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1 基于蛋白酶抑制剂的单药治疗或双药治疗 Bonaventura Clotet 博士 Hospital Germans Trias i Pujol; Badalona Irsicaixa Retrovirology lab & Foundation Barcelona; Catalonia

2 Bonaventura Clotet 医生 透明度声明 本人在过去两年担任建议委员会的咨询专家, 或参与了发言, 与 Gilead ViiV 以及默克 (MSD) 公司共同实施了临床试验

3 3 种或 2 种药物? 基线病毒载量? 需要何种药效药物和多少药物才能维持病毒抑制? 最高基线病毒载量达到病毒载量 <50 c/ml 的最久用时

4 抗逆转录病毒治疗,29 年持续进步,30 种药物,6 大类 NRTIs NNRTIs PIs 融合抑制剂 CCR5 抑制剂整合酶抑制剂 Efavirenz, abacavir, amprenavir Nevirapine, nelfinavir Delavirdine Stavudine, Lamivudine, saquinavir, ritonavir, indinavir Zidovudine 第一例艾滋病 发现 HIV Zalcitabine Didanosine Etravirine Maraviroc, raltegravir, darunavir Tipranavir Enfuvirtide, fosamprenavir, atazanavir Emtricitabine Tenofovir Lopinavir/r TAF, 744-Cabotegravir Elvitegravir Dolutegravir Rilpivirine 长效注射剂 DRV/cobi * STR ( 单药片方案 ) 三协唯 * 立普妥 * Eviplera* Stribild* Triumeq* Modified from F Raffi

5 HIV 治疗 : 未来 Slide 5 新药 新策略 已有类别 新类别 克服耐药性 毒性更小 改进抗病毒方案 改善依从性

6 HIV 治疗 : 未来 Slide 6 新药 新策略 已有类别 新类别 克服耐药性 毒性更小 改进抗病毒方案 改善依从性 经济危机必须削减费用!!!!!!!

7

8 1- 如果 CD4 计数 >350, 停止检查 2- 使用仿制药 3- 换为蛋白酶抑制剂单药治疗但一直维持高标准临床治疗

9 西班牙的每月治疗费用 Fuente: Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2013)

10 西班牙的每月治疗费用 PI mono

11 蛋白酶抑制剂双重疗法 的临床经验

12 未接受治疗的 HIV-1 感染受试者接受洛匹那韦 / 利托那韦 (LPV/r) 和拉米夫定 (3TC) 治疗不劣于标准三药疗法 : 48 周 GARDEL 研究的结果 ClinicalTrials.gov : # NCT Pedro Cahn, 代表 GARDEL 研究组

13 目的 比较未接受过抗逆转录病毒治疗患者接受固定剂量 LPV/r 400/100 mg BID+3TC 150 mg BID 双药治疗 (DT) 与 LPV/r 400/100 mg BID+3TC 或 FTC 和研究者选择的第三种 NRTI 三药治疗的疗效和安全性 主要终点第 48 周意向治疗暴露分析显示 HIV-1 RNA<50 拷贝 /ml 的患者 %( FDA 快照算法 ) * 次要目的 HIV-1 RNA<400 拷贝 /ml 的患者 %( FDA 快照算法在第 24 周的意向治疗人群 ) 安全性 耐受性和耐药性 免疫反应 * α 0.05, 检验效能 80%, 双尾 95 % 置信区间, 12% 边界

14 研究设计 III 期 随机 国际 对照 开放式研究 研究纳入了来自阿根廷 智利 墨西哥 秘鲁 西班牙和美国的患者 按照 HIV-1 RNA 分层 ( 或 > 100,000 拷贝 /ml) 第 24 周中期分析 第 48 周主要终点 未接受过抗逆转录病毒治疗患者, 18 岁 HIV-1 RNA >1000 拷贝 /ml 在筛选时对 IAS-USA 定义的 RTI 或 PI 无耐药性乙肝表面抗原阴性 (N = 426) 双药治疗 : LPV/r 400/100mg, 每天两次 + 3TC 150 mg, 每天两次 (n=217) 三药治疗 : LPV/r 400/100mg BID + 3TC 或 FTC 和研究者选择的第三种 NRTI, 固定剂量组合 (n=209) * 定义为 > 1 个主要或 > 2 个次要 LPV/r 突变 ) LPV 主要突变包括下列突变 :V32I; I47V/A; L76V; V82A/F/T/S

15 第 48 周的患者处置 543 名患者接受筛选 426 名患者随机分组 (10 名患者未暴露 ) 双重治疗 (DT) 214 三重治疗 (TT) 202 停药 16 (7.5%) 停药 27 (14.3%) 完成 48 周治疗 198 (92.5%) 完成 48 周治疗 175 (85.7%)

16 基线特征 基线特征 双药治疗 n=214 三药治疗 n=202 性别, 男 :n (%) 179 (83.6) 168 (83.1) 年龄, 岁, 中值 ( 范围 ) 34 (19 67) 35 (18 68) 传播方式 n(%) 男男性行为异性性行为其他 132 (61.6) 74 (34.5) 8 (3.7) HIV RNA, log 10 ( 中值 -IQR) 4.87 ( ) 119 (58.9) 75 (37.1) 8 (3.7) 4.87 ( ) HIV RNA > 100,000 拷贝 /ml: n(%) 94 (43.9) 86 (42.6) CD4 计数, 细胞 /mm 3 :( 中值 -IQR) 319 ( ) 329 ( ) CD4 计数 200 细胞 /mm 3 : n (%) 45 (21.1) 38 (18.8) CDC 3 期 n (%) 6 (2.8) 6 (2.9) 背景 NRTIs N/A ABC/3TC:19 TDF/FTC: 74 ZDV/3TC: 109

17 第 24 周和第 48 周时的病毒载量 <400 拷贝 /ml (ITTe) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% DT TT 93.5% 90.6% 0% BSL W4 W8 W12 W24 W36 W48 91,6% 85,6% (p= 0.078, difference +5,9% [CI 95% :-0,6% to +12,5%])

18 第 48 周时的病毒载量 <50 拷贝 /ml (ITTe) (p= 0.171, 差异 +4.6% [CI 95% :-2.2% 至 +11.8%])

19 第 48 周时的病毒载量 <50 拷贝 /ml (ITTe), 基线病毒载量 > 拷贝 /ml (p= 0.145, 差异 +9.3% [CI 95% :-2.8% 至 +21.5%])

20 从基线到第 48 周 CD4 细胞计数升高 BSL W4 W12 W24 W36 W48 DT 细胞 /mm 3 TT p= 细胞 /mm 3

21 第 48 周的病毒学结局 HIV RNA < 50 拷贝 /ml (n; %) HIV RNA >50 拷贝 /ml (n; %) 第 48 周窗口期没有病毒学数据原因 : 因不良事件或死亡中断研究 双药治疗 (n=214) 三药治疗 (n=202) P [IC95%] 189 (88.3%) 169 (83.7%) [-2.2% ; +11.8%] 10 (4.7%) 12 (5.9%) 2 (0.9 %)* 10 (4.9 %)** [-6.1%; +3.5%] 0.03 [-7.8%; -3.0%] 因其他原因中断研究 *** 13 (6.1%) 11 (5.4%) [-4.3; +5.6] * 1 例死亡 : 败血症,1 例肾病综合征 ** 2 例皮疹,3 例贫血,5 例胃肠道不耐受 *** ( 不遵守研究程序, 撤回知情同意书, 医从性, 机会性感染, 失访, 妊娠 )

22 A 特定实验室指标异常 # 治疗中出现的 3 级或 4 级实验室异常患者,n(%) 双药治疗 (N=214) 三药治疗 (N=202) 血红蛋白 2 (0.9%) 2 (1.0%) 白细胞计数 0 0 血小板计数 4 (1.9%) 3 (1.5%) 血清谷丙转氨酶 SGPT/ 谷丙转氨酶 ALT 0 0 血清谷草转氨酶 SGOT/ 谷草转氨酶 AST 1 (0.5%) 0 肌酐 0 0 血糖 0 3(1.5%) 总胆固醇 18 (8.4%) 14 (6.9%) 甘油三酯 8 (3.7%) 17 (8.4%) 低密度脂蛋白 - 胆固醇 21 (9.8%) 13 (6.4%) p= 所有实验室异常均没有统计学意义

23 方案规定的病毒治疗失败以及耐药性突变 PDVF: 两次检测 HIV-1 RNA, 每次间隔至少一周第 24 周 >400 拷贝 /ml 第 48 周 > 50 拷贝 /ml 样本成功扩增, 出现耐药性突变 : DT: 5 人中的 2 人, 均为 M184V 突变 TT: 8 人均没有突变 患者人数 n (%) 双重疗法 (N=214) 三重疗法 (N=202) 确认的病毒治疗失败 10 (4.6 %) 12 (5.9 %)* 治疗失败时的 HIV-1 RNA( 拷贝 /ml) ( 中值 -IQR) 236 (183-17,687) 1027 (123-4,880) 抑制病毒 2 8 病毒反弹 8 4 主要蛋白酶抑制剂耐药性突变 0 0 NRTI 耐药性突变 (M184V) 2 0 *p=0.72

24 GARDEL: 结论 结果显示经过 48 周治疗后, LPV/r+3TC 双重疗法不劣于三重疗法, 这与基线病毒载量无关 接受双重疗法的患者因安全性和耐受性中断治疗的人数较少 两个治疗组的病毒治疗失败水平相似, 均较低, 这并不会导致蛋白酶抑制剂的耐药性, 因此二线抗逆转录治疗的药物剂量范围较大 上述结果表明 LPV/r+3TC 双重疗法仍需要进一步临床研究, 未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者可考虑 LPV/r+3TC 双重疗法

25 洛匹那韦 / 利托那韦 (LPV/r) 加拉米夫定 (3TC) 双重疗法 (TT) 与 LPV/r 加两个核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs) 的三重疗法 (TT) 在维持 HIV-1 病毒学抑制的非劣效性 :48 周 OLE 研究结果 JM Gatell 1, JR Arribas 2, PM Girard 3, R Landman 4, J Pich 1, J Mallolas 1, M Martínez 1, FX Zamora 2, V Estrada 5, M Crespo 6, D Podzamczer 7, J Portilla 8, F Dronda 9, JA Iribarren 10, P Domingo 11, F Pulido 12, M Montero 13, H Knobel 14, A Cabié 15, L Weiss 16 on behalf of the OLE Study Group 1 Hospital Clínic, Barcelona, Spain 2 Hospital La Paz, Madrid, Spain 3 Hospital St Antoine, Paris, France 4 Hospital Bichat Claude Bernard, Paris, France 5 Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain 6 Hospital Vall d Hebrón, Barcelona, Spain 7 Hospital Universitrario de Bellvitge, Barcelona, Spain 8 Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, Spain 9 Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Spain 10 Hospital de Donostia, Donostia, Spain 11 Hospital de Sant Pau, Barcelona, Spain 12 Hospital Doce de Octubre, Madrid, Spain 13 Hospital La Fe, Valencia, Spain 14 Hospital del Mar, Barcelona, Spain 15 Hospital La Meynard, Martinique, France 16 Hospital Europeen Georges- Pompidou, Paris, France 编号 LBPE17 OLE= 仅洛匹那韦和拉米夫定

26 次要终点 97.3% 97.3% 89.8% 90.1% 87.3% 87.6% 方案规定的病毒治疗失败一过性病毒血症方案规定的病毒治疗失败或一过性病毒血症 差异 (95% 置信区间 ) 0.05% (-5.3% 至 + 5.1%) 差异 (95% 置信区间 ) -0.25% (- 8.2 至 + 7.6%) 差异 (95% 置信区间 ) 0.3% (- 8.5 至 + 8.3%) 方案规定的病毒治疗失败 : 连续两次病毒载量 50 拷贝 /ml; 病毒治疗失败或一过性病毒血症 : 任意一次病毒载量 50 拷贝 /ml

27 未接受过抗逆转录病毒治疗患者接受 LPV/r + RAL vs. LPV/r + TDF/FTC 治疗,PROGRESS 研究 PROGRESS (M10-336) 的纳入标准 HIV-1 感染 未接受过抗逆转录病毒治疗 血浆 HIV-1 RNA >1000 拷贝 /ml 任意 CD4 + T 细胞计数 LPV/r 400/100 mg, 每天两次 + RAL 400 mg, 每天两次 筛选 (n=101) LPV/r 400/100 mg 每天两次 + TDF/FTC 300/200 mg 每天一次 (n=105) 第 48 周主要疗效终点 符合非劣效性的主要终点 主要终点 : 第 48 周时的血浆 HIV-1 RNA<40 拷贝 /ml (FDA-TLOVR) 第 48 周的 FDA-TLOVR:LPV/r + RAL=83.2 %, LPV/r + TDF/FTC=84.8 % P=0.850, 差异 -1.6 %,95 % 精确置信区间 (CI)-12.0 %,8.8 % 第 48 周时的安全性和耐受性类似 第 96 周 * 3 名受试者随机分组, 但未给药 PROGRESS 第 96 周结果 2011 年 4 月 9 日 27

28 初治患者接受 LPV/r + 雷特格韦 (RAL) vs. LPV/r + 替诺福韦 / 恩曲他滨 (TDF/FTC) 治疗 PROGRESS 研究 PROGRESS 第 96 周结果 2011 年 4 月 9 日 28

29 出现中重度药物相关不良事件的受试者人数和 %* LPV/r + RAL (N=101) n (%) * 两个治疗组中的发生率均 2.0 % 高胆固醇血症包括血液胆固醇升高, 高甘油三酯血症包括血液甘油三酯升高 Fisher s 精确检验比较 LPV/r + RAL 和 LPV/r + TDF/FTC 治疗后的各个不良事件,P>0.05 LPV/r + TDF/FTC (N=105) n (%) 不良事件 31 (30.7) 36 (34.3) 腹泻 8 (7.9) 17 (16.2) 高胆固醇血症 10 (9.9) 7 (6.7) 高甘油三酯血症 9 (8.9) 5 (4.8) 丙氨酸氨基转移酶 I 升高 3 (3.0) 1 (1.0) 高血脂症 3 (3.0) 1 (1.0) 虚弱无力 0 (0) 3 (2.9) 反酸 0 (0) 3 (2.9) PROGRESS 第 96 周结果 2011 年 4 月 9 日 29

30 总骨密度与基线相比下降 5 % 的受试者比例 30

31 蛋白酶抑制剂单药治疗 的临床经验

32 患者 (%) LPV/r 单药治疗 : 以后会更好 MONARK 1 初始治疗 M 导入 / 维持治疗 OK04 3 简化治疗 周 周 周 停药研究期间,HIV-1 RNA >400 研究期间,HIV-1 RNA 研究期间,HIV-1 RNA <50 1. Delfraissy JF, et al. AIDS 2008;22:385 93; 2. Cameron DW, et al. J Infect Dis 2008;198:234 40; 3. Arribas J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40:280 7.

33 SCR SCR MONET 试验 : 每次研究访视的 HIV ( 观察数据 ) 100% 具有 HIV RNA 的患者百分数 : DRV/r + 2 NRTIs >1000 拷贝 /ml 拷贝 /ml 拷贝 /ml <50 拷贝 /ml 100% DRV/r 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% 治疗时间 - 周 治疗时间 - 周

34 接受 LPV/r 蛋白酶抑制 剂单药治疗至少 10 年 的患者

35 C D 4 c e ll c o u n t V L ( c o p ie s /m L ) Vicente LPV + F T C /T D F 1 0, S im p lifica tio n to L P V /r m o n o th e ra p y 5, R e s u p p re s s io n

36 C D 4 c e ll c o u n t V L ( c o p ie s /m L ) Octavi A R T In te rru p tio n , , R e s u p re s s io n w ith LPV/r + T D F /F T C S im p lific a tio n to L P V /r m o n o th e ra p y 5 0, L P V /r + S Q V + 3 T C + T D F ( , V L < 8 0 c /m L ) S im p lif ic a tio n t o L P V /r m o n o th e r a p y in

37 C D 4 c e ll c o u n t V L ( c o p ie s /m L ) Agustin 1, , , , , , , , , , , , , , R e s u p re s s io n N VP + F T C + TD F ( , V L : c /m L a t V F ) L P V /r + A Z T a s A R T s a lv a g e re g im e n = = > S im p lific a t io n to L P V /r m o n o th e r a p y 2 4 w la t e r

38 C D 4 c e ll c o u n t V L ( c o p ie s /m L ) Encarna N V P + ddi+ T D F ( , V L : c /m L a t V F ) L P V /r + 3 T C + T D F a s s a lv a g e r e g im e n ( ) 1, , , , , , , R e s u p re s s io n 2, S im p lifica tio n to L P V /r m o n o th e ra p y ,

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