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1 疾病名丙型病毒性肝炎英文名 viral hepatitis type C 缩写别名 C hepatitis; 丙型肝炎 ; 肠道外传播性非早非乙型病毒性肝炎 ICD 号 B17.1 概述丙型病毒性肝炎 (viral hepatitis type C,HC 简称丙型肝炎 ), 系丙型肝炎病毒 (HCV) 感染所引起的疾病, 主要经血源性传播临床表现有发热消化道症状及肝功能异常等与乙型肝炎类似, 但较轻多数病例呈亚临床型, 慢性化程度较为严重, 也可导致暴发性肝衰竭多见于与其他病毒合并感染者流行病学 HCV 呈世界性分布, 但不平衡南欧中东南美和部分亚洲国家人群抗 - HCV 阳性率较高, 西欧北美诸国和澳大利亚人群抗 -HCV 阳性率较低据估计, 目前全世界至少有一亿 HCV 携带者, 每年新发病例在美国和西欧各为 17 万, 日本为 35 万, 并有上升趋势我国 1992~1995 年全国 30 个省市自治区调查结果, 丙肝流行率为 3.2%, 其中辽宁省最高 (5.1%), 上海最低 (0.9%) 高峰区集中在 15 岁以上年龄段丙型病毒性肝炎的传染源是病人和无症状病毒携带者, 携带 HCV 的供全血与供血浆人员的传染源作用尤其重要 HCV 的传播途径主要有以下几方面 : 1. 经血传播 HCV 主要经血液或血液制品传播输血后 HCV 感染率国内外报告差异较大, 可能与血源输血量人群 HCV 携带率等因素有关 HCV 经血液制品传播也屡见不鲜我国曾发生因单采血浆回输红细胞过程中, 血液交叉污染引起 HCV 的传播及输入美国进口的 Ⅷ 因子引起的丙型肝炎暴发经常暴露血液者, 如血友病患者妇产科外科医生手术者胸外手术体外循环患者肾移植血液透析患者及肿瘤患者, 输入大量库血或多次输血均极易感染丙型肝炎静脉毒瘾者亦是 HCV 感染的高危人群据云南昆明 441 名药瘾者分析, 抗 -HCV 阳性率为 60.54% 2. 性接触传播关于丙型肝炎的性接触传播说法不尽相同, 但比较倾向性的意见仍认为 HCV 的性接触传播不容忽视 Alter 等对 52 例丙型肝炎病人和 104 名对照进行了 1 2 配对研究, 病例组有 2 个以上异性伴侣史者占

2 12%(6/52), 对照组仅 1%(1/104) 在性病患者中出现抗-HCV 阳性的, 在美国为 23%, 沙特阿拉伯为 15.1% 3. 母婴传播 HCV 的母婴传播及其传播率一直是一个有争议的问题, 各家报道有很大差异由于 HCV 极易发生变异, 因此分析母婴 HCV 序列同源性有助于确定 HCV 的母婴传播 Honda 等通过对 3 对 HCV RNA 阳性母婴 HCV 的 cdna 序列分析发现, 同源性分别为 95.8% 97.7% 和 94.0%, 显著高于 23 名对照者 ( 非家庭成员 ) 同一基因片段序列的同源性郝飞等对母婴 HCV RNA 阳性的血清作 HCV 包膜糖蛋白 E 高可变区 (E HVR) 序列分析和比较, 结果 11 例 HCV 感染的母亲所生的婴儿有 5 例生后 HCV RNA 阳性, 对其中 2 例持续 HCV RNA 阳性的婴儿和其母亲 E HVR 序列分析发现, 生后母婴间的氨基酸同源性高达 93.33%, 而 2 例母亲间同源性 62.22% 以上结果提示丙型肝炎可以发生母婴传播, 并可能为宫内感染但一般认为 HCV 的母婴传播率较低 (<10%) 4. 家庭内接触传播虽然经血传播是丙型肝炎最有效的传播方式, 但至少 15%~30% 散发性丙型肝炎病人无经血或肠道外暴露史丙型肝炎病人的精液唾液及阴道分泌物中发现 HCV RNA 阳性, 提示性接触及日常生活接触可能传播 HCV, 但几率较低病因 HCV 是经血源性传播的一类肝炎病毒 1989 年美国的 Chiron 公司应用分子克隆技术率先将 (HCV) cdna 克隆成功 HCV 是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒 HCV 属披膜病毒科, 其生物性状, 基因结构与黄病毒瘟病毒近似目前已确认 HCV 为含有脂质外壳的球形颗粒, 直径 30~60nm HCV 基因组是一长的正链单股 RNA, 长约 9.5Kb HCV 基因组有一大的编码 3010 或 3011 个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架 (ORF) 编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构 : 含结构蛋白 ( 包括核心蛋白和包膜蛋白 ) 和非结构蛋白 (NS -NS ) HCV 是 RNA 病毒, 较易变异, 不同地区的分离株只有 68.1%~91.8% 的核苷酸相同, 根据 HCV 的基因序列差异可分成不同的基因型目前 HCV 基因分型尚无统一标准统一方法 Okamoto 将 HCV 分为 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 四个基因型, 按其分型, 大部分北美欧洲 HCV 株属 Ⅰ 型日本主要为 Ⅱ 型, 亦有 Ⅲ 型及 Ⅳ 型我国据王宇报道, 北方城市以 Ⅱ Ⅲ 型为主, 南方城市则 90% 以上为 Ⅱ 型

3 发病机制 1.HCV 感染的直接致病作用许多研究显示 HCV 感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内 HCV RNA 水平的相关性比其与血清 HCV RNA 水平的相关性更强使用干扰素治疗后, 随血清中 HCV RNA 含量的减少, 其血清中 ALT 水平也逐渐下降, 以上结果提示 HCV 可能存在直接致病作用然而, 免疫组化研究未能充分证明肝组织 HCV 抗原的表达与肝病炎症活动有关 Groff 等研究发现, 肝细胞 HCV 抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在 HCV 颗粒, 肝病炎症活动不一定与肝细胞 HCV 抗原表达有关, 而肝组织炎症与肝细胞内 HCV 病毒颗粒的存在相关, 也说明 HCV 具有直接细胞致病作用 HCV 的直接致病作用推测可能与 HCV 在肝细胞内复制, 引起肝细胞结构和功能改变, 或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关,HCV 无症状携带状态的存在, 似乎暗示 HCV 无直接致病作用但最近报告绝大多数 ALT 持续正常的慢性 HCV 携带者肝组织存在不同程度的病变和炎症, 其肝组织炎症损伤程度与 HCV 复制水平有关, 说明无症状携带状态较少见, 并进一步支持 HCV 具有直接致病作用 2. 细胞介导的免疫性损伤可能是 HCV 致肝脏病变的主要原因丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚, 有时可形成淋巴滤泡, 对比研究认为较乙型肝炎明显, 淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是 CD8 胞, 其中许多有活动性表位 (epitope), 显示为激活状态电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触, 提示它对肝细胞的毒性损伤 Mondelli 等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性 T 细胞对自体肝细胞的毒性增高在慢性丙型肝炎, 细胞毒作用主要由 T 细胞所致相反, 在自身免疫性肝炎患者, 免疫效应细胞仅限于非 T 淋巴细胞慢性 HBV 感染中, 非 T 和 T 淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用 HCV 特异抗原能激活 CD8 和 CD56 细胞, 提示 CD56 细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用慢性丙型肝炎患者肝内 T 细胞能识别 HCV 的 C 蛋白 E 和 E /NS1 蛋白的多个抗原决定簇, 这种识别受 HLA-I 类限制, 也说明 Tc 细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用另有研究表明, 绝大多数慢性 HCV 感染者外周血和肝组织内受 HLA-Ⅱ 类分子限制的 CD4 细胞 (TH-1 细胞 ) 能攻击 HCV 特异的免疫抗原决定簇,CD4 细胞对 HCV 核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关,TH-1 细胞在慢

4 性丙型肝炎中起关键作用 HCV 特异的 TH 细胞表面抗原决定簇能增强 Tc 细胞对 HCV 抗原的特异反应, 提示 T 细胞能协助和增强 Tc 细胞攻击破坏 HCV 感染的肝细胞 HCV RNA 的 E1 E2/NS 为高变区, 在体内很容易发生变异, 并可导致 HCV 感染者肝细胞膜的靶抗原 (E E /NS 蛋白 ) 决定簇的改变,Tc 细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇, 并攻击破坏肝细胞, 这就是 HCV RNA 变异率越高, 其肝组织炎症越严重的原因也说明免疫介导机制在慢性 HCV 感染者肝细胞损伤中起重要作用 3. 自身免疫 HCV 感染者常伴有以下特征 1 非特异性免疫障碍, 例如混合性冷凝球蛋白血症干燥综合征和甲状腺炎等 ;2 血清中可检出非特异性自身抗体, 如类风湿因子抗核抗体和抗平滑肌抗体 ;3 部分 Ⅱ 型自身免疫性肝炎 [ 抗肝肾微粒体 Ⅰ 型抗体 ( 抗 C-LKM-1 抗体 ) 阳性 ] 可出现抗 -HCV 阳性 ;4 可出现抗 -GOR;5 肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似, 故人们推测 HCV 感染的发病机制可能有自身免疫因素参与但抗 -HCV 抗-LKM-1 和抗 -GOR 三者的关系, 及其致病意义等均有待进一步研究 4. 细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义细胞凋亡是由细胞膜表面的 Fas 抗原所介导 Hiramats 等证实 Fas 抗原在正常肝脏组织内无表达而在 HCV 感染时,Fas 抗原多见于伴活动性病变的肝组织, 特别是门汇区周围 HCV 感染者 Fas 抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度肝细胞 HCV 核心抗原的表达密切相关说明 Fas 介导的细胞凋亡是 HCV 感染肝细胞死亡的形式之一 HCV 感染的发病机制是复杂的, 许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明与其他类型肝炎相比, 丙型肝炎具有其特征性病理改变, 主要有以下几点 :1 汇管区淋巴细胞团状集聚和 Poulsen-Christoffersen 型胆管炎 ( 胆管上皮细胞变性, 周围有大量淋巴细胞浸润 ) 是其重要特征, 具诊断价值 2 早期病例可见血窦炎性细胞浸润, 但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在 3 肝细胞坏死较轻, 范围比较局限, 而且出现较晚 4 窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显, 并且出现较早, 这可能是更易发展为肝硬化的原因之一 5 肝细胞脂肪变性多见, 脂肪空泡可为大泡性或小泡性 6 肝细胞嗜酸性变呈片状, 出现于非炎性反应区

5 临床表现 1. 潜伏期本病潜伏期为 2~26 周, 平均 7.4 周血制品引起的丙型肝炎潜伏期短, 一般为 7~33 天, 平均 19 天 2. 临床经过临床表现一般较乙型肝炎为轻, 多为亚临床无黄疸型, 常见单项 ALT 升高, 长期持续不降或反复波动, 患者 ALT 和血清胆红素平均值较低, 黄疸持续时间较短但也有病情较重, 临床难与乙型肝炎区别丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化据观察, 约 40%~50% 发展成为慢性肝炎,25% 发展成为肝硬化, 余为自限性经过急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型,ALT 长期波动不降, 血清抗 -HCV 持续高滴度阳性因此, 临床上应注意观察 ALT 及抗 -HCV 的变化虽一般丙型肝炎临床表现较轻, 但亦可见重型肝炎的发生 HAV HBV HCV HDV 和 HEV 五种肝炎病毒均可引起重型肝炎, 但发生的背景和频率不同欧美统计资料表明, 急性亚急性重型肝炎的病因以 :HBV 居多, 日本则以 HCV 居多推测其原因可能是日本人群 HCV 感染率远高于欧美, 其次是欧美的 HCV 基因型与日本的不同我国尚无详尽资料, 多数报道以 HBV 居多,HCV 致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并 HCV 感染者居多 3. 病毒血症的模式对输血后丙型肝炎患者的随访研究表明,HCV 血症有如下几种模式 : (1) 急性自限性肝炎伴暂时性病毒血症 (2) 急性自限性肝炎伴持续性病毒血症 (3) 持续性病毒血症但不发生肝炎, 呈 HCV 无症状携带者 (4) 慢性丙型肝炎伴间歇性病毒血症 (5) 慢性丙型肝炎伴持续性病毒血症 4.HBV 与 HCV 重叠感染由于 HCV 与 HBV 有相似的传播途径, 因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的, 但更多见的是在 HBV 持续性感染的基础上又感染了 HCV 解放军 302 医院发现, 在 HBsAg 阳性慢性肝病患者血清中抗 -HCV 阳性率在轻型慢性肝炎 ( 慢迁肝 ) 为 0(0/14); 慢性活动型肝炎为 24.24%(8/33); 慢性重型肝炎为 33.33%(3/9) 显示随乙型肝炎的进展和演变而阳性率增高, 推测其原因可能是慢性乙型肝炎的进展过程中, 接受输血等医源性感染的机会增多的缘故另一方面, 也有报告指出,HBV/HCV 重叠感染的

6 重型肝炎与单纯 HBV 感染的重型肝炎, 二组的胆红素 AST/ALT 及病死率比较, 有明显的差异说明重叠感染组的肝细胞坏死远较单纯 HBV 感染的重型肝炎严重有人观察 HBV 和 HCV 重叠感染病例的 HBV DNA 和 HCV RNA 同时阳性的只占 19%, 大部是 HCV RNA 或 HBV DNA 单项阳性, 另外 HCV RNA 阳性者中几乎都是 e 抗原阴性病例, 提示病毒重叠感染的发生增殖干扰现象 5.HCV 感染与肝细胞性肝癌 (HCC) HCV 感染与 HCC 的关系日益受到重视, 从 HCV 感染发展到 HCC 平均约 25 年, 也可不通过肝硬化而直接由慢性肝炎发展而来各国 HCC 的抗 -HCV 检出率报告不一, 我国初步报告为 10.96%~59% 由于 HCV 具有广泛的异质性,HCC 的发生与不同基因型的 HCV 感染有一定的关系日本和美国 HCV 流行情况基本相似, 但在日本与 HCV 相关的 HCC 较多, 而在美国较少研究结果表明,Ⅱ 型 HCV 具有复制水平较高及干扰素治疗反应差的特点, 在造成肝病进行性发展和癌变过程中可能起着重要的作用, 也为研究 HCV 致 HCC 机制提供了分子流行病学依据 HCV 致癌机制与 HBV 有所不同, 已有研究表明 HCV 不像 HBV 能整合到肝细胞 DNA 中去有报告认为 HBV 与 HCV 的双重感染似可增加肝细胞癌的发生几率, 故应注意 HCV 与 HBV 共同致癌的作用 6.HCV 感染与自身免疫性肝炎 (AIH) 一般依自身抗体不同将自身免疫性肝炎分为四型, 其中 Ⅱ 型 AIH 指抗核抗体阴性而抗 -LKM-I 阳性者最近研究将 Ⅱ 型 AIH 分为两个亚型 :Ⅱ 型 AIH: 年轻人多见, 女性为主, 有家族性自身免疫性疾病, 免疫抑制剂治疗效果好, 与 HCV 感染无关 Ⅱ 型 AIH: 多为老年, 男性, 无家族性自身免疫性疾病, 抗病毒治疗优于免疫抑制剂, 与 HCV 感染相关, 抗 -HCV 阳性, 抗 -GOR 阳性, 此类患者必要时应查 HCV RNA 并发症慢丙肝易发生自身免疫性损害, 如关节炎血管炎膜增生性肾小球肾炎等实验室检查 1. 血象白细胞总数正常或稍低, 分类计数中性粒细胞可减少, 淋巴细胞相对增多 2. 尿急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原即可阳性

7 3. 肝功能试验 : (1) 血清胆红素 : 病人在黄疸期血清胆红素逐日升高, 多在 1~2 周内达高峰 (2) 血清酶测定 : 血清丙氨酸转氨酶 (ALT): 在黄疸出现之前就开始上升, 在病极期达峰值, 急性肝炎可有极高的酶活性, 恢复期随血清胆红素缓慢下降慢性肝炎时 ALT 可反复波动, 重型肝炎在胆红素急剧上升时 ALT 反而下降, 称为酶疸分离, 这是病情重笃之征象天冬氨酸转氨酶 (AST):AST 约 4/5 存在于细胞线粒体 (ASTm) 1/5 在细胞液 (ASTs) 中, 线粒体损伤时, 血清 AST 明显升高, 反映肝细胞病变的严重性在病毒性肝炎时,ALT 值高于 AST 值, 尤其在急性病例,AST 增高幅度不及 ALT 慢性病毒性肝炎病变持续活动时 ALT/AST 比例接近 1, 肝硬化时 AST 增高常较 ALT 显著 ALT AST 除在病毒性肝炎活动期可增高外, 其他肝脏疾病 ( 如肝癌毒物药物或酒精性肝损害等 ) 胆道疾患胰腺炎心肌病变心力衰竭等多种疾病时亦可升高, 应注意鉴别血清乳酸脱氢酶 (LDH) 胆碱酯酶(ChE) r 谷氨酰转肽酶 (rgt) 等在急慢性肝损害时都可有改变, 但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶血清碱性磷酸酶 (ALP) 在肝内外胆管梗阻肝占位性病变时可明显升高 rgt 在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高, 可用其来鉴别 ALP 增高是否与肝胆疾病相关酗酒也可引起 rgt 增高慢性肝炎在排除胆道疾病后,rGT 增高表示病变仍活动, 肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏,rGT 合成减少, 血 rgt 也下降 (3) 蛋白代谢功能试验 : 低清蛋白 (A1b) 血症是肝脏疾病的一个重要指标, 其降低程度取决于肝病的重度和病期低 A1b 血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标血清前 A1b 因其半衰期仅 1.9 天, 故在肝实质损害时, 变化更为敏感, 下降幅度与肝细胞损害程度相一致, 其变化机制与 Alb 相似甲胎蛋白 (afp): 在急性病毒性肝炎慢性肝炎和肝硬化 ( 活动性 ) 时可有短期低中度升高,aFP 的增高标志肝细胞的再生活跃, 在有广泛肝细胞坏死的病人中,aFP 增高可能预后较好病人出现极高的血清 afp 水平, 以肝细胞性肝癌可能性最大

8 血氨测定 : 重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄 ; 肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高氨抑制脑血流糖代谢及能量供应, 并且直接作用于神经元膜氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一, 但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致血浆氨基酸谱分析对肝性脑病的诊断及预后有重要意义, 重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少, 芳香族氨基酸明显升高, 致使支 / 芳比值下降 ( 正常 3.0~3.5), 肝性脑病时甚至可倒置 (4) 凝血酶原时间 (Pt) 及活动度 (PTA): 肝病时相关凝血因子合成减少, 可引起 Pt 延长,Pt 延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度, 且其相关凝血因子半寿期很短, 如 Ⅶ(4~6h) Ⅹ(48~60h) Ⅱ(72~96h), 因而能较迅速反映肝衰竭情况重型肝炎 PTA 多在 40% 以下,PTA 降至 20% 以下, 常常预示预后不良 Pt 延长也可见于先天性凝血因子缺陷者, 弥漫性血管内凝血时及 Vitk 缺乏者等情况, 应注意鉴别 (5) 脂质代谢有关试验 : 血清总胆固醇 (TC) 在重型肝炎时明显降低, 有人认为 TC<2.6mmol/L 时预后甚差在淤胆型肝炎及肝外阻塞时 TC 可明显增高血清甘油三酯 (TG) 在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高 4. 肝纤维化的血清学诊断慢性肝病时细胞外基质 (ECM) 的形成与基质的降解失衡, 致 ECM 过度沉积而形成纤维化检测血清中的基质成分其降解产物和参与代谢的酶, 可作为诊断肝纤维化的血清标志物 5.HBV 病毒标志物的检测 HBV 抗原抗体系统的意义 : (1)HBsAg 与抗 -HBs:HBV 感染者血清转氨酶升高前 2~8 周, 血清中即可检出 HBsAg HBsAg 是急性 HBV 感染较早出现的抗原, 一般持续 2~6 个月转阴慢性肝炎肝炎肝硬化以及 HBsAg 携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上 HBsAg 阳性是 HBV 感染的标志之一, 并不能反映病毒复制传染性及预后抗 -HBs 出现于 HBV 感染恢复好转期或接种乙肝疫苗后, 是中和抗体, 反映机体对 HBV 具有保护性免疫力抗 -HBs 的效价与保护能力呈平行关系, 滴度低于 10000U/L 时, 不能防止 HBV 再感染少数患者受染后早期出现抗 -HBs 与 HBsAg 形成的免疫复合物, 引起皮疹关节炎肾炎等一过性 HBsAg 阳性的患者, 血清中可能检测不出抗 -HBs 慢性 HBV 携带者由于免疫耐受,B 细胞

9 形成抗体能力缺陷, 难以产生抗 -HBs 患急性重型肝炎时, 机体的免疫反应亢进, 可产生高滴度的抗 -HBs 另外, 用合成肽分析已证实 HBV 前 S 是吸附于靶细胞的配体, 前 S 在吸附中起辅助作用 HBV 对末梢血单核细胞的吸附主要涉及前 S 前 S 和前 S 的主要临床意义在于 :1 作为病毒复制的指标 ;2 可作为对药物疗效评价的参考指标之一前 S 和前 S 抗体见于乙型肝炎急性期和恢复早期, 表示病毒正在或已被清除, 预后好在 HBsAg 携带者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前 S 抗体, 前 S 抗体迟迟不出现, 意味预后较差 (2)HBeAg 与抗 -HBe : 血清 HBeAg 阳性可见于急慢性肝炎和无症状携带者自 HBV 感染潜伏期的早期至临床症状出现 10 周, 在血清中可以测到以后逐渐减弱至消失急性乙型肝炎发病后 3~4 个月后 HBeAg 转阴表示预后良好 HBeAg 持续阳性提示肝脏炎症向慢性发展 HBeAg 与 HBV DNA DNA 聚合酶活性及 Dane 颗粒密切相关, 为病毒血症的标志, 表明患者具有传染性抗 -HBe 出现于 HBeAg 消失后, 抗 -HBe 阳性表明传染性减弱或消失, 但在部分慢性乙肝患者或携带者中, 虽抗 -HBe 阳性, 血循环中仍可检出 HBV DNA, 表明抗 -HBe 阳性并不一定无传染性慢性肝炎肝硬化及肝癌患者抗 - HBe 检出率依次增加, 表明抗 -HBe 阳性并不一定预后良好 (3)HBcAg 与抗 -HBc :HBcAg 是 HBV 的核心成分, 含有病毒核酸 HBcAg 阳性时表示病毒复制, 有传染性由于循环中 HBcAg 外面包裹 HBsAg, 以及少量游离的 HBcAg 可转化为 HBeAg 或与抗 -HBc 结合成免疫复合物, 因此用一般方法不能从患者血清中检出 HBcAg, 而只有在肝细胞中才能检出随着检测技术的提高, 当 Dane 颗粒经去垢剂处理后, HBcAg 可以释放出来 HBsAg 高滴度 HBeAg 与 DNA 聚合酶阳性者, HBcAg 多为阳性抗 -HBc 是乙肝病毒核心抗原的总抗体, 感染 HBV 后最早出现的是 IgM 型核心抗体 ( 抗 -HBc IgM ), 高效价的抗 -HBc IgM 是 HBV 急性或近期感染的重要标志, 在慢性肝炎炎症活动期也常呈阳性反应核心抗体不是中和抗体, 抗 -HBc IgG 可持续多年, 是既往受 HBV 感染的指标, 检测抗 -HBc 可提高 HBV 感染者的检出率, 有助于诊断及流行病学调查

10 (4)HBV DNA 和 DNA 聚合酶 : 应用核酸杂交技术可直接检测 HBV DNA, 有的患者即使 HBsAg HBeAg 阴性而 HBV DNA 为阳性, 仍表明 HBV 在复制, 具有传染性 DNA 聚合酶在病毒复制过程中起反转录酶作用, 其活性越高, 表示病毒复制活动越旺盛测定 DNA 聚合酶可以较灵敏地反映抗病毒药物的疗效 HBv 的现症感染, 可根据下列任何一项指标阳性而确立 :1 血清 HBsAg 阳性 ;2 血清 HBV DNA 或 DNA 多聚酶阳性 ;3 血清 IgM 抗 -HBc 阳性 ; 4 肝内 HBcAG 和 ( 或 ) HBsAg 阳性, 或 HBV DNA 阳性其他辅助检查目前暂无相关资料诊断 1. 流行病学史密切接触史 ( 急性肝炎病人与污染物品 ) 及输血或血制品注射史等对诊断有一定参考价值 2. 实验室检测 (1) 酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测血清抗 -HCV: 利用体外的各种 HCV 重组蛋白, 已建立多种抗 -HCV 检测, 第一代 ELISA 为和 C-100 作抗原, 第二代 ELISA 增加了 C22 和 C33 蛋白, 其灵敏度较第一代提高 10%~30%, 一般抗 - C22 出现最早, 也最为常见 C22 免疫原性较好, 对急性输血后丙型肝炎检测表明, 潜伏期和急性期早期抗 -HCV 阴性, 于 ALT 升高后 2~52 周抗 -HCV 阳转目前已建立第三代 ELISA 检测抗 -HCV, 该试剂增加了 NS 蛋白, 较第二代 ELISA 更为灵敏由于 IgG 抗体出现较晚, 甚至 HCV 感染后 1 年才出现阳性, 亦不能估计病毒复制状态, 因此 Quiroga 等于 1991 年检测 IgM 抗 -HCV, 以后相继亦有报告目前认为,IgM 抗 -HCV 在急性肝炎的检出率比 IgG 抗体略有提高 (IgM 抗 -HCV 为 64%,IgG 抗 -HCV 为 57%) 在自限性经过病例中,IgM 抗 -HCV 消失, 而在慢性化病例仍阳性, 提示 IgM 抗 -HCV 可作为演变为慢性的指标, 对指导抗病毒治疗有一定的价值 (2) 重组免疫印迹法 (RIBA) 检测 HCV 抗体 : 第一代 ELISA 法建立不久, 为排除 ELISA 检测抗 -C100 假阳性,Chiron 公司提供了确证试验用的免疫印迹试

11 验, 也称第一代 RIBA,RIBA 的特异性较 ELISA 法有所提高, 但敏感性却明显下降目前已建立了第二代第三代 RIBA, 其阳性率较第一代 RIBA 明显提高 (3)HCV 抗原的检测 :Krawczynski 等从感染 HCV 的黑猩猩或病人血清中提取 IgG 组分, 用异硫氰酸荧光素标记后作为探针, 用直接免疫荧光法检测肝组织内 HCV 抗原作者检测 4 只急性和 3 只慢性丙型肝炎黑猩猩肝组织,HCV 抗原均为阳性用阻断试验和吸附试验证明, 肝细胞内 HCV 抗原与 HCV 引起的病毒性肝炎有关该抗原是 HCV 感染的一种特异性形态标志, 可作为 HCV 感染的实验室诊断方法之一此外还可用免疫组化 ABC 法检测肝组织内 HCV 抗原 (4)HCV RNA 的检测 :HCV 感染时, 血清中病毒含量极低, 用常规的分子杂交技术难以检测出 HCV RNA,PCR 技术是目前分子生物学领域中灵敏度最高的一项检测技术, 已用于 HCV RNA 的检测该法是判断 HCV 感染有无传染性的最可靠指标, 特异性好, 敏感性高, 有利于 HCV 感染的早期诊断及评估疗效但亦应注意由于敏感性高, 操作过程复杂, 易污染而致假阳性的可能 3. 肝活体组织检查光镜和电镜检查, 有一定的参考价值鉴别诊断须与慢性迁延性肝炎慢性活动性肝炎相鉴别治疗 1. 干扰素 (interferon,ifn) 治疗 IFN 治疗输血后慢性丙型肝炎的持久应答率为 25%, 可防止 30% 的急性丙肝向慢性化发展, 到目前为止,IFN 仍是公认的治疗丙型肝炎病毒的药物 Omata 报道, 输血后丙肝 1 年后 ALT 恢复正常者,IFN 治疗组为 64%, 对照组为 7%, 输血后 3 年 HCV RNA 阴性者,IFN 治疗组为 90%, 对照组为 0% 一般认为,HCV 感染时间越短, 肝组织学病变越轻, 血中病毒水平越低则疗效越好因此对急性丙型肝炎, 血 ALT 持续不降者, 应考虑 IFN 抗病毒治疗慢性丙型肝炎患者, 具下述指标者, 亦可应用 IFN 治疗 :1 血清 ALT 持续异常 ;2 肝组织学检查有慢性肝炎特征 ;3 既往有注射毒品史或从事医务工作者等 ;4 除外其他原因所致肝病, 特别是自身免疫性肝病 ;5HCV 血清指标阳性 IFN 剂量目前一般用 3~5mV, 每周 3 次, 疗程 6 月据报道, 在干扰素治疗过程中,50% 以上慢性丙型肝炎病人的生化和组织学指标好转, 但部分病人于

12 6~12 个月内复发但如病人于治疗后 12 个月 ALT 持续正常, 血清 HCV RNA 阴性, 则可能治愈延长疗程可提高应答率影响 IFN 疗效的因素除年龄病程长短外, 主要与下列因素有关 :1 基因型 : 基因 Ⅱ 型 IFN 治疗效果差,Ⅲ 型治疗效果好 ;2 血清 HCV RNA 含量 : 一般认为, 患者初始 HCV RNA 滴度与 IFN 疗效高度相关 HCV RNA 初始滴度低者, IFN 治疗效果好 ;3 病毒变异 : 有人提出 IFN 敏感性和耐受性 HCV 的理论 Enomoto 等分析了各感染 HCV-1b 株病人体内 HCV 全长基因序列和氨基酸序列, 发现病人对 IFN 治疗反应与 HCV-1b 准种的变化有关其中一名病人在 IFN 治疗前有两种 HCV 准种, 一个在 IFN 治疗后不久即从病人体内消失, 而另一个准种在整个 IFN 治疗期间均未发生变化比较两个准种序列差异时发现, 主要在 HCVNS A 蛋白羟基端的密码子序列 (2209~2248) 间发生突变把此区称为 IFN 敏感性决定区 (ISDR), 认为凡具有原型 HCV-1b 的准种, 均对 IFN- 耐受, 而具有 ISDR 突变形的 HCV-1b 准种则对 IFN 敏感, 后者 IFN 疗效明显高于前者 2. 利巴韦林 ( 三氮唑核苷,Virazole,Ribavirin) 当前国内外学者多数认为利巴韦林治疗慢性丙型肝炎, 在改善肝功能, 抗病毒方面显示一定疗效, 但这种作用停药后不能维持, 可与 IFN 或免疫调节剂并用, 以提高疗效 3. 肝移植慢性丙型肝炎晚期可用肝移植治疗但新移植的肝常发生 HCV 感染, 系由肝外 HCV 传入所致, 也可发生急性重型肝炎预后丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化, 急性丙型肝炎中约半数病例演变为慢性丙型肝炎对急性丙型肝炎的随访观察 5 年, 肝脏病理检查证实 60% 发展为肝硬化日本和西方资料表明,70% 的肝炎后肝硬化是由 HCV 感染引起我国乙型肝炎流行非常严重, 所以目前仍以 HBV 感染引起的肝炎肝硬化居多在肝硬化的基础上又可转变为肝细胞癌,HCV 感染后肝硬化发生率高于 HBV 感染后肝硬化由丙型肝炎到肝细胞癌一般需 20~25 年左右预防 HCV 感染的主要来源是输血和应用血液制品, 因此对献血员进行抗 -HCV 筛查是目前预防 HCV 感染的主要措施血液制品中 HCV 的污染也是 HCV 感染的重要来源减少血液制品的污染除应严格筛查献血员外, 血液制品生产过程中, 如何有效的灭活 HCV, 又能保持生物制品活性, 尚待进一步研究

13 本病的最终控制将取决于疫苗的应用 HCV 分子克隆成功, 为丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性最近 Chiron 公司应用 HCV 结构区重组多肽 E 和 E 疫苗免疫 7 只黑猩猩, 然后用同一型 HCV 攻击, 其中 5 只可耐受低剂量的 HCV 攻击, 但是由于 HCV 存在不同型, 且易发生变异, 加之目前对生产 HCV 中和抗体的抗原决定簇尚未确定, 因此,HCV 疫苗的研制任务仍十分艰巨

2 临床上最简便的用于确诊疟疾的实验室检查方法是 A 血或骨髓涂片检查疟原虫 B 间接荧光抗体测定 C 聚合酶链反应测定血中疟原虫 DNA D 间接红细胞凝集试验 E 外周血液检查发现贫血和嗜酸性粒细胞增多考点疟疾的实验室检查解析感染疟疾 3 4 周后才有特异性抗体产生因而价值较小故排除

2 临床上最简便的用于确诊疟疾的实验室检查方法是 A 血或骨髓涂片检查疟原虫 B 间接荧光抗体测定 C 聚合酶链反应测定血中疟原虫 DNA D 间接红细胞凝集试验 E 外周血液检查发现贫血和嗜酸性粒细胞增多考点疟疾的实验室检查解析感染疟疾 3 4 周后才有特异性抗体产生因而价值较小故排除传染病性传播疾病考点总论 1 下列五种感染过程中最常见的是 A 病原体被清除 B 隐性感染 C 显性感染 D 病原携带状态 E 潜伏性感染考点感染过程的各种表现解析病原体被清除的特点是病原体在体内被消灭或排除体外病原携带状态的特点是引起轻度病理损害而人体不出现疾病的临床表现潜伏性感染的特点是病原体一般不排除体外不易成为传染源显性感染导致组织损伤引起严重病理改变和临床表现