0+$# -/ 外周血水平与 * 评分的相关性经 /"28:7 相关分析发现慢加急性肝衰竭患者外周血 &' 与 1' 评分存在线性正相关 0 $0. 讨论是一种具有很高的中和细胞特异性的嗜肝病毒感染自然病程复杂传染性极强当其进入机体后在肝细胞内复制常可引起一系列复杂的免疫反应导致肝脏病理改变和机体免疫功能紊乱目前研究认为在这一系列免疫应答中细胞免疫应答是决定感染后疾病转归的重要因素其中 % 淋巴细胞作为主要的效应 5#% 细胞一方面可以清除病原体另一方面激发自身免疫反应引起免疫调节紊乱导致肝功能损伤机体细胞免疫功能的受损既是感染的结果又是乙肝慢性化和进行性发展的重要原因 % 细胞包括 5# 和 5 两个亚群其中 5#% 细胞作为辅助性 % 细胞能调节体液免疫和!"!

4 + 西安交通大学学报医学版第卷细胞免疫根据细胞产生细胞因子及功能的不同辅助性 5#% 细胞可分为 %%% 和调节性 % 细胞 %8", 四个亚群其中 % 是新发现的不同于 %% 的亚群它主要通过分泌 &')&' &'&'+&' 及 %(2 等发挥免疫调节作用 &' 作为一种早期出现的促炎细胞因子可以激活 % 细胞并刺激成纤维细胞等多种促炎因子的表达从而介导炎症细胞的局部浸润也可参与中性粒细胞的增值成熟及趋化过程使得组织细胞通透性增加引起肝组织损伤既往关于 % 细胞对肝脏作用的研究主要集中于酒精性肝损伤非酒精性肝炎和自身免疫性肝炎等近来有研究显示 % 介导的细胞免疫应答在慢乙肝患者中可能发挥着重要作用本研究对不同临床分型慢乙肝患者外周血 % 细胞分泌的 &' 水平进行检测结果表明随肝脏炎症程度加重 &' 水平也随之升高我们还发现 5 患者组外周血 &' 水平与肝功能水平相关肝功能指标越差 &' 水平越高这一现象提示 5 患者体内通过大量分泌 &' 发挥生物学作用诱导炎症细胞作用加重肝脏损害 &' 水平与肝脏炎症程度有关因此很可能参与了慢乙肝的发生发展这与国内有些学者报道一致金磊等研究就发现乙肝肝硬化患者外周血 % 细胞数量和血清 &' 水平均显著高于正常对照组这可能与病毒在体内的复制启动和激发了 &' 阳性细胞表达上调有关 &' 水平与 ;,() 存在正相关表明 &' 的存在可能影响病毒的复制或清除而邹同等也曾证实高载量慢乙肝患者外血清 &' 水平明显高于低载量患者有研究表明乙肝肝硬化患者肝组织内 &' 表达阳性细胞大多集中于汇管区及纤维化区且其细胞数量与透明质酸层黏连蛋白型胶原等反应肝纤维化严重程度的相关血清学指标呈正相关提示 &' 表达阳性细胞可能参与肝纤维化的形成并在肝纤维化形成过程中发挥着重要作用本研究比较了乙肝肝硬化代偿期失代偿期及健康对照组中 &' 水平结果显示乙肝肝硬化组 &' 水平明显高于健康对照组提示 &' 与乙肝相关肝病发展的严重程度密切相关也可能参与了乙肝病毒相关肝纤维化的形成我们进一步比较肝硬化不同分期患者外周血 &' 水平发现肝硬化失代偿期患者外周血 &' 水平明显高于代偿期患者 &' 可能参与了诱导促炎细胞因子趋化因子的表达引发组织细胞通透性增加甚至坏死表明了 &' 因子对于肝脏纤维化和肝硬化后的疾病进展具有促进作用乙肝相关慢加急性肝衰竭 )5' 患者是慢乙肝患者在某种诱因或者自身因素下导致的肝细胞大量坏死而出现的以肝功能严重受损为特征的综合征预后差病死率高且发病机制复杂目前认为是病毒宿主及环境相互作用的结果特别是病毒诱发的机体免疫病理损伤在肝衰竭发病过程中可能发挥着重要作用本研究结果显示慢加急性肝衰竭患者 &' 水平明显高于慢乙肝各组差异均有统计学意义提示外周血 &' 水平与感染后引起的免疫反应有关且慢加急性肝衰竭患者体内可能存在着更加激烈的免疫反应促进了慢加急性肝衰竭患者肝脏细胞炎症的发生发展我们进一步将慢加急性肝衰竭患者分为 " 抗原阳性组和 " 抗原阴性组对比两组 &' 水平发现两组间差异无统计学意义说明 " 抗原状态对 &' 水平无明显的影响但病例数过少有待扩大样本后进一步研究目前临床对肝衰竭的治疗主要是内科综合治疗人工肝以及肝移植延缓病情发展减少死亡率而终末期肝病评分系统可以用于预测终末期肝病患者的肝脏储备功能对终末期肝病短期或长期生存率有良好的预测价值有利于制订恰当的治疗方案和判断预后从而根据患者的个体化差异制订恰当的治疗方案提高患者的生活质量减少病死率常见的终末期肝病模型有 =5 标准 5%/ 评分 1' 评分和 1'(2 评分其中 1' 是美国 1)45'&(&5 和 =)1)% #$ 创立的一个评估晚期肝病临床转归的新的评分方式由血清肌酐胆红素凝血酶原时间的 &( 和病因这 # 项能较好预测晚期肝病患者生存期的实验室和临床指标组成死亡风险预测公式该评分体系较稳定且没有封顶效应其评价终末期肝病 + 患者的病情较为精确评价病情的范围增宽其分值是连续的能较好地区分出病情的轻重 1' 评分对预测慢加急性肝衰竭的预后准确性最高且分值越大预后越差我们进一步比较了慢加急性肝衰竭患者外周血 &' 水平与 1' 评分的相关性发现 &' 与 1' 评分成正相关进一步提示 &' 作为重要的炎症因子可能在乙肝相关慢加急性肝衰竭患者的临床转归中扮演着重要的角色外周血 &' 的水平越高可能提示患者的临床预后越差因此 &' 有可能成为评估慢加急性肝衰竭患者预后的一项免疫学指标为患者制定个体化临床治疗方案以及疗效预后判断有重要的指导意义综上所述慢性乙型肝炎患者外周血 &' 水平随疾病严重程度加重而升高在肝硬化的疾病进展过!"!

5 期赵霞盛慧萍杨岩等慢性乙型肝炎患者外周血 &' 细胞因子水平及其临床意义程中也可能具有促进作用而且外周血 &' 反映出 % 相关免疫细胞可能参与了慢加急性肝衰竭患者的发生发展并有可能成为评估其预后的血清学指标但需扩大样本后进一步研究参考文献中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 & 慢性乙型肝炎防治指南年版 & 中华肝脏病杂志 (#& 赵丽王琦霞邱德凯等 & 细胞相关因子在慢性乙型肝炎肝组织中的表达 & 胃肠病学 $++(& 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 & 慢性乙型肝炎防治指南年版 & 中华肝脏病杂志 ( #& # 中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会 & 病毒性肝炎防治方案 & 中华肝脏病杂志 +#(& $ 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组 & 肝衰竭诊疗指南 & 中华肝脏病杂志 +#+#(+#+& + 占国清郑二菊朱琳等 &+$ 例重型肝炎预后影响因素的临床分析 & 临床肝胆病杂志 ##$($& 高洪元黄泽民 & 细胞在乙型肝炎中的作用 & 免疫学杂志 #+(++& %*$%.' '2**)'3 &.## #+#(0 " #"" "( 1&.)++$(+$& 4**$4*)''.&)( 0" &) ###+(#+& 朱华芳王秀丽张建琴等 & 慢性乙型肝炎患者外周血细胞检测及意义 & 山东医药 $$(& 金磊张纪元孙红启等 & 细胞在乙肝肝硬化患者中的免疫致病机制研究 & 解放军医学杂志 +(+$& 邹同 & 不同 1,%('. 载量慢性乙肝患者血清!)5 和 )*( 的表达意义 & 中国实用医药 (& $.!.6$/1!)/14&3(+"#( 0+)*("#0"'5()*("#" #&,!/ 3# +& #$.)'$44!...*!)..&.#((#( ###".##.#"..*&1 )+(& $4.!.1 $-)$' 1!.*)'/1/!&. ""#+"(" &1 #+#(#& + 赵清姚宏昌 &!* 评分体系在慢性重型肝炎预后分析中的应用 & 山东医药 +#+#($& 周存金赵建妹沈云志等 & 终末期肝病模型及 / 评分和分级判断食管静脉曲张破裂大出血患者预后的价值 & 中华消化内镜杂志 $+(#& 编辑韩维栋上接第页 #-.'31 66.'3 6&.#0+ '5(3(. "##"( ( &)/!"$+ (& $)'325*- 6*&.#. +/( &3#(& + 王兴鹏李兆申袁耀宗 & 中国急性胰腺炎诊治指南上海 & 中华胰腺病杂志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编辑卓选鹏!"!

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志

# 西安交通大学学报 医学版 第 卷 &"+#""#0+ ++# &&0")*("#"##"#"+ # & )$#"#")*(".*.$,)*1,%( '.+ #""."#+)*(&) ####0")*( ""# "0+ ("0&+$#&)+### )*( "!*#+"#0 # 0 &$0&& )+

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