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缇惠
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1 疾病名小儿膀胱- 输尿管反流综合征英文名 pediatric vesicoureteral-reflux syndrome 缩写别名 pediatric reflux nephropathy; 小儿 Iones Williams 综合征 ; 小儿膀胱 - 输尿管反流综合症 ; 小儿膀胱输尿管回流综合征 ; 小儿反流性肾病 ; 小儿返流性肾病变 ; 小儿逆流性肾病 ; 小儿肾盏小管逆流 ICD 号 N13.7 概述膀胱 - 输尿管反流综合征 (vsipoueteral reflux syndrome,vur) 又名 Iones Williams 综合征, 系由许多原因引起的尿液由膀胱向输尿管甚至肾盂逆流, 并造成上行性尿路感染的综合征流行病学早在 1893 年 Pozzi 最早发现输尿管远端反流并引起肾盂扩张的病例 1924 年 Bumpus 做 1036 例膀胱造影后得出的结论是 : 正常成人无反流现象, 反流者均属病理状态 1930 年 Campell 观察到正常儿童约有 12% 的反流现象多数学者已认为反流现象已继先天畸形狭窄外伤结石异物感染肿瘤神经源性膀胱等 8 大病因之后成为第 9 位泌尿系疾患的病因由于多数小儿因排尿功能异常或泌尿系感染来检查才被发现, 故其发病率比统计要高, 在正常小儿中反流发生率 1.3%, 新生儿为 0.5%, 但合并泌尿系感染的发病率可达 30%~50%, 近年来国内的报道为 22%~32%, 成人 30.4%, 伴尿路畸形高达 66% 反流伴泌尿系感染多发生于年幼小儿,1 岁以下可达 70%, 1~4 岁 25%,12 岁儿童 15%, 反复患泌尿感染者反流的发病率高, 首次感染亦可发生反流, 持续的反流可使反流加重, 甚至引起肾实质损害病因造成反流的因素有先天性反流因素和后天性反流因素两大类, 为原发性及继发性两种原发性主要为膀胱三角肌先天性脆弱, 以及输尿管解剖上的各种异常 ; 继发性则为膀胱内梗阻外伤结核及非特异性炎症引起炎症可导致 VUR, 但与膀胱三角肌发育不成熟有关 2 岁以前有尿路感染者,45% 有反流, 而大女孩只有 20% 反流反流可致肾输尿管积水及发育停止感染反复持久地存在, 可引起肾瘢痕性萎缩, 乃至肾功能不全肾性高血压现已证明在无

2 细菌感染的 VUR 中, 仅因尿液的反流压力, 也可引起肾瘢痕性萎缩 5%~ 15%VUR 患者可出现肾内反流 (Intrarenal reflux) 即尿液从肾盂经由肾乳头的肾直小管, 沿集合管口上行散布, 引起肾内炎症及肾损伤, 亦称为反流性肾病发病机制 1. 肾内逆流 (intrarenal reflux,irr) 可以引起肾实质损害早在 1965 年 Brodeur 等报告 18 例 VUR 病人中, 有 5 例肾内逆流,VUR 时尿液逆流到肾盂及肾盏后, 再由肾盏处向乳头管及集合小管逆流, 故又称肾盏小管逆流 (calicotubular reflux) 这是非梗阻性肾盂肾炎细菌上行引起肾实质病变的途径此后,Hodson(1972) 在动物实验中证实 IRR Rolleston 等 (1974) 报道在 5 岁以下儿童中发现 IRR 者为 6.7%, 并在实验动物中证明尿液从肾盏进入乳头管的部位与瘢痕形成的位置相吻合这些瘢痕与非梗阻性肾盂肾炎所形成的瘢痕一样, 在肾的两极最多 Bourne 等 (1976) 对 119 例 VUR 进行详细观察, 发现 8 例存在 IRR(6.7%), 并在肾内逆流区域见到皮质萎缩及肾盂扩张这些资料说明 IRR 可以引起肾实质损害 2. 复合肾乳头为逆流性乳头为什么逆流性肾病变多见于肾的两极? 近年的研究证明, 肾两极的乳头多为复合乳头, 由几个肾叶的集合管或乳头管融合而成, 其开口大而直, 开口于平的或凹的黏膜面当肾盏内尿液增高时开口部内陷, 易发生尿液向乳头管集合管内逆流其他部位的肾乳头多属单乳头, 小而呈圆锥形, 乳头管为斜形开口于凸起的黏膜面, 当肾盏内压增高时, 管口关闭因此, 有人称复合肾乳头为逆流性乳头, 单肾乳头为非逆流性乳头 3. 肾盂尿漏入肾实质 Moffat 提出 IRR 的另一类型的肾损害机制, 认为肾盂穹隆角处破裂使肾盂尿漏入肾实质, 是引起肾损害的原因因为在穹隆处的乳头部组织仅覆盖一层很薄的上皮, 当肾盏内压增高时上皮易破裂这种脆弱的穹隆角仅见于 6 岁以下的儿童 4.Cotran 提出的肾损害的机制将尿液逆流引起的肾损害的机制归纳为 5 点 :1 菌尿 ;2 尿动力学改变 ;3 尿液渗漏入肾组织 ;4 肾内血管狭窄 ;5 肾小球硬化 (1) 菌尿 :Ransley 在猪模型中观察 VUR 和 IRR 产生肾瘢痕的条件, 发现在低压无菌及高压无菌的情况下, 不产生肾瘢痕 ; 低压菌尿可产生肾瘢痕, 而高

3 压菌尿产生的肾瘢痕更广泛因此, 提出在 VUR 和 IRR 时, 必须有菌尿存在, 才能产生肾瘢痕尿液逆流仅把细菌带到肾内, 肾组织损害是细菌侵犯的直接后果 (2) 尿动力学改变 : VUR 时并不一定存在 IRR, 只有在严重 VUR 时才发生 IRR 因为肾盏内压力因素是很重要的, 正常的肾盂和肾盏内液压为 1.33~ 2.00kPa(10~15mmHg), 超过此范围就可发生 IRR 当膀胱极度充盈或排尿时, 由于存在严重的 VUR, 致使肾盏肾盂输尿管腔内液压和膀胱一样, 可达 5.32kPa(40mmHg) 或以上, 则发生 IRR 由于膀胱间断地收缩, 使逆流的尿液不断地冲击而产生肾损害 (3) 尿液漏入肾组织 : 膀胱尿逆流到肾盏, 经小管或穹隆角的破裂处漏溢入肾间质, 可直接刺激或通过自身免疫反应导致炎症及纤维化众所周知, 终末尿 ( 不是原尿 ) 在尿路途径之外是一种纤维化促进剂, 因此在尿液漏溢部位均发生炎症和纤维化病变,Tamm-Horsfall 蛋白 (THP) 是髓襻升支厚段及远曲小管细胞所分泌的一种蛋白质随尿液排出体外,THP 在肾间质的沉积可作为尿液成分漏入肾间质的标志在小管间质性肾炎髓质囊肿病梗阻性肾病及逆流性肾病时肾间质有 THP 沉积, 说明这些疾病的肾间质炎症及纤维化是尿液直接刺激的结果 THP 在肾组织内引起的免疫反应, 日益被人们所重视,Hoyer 以 THP 免疫鼠, 产生了 THP 自身抗体和伴有颗粒样沉积的小管间质性肾炎, 髓襻升支的小管上皮有 IgG C 及 THP 沉积, 小管周围有淋巴细胞浆细胞单核细胞及中性粒细胞浸润, 并认为这些免疫复合物是原位形成的 Mayrer 等报告注射同种兔尿或 THP 后, 使兔产生间质性肾炎, 同时证明 THP 特异性 T 细胞介质和抗体依赖细胞毒性诱发了这种肾损害 (4) 肾内血管狭窄 : 由于尿液漏溢到肾小管外的间质及毛细血管和直血管, 引起炎症及纤维化, 导致肾内血管闭塞及狭窄进一步引起肾内缺血性病变及继发性高血压在肾静脉血中可测到肾素浓度增高 (5) 肾小球硬化 : 近年来, 引起人们重视的是 VUR 导致局灶性节段性肾小球硬化问题 Kincaid-Smith 认为此种肾小球硬化的病变与肾病综合征中的局灶性节段性肾小球硬化相似 Cotran 将本病肾小球硬化的发病机制归纳为 :

4 1 免疫损害 : 认为这种肾小球损害是由细菌及其代谢产物或自身免疫复合物所致自身抗原可能是刷状缘相关抗原或 THP Zimmerman 等和 Nicastri 都报道在疤痕区以外的肾小球系膜及内皮下有 IgM 及 C 呈颗粒状沉积 2 系膜细胞功能不全 : 大分子物质被攫取后, 导致系膜细胞功能不全 3 肾内血管病变 : 多数病人有肾内小叶间动脉内膜增生, 中层肥厚可能是引起肾小球硬化的主要原因 4 肾小球高滤过作用 : 病变区肾小球组织减少, 完整的肾小球发生动力学改变而出现硬化动物实验证明, 肾单位减少 75% 时肾小球硬化呈进行性发展临床表现小儿反流常无特殊症状, 以年长儿的症状较明显, 性别 3 岁以前男孩较女孩多,3 岁以后则以女孩发病多见, 可能与泌尿系感染机会增多有关膀胱刺激症状仅在炎症急性期出现, 发热寒战尿频尿急腰痛, 常见于伴有肾盂肾炎者单纯反流由于膀胱残余尿量增多, 可见尿次增多, 解小便后下次排尿时仍较多尿量, 尿淋漓不尽, 尿后湿裤, 尿臭味, 年长儿常见遗尿为首诊症状,21% 患儿有遗尿史, 膀胱胀满或排尿时感腰胀痛, 但亦见重度反流而无明显症状者, 单纯反流发生高血压者少见, 蛋白尿是反映有肾实质损害,20% 大量蛋白尿患儿在 3~4 年内可发生肾功能不全, 蛋白尿性质主要为肾小球性蛋白尿, 15%~30% 患儿终发展肾功能衰竭, 持续的反流可导致小儿生长发育障碍 1. 反流与泌尿系感染反流的持续存在常使泌尿系感染迁延和复发, 泌尿系感染的迁延, 炎症变化会使输尿管膀胱连接部的解剖结构改变, 失去瓣膜作用而使反流加重和不易消除, 复发性泌尿系感染伴反流常多于无复发者肾盂肾炎伴反流更易发生肾内反流而导致肾脏损害,P- 伞状大肠埃希杆菌 (Pfimbriated E.Coli) 感染多引起肾盂肾炎, 由于易与尿道上皮细胞结合而减弱输尿管的蠕动功能, 更易发生反流, 感染控制后, 原发性反流可以逐渐消除, 无泌尿系感染而输尿管开口发育正常者,65% 患儿于 5~6 年内反流消除 2. 肾脏瘢痕肾脏瘢痕 (renal scarring) 是一种局灶或弥散性不可逆的肾实质损害, 肾瘢痕的形成与肾乳头解剖形态特点有关, 肾内反流常发生在肾上下极的复合型乳头, 乳头管开口较大, 乳头较宽平当承受高的压力易发生反流, 反流时的逆流压力显著增高, 膀胱充盈期的平均压力 3.07~3.60kPa,

5 反流时膀胱收缩排尿期的压力可增高至 10.7kPa 以上, 压迫肾组织形成瘢痕新生儿及幼儿期肾组织发育未健全, 轻度反流也可形成瘢痕, 轻度反流肾瘢痕的发生率为 20%~35%, 重度反流可高达 79%, 肾脏瘢痕多在 5 岁以前发生, 肾瘢痕亦可发生肾盂肾炎感染后而无反流存在, 肾瘢痕持续至成人, 其病理终发展至肾小球周纤维增生, 肾小球硬化和肾萎缩根据肾形态学改变肾瘢痕可分为 4 期 : Ⅰ 期 : 在肾上或下极仅见 1 处瘢痕 Ⅱ 期 : 超过 2 个以上瘢痕 Ⅲ 期 : 瘢痕扩大, 肾萎缩 Ⅳ 期 : 固肾小肾分期有利于病情和预后的判断 3. 反流性肾病反流性肾病 (reflux nephropathy) 是由于反流至肾内导致肾实质损害, 最终发展为慢性肾功能不全反流性肾病成人发病率高达 43%, 小儿仅 10%~24%, 发生时间视反流的轻重, 确诊后可 5 个月 ~28 年, 以继发性反流多见, 肾盂肾炎伴肾内反流易发生肾脏损害, 尿液反流的液压增高可造成肾小管破裂肾纤维化肾萎缩, 细菌可随液体进入肾间质引起间质性炎症, 高压无菌性肾内反流也可发生肾损害, 尿中可见大量脱落肾小管上皮细胞, 较多异形红细胞及细胞管型, 提示严重的肾内反流已引起肾小管肾小球的损害, 病理改变为局灶节段性肾小球硬化, 若反流延续至成年有 5%~10% 发展至终末期肾功能衰竭肾损害的病因与肾远曲小管分泌合成的 Tamm-Horsfall 蛋白有关, 可自破坏的肾小管渗入肾间质, 致免疫屏障破坏而产生抗体反应, 在肾小管间质该蛋白沉积的周围可见单核巨噬细胞浸润,CD8 淋巴细胞百分率增高,CD4 /CD8 淋巴细胞比率明显下降, 可见免疫反应是导致反流性肾损害的一个重要因素并发症反复尿路感染, 晚期出现高血压及肾功能不全反流可致肾输尿管积水及发育停止感染反复持久地存在, 可引起肾瘢痕性萎缩, 乃至肾功能不全肾性高血压等实验室检查

6 1. 尿化验检查尿常规检查可有蛋白红细胞脓尿亦可出现血尿尿常规光镜或电镜扫描检查若见小管上皮细胞及异形红细胞增多应考虑反流性肾病存在蛋白尿可作为反流性肾病患者首发症状尿微量蛋白测定 ( 包括尿 β - 微球蛋白 α - 微球蛋白视黄醇结合蛋白, 尿白蛋白 ) 及尿 N- 乙酰 -β 氨基葡萄糖苷酶 (NAG) 定量排出增多, 对早期反流性肾病, 肾瘢痕形成诊断有很大帮助尿 Tamm-Horsfall 蛋白量减少反映肾小管功能损害, 慢性肾盂肾炎, 慢性肾实质病变均见明显减少中段尿培养可发现致病菌, 菌落计数亦异常 2. 肾小球滤过率严重肾损害见肾小球滤过率下降其他辅助检查 1. 超声波检查实时 B 超检查适用于诊断反流的过筛检查, 若见输尿管肾盂扩张应考虑有反流的存在, 现在有采用彩流多普勒超声波检查, 待膀胱充盈后排尿期观察反流情况, 并可观察输尿管开口位置, 有利于早期诊断, 方法安全, 无损伤痛苦 2. 排尿性膀胱尿道造影 (micturating cystourethrography,mcu) 由于可按反流程度分度, 是目前较常应用 X 线诊断方法, 将 15%~20% 泛影葡胺 100~ 150ml 经导管注入膀胱后令小儿排尿, 或采用浓度 30% 上述造影剂 30~50ml 注入膀胱后继以 10% 泛影葡胺 150~200ml 吊瓶滴注, 吊瓶高度不应大于膀胱水平上 70cm, 造影剂量以能使膀胱充满至略感不适为度, 存在反流时可见造影剂向输尿管以上逆流, 如未见反流可令病儿排尿再观察反流的存在为防止上行性感染, 在造影前须应用抗生素控制急性感染后进行反流程度可根据国际反流研究组 (International Reflux Study,IRS) 分为 5 度 ( 图 1):

7 Ⅰ 度 : 反流仅达输尿管 Ⅱ 度 : 反流至肾盂肾盏, 但无扩张 Ⅲ 度 : 输尿管轻中度扩张或迂曲, 肾盂轻中度扩张, 但无或轻度穹隆变钝 Ⅳ 度 : 输尿管中度扩张或迂曲, 肾盂肾盏中度扩张, 穹隆角完全消失, 但维持乳头形态 Ⅴ 度 : 输尿管明显迂曲, 肾盂肾盏显著扩张, 但多数肾盏失去乳头形态临床以反流分度,Ⅲ 度以下为轻度反流,Ⅳ 度以上为重度反流, 见图 2 所示, 确定反流分度, 有利于病情估计和预后判断, 并可采取有效的治疗措施

8 3. 静脉尿路造影 (Intravenous urography,ivu) 本法可确定有无肾损害, 如肾脏大小形态, 有无发育畸形, 若见输尿管和肾盂扩张, 应考虑反流存在, 应用大剂量 IVU 加断层照片更易确定肾瘢痕, 见肾皮质变薄, 凹陷, 肾轮廓呈锯齿状, 如肾盂扩张, 肾盏呈鼓槌状变形, 肾瘢痕形成, 肾萎缩应考虑反流性肾病的存在但早期确诊轻度反流容易遗漏, 分度也有一定困难近年有采用使造影剂完全排到膀胱后令病人排尿观察反流存在, 但时间需待 3~ 4h, 年幼小儿不易配合, 其优点可免除逆行插管的痛苦最近有人提出不分性别年龄, 初次发病就进行 IVP 和 VCG 两种检查 4. 核素检查核素检查对患者接受辐射量较 MCU 为低, 常采用间接或直接 Tc-DTPA 法排尿期核素膀胱尿路显像, 间接法静脉注射 35mCi 待膀胱充盈后观察排尿期反流情况, 采用单光子发射形计算机断层显像 (single photon emission computed tomography,spect) 可免除插管痛苦, 方法简便, 可同时了解肾功能, 有效肾血流量及肾显像, 但反流分度不如 MCU 清楚, 排尿时需小 TC-DTPA 儿合作直接法从插入导管注入 1mCi 再注入生理盐水, 待膀胱胀满后排尿期观察, 结果与 MCU 法基本一致, 但有肾功能不全者影响结果, 偶有假 TC-DMSA 阳性近年采用显像检测反流性肾病, 对肾瘢痕和肾功能的观察, 其敏感性及特异性优于静脉尿路造影

9 诊断临床表现常为反复发作及难以控制的尿路感染, 排尿异常如多尿, 尿淋漓遗尿, 尿常规检查可有蛋白红细胞脓尿亦可出现血尿, 中段尿培养可发现致病菌, 以上特点应考虑是否有本病的可能静脉肾盂造影 (IVP) 有异常者, 根据其反流程度进行分型 ( 见辅助检查 ) 诊断, 排尿时膀胱造影 (VCG) 检查一般在 IVP 检查 1~2 周后进行鉴别诊断本症应注意原发性和继发性反流相鉴别, 原发性为先天性膀胱输尿管功能异常所致, 最常见, 继发性与尿路感染创伤膀胱颈及下尿路梗阻妊娠等有关, 注意病史和相关临床表现以助鉴别本症临床常见表现有反复发热腹痛发育不良及肉眼血尿等, 应与其他原因引起的感染腹痛发育不良和血尿等疾病相鉴别治疗小儿 VUR 发生率虽高, 但随年龄增长, 很大一部分可以自愈, 但已有肾瘢痕形成者不能消失 5 岁以下出现肾内反流的患儿, 预后多不佳 1. 防治尿路感染伴有 VUR 者尿路感染复发率更高, 因一次有症状或无症状的尿路感染, 都易引起肾损伤, 近年来对小儿尿路感染的患者, 已广泛采用磺胺甲噁唑 (SMZ) 长期预防疗法, 长期服用无明显副作用可控制复发, 促进 VUR 消失预防量是一般治疗量的 1/2~1/4 每天 1 次, 睡前服预防用药应在 6 个月以上, 或服至 VUR 消失停药后每年测肾功能血压 1 次, 每 2~3 年检查一次 IVP 2. 外科手术 (1) 手术指征 : 1 感染不能控制 2 肾有瘢痕形成 3 肾有回流现象 4 肾功能异常 5VUR 逐渐加重 6VUR 持续 2 年以上

10 另外伴有生长发育障碍及 14 岁以上的患儿亦应进行手术手术成功率为 95%~97%, 但重症 VUR 手术成功率仅占 54% (2) 手术禁忌证 : 以下两种情况为手术相对禁忌证 : 1 儿童期发生的原发性反流因可随膀胱肌层内输尿管成长发育而自愈 2 高压性反流常为一过性, 可望自愈实质上属无须手术者有些患儿 IVP 仅有轻度 VUR, 但已有轻度肾功能低下, 进行保守疗法时, 患儿肾功能异常继续发展, 对于这些病例均应考虑手术治疗总之对于难以确定手术治疗的患儿, 宜进行 1 年以上的内科保守疗法, 观察病情的动态变化, 以便及时掌握手术的时机 3. 尿道扩张和利尿注意并处理膀胱下梗阻, 可做间歇性尿道扩张, 大量饮水利尿疗法预后长期反复发作可致肾功能障碍, 预后取决于病情和病因 6%~13% 伴肾瘢痕者可发展为高血压,65% 病儿表现有蛋白尿, 有蛋白尿者肾功能损害明显反流自然消失与小儿的年龄和反流的程度有关如果感染被控制, 反流自然消失率 Ⅱ 级为 63% Ⅲ 级 53% Ⅳ 级 33% 如静脉尿路造影显示输尿管口径正常, 原发反流 85% 可自然消失即使是严重反流的小儿, 完全消失也有一定比例反流的自然消失与反流累及的范围也有关系, 单侧反流自然消失率可达 65%; 双侧反流, 输尿管无扩张者, 自然消失率是 50%, 有输尿管扩张的仅 10% 左右感染及肾瘢痕并不直接影响反流的消失, 但肾瘢痕多见于严重反流的病例, 反流自行消失机会少原发性膀胱输尿管反流在青年和成人中的发展趋势尚有争论预防尿路感染在本病发病机制中起重要作用, 因此重点应积极防治泌尿系感染, 制止尿液逆流, 防止肾损害的发生和进展抗逆流手术应用于临床已有 30 多年, 由于 PVUR 可因年龄增长而逐渐消失或减轻, 故手术适应证应严加限制 Willscher 等认为仅适用于 :1VUR 持续存在, 应用抗菌药物治疗仍反复感染者 ;2 重度 VUR 伴有感染者近年使用内镜下注射 teflon 治疗, 取得较好效果

11 Normand 及 Smellie 认为输尿管植入术并不能改善其预后 Torres 等观察手术组与非手术组病人的结果, 认为从确诊到发生肾功能衰竭的时间并无差别近年来, 多数学者主张严格控制感染, 等待 VUR 自行消失或减轻对儿童 VUR 严格控制感染, 经 10 年观察很少发现肾内疤痕形成及进行性肾功能损害

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Ð¡¶ùÔ�·¢ÐÔ°òë×ÊäÄò¹Ü·´Á÷ 疾病名小儿原发性膀胱输尿管反流英文名 pediatric primary vesicoureteric reflux 缩写别名小儿原发性反流; 小儿原发性逆流性肾病 ; 小儿原发性肾盂输尿管反流 ICD 号 N13.8 概述正常的输尿管膀胱连接部具有活瓣样功能, 只允许尿液从输尿管流进膀胱, 而不允许尿液从膀胱向输尿管的倒流因某种原因使这种活瓣样功能受损时, 尿液即倒流入输尿管, 严重时到达肾脏,