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暖黍封
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Genetics of Renal Disorders 张咸宁 zhangxianning@zju.edu.

1 Genetics of Renal Disorders 张咸宁 Tel: ; Office: C303, Teaching Building 2017/04

2 Learning Objectives 掌握常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD) 的遗传学知识了解泌尿系统疾病的基因组学研究现状

3 Autosomal dominant polycystic kidney disease Thompson & Thompson Genetics in Medicine, 第 8 版 ( 双语版 ), 北京大学医学出版社,2016. pp ;Clinical Case Studies: 37. Polycystic Kidney Disease Recommended Reading: Qi X-P,, Zhang X-N*. Genetic diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease by targeted capture and next-generation sequencing: utility and limitations. Gene, 2013;516(1):

4 Recommended Reading Gawad C, Koh W, Quake SR. Single-cell genome sequencing: current state of the science. Nat Rev Genet. 2016;17(3):

6 Kidney diseases pose a significant global disease burden The most common form, chronic kidney disease (CKD 任何原因所致肾脏损伤 ( 肾脏结构或功能异常 ) 在 3 m 以上, 可以有或无肾小球滤过率 GFR 下降 ; 或 GFR <60ml/ (min 1.73m²) 在 3 m 以上, 有或无肾脏损伤证据的一组肾脏疾病 ), affects an estimated 10% of adults in many countries and the prevalence is increasing 已发现 250 多种综合征和单基因病可高发先天性肾脏及泌尿道异常 (congenital anomalies of the kidney and urinary tract,cakut)

9 Xu W-Z,..., Zhang X-N*. A novel de novo mutation of the NIPBL gene in an isolated Chinese patient with Cornelia de Lange syndrome. Chinese Medical Journal, 2013;126(1):

19 The role of a genetic contribution to kidney disease is supported by The presence of monogenic diseases with renal manifestations Heritability studies of kidney function measures Familial aggregation studies of complex kidney diseases

20 Heritability studies of kidney function measures Heritability estimates for the most commonly used measure of kidney function, GFR ( 肾小球滤过率 ), range from 0.33 to 0.82, indicating that 33%- 82% of the interindividual variation in GFR estimates in these studies could be explained by additive genetic effects

21 Familial aggregation studies of complex kidney diseases Familial aggregation studies show that end-stage renal disease (ESRD) and earlier stages of CKD cluster in families

23 The presence of monogenic diseases with renal manifestations 多囊肾病 (polycystic kidney disease,pkd) 是人体常见的一种先天性遗传性疾病肾的皮质和髓质出现多个囊肿 PKD 可分为常染色体显性遗传多囊肾病 (autosomal dominant polycystic kidney disease,adpkd) 及常染色体隐性遗传多囊肾病 (autosomal recessive polycystic kidney disease,arpkd)

24 常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD) 泌尿系统最常见的遗传异质性疾病表现为双肾多发囊肿临床表现为尿路感染结石血尿高血压及肾衰竭发病率约为 1/1000~1/400, 多发生于婴儿和儿童, 多在早年死亡 80 岁患者的外显率可达 100% 60 岁以上的患者中约有 50% 发展为终末期肾病 (ESRD) ADPKD 多有明显的家族史, 致病基因为 PKD1 (polycystin 1) 与 PKD2(polycystin 2), 两个基因的突变均可导致 ADPKD 的发生

25 常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD) PKD1 (16p13.3), 46 exons, accounting for ~85% of affected individuals PKD2 (4q22.1): 15 exons, ~15%

26 Distribution of PKD1 mutations identified in Thai patients with ADPKD Polycystin

27 ADPKD 的发病机制具体机制尚未明确多囊肾 (PKD) 是一种纤毛病 (ciliopathy), 是由于肾小管祖细胞没有对环境中的物质信号作出反应而导致组织畸形的典型例子初级纤毛用来感受发育肾小管的液流, 命令细胞停止增殖和极化只要 2 个初级纤毛蛋白的成分 ( 多囊蛋白 1 或多囊蛋白 2) 中的 1 个发生功能失去突变, 细胞便不能感受液流结果, 细胞继续增殖, 不进行正常的极化发育程序, 导致细胞分裂持续进行, 最终形成肾小管细胞相连的充满液体的囊泡

29 ADPKD Database: PKD1: 已发现了 400 多种突变 PKD2: 已发现了 100 多种突变 PKD1 基因与 6 个假基因有极高的序列相似性, 因而其突变筛查较为复杂, 需要采用基因座特异性长距离 PCR (locus-specific long-range PCR) 技术进行扩增由于遗传异质性的存在, 以及两个基因需要检测的功能区较多, 可采用高通量测序技术高通量检测突变, 并对发现的可疑致病突变进行 Sanger 测序验证 ( The 5 2/3 of PKD1 (exons 1 32) is duplicated six times on chromosome 16 within 6 pseudogenes (PKD1 P1-P6). The PKD1 P1-P6 pseudogenes share a 97.7% sequence identity with the genuine PKD1, although they carry some large deletions compared with the genuine PKD1)

32 ADPKD 的临床关键点双侧肾脏多发性囊肿是 ADPKD 的特征性体征 ADPKD 的临床诊断须进行 B 超等影像学检查影像学检查或基因检测是确诊本病的两个重要手段疾病遗传病理是制订基因检测流程的基础本病呈常染色体显性遗传, 应在此基础上进行遗传咨询无有效的病因治疗方法, 主要是对症治疗产前诊断是唯一有效的预防途径, 明确病因诊断是进行产前诊断的前提对于先证者没有获得病因诊断, 但临床诊断明确的家系, 可以选择连锁分析的方法进行产前诊断, 孕妇应该充分知情该方法的局限性

38 IgA 肾病是最常见的原发性肾小球肾炎, 也是引起终末期肾脏疾病的一个重要原因 Nat Genet, 2011;44(2):

39 Cell, 2012;148(5):

40 从特定的组织 / 器官样本中获得所需的基因组 / 转录组信息来自于大量细胞内的混合遗传物质, 所得到的全基因组序列信息只是群体细胞中信号的平均值, 或只代表其中占优势数量的细胞信息, 而细胞间的差异单个细胞的独有特性被严重忽视, 这些差异或许包含了重要的信息单细胞测序技术 (single-cell sequencing) 主要涉及单个细胞的全外显子组测序全基因组测序和转录组测序, 分别针对单个细胞的 DNA 和 RNA 进行序列分析和比较, 进而揭示基因组和转录组的变化 Single-cell genome sequencing: current state of the science. Nat Rev Genet. 2016;17:175.

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