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1 管理临床实践中情况复杂的 HIV 患者 ( 第 2 部分 ) Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing 以下病例模拟互动式教学大查房 本活动的问题旨在测试您现有的知识 在每一个问题后面, 您都可以查看您的答案是否正确, 并阅读循证信息, 这些信息为最佳答案选项提供了解释 这些问题旨在测试您的知识 ; 即使您回答错误也不会受到惩罚 在活动结束时, 将根据所提交的材料, 提供一份测试后的短评 临床病例 1: 患者病史 Amelia 是一位 18 周岁的女性, 她自出生时起便感染了 HIV-1 目前, 她正在接受当地一家 HIV 儿科诊所的监管 她现在用阿巴卡韦 / 拉米夫定和阿扎那韦 / 利托那韦进行治疗, 其病毒载量无法检出 她的 CD4 计数为 300 细胞 / 立方毫米 Amelia 表现出她最近受到衣原体感染 您治愈了衣原体感染, 重新教育了她安全性行为的重要性并联系了她的父母 问题 1:Amelia 从未接种过人类乳突病毒 (HPV) 疫苗 是否应向她提供该疫苗? a) 不, 她已有活跃的性行为 b) 不, 疫苗仅适用于 18 岁以下人群 c) 是, 疫苗建议使用人群可达 26 岁 d) 是, 疫苗建议使用人群可达 35 岁 C Amelia 是接种 HPV 疫苗的理想人选 HIV 呈阳性的女性罹患 HPV 相关癌症的风险更高, 而且 Amelia 并未实施安全性行为 安全性行为管理任何青少年群体的慢性疾病均十分具有挑战性,HIV 也不例外 对独立和自由的渴望, 加上自主决策能力的增强很有可能会导致青少年施行冒险行为, 例如进行不安全的性行为 [1] 综合性护理体制需要为感染 HIV 的青少年提供医疗和心理方面的护理服务 实施安全性行为对于限制 HIV 及其它通过性传播的疾病具有重大意义 经证实, 在群体和个人层面采取的多种积极防范策略已有效减少了 HIV 患病人群的冒险行为, 包括增加了避孕套的一致使用 [1-3] 在 HIV 一级护理访视期间, 由医疗服务提供方给予的简要的风险防范咨询, 结合常规性传播感染 (STI) 筛查, 已经证实可以降低 HIV 感染患者的 STI 发生率 [4] 为 HIV 阳性患者提供治疗的临床医生应确定其伴侣是否有可能接触到 HIV 病毒 [4] HPV 在众多通过性接触感染的病例中, 青少年和年轻人的患病率最高, 因此在暴露前接种 HPV 疫苗是预防 HPV 传播最有效的方法之一 [4] HPV 感染十分常见, 至少有 40 种 HPV 可能会感染生殖部位 [5] 性活跃人群一生至少会感染 1 次 HPV, 但是大多数的 HPV 感染病例都可以自我控制, 不呈现任何症状 / 未被确认 [4] 若 HPV 毒株引发癌症, 则应被视为高风险毒株 HPV 16 和 18 是引起大多数宫颈 阴经 外阴 阴道 肛门 口咽癌及癌前病变的原因 高风险 HPV 类型的出现率在宫颈癌中为 100% 肛门癌为 80% 外阴癌 / 阴道癌为 40% 阴茎癌为 50% 头颈癌为 70% [5,6] 在全球的宫颈癌案例中, 约 70% 的高风险类 HPV 为 HPV 16 和 18 [6] HPV 6 和 11 引发尖锐湿疣和复发性呼吸道乳头瘤 口咽癌主要由 HPV 16 导致, 但 HPV 6 和 11 也可引发此病 在北美和西欧, 与 HPV 相关的头颈癌的发病率正在逐渐升高 [6,7] HPV 疫苗的建议接种人群为 9 至 26 岁的 HIV 阳性女性 ; 目前有多种疫苗可用 [4] 二价疫苗可避免感染 16 和 18 型的 HPV 四价疫苗可预防感染 HPV 16 和 18, 以及为 90% 尖锐湿疹致病原因的 6 和 11 型的 HPV 9 价疫苗可预防感染 HPV 以及为 15% 宫颈癌致病原因的其它 5 类 HPV: 和 58 型

2 虽然 HPV 疫苗对所有女性都有益处, 但该疫苗对于 HIV 阳性的女性患者更为有益 与普通人群相比,HIV 感染人群肛门与生殖器罹患 HPV 相关癌症并出现原位前期病变的风险升高 一项针对大规模人群数据集进行的分析显示,HIV 患者罹患原位宫颈癌 ( 相对风险 RR,4.6) 原位外阴 / 阴道癌 (RR,3.9) 原位肛门癌 (RR,7.8), 以及浸润性宫颈癌 (RR,5.4) 浸润性外阴 / 阴道癌 (RR,5.8) 浸润性肛门癌 (RR,6.8) 的风险升高 [8] HIV 阳性的女性更易感染高风险型 HPV,16 或 18 型 HPV 除外 在比利时针对约 500 例 HIV 阳性女性开展的一项研究显示, 高风险 HPV 的患病率为 23%, 其中 87% 为非 16 或 18 型 HPV 毒株 [9] 研究者得出的结论为 : 在相似人群中, 二价和四价疫苗将能保护 30% 的女性, 而 9 价疫苗可保护达 80% 的女性 临床病例 1:HPV 疫苗接种 您将 HPV 疫苗的益处, 特别是能为 HIV 患者带来的好处告知了 Amelia 她同意接种, 您为她接种了 9 价 HPV 疫苗 您考虑将 Amelia 移交给以成人或社区为基础的服务提供方, 以便更好地针对她的 HIV 病情进行长期控制, 鼓励她自己努力重获健康 问题 2. 在您与患者讨论将其移交给成人护理机构时, 下列哪项是最主要的因素? a) 心理健康和成瘾物质使用 b) 焦虑 c) 生活条件 d) 以上皆是 D 很多因素都会影响患者从儿科机构到以成人或社区为基础的服务提供方的移交, 其中包括心理健康 焦虑 生活条件和成瘾物质使用 将年轻的 HIV 阳性患者移交给成人护理机构将 HIV 阳性患者从儿科机构移交给成人护理机构的工作十分复杂 不同国家和不同机构的移交方法均有所不同, 且需要可循证的移交程式 [10] 近期的移交文献评估发现, 移交流程并没有任何前瞻性的纵向研究能够给予指导, 也无法对临床医生给予帮助 完善的移交计划有助于年轻患者自主管理病情并扮演好成人角色 计划不足可能导致患者从护理体系中脱离 无法依从治疗 耐多药毒株增多 健康状况每况愈下, 进而导致继发性 HIV 传播至其他人群的可能性升高 对于长期和儿科护理提供方保持密切联系的许多家庭而言, 移交可能是一个充满情绪的话题 许多人都担心与儿科服务提供方分开之后, 移交流程会更为复杂 [11,12] 移交计划应以家庭为中心, 具有持续性 综合性 协调性 体恤性 文化竞争力以及发展适宜性 [11] 移交期间各种问题都需要予以解决, 包括青少年的独立 / 自主程度和决策能力 患者的隐私权 知情同意权以及国家的医疗保险 ( 若作为考虑因素 ) [1] 可以利用调查问卷来发现和确定预期的移交障碍 减轻患者的焦虑并改善移交各个时间段的准备情况 [12] 青春期出现的许多心理问题都会影响青少年接受医疗预约和治疗 其中包括交通问题 就业问题 家庭支持 生活条件 焦虑 心理健康 成瘾物质使用以及饮食和住宿问题 [13,14] 此外还有其他情况会增加移交的难度, 如感染 HIV 的青少年可以分为 2 个不同的流行病小组 : 出生感染的青少年组, 以及由于高风险行为近期感染的青少年组 这些小组都具有独特的生物医学和社会心理考虑因素和需求 [1] 参与高风险行为 ( 例如试验性尝试性行为 药物和酒精等 ) 的 HIV 青少年感染者可能有大量精神层面 社会经济层面 成长发展层面和医学层面的需求 [13] 最好是在他们早期参与高风险行为时采取有利于移交的干预措施 ( 表 1)

3 表 1. 有利于成功移交到成人 HIV 护理机构的策略 制定一份个性化的移交计划, 以满足综合性的护理需求, 包括有关移交医疗 心理和经济方面的需求 优化青少年和成人诊所两种提供方之间的沟通 确定成人护理提供方是否愿意为青少年和年轻人提供护理 处理因缺少信息 污名或担心公开及程序模式差异导致的患者 / 家庭的抵触 对年轻患者进行生活技能培养, 包括指导他们正确利用一级护理提供方和预约管理, 告知他们及时发现症状和进行报告的重要性, 以及自行管理用药 保险和权利的重要性 确定针对不同情况的最佳临床模式 ( 例如 : 心理健康和 / 或病例管理同步移交还是阶段性逐步移交 ) 实施过程评价, 确定所选模式是否成功 参与成人和青少年护理提供方定期进行的多学科病例研讨会 实施可能会改善结果的干预措施, 例如为互助群体和心理健康咨询 将家庭规划模块纳入临床护理 对 HIV 护理团队和员工进行移交的相关教育 来源 :Department of Health and Human Services. [1] 临床病例 1: 移交给社区诊所 您将和 Amelia 及其母亲共同协作, 一起确定 Amelia 适合移交到一个为青少年患者提供医疗护理和心理支持的社区诊所 您实施大约需要 6 个月完成的移交计划 在为期 6 个月的门诊访视中, 针对 Amelia 病毒载量进行的评估发现, 她的 HIV RNA 已达到可检出水平, 目前为 200 拷贝 / 毫升 问题 3. Amelia 在经过多年的病毒抑制后检出 HIV RNA 水平为 200 拷贝 / 毫升, 下一步应采取什么措施? a) 评估 Amelia 的依从性 b) 为 Amelia 提供不同的给药方案 c) 将 Amelia 转回儿科护理单位 d) 进行耐药突变试验 A Amelia 可能会出现病毒性暂时升高, 所以您须排除此点 病毒性暂时升高无需改变给药方案, 当然也无需转回儿科护理单位 您应评估 Amelia 的治疗依从性 可检出 HIV RNA 采用高活性抗逆转录病毒治疗 (HAART) 的目的在于获得并维持长久的病毒抑制, 即, 将检出的 HIV RNA 水平控制在有效试验检测下限以下 [1] 这点可以通过给药方案实现, 给药方案最好包含属于 2 种或多种药物类别的 3 种不同药物 [1,15] 抗逆转录病毒药物包括 6 个机制种类 : 利托那韦强效蛋白酶抑制剂 (PI/r) 核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTI) 核苷酸类似物逆转录酶抑制剂 (NtRTI) 非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) C-C 趋化因子受体拮抗剂 (CCR5) 整合酶链转移抑制剂 (INSTI)( 表 2)

4 表 2. HIV 药物类别 药物类别 NRTI NtRTIs NNRTIs PI/r FI CCR5 受体拮抗剂 INSTIs 药物 ABC FTC 3TC TDF EFV ETV RPV ATV/r DRV/r LPV/r ENF MVC DTG EVG RAL /r = 利托那韦强效型 ;3TC = 拉米夫定 ;ABC = 阿巴卡韦 ;ATV = 阿扎那韦 ;CCR5 = C-C 趋化因子受体拮抗剂 ;DRV = 达芦那韦 ;DTG = 度鲁特韦 ;EFV = 依法韦伦 ;ENF = 恩夫韦地 ;ETV = 依曲韦林 ;EVG = 埃替拉韦 ;FI = 融合抑制剂 ;FTC = 恩曲他滨 ;INSTI = 整合酶链转移抑制剂 ;LPV = 洛匹那韦 ;MVC = 马拉维诺 ;NNRTI = 非核苷类逆转录酶抑制剂 ;NRTI = 核苷类逆转录酶抑制剂 ;NtRTI = 核苷酸类似物逆转录酶抑制剂 ;PI = 蛋白酶抑制剂 ;RAL = 雷特格韦 ;RPV = 利匹韦林 ;TDF = 替诺福韦来源 :European AIDS Clinical Society Guidelines. [15] Amelia 的可检出 HIV RNA 水平很可能为病毒性暂时升高 暂时升高是指单个 低水平但可检测到血浆病毒载量检测值 ( 例如,50 至 1000 拷贝 / 毫升 ) 瞬时超过病毒载量检测下限, 但随后又低于下限 [16] 通常情况下, 之前接受足以抑制病毒的给药方案的患者的暂时升高与耐药突变或病毒学或临床治疗失败无关 [17] 多项研究显示, 约 25%-30% 的 HAART 患者会出现病毒性暂时升高, 而治疗方案保持不变在临床上是可接受的策略 [18-20] 约 3/4 的暂时升高为一过性现象 [20] 单一的病毒载量暂时升高与临床医生无太大关系, 但多个暂时升高或发生频率增加可能是治疗即将失败的警告信号 高于 500 拷贝 / 毫升的暂时升高与后续病毒反弹及现有的更为敏感的试验检测有关, 临床医生发现, 高于 200 拷贝 / 毫升的暂时升高导致病毒反弹的可能性正在不断增加, 应激起针对依从性进行更多讨论 [21] 在近期一次针对出现 2035 次暂时升高的 4094 例 HAART 患者进行的分析中, 研究者发现病毒反弹的风险会随暂时升高量级的增加而升高, 低 中 高量级暂时升高的风险比 (HR) 分别为 HIV RNA 每增加 100 拷贝 / 毫升,HR 增加 1.09 [21] 近期一项针对 3550 例 HIV 患者开展的研究显示, 患者暂时升高超过 500 拷贝 / 毫升时, 发生病毒反弹的风险也会随之增加 [22] 另一项针对 2374 例患者开展的研究显示, 治疗后患者有持续性介于 50 至 199 拷贝 / 毫升低量病毒量的, 可导致病毒学治疗失败的风险 (HR,3.02) 升高 [23] 病毒性暂时升高可能是自发形成的, 也有可能表示治疗的依从性不佳 [24,25] 根据感染 HIV 的青少年的社会心理和认知发育轨迹, 他们特别容易发生特定的依从性问题 [1] 此外, 给药方案的选择也会影响出现暂时升高的风险水平 在一项针对 128 例患者开展的小型研究中, 如果患者在过去 3 个月中 HAART 的依从性较低 ( 依从性每降低 5%,HR 降低 1.1;P=0.050), 或者他们接受了基于 PI/r 的给药方案, 而不是基于 NNRTI 的给药方案 (HR,3.1;P=0.01), 则他们更容易产生低量病毒量 [26] 依从性降低 5% 可导致出现病毒性暂时升高的风险增加约 10% 其他研究显示, 选择 PI/r 或是 NNRTI 给药方案不会影响低量病毒量 [23] 只有进一步的检测才能确定 Amelia 是出现暂时升高还是发生病毒反弹 ( 可能导致病毒学治疗失败 ) 病毒反弹为, 进行病毒学抑制后, 被确认的 HIV RNA 为 200 拷贝 / 毫升或更高, 而病毒学治疗失败是指无法实现或维持对病毒复制的抑制, 以使 HIV RNA 水平低于 200 拷贝 / 毫升 [1] 您须告知 Amelia 治疗依从性的重要性, 并要求她按照计划进行随后的门诊访视, 以便检查 CD4 计数和病毒载量

5 临床病例 1: 耐药性 在随后的门诊访视时,Amelia 的病毒载量检测值为 400 拷贝 / 毫升 Amelia 坚称她一直按医嘱用药 显而易见,Amelia 产生了耐药性, 您决定为她转用新的 ART 给药方案 她从朋友处听说了多合一型 HIV 片剂, 希望了解一下详细信息 您之前已经表明了依从性的重要性, 并就这一问题再次提醒了 Amelia 考虑到她的年龄和治疗依从性的重要性, 您决定更换 Amelia 的阿巴卡韦 / 拉米夫定加阿扎那韦 / 利托那韦给药方案 您查看了 Amelia 的医疗记录, 发现她每天都在服用复合维生素和激素类避孕药 她 3 年前曾因抑郁住院治疗, 但目前看起来比较乐观 您开始对她进行相关教育 问题 4. 下列哪项描述是正确的? a) 所有固定剂量片剂都有用餐要求 b) 曾经怀有自杀想法的患者不应使用依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦 c) HLA B*5701 呈阳性的患者不应使用恩曲他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦 d) 含钙 / 镁的抗酸药与这 4 种固定剂量片剂同时使用时需要谨慎考虑 B 怀有自杀想法或患有精神疾病的患者不应使用依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦使用含钙 / 镁的抗酸药时, 服用度鲁特韦 / 阿巴卡韦 / 拉米夫定或可比司他 / 埃替拉韦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦的患者需要特别小心 HLA B*5701 呈阳性的患者不应使用度鲁特韦 / 阿巴卡韦 / 拉米夫定 固定剂量的片剂可比司他 / 埃替拉韦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦和恩曲他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦须随餐服用 基于度鲁特韦的片剂无饮食要求 依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦应空腹服用 有两种固定剂量片剂含 INSTI; 度鲁特韦和艾维雷伟均为 INSTI 推荐的 HIV 给药方案适用于 HIV 的第一个 HAART 方案十分复杂, 涉及不同剂量选择的多种药物, 但目前有多种固定剂量的片剂可用, 并且有几种最大程度降低复杂性的给药方案 由于可用的抗逆转录药和用药组合众多,HIV 患者的治疗选择也变得十分复杂 INSTI 是最新型药物, 耐受良好且几乎无副作用 [27] 各种临床指南可以帮助临床医生确定初治患者的疗法选择 简化治疗及进行救援治疗 [1,2,15] 当然, 要实时跟上新药研发的步伐比较困难 我们可以参考一些极为有用的资源, 例如欧洲艾滋病临床学会 (EACS) <<Insert URL: EACS 指南将给药方案分成 2 组 : 推荐的给药方案, 以及首选方案不可行或不可用时所使用的给药方案 推荐选择见表 3 表 3. EACS 为初次接受抗逆转录治疗的 HIV 阳性成人患者推荐的给药方案 用药方案 2 NRTI + INSTI ABC/3TC/DTG TDF/FTC + DTG TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + RAL 2 NRTI + NNRTI TDF/FTC/RPV 2 NRTI + PI/r TDF/FTC + DRV/r 注意妥善按时间分开服用所有含钙 / 镁的抗酸药 ( 服用前一药物至少 2 小时后或至少 6 小时前 ) 当且仅当 CD4 计数 >200 个细胞 / 微升且 HIV 病毒载量 < 100,000 拷贝 / 毫升时禁用 PPI; 服用 RPV 12 小时之前或 4 小时之后服用 H2 拮抗剂 监测已知氨苯磺胺过敏的患者 来源 :European AIDS Clinical Society Guidelines. [15] /r = 利托那韦强效型 ;3TC = 拉米夫定 ;ABC = 阿巴卡韦 ;ATV = 阿扎那韦 ;c = 可比司他 ;Ca = 钙 ;DRV = 达芦那韦 ;DTG = 度鲁特韦 ;EACS = 欧洲艾滋病临床学会 ;EVG = 埃替拉韦 ;FTC = 恩曲他滨 ;INSTI = 整合酶链转移抑制剂 ;Mg = 镁 ;NNRTI = 非核苷类逆转录酶抑制剂 ;NRTI = 核苷类逆转录酶抑制剂 ;PPI = 质子泵抑制剂 ;PI = 蛋白酶抑制剂 ;RAL = 雷特格韦 ;RPV = 利匹韦林 ;TDF = 富马酸替诺福韦酯

6 为患者选择最适用方案时, 临床医生应考虑药物相关因素 疾病相关因素和患者相关因素 应根据病毒学疗效 毒性 药物负担 给药频率 药物与药物发生相互作用的可能性 耐药性试验结果及疾病共存情况, 具有针对性地选择给药方案 [15] 从多种药物方案转换成固定剂量的复方药可以方便患者服药, 从而提高治疗依从性 [28-30] 固定剂量的片剂共有 4 种 : 可比司他 / 埃替拉韦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦 ; 恩曲他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦 ; 度鲁特韦 / 阿巴卡韦 / 拉米夫定 ; 及 依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦 这 4 种固定剂量的给药方案都属于 EACS 指南的首选方案类别 其他指南也提倡这种多合一型复方药 [1] 这 4 种片剂具有不同的注意事项和用餐要求 固定剂量的片剂可比司他 / 埃替拉韦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦和恩曲他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦须随餐服用 基于度鲁特韦的片剂无用餐要求 依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦应空腹服用 使用含钙 / 镁的抗酸药时, 服用度鲁特韦 / 阿巴卡韦 / 拉米夫定或可比司他 / 埃替拉韦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦的患者需要特别小心 ( 表 2) 含度鲁特韦的固定剂量复方片剂仅可用于乙肝表面抗原呈阴性的患者 [15] 该药物禁用于 HLA B*5701 呈阳性的患者, 心血管高危 (>20%) 患者也应谨慎使用 只有肾小球滤过率估计值 (egfr) 达到 70 毫升 / 分钟或以上, 才能使用固定剂量的复方药可比司他 / 埃替拉韦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦 [15] 可比司他会抑制肾小管分泌肌酸酐 ; 因此服用可比司他 / 埃替拉韦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦后不久, 患者的血清肌酸酐水平可能会升高 [1] 指南不推荐将此复合药应用于 egfr 低于 90 毫升 / 分钟的患者 该片剂包含的可比司他是一种强效的 CYP3A4 抑制剂 六种细胞色素 P450 酶可以代谢 90% 的药物, 其中最有效的 2 种是 CYP3A4 和 CYP2D6 [31] 因此, 该片剂对患有多种合并症服用药物的患者可能不是一个好的选择 只有患者的 CD4 计数大于 200 个细胞 / 微升且 HIV 病毒载量低于 100,000 拷贝 / 毫升, 才能使用固定剂量的片剂恩曲他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦 [15] 该片剂禁止用于已服用质子泵抑制剂的患者 ; 应在服用 HIV 药物的 12 小时之前或 4 小时之后服用 H2 拮抗剂 EACS 指南表明, 固定剂量的片剂依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦不可用于曾经企图自杀或有精神疾病史的患者 [15,32] 在美国, 由于考虑到耐受性, 包括中枢神经系统相关性毒性, 及其与自杀倾向的相关性, 该给药方案已从推荐方案转至首选方案 [1] 但是, 该药物与抑郁和自杀的相关性尚存在争议 虽然已有报告使用依法韦仑引发急性抑郁症和自杀意念的病例, 但在其他研究中未发现相关性 [33-35] 在针对依法韦仑对抑郁症的影响进行的系统评价中, 未发现依法韦仑给药方案导致抑郁症加重的证据 [36-38] 近期开展的一项研究显示,HAART 降低了临床显著性抑郁症的风险, 并且在含依法韦仑的给药方案中也发现这一积极作用 [39] 多种 HIV 药物可能会干扰激素类避孕药, 例如依法韦仑 近期多项研究显示, 依法韦仑可以降低激素类避孕药的有效性, 包括 Plan B [40,41] 最可能与合并口服避孕药 经皮避孕药以及植入式避孕药相互作用的药物包括蛋白酶抑制剂 NNRTIs 依法韦仑和奈韦拉平, 以及可比司他 - 强效埃替拉韦 [41] 临床病例 1: 简化 ART Amelia 表示对简化她的 ART 给药方案很感兴趣 鉴于她的年龄, 您确认这是一个可接受的提高依从性的策略 但是, 鉴于她的耐药史, 需要仔细考虑备选给药方案 您考虑替换 Amelia 的当前给药方案 : 阿巴卡韦 / 拉米夫定加阿扎那韦 / 利托那韦 问题 5. Amelia 可能对以下哪种给药方案存在耐药性? a) 可比司他 / 埃替拉韦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦 ; b) 恩曲他滨 / 利匹韦林 / 替诺福韦 ; c) 度鲁特韦 / 阿巴卡韦 / 拉米夫定 d) 不通过试验无法确定 D 不通过试验, 无法确定 Amelia 对哪些药物有耐药性 她可能对之前给药方案中 4 种药物中的任何一种产生了耐药性 : 阿巴卡韦 拉米夫定 阿扎那韦或利托那韦 交叉耐药性和获得性耐药性都是需要考虑的因素

7 管理病毒性治疗失败对 HIV 药物产生耐药性一直是临床医生在治疗 HIV 患者时需要面对的一项挑战 采用 HAART 可能会导致产生耐药性, 进而造成治疗失败 耐药病毒的传播增加 治疗选择减少及存活率降低 临床医生应开展 HIV 耐药性试验, 以便在针对病毒性治疗失败且 HIV RNA 水平高于 1000 拷贝 / 毫升的患者进行方案修改时, 帮助选择有效药物 [1] 在 HIV RNA 水平高于 500 拷贝 / 毫升但低于 1000 拷贝 / 毫升的患者中, 试验可能会失败, 但仍然应该予以考虑 [1] 理想情况下, 病毒性治疗失败时的耐药性试验, 应在患者尚在服用药物时进行, 或者, 如果不可行, 应在停止治疗后 4 周内进行试验 [1] 通过咨询 HIV 耐药性专家发现, 临床试验中的抗病毒结果得到了改善 [42] EACS 等发布的各种指南列出了管理病毒失败的策略 [15] EACS 建议, 当患者的病毒载量大于 50 拷贝 / 毫升且低于 500 拷贝 / 毫升时, 医师应评估治疗依从性并在 1-2 个月检查病毒载量 如果无法进行基因分型, 临床医生应根据既往治疗和耐药历史对给药方案进行修改 对于已证实病毒载量大于 500 拷贝 / 毫升的患者, 临床医生应尽快修改给药方案 与耐受 INSTI 相关的整合酶基因突变 与耐受进入抑制剂相关的囊膜糖蛋白基因突变 与耐受蛋白酶抑制剂相关的蛋白酶基因突变的更新列表由国际艾滋病协会美国分会保存 [43] 欲获得此列表, 请登录网址 : 或者参见双面资源便利卡, 其中包括与对 HIV 临床耐药性相关的突变的最新列表以及随附说明 通过耐药性 HIV 的横向和纵向传播性记录发现,Amelia 的耐药性可能来自她的母亲 [15] 在一些病例中, 对一种 HIV 药物产生耐药性也会导致对同类药物中的其他药物产生耐药性 例如,69 插入复合体和 151 插入复合体对当前所有可用 NRTI 均有影响 [43] 胸苷类似物相关性突变对市售所有 NRTI 均有影响 TenoRes Collaboration 包括在欧洲 拉丁美洲和北美洲 撒哈拉以南的非洲 亚洲成人 HIV 治疗团队与开展 HIV 耐药测试临床试验, 近期该团体报告了一些重要新闻资讯 [44] 该团体提取并整合了 1926 例患者数据, 这些患者在其采用的包括替诺福韦 + 胞嘧啶类似物 ( 拉米夫定或恩曲他滨 ), 加上 NNRTI( 依法韦伦或奈韦拉平 ) 的一线给药方案遭遇病毒性治疗失效后, 进行了基因型耐药性试验 替诺福韦耐药性被定义为逆转录酶基因发生 K65R/N 或 K70E/G/Q 突变 对替诺福韦产生的耐药性高于预期水平 在非洲有超过一半的患者对替诺福韦产生耐药性 (57%), 而在北美洲和欧洲, 产生这一耐药性的患者分别占 22% 和 20% 体内存在替诺福韦耐药性毒株的患者中, 约有三分之二也对其治疗方案中的其他药物产生耐药性 700 例对替诺福韦产生耐药性的患者中,83% 对胞嘧啶类似物产生耐药性 (M184V/I 突变 ),78% 对主要的 NNRTI 产生耐药性,65% 对两种药物均产生耐药性 病毒性治疗失败时, 在具有替诺福韦耐药性和不具有替诺福韦耐药性的患者中, 平均血浆病毒载量相似 与那些在 CD4 计数为 100 细胞 / 立方毫米或更高水平情况下开始治疗的患者相比,CD4 计数小于 100 细胞 / 立方毫米开始进行抗逆转录病毒治疗的患者, 产生替诺福韦耐药性的可能性更多 50% 下列各项因素的任何组合都可能导致治疗失败后无法检出病毒耐药性 : 存在耐药的少数病毒群体 ; 抗逆转录药物停用时间和基因型试验的间期延长 ; 未依从服药 ; 实验性错误 ; 缺少可能导致耐药性的其他突变的最新知识 药物与药物相互作用导致治疗药物亚水平 可能发生群体药代动力学问题 ( 表明药物在特异性细胞或组织储层中可能未能达到最佳水平 ) [43] 临床病例 1: 结论 审查 Amelia 的耐药史后, 您将她的给药方案改为可比司他 / 埃替拉韦 / 替诺福韦 / 恩曲他滨 她在该治疗中健康持续保持良好 临床病例 2: 患者病史 Peter,45 岁 HIV 阳性男性患者, 来诊所时伴发轻度皮疹 他近期开始服用依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦 他自从开始新的治疗 10 天后开始出现皮疹 他的 CD4 计数为 190 细胞 / 立方毫米, 他报告称服用了磺胺甲基异恶唑加甲氧苄啶, 用以预防卡氏肺囊虫肺炎 (PCP) 问题 1. 此时最适合将下列哪项告诉 Peter? a) 他应停止服用依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦 b) 他应减少依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦的剂量 c) 皮疹因服用磺胺甲基异恶唑加甲氧苄啶所致 d) 需要更多信息进行诊断 D 需要更多信息进行诊断 您不知道是否是依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦或其他药物导致了皮疹 获取完整信息常见 HIV 相关性皮肤表现和口服疾病包括卡波西肉瘤 脂溢性皮炎 丘疹性痒疹 嗜酸性毛囊炎 传染性软疣 史蒂文斯 - 约翰逊综合征 [45] 多种因素可能导致出现不良症状, 例如 HIV 药物, 伴随使用具有重叠和附加毒性的药物 共存疾病导致不良反应风险升高或加重 药物与药物相互作用可能导致药物毒性升高 遗传因素导致患者发生超敏反应 [1] 若患者出现皮疹等类似症状时, 临床医生应审查患者的完整病史, 以便确定致病原因

8 例如,Peter 使用磺胺甲基异恶唑加甲氧苄啶作为 PCP 预防治疗 接受该组合方案治疗或预防 PCP 的 AIDS 患者会出现高达 80% 的磺胺甲基异恶唑加甲氧苄啶不良反应 [46] 不良反应包括恶心和呕吐 发热 皮肤反应 ( 红皮病 麻疹样皮疹 中毒性表松解坏死症 史蒂文斯 - 约翰逊综合征 ) 外周血细胞减少 ( 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 ) 肝炎和氨质血症 引发皮疹的另一个可能原因是梅毒, 该病在 HIV 阳性男性患者中更为常见 [47] 许多其他因素也可能会导致皮疹, 例如补充性药物 服用摄入型补充剂的现象十分广泛 近期美国和欧洲的多项调查显示,25%-70% 的人群会使用非维生素类 非矿物性膳食补充剂 [48-50] 在将近 100,000 例人群中进行的美国国家健康调查问卷显示, 最常服用的补充剂有鱼油 氨基葡萄糖或软骨素 益生菌或益生元 褪黑素 辅酶 Q-10 紫锥花 酸果蔓片或胶囊 大蒜补充剂 人参和银杏 [48] 多项研究检查了 HIV 患者具体使用的补充剂 一项针对澳大利亚 1211 例 HIV 患者开展的调查显示,53% 的患者服用了可摄入型补充药物 [51] 调查参与者表示, 他们使用补充药物来促进身体健康 增强免疫功能及较低程度地治疗共存疾病 另一项针对美国 344 例 HIV 患者开展的研究显示,25% 的患者除维生素外至少服用了 1 种膳食补充产品 [52] 临床病例 2: 进一步试验 根据此信息, 您进行了一项快速血浆梅毒反应素试验, 以排除梅毒导致皮疹 ; 您要求 Peter 告知其服用的所有补充剂 中草药和补充性药物 问题 2: 服用依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦后出现皮疹的患者百分比是多少? a) 10 b) 25% c) 50% d) 65% B 约 25% 的患者服用依法韦仑后出现了皮疹 管理依法韦仑导致的皮疹皮疹是依法韦仑的一种已知副作用 依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦引发的皮疹为全身性 剥脱性 黄斑性 斑丘疹性 瘙痒性或水泡性 [53] 通常情况下, 皮疹在治疗第二周出现, 无需对治疗进行更改, 约 2 周后症状会自动消失, 但有时候抗组胺类药物也被使用 [1] 对少数重度皮疹患者, 则需停药 史蒂文斯 - 约翰逊综合症病例较为罕见, 被视为医疗紧急情况, 对大多数 NNRTI 都有报告, 包含依法韦仑 依曲韦林和奈韦拉平, 奈韦拉平的发生率最高 [1] 史蒂文斯 - 约翰逊综合症表现为疼痛性红肿或蔓延性紫色皮疹 在多项对照临床试验中,26% 的服用依法韦仑的成人受试者出现了新发性皮疹, 高出对照组 9% [53] 这些临床试验同时表明, 皮疹通常是轻微的 仅有 0.9% 服用依法韦仑的患者出现了水泡 湿性脱屑或溃疡 ;0.1% 出现 4 级皮疹, 例如多形性红斑或史蒂文斯 - 约翰逊综合征 近期针对 700 例未治疗的 HIV 患者开展的一项随机化试验表明, 与依法韦伦 / 恩曲他滨 / 替诺福韦相比, 恩曲他滨 / 奈韦拉平 / 替诺福韦导致较低的皮疹发生率 [54] 影响一部分法韦仑服用患者的轻度至中度斑丘性皮肤出疹, 通常在开始服用药物后的头 2 周内发生 ( 成人的皮疹发作时间中值为 11 天 ) 在大多数持续服用依法韦仑的患者中, 皮疹会在 1 个月内得到缓解 ( 持续时间中值为 16 天 ) [53] ( 图 1) 糖皮质激素和抗组胺类药物可能提高耐受性并加快恢复 因出现皮疹中断治疗的患者可以重新开始服用依法韦仑 / 恩曲他滨 / 替诺福韦 产生水泡 脱屑 粘膜受累或发热的重度皮疹患者应停用依法韦仑

9 图 1. 因药物反应导致的斑丘疹 世界卫生组织指南为 HIV 感染儿童和成人治疗各种皮疹提供了大量建议 [45] 轻度脂溢性皮炎 ( 包括头皮 ) 患者应使用典型酮康唑 2%, 每周 2-3 次, 持续 4 周, 并按照需要, 保持每周一次给药 对一线治疗无反应的重度或轻度脂溢性皮炎患者应使用外用抗真菌药 ( 酮康唑 2%) 和外用皮质酮 发生丘疹性痒疹的患者可使用抗组类药物 ; 外用皮质酮推荐在症状持续存在期间使用 嗜酸性毛囊炎的对症治疗包括口服抗组胺类药物 外用皮质酮 口服伊曲康唑和扑灭司林 非扩散性癣可使用外用特比萘芬 1% 乳膏 / 凝胶, 最佳疗程为 2 周, 最多不可超过 4 周, 或者口服特比萘芬或伊曲康唑 ( 作为终极治疗方法 ) 所有史蒂文斯 - 约翰逊综合征患者应停止使用致病药物 出现皮疹是患者希望修改其 HAART 方案的一个常见原因 在一项针对 137 例首次接受 HAART 方案的患者开展的研究中, 皮疹是导致治疗方案改变的首要不良反应 ( 表 4) [55] 研究中导致 ART 改变的不良反应包括皮疹 (45.7%) 胃肠道不适或疼痛 (20%) 腹泻 (20%) 肝损伤 (17.1%) 头痛或头晕 (8.5%) 表 4. 导致首次抗逆转录病毒方案改变的不良反应 不良反应 发生不良反应的患者百分比 上腹痛或恶心 20 腹泻 20 糖尿病 2.8 皮疹 45.7 四肢疼痛 2.8 AST 或 ALT 升高 2.8 高胆红素血症 17.1 头痛 5.7 头晕 2.8 ALT = 丙氨酸氨基转移酶 ;AST = 天冬氨酸氨基转移酶 来源 :Kim MJ et al. [55]

10 临床病例 2: 持续出现皮疹 快速抗原反应素检测结果为阴性, 使您排除梅毒是皮疹的致病原因 您得出的结论为 :Peter 的皮疹是因依法韦仑 / 恩曲他滨 / 替诺福韦所致 但是, 皮疹程度较轻, 并且在收到检测结果时已开始缓解, 因此您决定继续他的治疗方案 一个月后, 他再次来到您的办公室, 表示他最近有严重的睡眠问题 这是依法韦仑 / 恩曲他滨 / 替诺福韦的一种已知副作用, 因此您决定将 Peter 的给药方案更换为度鲁特韦 / 阿巴卡韦 / 拉米夫定 八天后, 他给您打电话报告他再次出现了皮疹 您让他立即过来就诊 问题 3: 下列哪项是适用措施? a) 检查 Peter 的图表, 确定已经完成了 HLA-B*5701 检测 b) 告诉 Peter HIV 药物不会导致皮疹 c) 告诉 Peter 服用预期会出现皮疹并且减轻他的可能有的任何恐惧感 d) 立即停用固定剂量的片剂 A 检查 Peter 的图表, 确定已经完成了 HLA-B*5701 检测, 因为他可能对阿巴卡韦敏感 阿巴卡韦的超敏反应阿巴卡韦的超敏反应与存在 HLA-B*5701 等位基因密切相关, 指南建议患者在服用阿巴卡韦之前进行等位基因检测 [56,57] 白种人种中 5%- 8% 存在 HLA-B*5701 等位基因, 非洲裔美国人 亚洲人和西班牙人种中 0.26%-3.6% 存在 HLA-B*5701 等位基因 [56] 治疗第 6 周, 患者通常发生免疫介导的超敏反应, 症状包括发热 皮疹 全身症状 胃肠道症状和呼吸道症状, 持续给药可能会加重 [57,58] 必须立即且永久性停用阿巴卡韦, 症状得到快速消除 禁止后续再次使用阿巴卡韦, 因为该药可导致更严重 更迅速 且可能危及生命的反应 [1] 近期一项荟萃分析表明,HLA-B*5701 检测具有十分出色的诊断准确性, 可用于检测免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应 [59] 根据临床标准检测到的阿巴卡韦引发的超敏反应诊断优势比为 33.07(95% 置信区间 (CI): ;I(2): 13.9%), 而用于检测免疫证实的阿巴卡韦超敏反应的诊断优势比为 1141(95% CI: ;I(2): 0%) 在免疫学证实的超敏反应中, 仅有一半的 HLA-B*5701 阳性患者发生了超敏反应 [57] 在一项研究中,HLA-B*5701 基因分型的阴性预测值为 100% [57] 但是, 还有多项研究显示, 患者 HLA-B*5701 检测呈阴性, 但仍然发生了阿巴卡韦超敏反应 在一项病例研究中, 一例女性患者检测结果呈阴性, 在开始服用阿巴卡韦后 10 周出现发热和重度皮疹症状 [60] 一项针对来自 19 个国家 2000 例患者开展的研究显示, 暂停携带 HLA-B*5701 HLA-DR7 和 HLA-DQ3 等位基因患者的阿巴卡韦后, 超敏反应的发生率从 9% 降至 2.5%, 无对任何患者使用阿巴卡韦不恰当的拒绝 [61] 临床病例 2: 医疗记录审查 根据此信息, 必须对 Peter 的医疗记录进行审查, 以便排除因 HLA-B*5701 导致的超敏反应 您能够确认 Peter 进行了 HLA-B*5701 检测, 并且结果为阴性 问题 4. 还有其他会导致 Peter 出现皮疹吗? a) 非处方药物 b) 度鲁特韦 c) 拉米夫定 d) 以上皆是 D 皮疹具有多种导致因素, 包括度鲁特韦 拉米夫定或非处方药物

11 确定皮疹的致病原因皮疹具有多种导致因素, 包括 HIV 药物 共存疾病 药物与药物相互反应 遗传因素 非处方药物及卫浴用品 药物性皮疹是最常报告的药物反应, 具有多种表现 [62] 很长时间以来, 已经获悉皮疹是许多 HIV 药物产生的一种副作用 [1] 但是,INSTI, 这种最新药物类别, 被证实具有更高的耐受性 [63-67] 该药物类别极少导致不良反应 ( 包括皮疹 ) 在临床试验中, 不到 1% 的服用度鲁特韦的患者出现了皮疹 虽然 NNRTI( 例如, 奈韦拉平 ) 是导致皮肤反应的最常见原因, 但 NRTI 拉米夫定同样会造成皮肤反应, 其中一些还可能是必须停用药物的重度反应 [68] 在某些情况下, 开始服用拉米夫定后 7-10 天, 会出现弥漫性红疹 斑丘疹, 首先出现在四肢, 逐渐扩散至全身, 伴有发热和肌痛样症状 在其他病例中, 拉米夫定可以导致重度斑丘疹 皮疹瘙痒, 伴有口腔和外生殖器结膜发红和粘膜受累 一项在印度针对约 3000 例患者开展的研究显示,0.7% 的患者出现了拉米夫定诱导性皮疹 [69] 本研究中发现的皮疹为全身性 红斑性 斑丘性出疹, 伴有极度瘙痒症状, 无相关粘膜受累 当开始或停止使用某种药物时, 或如果发生非预期反应, 医师应例行询问患者是否在使用膳食补充剂 [70] 未证明药理学作用的补充剂可能影响其他药物的吸收 代谢和分布 某些营养品, 例如类固醇及其他加强体质的药物可能与 HIV 药物产生相互作用, 引发不良反应及 HIV 药物浓度波动 [1] 近期开展的一项研究显示, 糖皮质激素是卡波西肉瘤免疫重建炎症综合征 (KS-IRIS) 的一种风险因素 [71] 使用糖皮质激素是导致死亡的一种风险因素 ( 调整后优势比,4.719;95% CI: ;P = ), 且与短期 KS-IRIS (P=.03) 和死亡 (P=0.0073) 相关 网络为获取药物开辟了新的渠道 近期开展的一项研究发现有数以千计的互联网网站在销售违禁药物, 包括蛋白同化激素和其他提高表现的药物 [72] 许多网站提供了提高外貌和提高表现药物的特别使用的详细指南, 其中一些很可能与严重的健康风险相关 世界卫生组织估计网络销售的药物中有 50% 为假药 [73] 有时候, 药店出售的药物也可能是假的 2015 年, 纽约州权威专家们宣称其对 4 家全国性零售商 (GNC Target Walgreens Walmart) 中最畅销品牌的中草药补充药物进行了检测, 结果发现被查的 5 种产品中有 4 种药物不含任何标签标明的中草药成分 [74] 标签注明药草的药片往往只有十分廉价的填充剂 ( 例如米粉和盆栽植物 ), 且有时候这些物质可能会对过敏患者存在危害 评估出现皮疹的患者时, 完整表述所有药物和补充药物十分重要 不经意间遗漏的角落可能就藏有关键性的答案 临床病例 2: 结论 您之前询问了 Peter 的补充药物使用情况 最初, 他表示只每天服用复合维生素 排除其他皮疹致病原因后, 您怀疑可能忽略了一些信息 您进一步劝说并询问了 Peter 的营养和饮食情况 他提到他一直保持着高蛋白饮食, 并且在服用蛋白粉来帮助增加肌肉 他在网上购买了补充药物, 并将其当作营养添加剂 经过进一步讨论后, 您确定 Peter 的皮疹是因服用了在网络上购买的体质增强药物导致的 停止摄入补充药物后, 皮疹消失 他继续服用度鲁特韦 / 阿巴卡韦 / 拉米夫定, 无任何不良反应

12 参考文献 1. Department of Health and Human Services. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Accessed February 18, World Health Organization. Antiretroviral Therapy for HIV Infection in Adults and Adolescents: Recommendations for a public health approach Revision. Accessed March 14, O Connor EA, Lin JS, Burda BU, Henderson JT, Walsh ES, Whitlock EP. USPSTF: behavioral sexual risk-reduction counseling in primary care to prevent sexually transmitted infections: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2014;161: Workowski KA, Bolan GA; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-03): Gross G. Genitoanal human papillomavirus infection and associated neoplasias. Curr Probl Dermatol. 2014;45: Gooi Z, Chan JY, Fakhry C. The epidemiology of the human papillomavirus related to oropharyngeal head and neck cancer. Laryngoscope Feb 4. [Epub ahead of print] 7. Syrjanen S. The role of human papillomavirus infection in head and neck cancers. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 7:vii243-vii Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. Human papillomavirus-associated cancers in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. J Natl Cancer Inst. 2000;92: Konopnicki D, Manigart Y, Gilles C, et al. High-risk human papillomavirus genotypes distribution in a cohort of HIV-positive women living in Europe: epidemiological implications for vaccination against human papillomavirus. AIDS. 2016;30: Hussen SA, Chahroudi A, Boylan A, Camacho-Gonzalez AF, Hackett S, Chakraborty R. Transition of youth living with HIV from pediatric to adult-oriented healthcare: a review of the literature. Future Virol. 2015;9: Gilliam PP, Ellen JM, Leonard L, Kinsman S, Jevitt CM, Straub DM. Transition of adolescents with HIV to adult care: characteristics and current practices of the Adolescent Trials Network for HIV/AIDS Interventions. J Assoc Nurses AIDS Care. 2011;22: Wiener LS, Zobel M, Battles H, Ryder C. Transition from a pediatric HIV intramural clinical research program to adolescent and adult community-based care services: assessing transition readiness. Soc Work Health Care. 2007;46: Maturo D, Powell A, Major-Wilson H, Sanchez K, De Santis JP, Friedman LB. Development of a protocol for transitioning adolescents with HIV infection to adult care. J Pediatr Health Care. 2011;25: Cervia JS. Easing the transition of HIV-infected adolescents to adult care. AIDS Patient Care STDS. 2013;27: European AIDS Clinical Society Guidelines. Version 8.0. October Accessed March 14, Gallant JE. Making sense of blips. J Infect Dis. 2007;196: Lee PK, Kieffer TL, Siliciano RF, Nettles RE. HIV-1 viral load blips are of limited clinical significance. J Antimicrob Chemother. 2006;57: Van Sighem A, Zhang S, Reiss P, et al. Immunologic, virologic, and clinical consequences of episodes of transient viremia during suppressive combination antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;48: Sklar PA, Ward DJ, Baker RK, et al; HIV Outpatient Study (HOPS) Investigators. Prevalence and clinical correlates of HIV viremia ( blips ) in patients with previous suppression below the limits of quantification. AIDS. 2002;16: García-Gascó P, Maida I, Blanco F, et al. Episodes of low-level viral rebound in HIV-infected patients on antiretroviral therapy: frequency, predictors and outcome. J Antimicrob Chemother. 2008;61: Young J, Rickenbach M, Calmy A, et al; Swiss HIV Cohort Study. Transient detectable viremia and the risk of viral rebound in patients from the Swiss HIV Cohort Study. BMC Infect Dis. 2015;15:382.

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