昆华临床药讯

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1 昆华临床药讯 简讯 2009 年 01 月第 1 期总第 24 期 Kunhua Clinical drug information 目录 我院顺利通过临床药师制试点工作中期检查 药事管理 关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知 研究进展 抗菌药物研究进展 合理用药 重视中药不良反应合理使用中药注射剂 不良反应 第十九期 药品不良反应信息通报 信息交流 抗癫痫药与自杀危险相关 SFDA 通知修订羟基脲制剂说明书 复合磷酸氢钾注射液临床应用信息参考 药师手记 : 胰岛素笔芯变色, 还能不能继续使用? 药学英语 β- 内酰胺类抗菌药物 云南省第一人民医院 药事管理委员会临床药学科 主办 主编 : 王天朝副主编 : 王平曹玮责任编辑 : 张志清普燕芳

2 简讯 我院顺利通过临床药师制试点工作中期检查 简讯 : 我院被卫生部选定为全国 42 家临床药师制试点医疗机构之一, 试点时间为 2007 年 10 月至 2009 年 10 月, 按相关文件的要求, 卫生部医政司组织相关专家于 2008 年底开 始分批对试点医疗机构进行中期督导检查 2008 年 12 月 15 日, 卫生部临床药师制试点督导检查小组一行 5 人 : 卫生部医院管理研究所药事管理研究室主任吴永佩 中国医院协会药事管 理专业委员会主任颜青 临床药师制 2 与临床药师所在临床科室主任 试点项目负责人李喜西 四川省人民医院药剂科主任童荣生 广州南方医院药学部副主任刘世霆莅临我院, 对我院临床药师制试点工作进行督导检 处长杨方, 药剂科主任和相关科室人 员 : 曹玮 樊楚明 毛新 朱秀芳 姜玲,ICU 科临床药师郑鹏程 肝胆 院领导和科主任汇报 王平副院长和 曹玮主任对我院临床药师制试点工作 的开展情况, 取得的经验和存在的问题等内容进行了汇报 座谈 临床药师所在科室的科主任或副主任分别对临床药师在临床科室的工作进行了介绍, 就临床药师制试点 工作提出了自己的看法与见解, 并就 查 临床药师的职责和作用与专家进行了 我院接受督导检查的人员有主 讨论 临床药师就参与临床治疗工作 管药事工作的副院长王平 医务处副 中碰到典型病例向与会专家进行了汇 报, 得到了专家的肯定和好评 3 听取了院医务处领导对开展临床药师制试点工作的意见, 并就如何 科临床药师普燕芳 心内科临床药师黄帮华, 以及洪敏 赵银和张志清药师 督导检查分为 4 个部分 :1 听取 将临床药师制纳入医疗质量管理体系进行了讨论 4 检查组专家认真检查了临床药师制试点工作的试点方案 各科管理 1

3 制度 试点工作用医疗文书 表格 领导小组 会议记录 患者教育资料等书面文件 检查组专家对于我院各相关部门和科室积极探索临床药师的培养, 及所制定的培养计划和实施表 进行了座谈, 专家一致同意药师意见暂时不写入病历, 但在药历中应着重体现, 同时明确目前药师参与医生的诊疗活动并提供药学建议, 主要是一个学习和积累经验的过程, 在此过程 现了浓厚的兴趣, 并给予了高度评价 检查组专家认真查看了我院临床药师各自的工作笔记和药历, 询问我院临床药师工作记录从工作笔记到规范化制式记录表格的发展过程及制式表格 的使用情况 处与临床科室协作良好 的评语 同 检查组专家对我院试点工作中存在的问题, 也提出了改进建议, 如临床药师完成药历数量较少, 专家要求至少每周完成 1 份药历 也共同讨论 中药师不应急于求成 最后, 吴永佩主任代表专家组对 我院临床药师制试点工作进行了总结 和点评, 对我院临床药师制试点工作给予了 工作出色, 领导重视, 医务 时向各位药师提出了殷切希望, 重申试点工作旨在积累相关经验, 最终目的就是探索符合中国国情的临床药师 发展之路, 促进此项工作在全国的开 了试点单位共同面临的临床药师绩效展, 确实保障患者用药安全 合理 考核标准比较难设定的问题 有效 会后就药师建议是否写入病历 2

4 药事管理 关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知 卫医政发 号 各省 自治区 直辖市卫生厅局 食品药品监督管理局 ( 药品监督管理局 ) 中医药管理局, 新疆生产建设兵团卫生局 食品药品监督管理分局 : 近年来, 鱼腥草注射液 刺五加注射液 炎毒清注射液 复方蒲公英注射液 鱼金注射液 等多个品种的中药 注射剂因发生严重不良事件或存在严重不休克等紧急情况进行抢救的规程 良反应被暂停销售使用 为保障医疗安全和患者用药安全, 现就进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理有关问题通知如下 : 一 加强中药注射剂生产管理 不良反应监测和召回工作 中药注射剂生产质量 ; 应加强中药注射剂 销售管理, 必要时应能及时全部召回售出 药品 ( 二 ) 药品生产企业要建立健全药品不良 反应报告 调查 分析 评价和处理的规章制度 指定专门机构或人员负责中药注射剂不良反应报告和监测工作 ; 对药品质量投诉和药品不良反应应详细记录, 并按照有关规定及时向当地药品监督管理部门报告 ; 对收集的信息及时进行分析 组织 调查, 发现存在安全隐患的, 主动召回 ( 三 ) 药品生产企业应制定药品退货和召 回程序 因质量原因退货和召回的中药注 射剂, 应按照有关规定销毁, 并有记录 二 加强中药注射剂临床使用管理 ( 一 ) 中药注射剂应当在医疗机构内凭医师处方使用, 医疗机构应当制定对过敏性 ( 二 ) 医疗机构要加强对中药注射剂采购 验收 储存 调剂的管理 药学部门要严格执行药品进货检查验收制度, 建立真实完整的购进记录, 保证药品来源可追溯, 坚决杜绝不合格药品进入临床 ; 要严格按 照药品说明书中规定的药品储存条件储存 ( 一 ) 药品生产企业应严格按照 药品生 药品 ; 在发放药品时严格按照 药品管理 产质量管理规范 组织生产, 加强中药注 法 处方管理办法 进行审核 射剂生产全过程的质量管理和检验, 确保 ( 三 ) 医疗机构要加强对中药注射剂临床 使用的管理 要求医护人员按照 中药注射剂临床使用基本原则 ( 见附件 ), 严格按照药品说明书使用, 严格掌握功能主治和禁忌症 ; 加强用药监测, 医护人员使用中药注射剂前, 应严格执行用药查对制度, 发现异常, 立即停止使用, 并按规定报告 ; 临床药师要加强中药注射剂临床使用的指导, 确保用药安全 ( 四 ) 医疗机构要加强中药注射剂不良反应 ( 事件 ) 的监测和报告工作 要准确掌 3

5 握使用中药注射剂患者的情况, 做好临床观察和病历记录, 发现可疑不良事件要及时采取应对措施, 对出现损害的患者及时救治, 并按照规定报告 ; 妥善保留相关药品 患者使用后的残存药液及输液器等, 以备检验 ( 五 ) 各级卫生行政部门要加强对医疗机构用药安全的监管, 指导医疗机构做好中药注射剂相关不良事件的监测和报告工作 ; 各级药监部门 卫生部门 中医药部门要密切配合, 及时通报和沟通相关信息, 发现不良事件果断采取措施进行处理 ; 组织有关部门对医疗机构留存的相关样品进 ( 六 ) 各级药品监管部门要加强对中药注射剂的质量监督检查 ; 组织对医疗机构留存疑似不良反应 / 事件相关样品进行必要的检验 ; 加强对中药注射剂不良反应监测工作, 对监测信息及时进行研究分析, 强化监测系统的应急反应功能, 提高药品安全 性突发事件的预警和应急处理能力, 切实 保障患者用药安全 附件 : 中药注射剂临床使用基本原则 行必要的检验 二 八年十二月二十四日附件中药注射剂临床使用基本原则 1. 选用中药注射剂应严格掌握适应症, 合理选择给药途径 能口服给药的, 不选用 用应辨证用药, 严格按照药品说明书规定 的功能主治使用, 禁止超功能主治用药 3. 严格掌握用法用量及疗程 按照药品说 明书推荐剂量 调配要求 给药速度 疗程使用药品 不超剂量 过快滴注和长期连续用药 4. 严禁混合配伍, 谨慎联合用药 中药注射剂应单独使用, 禁忌与其他药品混合配伍使用 谨慎联合用药, 如确需联合使用 卫生部 国家食品药品监督管理局国家中医药管理局 其他药品时, 应谨慎考虑与中药注射剂的 间隔时间以及药物相互作用等问题 注射给药 ; 能肌内注射给药的, 不选用静 5. 用药前应仔细询问过敏史, 对过敏体质脉注射或滴注给药 必须选用静脉注射或者应慎用 滴注给药的应加强监测 6. 对老人 儿童 肝肾功能异常患者等特 2. 辨证施药, 严格掌握功能主治 临床使殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎 重使用, 加强监测 对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔 7. 加强用药监护 用药过程中, 应密切观察用药反应, 特别是开始 30 分钟 发现异常, 立即停药, 采用积极救治措施, 救治患者 4

6 研究进展抗菌药物研究进展 碳青霉烯类属于 β- 内酰胺抗生素, 具有抗菌谱广 抗菌作用强, 对 β- 内酰胺酶稳定 毒性小, 对革兰氏阴性菌和阳性菌具有一定的抗菌后效应 (PAE) 等特点, 是临床上非常重要的一类抗生素 进入 21 世纪以来上市的品种有 : 比阿培南 (biapenem) 和厄他培南 (etapenem) 1.1 比阿培南比阿培南是由 Wyeth 公司开发,2002 年在日本上市, 商品名 Omegacin 比阿培南在结构上是一种在 2 位硫上 南, 与亚胺培南相似或稍强, 其 MIC90 为亚 北京大学临床药理研究所吕媛肖永红教授 胺培南的 1/2~1/8 其抗铜绿假单胞菌 活性比亚胺培南强 2 倍 比阿培南对 β- 内 酰胺酶包括超广谱 β- 内酰胺酶稳定 对肾 脱氢肽酶比美洛培南稳定 药代动力学研究表明静滴比阿培南 300mg,Cmax 达 17.1 mg L -1 T1/2 为 1 h, 尿排泄为 60%~70% 比阿培南的临床疗效与亚胺培南相当, 对肺炎链球菌 流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌引起的成人慢性支气管炎 感染性支气管扩张以及肺气肿伴感染 ; 大肠杆 菌和脆弱拟杆菌引起的腹腔内感染 ; 大肠杆菌 铜绿假单胞菌和粪肠球菌引起的尿路感染等都可获得很好的疗效 本品不良 反应发生率低, 比阿培南的惊厥发生率低 于亚胺培南和美洛培南 1.2 厄他培南 厄他培南是由 Merck 公司开发的 1-β- 甲基碳青霉烯类抗生素,2002 年在美国上 市, 商品名 Invanz 它是一种新的 每日只需 1 次用药的非肠道用广谱抗生素 由于 厄他培南结构中的 1-β- 甲基组有别于亚 有一个双环三唑的 1β- 甲基碳青霉烯 构效关系表明, 由于在它的侧链有一个季铵阳离子中心, 所以使该产品具有很好的外膜通透性 对肾脱氢肽酶比美罗培南稳定, 不需要与肾脱氢肽酶抑制剂合用 比阿培南抗 G +1 活性与亚胺培南近似或稍差, 优于美洛培南 MIC90 相当于亚胺培南的 2 倍 对甲氧西林敏感的金葡球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 肺炎链球菌 单核细 胺培南, 使之对人类的脱氢肽酶稳定, 而它的苯甲酸脂阴离子侧链使之具有与蛋白结合力高 (94%) 和半衰期长的特点, 可 1 天 1 次用药 厄他培南对常见社区获得性感染 (G -1 菌 G +1 菌 兼性厌氧菌和包括拟杆菌属在内的厌氧菌具有强大的抗菌活性 但对铜绿假单胞菌 不动杆菌和肠球菌活性较弱 健康受试者单剂量静脉滴注 (30 min) 胞增多李斯特菌 非肠球菌的 D 组链球菌和 1.0g,Cmax 为 155mg ml -1, 滴注后 9h 药物 A B C G 组链球菌, 包括耐青霉素菌株 浓度约为 9mg ml -1 ; 肌内给予相同剂量, 都具有很强的活性 抗 G - 活性不如美洛培 2h 血药浓度达峰, 约为 67 mg ml -1 本品 与人血浆蛋白 ( 主要是白蛋白 ) 可逆性结合, 蛋白结合率 95%, 有浓度依赖特性 健康受试者体内, 血浆蛋白结合率随血药物浓度增加而降低, 当药物浓度低于 50 mg ml -1 时, 结合率为 95%, 药物浓度达到 300mg ml -1 时, 结合率约为 85%~95% 平均分布容积 (l) 为 (0.071±0.O06) L kg -1,AUC 为 (579.2±101.7) g h -1 ml -1, 血浆清除率为 (0.38±0.06)ml kg -1 min -1, 48h 内尿回收率 (42±12)% 主要由肾清除,76% 的代谢产物从尿排出,24% 从胆 5

7 汁排出 此药的半衰期为 (4.9±0.7)h, 远大于亚胺培南的半衰期 (1.0 h) 厄他培南对于敏感致病菌引起的复杂的腹腔感染 皮肤软组织感染 尿路感染 盆腔感染和肺部感染, 以及严重的肠杆菌科细菌 厌氧菌和肠球菌感染等都具有良好疗效 而且厄他培南不良反应轻, 包括腹泻 (5.5%) 头痛 (2.2%) 女性阴道炎(2.1%) 静脉炎 / 血栓性静脉炎 (1.3%) 以及呕吐 (1.1%) 等 1.3 研究中的碳青霉烯类除了上述已经上市的品种外, 还有一些正在开发中的碳青霉烯类药物, 他们主要从抗菌活性 给药途径 对肾脱氢肽酶 的稳定性及不良反应等不同侧面进行了改 类抗生素家族中第一个上市的抗菌药物 进 1 抗 MRSA 活性较强的碳青霉烯 : 由法国 Aventis 公司开发,2001 年 10 月在德 BO-2727(lenepenem) 和 SUN-5555 等 2 抗铜绿假单胞菌较强的碳青霉烯 : Doripenem(S-4661) 和 ER-35786(E-1010) 等 3 可口服的碳青霉烯 :Sanfetrinem cilexetil(gv ) SUN-5555 十四元环红霉素 第二代品种主要是十五 元环的阿奇霉素和十六元环的克拉霉素 地红霉素 罗红霉素等 第三代为新开发 的酮内酯类抗生素 此外, 还有酰内酯 (acylides), 去氢内酯 ( Anhydrolides) 大环内酯 -4 - 氨碳酸酯 (4 -carbamate macrolides) 2.1 酮内酯类抗生素 (Ketolides) 酮内酯类抗生素是由大环内酯类抗生素衍生的新一类半合成抗生素, 对包括肺炎链球菌 金葡球菌 链球菌属和肠球菌等对红霉素敏感或耐药革兰阳性球菌均 有良好的抗菌作用 与红霉素未见交叉耐药, 对具有 erma ermb mefe /A 型红霉素耐药或青霉素耐药菌有抗菌作用 ; 酮内酯类对流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌 卡他莫拉菌 肺炎支原体和肺炎衣原体有一定抗菌作用 酮内酯类抗生素对红霉素敏感革兰阳性球菌的动物腹腔感染或肺部感染的 口服给药与克拉霉素和阿奇霉素的保护效 果相似, 对红霉素耐药或具有耐药基因细 菌的小鼠感染, 口服给药的酮内酯类保护 效果明显优于克拉霉素 阿奇霉素 红霉 素药物 对青霉素无论敏感还是耐药的肺炎球菌也有效 目前已上市的新品种是泰利霉素, 还有一些正在研究阶段 泰利霉素 (Telithromycin) 是酮内酯 国首次上市, 商品名 Ketek 泰利霉素的化学名是 :3 一脱 [(2,6- 二脱氧 -3-C- 甲基 甲基 -α-l- 核型 - 己吡喃糖酰 ) 氧 ]11,12- 二脱氧 甲基 -3- 氧代 -12,11[ 羟基羰基 [[4-[4-(3- 吡啶 OCA-983 DZ-2640 等 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ] 丁基亚氨基 ] 红霉素 2. 大环内酯类抗生素衍生物 (microlides) 泰利霉素的抗菌作用机制同大环内酯大环内酯类抗生素属于抑菌药, 已由类抗生素, 与 50S 核糖体亚单位结合, 阻止第一代发展到第三代, 第一代品种主要是肽链延伸, 抑制细菌的蛋白合成 在本品 结构中,C3- 红霉支糖位置的酮功能团可避免耐 MLS 的菌株产生耐药性, 并促进对耐红霉素菌株的抗菌活性 6 位上的甲氧基则使本品较大环内酯类药物的酸稳定性更好 而内酯环 C11,12 位烷基 / 芳基 - 氨基甲酸酯侧链部分的加入又增大了药物分子与细菌核糖体的结合能力, 使本品具有抗 G + 球菌的优势, 克服 MLS 的耐药性, 耐药性发生较小 体外研究结果表明, 对于红霉素敏感 含有 ermb 基因并与其他大环内酯类抗生素交叉耐药的肺炎链球菌 或青霉素耐药肺炎链球菌, 以及对红霉素敏感或诱导 6

8 耐药的金黄色葡萄球菌 对红霉素敏感或中度敏感的粪肠球菌和酿脓链球菌等, 泰利霉素均具有高度抗菌作用 对红霉素敏感和耐药的流感嗜血杆菌也具有活性 本品 800mg 口服后 1.25h 内达血药峰值,t1/2 和肾脏清除率分别为 9.7 h 和每小时 14.38L, 生物利用度不受进食的影响 在组织中的消除速率较血浆中慢, 口服后可迅速进入呼吸系统组织, 并维持较高的组织浓度, 给药后 2~24 h 的支气管肺组织的浓度仍高于常见呼吸道病原体的 MIC 本品以原药形式存在于循环中, 代谢成 4 种主要的代谢物后, 主要经粪便排泄 (93%), 少量经尿液排泄 在临床上, 泰利霉素主要用于治疗敏感致病菌, 特别是青霉素或红霉素耐药的致病菌引起的呼吸道感染, 包括社区获得性肺炎 慢性支气管炎急性加剧 急性上颌窦炎和扁桃体炎 咽炎等 本品耐受性良好, 最常见的不良反应为腹泻 恶心 头晕和头痛等 2.2 其他酮内酯类一些新的品种正在研发中, 如赛霉素 (cethromycin,abt-733) HMR-3004(RU64004) HMR-3562 HMR-3787 TE-802 等 这些开发中的酮内酯类抗生素具有与泰利霉素类似的抗菌特点 其中以赛霉素研究较为深入, 已进入临床研究阶段 赛霉素由 Abbott 公司开发, 为 11,12- 环氨基甲酸酯结构, 可抗菌谱和体外抗菌活性似泰利霉素, 主要对革兰阳性菌和衣原体有较强活性 对不同类型的肺炎链球菌比红霉素都更具活性 对肺炎链球菌核糖体的亲和力比红霉素大 10 倍, 能快速在菌体内蓄积, 包括 Mef(A) 菌株, 这可能是由于它与核糖体的亲和力超过了泵从菌体移出药物的能力或它是泵的一个弱的底物 与泰利霉素类似, 赛霉素也具有较长 的抗生素后效应 (PAE) 3. 四环素类抗生素 (tetracyc1ines) 由于耐药问题, 近 30 余年该类抗生素的研究没有太大进展, 近年来新型药物研究的是替加环素 (Tigecycline,GRA-936) 替加环素是甘氨酰环素类 (G1ycylcyc1ine) 的第一个品种, 是米诺环素的衍生物,9- 叔丁基甘氨酰氨基米诺环素 替加环素独特的化学结构使其在细菌蛋白合成期间, 通过作用于细菌到核糖体 A 位, 使氨酰基 trna 与之结合形成立体阻碍来抑制细菌蛋白质合成 由于与四环素作用机制不同, 所以对四环素耐药菌仍有效 其抗菌谱广, 包括 G + 和 G - 菌 不典型菌和厌氧菌 对多重耐药 G + 菌, 包括 MRSA PRSP VRE 和产 ESBL 的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 对携带有四环素类的两个主要耐药基因 ( 泵介导耐药 ) 的菌株有效 替加环素 12.5~300mg 剂量静脉滴注 -1 后,Cmax 和 AUC 分别是 0.11 到 2.8ug ml 和 0.75 至 17.9ug h ml -1 食物可增加药物的耐受性, 但对药代动力学过程没有明显影响 平均 t1/2 为 36h, 组织分布容积 >10 L /kg, 年龄和性别对药代动力学过程没有影响 肾功能受损者无须调整剂量 替加环素具有良好的临床疗效 对耐药的革兰阴性菌和阳性菌引起的复杂的腹腔内 皮肤组织和下呼吸道感染, 替加环素都具有疗效, 尤其是对其他非典型病原菌引起的下呼吸道感染, 替加环素具有突出的作用 主要不良反应是消化道反应, 如恶心 呕吐 厌食和消化不良, 其他有皮疹 转氨酶增高等 4. 氟喹诺酮类抗菌药 (f1uoroquino1ones) 本世纪上市的新氟喹诺酮有巴洛沙星 帕珠沙星 鲁利沙星和吉米沙星 4.1 吉米沙星 (Gemifloxacin) 由韩国 LG 生命科学公司研制开发, 7

9 2003 年首次在韩国上市 是在第 7 位引入肟一吡咯烷基的新氟喹诺酮类药物 氟喹诺酮药物通过抑制细菌 DNA 促旋酶和 ( 或 )DNA 拓扑异构酶 Ⅳ 来抑制细菌的生长 吉米沙星对拓扑异构酶 Ⅳ 具有更强的亲和力 由此大大改善了抗菌谱, 特别是对革兰阳性菌的作用更显著, 对肺炎链球菌 金葡球菌 (MSSA 和 MRSA) 军团菌 肺炎支原体和衣原体有活性, 荚膜梭状芽孢杆菌和拟杆菌等厌氧菌等对吉米沙星菌均很敏感 吉米沙星的抗生素后效应随 MIC 和菌株而异, 一般在 0.1~>6 h 吉米沙星口服能在胃肠道快速吸收, 食物不影响药物吸收 生物利用度约为 85%, 体内分布广泛, 部分在肝脏代谢, 主要原形经肾小球滤过和肾小管分泌排 4.4 帕珠沙星 (Pazufloxacin) 出, 半衰期 7~8h 帕珠沙星的商品名为 Pasi1, 由日本富 本品与其他喹诺酮类药物相比, 在抗甲氧西林耐药金葡球菌和其他呼吸道致病菌如嗜血流感杆菌 卡他莫拉菌和肺炎链球菌等有突出作用, 所以在临床上吉米沙星可用于治疗呼吸道感染 尿路感染和中耳炎等其他组织的感染 吉米沙星的安全 商品名 Sword,2002 年在日本上市 鲁 利沙星是一个新的喹诺酮类广谱抗菌药 AF3013 或 NM441 的前体药 口服经肠道吸收 后, 通过双氧化酶作用, 迅速且大量转为 具有活性的代谢产物 AF3013 本品对 G+ 和 G- 菌抗菌活性强, 特别是对铜绿假单胞菌的抗菌活性明显超过其他喹诺酮类药物 口服吸收好,Tmax 为 0.5~1.3 h,t1/2 为 7.7~8.9 h 饭后给药,Tmax 延长, 但 AUC 不变 体液浓度似血浓度, 组织浓度高于血浓度 脑脊液浓度低, 儿乎没有 30%~ 46% 经尿液排出, 其余经粪便排出 鲁利 沙星对各种细菌性感染都有一定的疗效, 尤其是铜绿假单胞菌感染 鲁利沙星的安全性较好, 主要的不良反应是消化道反应, 其他有过敏和神经系统反应等 4.3 巴洛沙星 (Balofloxacin) 巴洛沙星的商品名为 Balocin,2002 年在韩国上市 巴洛沙星是喹啉环 7 位由甲氨 基哌啶基取代,8 位由甲氧基取代 抗菌谱 广, 对 G+ G- 和厌氧菌都有作用 对葡萄 球菌 肺炎链球菌 肠球菌等 G+ 菌活性比 环丙沙星强, 与托舒沙星相似 抗支原体 衣原体活性也比环丙沙星强 巴洛沙星 200mg 给药后 Cmax 为 2.2ug/ml,t1/2 为 7~ 8 h,48 h 尿排泄率为 70%~86% 临床 上主要用于敏感菌引起的各系统感染 山化学工业公司 (Toyama Chemica1) 开发, 其结构特征是在喹诺酮环 7- 位引入氨基环丙基 2002 年在日本首次上市 帕珠沙星保留了氟喹诺酮的广谱抗菌活性, 抗菌谱 包括葡萄球菌 链球菌和粪肠菌 肠杆菌 嗜血杆菌 军团菌 铜绿假单胞菌 厌氧 性与其他氟喹诺酮类相似, 主要为轻度的 菌 抗菌活性似环丙沙星 对耐药菌 ( 包括 头晕 恶心 皮疹等 耐药铜绿假单胞菌 ) 也有较强的抗菌活性 4.2 鲁利沙星 (Pru1if1oxacin) 帕珠沙星在体内分布广泛, 排泄半衰期 2h, 94% 药物以原形从肾脏排出 静脉给药的血药浓度较高, 可进入各感染组织, 起效快, 抗生素后效应长 临床上主要用于敏感菌引起的各系统感染 4.5 开发中的新喹诺酮类正在开发中的新品种, 如克林沙星 (C1inaf1oxacin) 欧拉沙星 (Olamuf1oxacin) 西他沙星 (Sitafloxacin) 卡德沙星 (Cadrofloxacin) 泛斗沙星 (Fandofloxacin) 等 还有一些非氟喹诺酮化合物和吡嗪酮类化合物, 如 8

10 Garenoxacin,PGE ,DX-619, ABT-492(WQ-3034) DK-507k DQ-113 和 ABT-7l9 等 这些品种除了具有一般氟喹诺酮类药物特点外, 有些品种对耐喹诺酮类细菌的作用有所增强, 有些品种对 MRSA 和肠球菌等有很强活性, 对耐环丙沙星的铜绿假单胞菌 耐万古霉素的屎肠球菌和脆弱拟杆菌亦有较强作用 而有些品种对多重耐药性革兰阳性菌有作用 5. 噁唑烷酮类抗菌药物 (Oxazolidinones) 噁唑烷酮类是一类新的半合成抗菌药物, 由 dupont 的研究人员发现, 基本结构为 (s)-3- 芳香基 -5- 乙酰胺甲基 -2- 噁唑烷酮类 噁唑烷酮类在体内和体外都具有抗革兰阳性菌活性, 其中包括对其他抗生素 耐药的革兰阳性菌 在化学结构上, 噁唑 剂量, 服用最后一剂药物后 4h, 利奈唑烷 烷酮类与市场上的其他抗菌药物之间没有 在血浆 肺上皮内层液 (ELF) 和肺泡 ( 上皮 ) 任何关联, 而且有许多使其在临床抗微生物方面有重要发展的特点 :1 在蛋白质合成的早期阶段, 具有抑制其合成的独特抗菌作用机制和与目前存在的抗菌药物间没有交叉耐药性 2 抗菌谱包括许多重要的 静脉给药, 在感染动物模型中都有治疗作 用 5.1 利奈唑烷 (Linezolid) 利奈唑烷是噁唑烷酮类抗菌药物家族 的第一个产品,2001 年 1 月, 利奈唑烷 (ZYVOX/ZYVOXID/GABRIOX) 最先在英国批准上市 目前可供应用的品种有口服片剂 混悬液和供静脉输液使用的注射液 利奈唑烷主要通过与细菌 50S 核糖体亚单位结合, 选择性地抑制细菌转录的始动而发挥抗菌作用 由于利奈唑烷和其他抗生素在与细菌结合的部位没有相互作 用, 因此利奈唑烷具有广谱的抗革兰阳性菌作用, 其中包括那些对抗生素耐药的细菌 体外研究结果显示, 利奈唑烷具有广谱的抗菌活性, 包括金葡球菌 表皮葡萄球菌 化脓性链球菌 无乳链球菌 肺炎链球菌 粪肠球菌 屎肠球菌在内的革兰阳性菌 利奈唑烷对这些菌的 MIC90 等于或 小于 4mg/L, 其中包括多重耐药肺炎链球菌 ( 至少对 3 种不同类别的药物耐药, 即青霉 素类 氟喹诺酮类 大环内酯类和四环素 类 ) 甲氧西林耐药金葡球菌和耐万古霉素 肠球菌 利奈唑烷对金葡球菌的的 MIC90 值 4ug/mL, 对肺炎链球菌的的 MIC90 值是 2ug/mL 口服 600mg 利奈唑烷每日 2 次, 总计 5 个 细胞的平均浓度分别是 7.3± ± 33.1 和 2.2±0.6 mg/ml 在服用最后一剂药物后 12h, 利奈唑烷在血浆 肺上皮内层液和肺泡 ( 上皮 ) 细胞的平均浓度分别是 7.6± ±13.3 和 1.4±1.3mg/mL 菌种, 例如, 葡萄球菌 ( 包括甲氧西林耐药利奈唑烷在血浆 肺上皮内层液和肺泡 ( 上菌株 ) 链球菌( 包括青霉素或头孢菌素耐皮 ) 细胞的半衰期分别是 和 5.7h 药的肺炎链球茵 ) 和肠球菌 ( 包括万古霉素由于利奈唑烷的突出抗菌特点, 使之耐药菌株 ) 3 口服吸收好 4 无论口服或成为临床上治疗由青霉素耐药和多种药物 耐药的肺炎链球菌造成的肺炎 甲氧西林耐药金葡球菌性肺炎 复杂和单纯的皮肤和软组织感染或耐药肠球菌感染一个主要药物 利奈唑烷的安全性很好, 主要不良反应是恶心 呕吐等消化道反应 5.2 正在开发中的品种主要开发方向是对 G + 抗菌活性更强 对 G- 菌也有一定作用的化合物 已有报道的品种包括 :AZD-2563 PUN VEC-3783 与 AD-7867 等 6. 肽类抗生素 (peptide antibiotic) 包括糖肽类 酯肽类等 目前该类抗 9

11 生素在临床上应用的品种主要是糖肽类的万古霉素 去甲基万古霉素 替考拉宁 2000 年以来新上市的品种有酯肽类抗生素达托霉素 6.1 达托霉素 (Daptomycin) 达托霉素的商品名为 Dapcin, 由 Cubist 公司开发,2003 年在美国上市 是由链球菌产生的脂肽 A21978C 经犹他游动放线菌脱去脂肪酸再葵酰化制得的新酯肽, 是第一个被批准上市的 作用方式不同于其它抗生素的一种具有环状结构的新型脂肽类抗生素 达托霉素通过结合细菌的细胞膜, 改变细胞膜电位, 使其快速去极化, 从而阻断细胞膜输送氨基酸, 抑制细菌 DNA RNA 和蛋白质的合成 主要针对抗革兰阳性菌 结构抗生素晚霉素 (evernimicin,ziracin) MRSA VISA VRE T1/2 为 8.5~9h,24h 尿排出 60%, 蛋白结合率为 92% 临床上主要用于 G+ 菌,MRSA,VRE 皮肤感染 ( 暂未批准系统用药 ), 常见的副作用有胃肠道功能紊乱 注射部位反应 发热 头痛 失眠 眩晕和皮疹等 6.2 正在开发中的品种 正在开发中的这类品种还有许多, 比 如糖肽类的欧利万星 (Oritavancin, 编者后记 : LY ) 达巴万星 (Dalbavancin,V-glycopepide,BI-397) 和泰拉万星 (Telavancin,TD-6424); 肽聚糖合成的抑制剂 katanosin B 和 plusbacin A3; 酯肽类雷莫拉宁 (ramoplanin) 等 以上仅仅对一些目前已上市的主要类型的抗菌新药物作了扼要介绍, 事实上还 有许多针对不同细菌耐药机制开发中的各 类新药 比如 : 针对临床上棘手的 MRSA 感 染, 还有许多正在开发中的抗菌药物, 如 头孢菌素类 (BMS BAL9141 RWJ S-3578 NB2001) 新碳青霉烯类 (Cs-023 J J 和 J ) 十七糖酐(saccharomicins A 和 B) 抗多耐性金葡菌 MRSA VRE 的新型 和糖霉素 (saccharomycins) 新作用机制的抗生素肽脱甲酰基酶 (peptid deformylase) 抑制剂 磷脂合成途径酶抑制剂 脂肪酸合成途径酶抑制剂和逆转 MRSA 耐药性的物质等 ( 本文摘自 中国 处方药 2005 年 11 月第 44 卷 1 本文对目前已上市的最新抗菌药物进行了较详细的介绍, 便于大家了解抗菌药物 的研究进展, 但文中在第二部分 : 2. 大环内酯类抗生素衍生物 第二代品种主要 是十五元环的阿奇霉素和十六元环的克拉霉素 地红霉素 罗红霉素等 出现明显错误, 临床常用的克林霉素和罗红霉素应为十四元环 2 文中 4.2 鲁利沙星 (Pru1if1oxacin) 目前常规译作普利沙星或普卢利沙星 10

12 合理用药 重视中药不良反应合理使用中药注射剂 中药注射剂不良反应基本概念药品不良反应是药品本身的一种属性, 经过严格审批的药品, 在检验合格 正常用法用量情况下, 仍会在一部分人身上引起不良反应, 包括有些原来不知道的严重的不良反应 世界上不存在没有不良反应的药品, 中药是药品, 必然也不例外, 那些 纯天然, 没有药品不良反应 的说 法是错误的, 并容易误导消费者 中药注射剂不良反应的特点 1. 不良反应的多发性和普遍性, 几乎所有的中药注射剂均有不良反应的报道 2. 不良反应常涉及多系统 多器官, 临床表现具有多样性 3. 中药成分中致敏物质的不确定性及过敏 种类众多无法通过预试验减少, 因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性 4. 由于工艺技术条件和药材质量 制剂质 量标准控制水平的制约, 导致不同厂家 不同批次中药注射剂的不良反应差异性 中药注射剂不良反应表现 皮肤损害 : 瘙痒 皮疹 色素沉着 水疱 水肿 剥脱性皮炎 胃肠道反应 : 腹胀 腹痛 腹泻 恶心呕吐 循环系统反应 : 胸闷 心悸 呼吸困难 血压升高 肝肾损害 : 血尿 肝区疼痛 药物性淤胆 性肝炎 肝功能异常 肾衰竭 过敏性休克 : 血压下降 意识障碍 抽搐 紫绀 窒息 其他 : 如头晕 头痛 麻木 白细胞下降 血小板减少等 中药注射剂发生不良反应的原因 1. 患者因素 : 患者的个体差异是发生不良 反应的重要原因 体质 年龄 性别 病理状态等不同, 使其对药品作用的感受不一样, 从而产生不同的临床反应, 其中女性药物不良反应多于男性 ; 婴幼儿 老年人多于青壮年, 即使在正常剂量或小于正常剂量的情况下也可发生 2. 说明书问题 : 药品说明书是临床用药的主要依据, 但中药注射剂说明书中功能主治 适应证 用法 用量 疗程 溶媒选择及不良反应症状描述等存在差异, 增加了不良反应发生的可能性 3. 配伍问题 : 中药注射液与其他药品一起配伍时, 常常会造成沉淀 不溶性微粒增加 渗透压改变等情况, 甚至产生不良反应 中药注射剂与西药特别是抗生素 或多种中药注射剂联合使用的情况较为普遍 为保障用药安全, 建议中药注射剂单独使用 4. 药物的使用剂量及滴速的影响 : 中药注射剂的使用有其安全范围, 随意加大剂量 11

13 或加快滴速都会造成严重的不良后果 一般要求滴速为 40~50 滴 / 分钟 5. 稀释剂的选择 : 中药注射剂所含成分复杂, 应根据其理化性质选择不同的稀释剂 粉针剂应当用注射用水充分溶解再扩溶 稀释剂的选择不当, 药物稀释和溶解的不充分也是引起不良反应的因素 6. 配制时间 : 药物配制后随着放置时间的延长, 受到温度 湿度 光线等影响容易使药品分解降效 药液中小粒子聚集沉淀 ; 及开放空气的污染, 引起不良反应的几率增大 7. 贮存因素 : 贮存温度高使药物容易被微 生物污染 ; 输入的液体明显低于体温可刺 激血管出现寒颤 体温和血压升高等不良 反应 因此注射液一般应在遮光 密闭 阴凉处保存 8. 给药顺序 : 对需要静脉滴注多组液体的患者, 应注意多组输液的给药顺序, 避免药物相互作用 同时, 静脉输注中药注射 液后, 应用少量输液冲洗输液器, 建议使 用有终端过滤的输液器 9. 污染 : 配液环境 输液环境是否洁净达 标 入针是否有微生物带入 输液器是否 被污染等也是发生不良反应的原因 医护对策 1. 了解患者的个体情况, 包括机体情况 精神状况, 详细询问个体及家族过敏史, 对有过敏体质的患者 孕 / 产 / 妊娠期妇女 小儿 年老体弱者应慎用 2. 掌握适应症, 按中医理论辨证实质施治 避免多药联用, 严格按说明书使用 3. 按照规定控制滴速, 特别是对首次用药 者开始滴速宜慢, 密切观察有无瘙痒 皮疹 头晕 恶心 呕吐等不良反应 4. 在配药时认真检查药物的外观质量, 如 发现溶液混浊 沉淀 变色 漏气 瓶口松动 外标签模糊等应避免使用 5. 严格按照规程配制液体, 认真执行查对制度 6. 中药注射剂的不良反应有快速反应也有 迟发反应, 要严格地进行全程监测, 注意 观察不良反应, 做好监测报告及应急处理 ( 本文摘自云南省药品不良反应监测中心网站 ) x?b1=932 12

14 不良反应 药品不良反应信息通报 (2008 年第 2 期 ) 从 2008 年 7 月 1 日截止至 2008 年 12 例新发不良反应, 分别是得力生注射液引 月 31 日, 药剂科接到临床报告的不良反应共计 106 例, 其中以抗菌药物引发的过敏反应和胃肠道反应为主 所报患者的不良反应均痊愈, 对原患疾病未造成明显影响 在上述报告中, 由抗菌药物引起的不良反应最多, 共 68 例, 约占总数的 64.1% 芪扶正等, 其不良反应多表现为皮疹 胸 闷 腹痛等, 有一例严重的不良反应为参 芪扶正注射剂引起的喉头水肿 所报不良反应中疑为复方氨基酸注射 起的血压升高 奥拉西坦注射液引起的睾 丸疼痛和磷酸铝凝胶引起的胃剧痛 在此提醒临床医生注意, 在使用药品 时, 应严格掌握药品说明书提示的适应症 用法用量和注意事项, 减少不良反应的发生 怀疑由头孢哌酮 / 他唑巴坦钠 加替沙星引发的不良反应较集中, 各有 11 起, 分别占 10.4% 前者以皮疹为主, 有一例表现为皮疹并急性肝损伤, 伴黄疸 ; 后者以皮疹和胃肠道反应为主, 有一例表现为粒细胞减少 其次为左氧氟沙星 帕珠沙星, 各为 7 例, 分别占 6.6%, 以过敏反应 ( 如皮疹 ) 胃肠道反应和静脉炎为主 同时提醒广大医务工作者注意, 一旦发现药品不良反应或疑似不良反应请及时与药剂科取得联系, 我们将根据收集的药品信息和情报进行归纳和总结, 及时向临床反馈药品安全信息 联系电话 ( 内线 ): 云南省第一人民医院药事管理委员会 上述报告中涉及中药注射剂共 9 例, 药 剂 科 占 8.5% 涉及品种包括康艾 得力生 参 液 ( 包括 18AA 15-HBC) 引起的有 8 例, 占 7.5%, 主要表现为皮疹和头痛 发热 另外, 在上述 106 例不良反应中, 有 3 13

15 第十九期 药品不良反应信息通报 编者按 : 本期通报为阿昔洛韦安全性问题专刊 阿昔洛韦治疗单纯疱疹病毒感染 带状疱疹 免疫缺陷者水痘等疾病的常用药物, 国家药品不良反应监测中心曾于 2006 年 9 月, 在第十一期 通报 中对其引起急性肾功能衰竭等不良反应情况进行了通报 此后, 我中心一直高度关注该品种的安全性问题, 尤其是与用药相关的急性肾功能损害 目前, 国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示, 急性肾功能损害 全 国家药品不良反应监测中心将继续关 注该品种的安全性问题, 及时反馈相关信 息, 从而为保障公众用药安全发挥应有的 作用 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害阿昔洛韦, 为合成的核苷类抗病毒药, 体内和体外对单纯性疱疹病毒 Ⅰ 型 (HSV-1) Ⅱ 型 (HSV-2) 及水痘 - 带状疱疹病毒 (VZV) 均有抑制作用 临床用于治 疗单纯疱疹病毒感染 带状疱疹 免疫缺陷者水痘等疾病 2006 年 9 月, 国家药品不良反应监测中心 ( 以下简称 国家中心 ) 对阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭 (ARF) 相关安全性 问题进行了通报 自通报发布至 2008 年 11 月 30 日, 国家中心又收到有关阿昔洛韦的 不良反应 / 事件报告 4430 余例, 其中, 急 性肾功能损害 ( 肌酐 >2mg/dL) 不良反应 / 事件报告 63 例, 其他有关泌尿系统损害的不良反应 / 事件报告 43 例 具体表现为 : 肾功能损害 84 例次, 急性肾损害 3 例次, 的问题依然突出 为使医务工作者 药品间质性肾炎 1 例次, 肾绞痛 10 例次, 血尿生产经营企业以及公众了解此情况, 本期 20 例次, 蛋白尿 5 例次, 尿频 4 例次, 少以专刊再次发布信息通报, 旨在提醒广大尿 5 例次, 无尿 1 例次 急性肾损害的问临床医师在选择用药时, 应进行充分的效题依然突出, 且不合理用药状况未得到明益 / 风险分析, 并在用药过程中密切关注其显改善 严重不良反应 ; 相关生产企业应对阿昔洛一 急性肾功能损害病例情况分析韦引起急性肾功能损害的发生机制进行深 ( 一 ) 报告来源入研究, 综合评价该品种的效益 / 风险, 及 63 例病例来自浙江 江西 安徽 宁时采取有效措施, 最大程度减少同类药品夏 北京 山东 福建 广东 重庆 云不良反应的重复发生, 保障公众的用药安南 河北 上海等 21 个省 自治区 直辖 市 ( 二 ) 患者情况 1. 性别 :63 例病例报告中, 女性 18 例, 男性 45 例 由于例数较少, 加之现有报告系统的局限, 尚不能判断性别因素是否存在差异 2. 年龄 :<18 岁 3 例,18-60 岁 50 例,>60 岁 9 例, 不详 1 例, 平均年龄 42 岁, 其中儿童用药 2 例 14

16 3. 原患疾病 : 主要为带状疱疹 生殖器疱疹 口唇单纯性疱疹 急性上呼吸道感染等, 既往肝肾功能正常 4. 用药原因 : 主要为带状疱疹 生殖器疱疹 口唇单纯性疱疹 急性上呼吸道感染 病毒性脑炎 结肠炎等 ( 三 ) 用药情况 1. 用法用量 63 例病例报告中, 均为静脉给药, 用药剂量在 g 之间不等, 其中 1 例为静脉加口服联合给药 2. 用药次数每日 1 次给药 55 例, 每日 2 次给药 4 例, 每日 3 次给药 4 例 3. 合并用药情况滴注 1 次, 共 5 10 日, 成人一日最高剂 病例中标识单独用药的 49 例, 合并用药 14 例, 主要并用药品为头孢哌酮钠 / 舒巴坦 左氧氟沙星 阿洛西林钠 盐酸去甲万古霉素 复方新诺明等抗菌药 ( 四 ) 不良反应情况 不良反应主要表现为恶心 呕吐, 肾区疼痛 腰痛 腹痛, 血尿 发热等 2. 不良反应发生时间 用药到急性肾功能损害发生时间 :<1 天 38 例,<2 天 9 例,<3 天 6 例,< 一 周 8 例,> 一周 2 例 (1 例 7 天,1 例 10 天 ) 3. 不良反应结果好转 36 例, 治愈 24 例, 填表时尚未好转 3 例 二 急性肾功能损害病例中不合理用药情况分析 国家药品不良反应监测中心数据库中的资料显示,63 例急性肾功能损害病例中, 47 例存在不合理使用阿昔洛韦的情况, 部分病例同时存在多种不合理用药情况 1. 超适应症使用阿昔洛韦说明书中明确提示 : 适用于 单纯疱疹病毒感染 带状疱疹 免疫缺陷 者水痘的治疗 但国家中心数据库显示, 63 例急性肾功能损害病例中超适应症使用 7 例, 占 10.9%, 主要超适应症情况有急性 上呼吸道感染 病毒性脑炎 结肠炎等 2. 用法用量不当阿昔洛韦说明书中明确提示 : 成人常 用量, 按体重一次 5 10mg/kg, 隔 8 小时 量按体重为 30mg/kg, 每 8 小时不可超过 20 mg/kg; 小儿常用量, 按体表面积一次 250mg-500mg /m2 或按体重一次 10mg/kg, 一日 3 次, 隔 8 小时滴注 1 次, 共 5-10 日, 小儿最高剂量为每 8 小时按体表面积 1. 不良反应临床表现 500mg/m 2 反之, 快速静脉注射 给予过高 的剂量, 阿昔洛韦会因其在肾小管中的浓度过大而结晶沉淀导致肌酐及血尿素氮升高而继发引起肾衰 但国家中心数据库显示,63 例急性肾功能损害病例中超剂量使用情况严重 63 例病例中超剂量使用 41 例, 占急性肾功能损害病例占 65.1% 其中单次剂量超过推荐剂量 10%-30% 者 9 例, 单次剂量超过推荐剂量 30%-60% 者 14 例, 单次剂量超过推荐剂量 60%-90% 者 11 例, 单次剂量超过推荐剂量 90% 者 7 例, 个别病例单次超剂量达 2 倍以上 15

17 同时, 给药次数不合理情况严重,63 例急性肾功能损害病例中每日 1 次给药者 56 例, 每日 2 次给药者 4 例, 均不符合说明书中一日 3 次 隔 8 小时滴注 1 次的要求 不合理的减少给药次数而增加每次使用剂量, 不仅更易导致肾功能损害, 而且不能维持有效的血药浓度 3. 给药浓度过高阿昔洛韦说明书中有关药液的配制明确提示 : 该药配制最后药物浓度不超过 7g/L 但国家中心数据库显示, 部分病例未按规定操作, 药液的配制浓度过高, 导致急性肾功能损害 此次统计的 63 例急性肾功能损害病例 中高浓度给药导致急性肾功能损害 1 例, 速度过快 浓度过大 配伍禁忌 限制进 占 1.6% 4. 给药速度过快阿昔洛韦说明书中明确提示 : 仅供静脉滴注, 每次滴注时间要求在 1 小时以上 静脉滴注时宜缓慢, 否则可发生肾小管内 此次统计的 63 例急性肾功能损害病例 中给药速度过快导致急性肾功能损害 1 例, 占 1.6% 5. 配伍不合理 阿昔洛韦说明书中明确提示 : 与肾毒性药物合用可加重肾毒性, 特别是肾功能不全者更易发生 但国家中心数据库资料显示, 临床上存在阿昔洛韦和肾毒性药物合用, 最终导致急性肾功能损害的情况 此次统计的 63 例急性肾功能损害病例中 2 例合并使用肾毒性药物导致急性肾功能损害 2 例, 占 3.2% 三 阿昔洛韦引起急性肾功能损害的发病机制文献指出阿昔洛韦在体内代谢率很 低, 主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌 而排泄, 约 45% 79% 的药物以原形由尿排 泄 由于本品在尿中溶解度很低, 在静脉 内快速或过量输注后, 可引起肾小管内结 晶沉淀, 致肾小管堵塞, 引起急性肾功能衰竭 阿昔洛韦在临床使用中存在各种不合 理用药情况, 如超适应症使用 剂量过高 水 血容量不足 用药后无充分水化等, 这些情况在很大程度上加重了阿昔洛韦不良反应的发生 四 相关建议 ( 一 ) 建议临床医生严格掌握适应症, 药物结晶沉淀, 引起肾功能损害 但国家 严格选取药物的用法 用量 ( 包括用药次 中心数据库显示, 临床上有些病例输液速 数和给药途径 ), 一定避免剂量过大 滴 度过快, 滴注时间往往不足 1 小时 注速度过快 浓度过高, 避免与其它肾毒 性药物配伍使用 老年人 儿童 肾功能不全等高危 特殊人群应慎用或在监测下使用 使用过程中医护人员应仔细观测患者的肾功能损害征兆和症状, 包括少尿 无尿 血尿 腰痛 腹胀 恶心 呕吐等, 监测尿常规和肾功能变化, 一旦发现异常应立即停药, 并尽快明确诊断, 及时给予对症治疗 ( 二 ) 建议药品生产 经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗病毒药物 16

18 的教育与宣传, 充分告知医生其药品存在潜在风险, 避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生 第十一期 药品不良反应信息通报 相关内容阿昔洛韦与急性肾功能衰竭阿昔洛韦, 别名无环鸟苷, 无环鸟嘌呤核苷等, 为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药, 对单纯性疱疹病毒 Ⅰ 型 (HSV-1) Ⅱ 型 (HSV-2) 及水痘 - 带状疱疹病毒 (VZV) 均有抑制作用, 是临床治疗生殖器疱疹病毒感染 带状疱疹 免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物 1988 年至 2006 年 5 月, 国家药品不良 反应监测中心病例报告数据库中有关阿昔二 阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭的 洛韦的病例报告 928 份 阿昔洛韦不良反应主要表现为恶心 呕吐 腹痛 腹泻 头晕 头痛 泌尿系统损害 肝功能损害 皮疹 过敏样反应等 其中有关泌尿系统损害的病例报告 34 份 : 急性肾功能衰竭 22 特点 一 阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭的 综合分析现有资料, 阿昔洛韦引起急 性肾功能衰竭有如下特点 : 1 大多数患者既往无药物过敏史, 原发疾病基本为面部疱疹, 生殖器疱疹等, 既往体健, 肝 肾功能正常 ; 2 各年龄均有发病, 但老年人 血容量不足 有基础肾脏疾病者更易发生 ; 3 用药至发生血尿的时间短, 可数小时或数天, 最长不超过 2 周, 以速发型为主 ; 4 静脉给药导致急性肾功能衰竭的可能性更大, 且与药物剂量 浓度 给药速度有关 ; 5 发生血尿的同时, 部分病例伴有肾 外表现, 如 : 腰痛 腰酸 恶心 呕吐等 ; 6 阿昔洛韦致急性肾功能衰竭的病理 特征可表现为急性肾小管坏死或急性间质 性肾炎 ; 7 停药, 经积极治疗后大多预后良好, 一般不遗留肾功能损害, 仅有部分患者留 有不同程度的肾功能损害, 甚至危及生命 典型病例患者, 男性,49 岁, 因带状疱疹, 给予阿昔洛韦 1.0g 加入 500ml 生理盐水静脉滴注, 约 1 小时左右, 患者无不适感觉 后外用阿昔洛韦软膏 3 日, 发现未见好转, 例, 肾功能异常 9 例, 肾小管损害 1 例, 再次到诊所静脉滴注阿昔洛韦, 给药剂量 肾绞痛 1 例, 血尿 1 例 在泌尿系统损害 同前, 在用药四分之三 ( 约半小时左右 ), 病例报告中, 急性肾功能衰竭占 64.71% 患者自觉腰酸, 腰痛, 但能忍受, 继续将 余下的药液滴完, 整个用药时间不到 40 分钟 其后 5 6 个小时出现腹胀 无尿 腰痛 当时查血 Scr 257μmol/L, 尿蛋白 (+ +) 遂急诊转入上级医院, 复查肾功能 Scr 已上升至 559μmol/L, 腹部 B 超未见异常, 血压 153/96mmHg 肾区无扣痛, 双下肢无浮肿, 无恶心 呕吐 发热 头痛等其他不适症状 后经输液 碱化尿液处理, 小便量渐增多,Scr 下降到 404μmol/L 三 临床不合理用药的情况 17

19 国家药品不良反应监测中心数据库中的资料显示, 临床上阿昔洛韦存在不合理使用的情况, 部分急性肾衰的发生与之有关 主要表现为以下几种情况 : 1 超适应症使用情况阿昔洛韦说明书中明确提示 : 适用于单纯疱疹病毒感染 带状疱疹 免疫缺陷者水痘的治疗 但国家中心数据库显示, 928 份报告中共涉及 27 种用药原因, 其中 24 种用药原因属于超适应症使用, 占 88.89% 典型病例 : 患者, 男性,49 岁, 因上呼吸道感染于 4 月 22 日静脉滴注阿昔洛韦 0.75 克, 当晚开始出现腰区疼痛 4 月 23 日继续静 7g/L 但国家中心数据库显示, 部分病例 脉滴注阿昔洛韦 0.5 克, 疼痛加剧 4 月 24 日尿常规 : 尿蛋白 +++, 红细胞 0-2 个, 白细胞 0-1 个, 尿量略有减少 4 月 25 日尿量明显减少, 尿常规 : 尿蛋白 ++, 隐血 ++,RBC18 个 / 高倍, 肾功能 : Scr372.1 月 15 日肾功能恢复正常, 但心率缓慢仍持 续存在, 至 6 月 6 日心率仍为 53 次 / 分 2 静脉点滴速度过快 阿昔洛韦说明书中明确提示 : 仅供静 脉滴注, 每次滴注时间要求在 1 小时以上 静脉滴注时宜缓慢, 否则可发生肾小管内药物结晶沉淀, 引起肾功能损害 但国家中心数据库显示, 临床上有些病例输液速度过快, 滴注时间往往不足 1 小时 典型病例 : 患者, 男性,34 岁, 因生殖器疱疹给予阿昔洛韦 0.25g 加入 5% 生理盐水 250ml 静脉滴注,20 余分钟滴完 患者自诉站起准备离去时, 突觉两侧腰部剧烈疼痛, 呈刀割样, 遂平卧休息 10 多分钟后稍好转 当晚因疼痛而无法入睡 次日就诊于医院, 查 BUN12.44mmol/L,Scr392μmol/L, 尿常 规 : 尿蛋白 ++, 隐血 -,B 超 : 无异常 期 间腰痛感呈晨轻暮重, 无缓解 转至上一 级医院查 BUN12.9mmol/L,Scr470μmol/L, 尿常规 : 尿蛋白 -, 急诊入院 予对症处理 3 浓度过大阿昔洛韦说明书中有关药液的配制明 确提示 : 该药配制最后药物浓度不超过 未按规定操作, 药液的配制浓度过高, 有的甚至将 0.75g 阿昔洛韦溶于 50ml 生理盐水中静脉滴注, 导致急性肾衰 典型病例 : 患者, 男性,37 岁, 因患带状疱疹, μmol/l,bun13.11mmol/l, 并出现窦性心 于 2005 年 8 月 21 日给予阿昔洛韦 0.75g 动过缓, 心率 44 次 / 分 经停用可疑药物, 加入生理盐水 50ml, 静脉滴注 次日, 用 碱化尿液 补液 利尿等治疗后, 患者于 5 药后 10 分钟出现腰痛 全身不适而停止, 休息半个小时后自觉好转后继续再药, 用完后上述症状加重, 转院, 诊断为急性肾衰 4 口服和静脉注射两种剂型联合用药典型病例 : 患者, 男性,20 岁, 因左眼睑病毒感染于 2005 年 7 月 2 日在武汉一诊所静脉滴注阿昔洛韦一次 ( 具体用法用量不详 ), 同时口服阿昔洛韦片 0.4g, 日 1 次 局部外用阿昔洛韦软膏及阿昔洛韦滴眼液 用 18

20 药 5 小时后出现上腹部及腰背部疼痛, 为阵发性烧灼痛, 并伴有频繁剧烈恶心 呕吐, 呕吐物为胃内容物, 便意增多 黄稀便一次 停用注射和口服药物, 继续使用外用和滴眼药 7 月 3 日中午有发热 ( 自测 37.2 ) 畏寒 头昏, 去医院就诊, 检查尿常规 : 尿蛋白 ++ 白细胞 ++, 腹部 B 超提示 双肾弥漫性病变, 肾功能提示 Scr384μmol/L BUN11.1mmol/L, 考虑为急性肾衰, 收入肾内科, 立即停用以上药物 体检 : 上腹部压痛 (+), 双肾区扣击痛 (+), 其他未见异常 给予相关治疗, 7 月 7 日查肾功能示 :CRE 105μmol/L BUN 4.6mmol/L, 病情好转 5 存在配伍禁忌旦发现异常应立即停药, 并尽快明确诊断, 阿昔洛韦说明书中明确提示 : 与肾毒性药物合用可加重肾毒性, 特别是肾功能不全者更易发生 但国家中心数据库资料显示, 临床上存在阿昔洛韦和肾毒性药物合用, 最终导致急性肾衰的情况 后出现上腹不适, 恶心 呕吐, 呕吐物为 胃内容物, 小便量减少, ml/ 天,3 天 5 月 9 日查 Scr594μmol/L, BUN16.9mmol/L 5 月 11 日行血液透析治疗 1 次后缓解 四 建议鉴于阿昔洛韦引发的急性肾功能衰竭与超出规定的适应症用药 药物剂量过大 浓度过高 给药速度过快 药物配伍不当 等因素有关 故提醒临床医生要合理 规 范用药, 严格掌握用药, 特别是静脉用药 指征 老年人 孕妇 儿童等高危特殊人 群应慎用或在监测下使用 用药时注意给药浓度 速度 分次给药及用药后水化治疗等问题, 避免与其它肾毒性药物配伍使 用, 用药期间应监测尿常规和肾功能 一 及时给予对症治疗 同时建议加强临床合理使用抗病毒药物的教育与宣传, 避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生 本文摘自国家食品药品监督管理局药 典型病例 : 品评价中心 / 国家药品不良反应监测中患者, 男性,41 岁, 因病毒性角膜炎, 心 年 5 月 7 日给予阿昔洛韦 1.0g 静点 ; lfytb/7009.shtml 日 1 次, 复方新诺明 2 片口服, 日 2 次 19

21 信息交流抗癫痫药与自杀危险相关 FDA 近日宣布, 所有抗癫痫药在其处方信息 产品标签上需加上一条警示, 即在使用该药时患者出现自杀想法和自杀行为的危险增加 这条警示适用于所有抗癫痫药物, 也包括治疗精神障碍 偏头痛的药物 FDA 需要生产厂家对其每种产品均提交一 据国家食品药品监督管理局网消息, 为控制羟基脲制剂的使用风险, 国家食品药 份风险评估报告和改进措施 ( 包括为患者提供一本用药指南 ) 用药指南手册由厂家制作, 在分发药品的同时将它送给患者及其 家人和看护者 该指南的内容包括 FDA 核 准的信息, 其中有服用抗癫痫药的患者会出 现自杀想法和自杀行为的危险 SFDA 通知修订羟基脲制剂说明书 性反应, 包括血管溃疡和血管坏死, 报道出 现血管毒性的病人大多数曾经或者正在接 品监督管理局 (SFDA) 决定对羟基脲制剂受干扰素治疗 如果使用羟基脲发生血管的说明书进行修订 在说明书 不良反应 溃疡或者坏死, 应当停止用药 在说明书增加以下内容 : 国外有报道, 在骨髓增殖异 注意事项 也增加了警示性内容 常的病人中, 使用羟基脲出现了皮肤血管毒以上两则摘自 中国医学论坛报 第 1137 期 ( ) 第 34 卷第 49 期 复合磷酸氢钾注射液临床应用信息参考 复合磷酸氢钾注射液 ( 唯甲林 ) 主要 复合磷酸氢钾注射液临床应用中的 成分为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾, 主要作 为磷的补充剂应用于临床, 用于完全胃肠 外营养疗法中磷的补充剂 ( 如中等以上手 术或其他创伤需禁食 5 天以上病人 ), 亦可 用于某些疾病所致低磷血症 健康成人每日约需 0.9g 磷, 每日排泄量与之相当, 所需之磷约 60% 由空肠迅速吸收, 余者在肠道其他部位吸收 可见, 正常饮食中所摄取的磷足以维持人体所需 误区 1. 误将复合磷酸氢钾注射液作为钾的补充剂用于患者 : 实际上, 每支复合磷酸氢钾注射液 ( 唯甲林 ) 含 K + 仅为 0.346g 2. 将 4ml 或 6ml 复合磷酸氢钾注射液稀释于 250ml 溶媒中静脉滴注, 致使浓度过高 复合磷酸氢钾注射液应用注意事项 1. 严格掌握复合磷酸氢钾注射液适应证, 明确适用人群 : 仅限于不能进食的病人 ( 如中等以上手术或其他创伤需禁食 5 天以上 20

22 病人 ) 的磷补充剂 2. 严格按照说明书推荐的用法用量给药 : 严禁直接注射, 必须在医师指导下稀释 200 倍以上, 供静脉点滴输注, 并须注意控制滴注速度 3. 配伍禁忌 : 与含钙注射液配伍时易析出沉淀, 不宜应用 4. 用药前后及用药时应当检查或监测肾功能及血磷 钙 钠 钾浓度 5. 药物过量 : 如过量使用可出现高磷血症 低钙血症 肌肉颤搐 痉挛 胃肠道不适等, 出现中毒症状, 应立即停药 6. 危险人群 :(1) 禁用 : 高磷血症患者 肾结石患者 ( 指感染所致的含磷酸铵镁盐 结石 严重的肾功能不全者 ( 内生肌酐清除率低于正常值 30%);(2) 慎用 : 心脏病患者 ( 尤其是使用洋地黄类药物时 ); 可能出现高磷血症或低钙血症的情况, 如甲状旁腺功能减退 慢性肾脏疾病 骨软化症 急性胰腺炎 佝偻病 ; 有高钾血症倾向的 患者, 如严重的肾上腺皮质功能减退 急 性失水 严重的组织损伤 ( 如重度烧伤或挤 压伤 ) 先天性肌肉强直等 ; 急性肺水肿 高血压 高钠血症 妊娠高血压综合征等 可能出现水肿的疾病 ( 普燕芳整理 ) 药师手记 : 胰岛素笔芯变色, 还能不能继续使用? 某天在门诊值班, 碰到一位老太太来咨询, 反映她使用的优必林 N 笔芯变色, 质 淡的粉红色, 因老太太眼力不好, 之前未 发现笔芯有异, 也不知确切是什么时候变 色 只是自觉近期血糖控制不良, 今天早 改变与注射后针头回血有关, 可能是注射 时不慎扎入小血管中, 血液进入笔芯所致 疑药品质量问题 经了解, 情况如下 : 其这样较能合理解释药物变色 胰岛素失效长期使用优必林 N 笔芯和降糖药控制血糖, 致血糖控制不良两个结果 因此, 药师提血糖一直比较平稳, 昨天晚上当其再次注醒患者, 属使用不慎致笔芯污染, 使其效射该笔芯时, 其女儿发现笔芯颜色变为淡价受影响, 无论从安全性 有效性来说, 该支笔芯建议不能继续使用 但患者坚决否认操作不当, 认为其使用多年, 已熟练掌握操作技能, 不可能出现这样的情况, 上复查血糖, 血糖较平日高出许多 ( 具体坚持药品质量有问题 经与厂家沟通, 肯不详 ), 遂至我门诊药房, 咨询是否药物质定药物变色为回血污染, 并答应为其免费量有问题 提供一支同类型笔芯, 并协助药师对患者处理思路 :1 是否保存不当?2 是进行用药教育 否使用不当?3 是否药品质量问题? 经上述处理, 得知优伴笔有两种针头, 详细询问后, 排外 1 3 项, 估计颜色老式的是长针头 (8mm), 使用不慎误扎入 21

23 肌肉中可能导致回血, 适用于腹壁等脂肪 射, 当然, 最好的是不管是腹壁注射或上 层较厚的地方注射 ; 新出的产品有短针头 臂注射均使用短针头, 可有效避免误扎入 (5mm), 适用于上臂脂肪层较薄的地方注 血管 相关阅读 : 如何正确使用优伴笔 优伴笔轻便 尺寸小, 适合在任何地方使用, 笔芯一旦装入笔中开始使用, 可在常温保 存 28 天, 不需要冷藏 优伴笔需装入 300 单位的礼来胰岛素 : 优泌乐, 优泌乐 25, 优泌林 R, 优泌林 N, 优泌林 70/30 使用优伴笔之前, 请阅读 礼来一次性胰岛素给药设备用户手册 及 / 或患者产品信息 ( 注 : 每盒优伴笔都附有这些手册 ) 每次使用优伴笔时, 请注意下面的重要步骤 仔细检查胰岛素的外观 中效 长效胰岛素 50/50 70/30 或超长效胰岛素均为外观均匀的混悬液, 轻轻摇晃后, 如牛奶状, 但若出现下列情况不应使用 : 轻轻摇晃后瓶底有沉淀物 轻摇后, 在瓶底或液体内有小的块状物体沉淀或悬浮 有一层 " 冰霜 " 样的物体粘附在瓶壁上 短效胰岛素为一清亮 无色 透明液体 每次注射使用新的针头带针头存储优伴笔可能使胰岛素发生泄漏以及药芯中形成气泡 每次要排出空气 排气时一定要使优伴笔有胰岛素滴出 这样做是为了保证优伴笔中没有空气气泡 有气泡可能导致注射剂量不准确 注射部位的选择 常用的胰岛素注射部位有 : 上臂外侧 腹部 大腿外侧 臂部, 每次注射的部位应轮 换, 防止形成局部硬结 保证给药剂量充足当优伴笔的针头刺入皮肤后, 按压注射按钮, 保持压力并牢固地按在按钮上, 同时慢慢地数到 5, 注射完成时确认 0 剂量标志处于窗口的中心 为了把不适降低到最小, 建议使用更小更短的针头 ( 药剂科 : 普燕芳药师供稿 ) 22

24 药学英语 β- 内酰胺类抗菌药物 一 青霉素类 ( 后缀 :-cillin) 1. 青霉素 Benzylpenicillin,PenicillinG 青霉素 V 钾 Phenoxymethylpenicillin Potassium (Penicillin V Potassium) 2. 苯唑西林类苯唑西林 Oxacillin Sodium 氯唑西林 Cloxacillin Sodium 氟氯西林 Flucloxacillin 3. 氨苄西林类氨苄西林 Ampicillin 阿莫西林 Amoxicillin 4. 抗假单胞菌青霉素哌拉西林钠 Piperacillin Sodium 美洛西林钠 Mezlocillin Sodium 阿洛西林钠 Azlocillin Sodium 其它 :Ticarcillin Furbenicillin Sodium 二 头孢菌素类 Cephalosporins( 前缀 :Cef-) 1. 第一代头孢菌素头孢氨苄 Cefalexin 头孢唑啉 Cefazolin 头孢羟氨苄 Cefadroxil 头孢硫脒 Cefathiamidine 2. 第二代头孢菌素头孢呋辛 Cefuroxime 头孢呋辛酯 Cefuroxime Axetil 头孢克洛 Cefaclor 头孢替安 Cefotiam 头孢孟多 Cefamandole 3. 第三代头孢菌素头孢噻肟 Cefotaxime 头孢曲松 Ceftriaxone 头孢哌酮 Cefoperazone 头孢他啶 Ceftazidime 头孢克肟 Cefixime 头孢唑肟 Ceftizoxime 头孢匹胺 Cefpiramide 4. 第四代头孢菌素 头孢吡肟 Cefepime 5. 头霉素类 头孢替唑 Ceftezole 头孢美唑 Cefmetazole 头孢西丁 Cefoxitin 头孢米诺 Cefminox 三 β- 内酰胺酶抑制剂舒巴坦 Sulbactam 他唑巴坦( 三唑巴坦 )Tazobactam 克拉维酸钾 Potassium Clavulanate 四 其它 β- 内酰胺类拉氧头孢 Latamoxef 氟氧头孢 Flomoxef 氨曲南 Aztreonam 亚胺培南 - 西司他丁钠 Imipenem-Cilasitatin Sodium 美罗培南 Meropenem 帕尼培南 - 倍他米隆 Panipenem-Betamipron 23