昆华临床药讯

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1 昆华临床药讯 2009 年 03 月第 2 期总第 25 期 Kunhua Clinical drug information 药事管理 目 录 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理的 38 号文件与 48 号文件的比较 研究进展 新型抗菌药物研究进展 合理用药 喹诺酮类抗菌药在感染病治疗中的适应证及其合理应用 : 专家共识 不良反应 什么是药品不良反应? 药品不良反应该由谁来报告? 信息交流 全面评价氟尿嘧啶类药物 氟尿嘧啶类药物临床应用 云南省第一人民医院 药事管理委员会临床药学科 主办 主编 : 王天朝副主编 : 王平曹玮责任编辑 : 张志清普燕芳

2 药事管理 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发 号各省 自治区 直辖市卫生厅局, 新疆生产建设兵团卫生局 : 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 ( 卫办医发 号 ) 下发以来, 各级卫生行政部门和医疗机构认真组织学习 贯彻落实, 取得了一定的成效, 部分地区医疗机构抗菌药物应用比例有所下降, 围手术期抗菌药物预防应用进一步 规范 为继续推进抗菌药物临床合理应用, 根据 2008 年度全国抗菌药物临床应用监测与 细菌耐药监测结果, 现就抗菌药物临床应用管理有关问题通知如下 : 一 以严格控制 Ⅰ 类切口手术预防用药为重点, 进一步加强围手术期抗菌药物预防性 应用的管理医疗机构要严格按照 抗菌药物临床应用指导原则 中围手术期抗菌药物预防性应用的有关规定, 加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理, 改变过度依赖抗菌药物预防手术感染的状况 对具有预防使用抗菌药物指征的, 参照 常见手术预防用抗菌药物表 ( 见附件 ) 选用抗菌药物 也可以根据临床实际需要, 合理使用其他抗菌药物 医疗机构要重点加强 Ⅰ 类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制 Ⅰ 类切口手术一般不预防使用抗菌药物, 确需使用时, 要严格掌握适应证 药物选择 用药起始与持续时间 给药方法要按照 抗菌药物临床应用指导原则 有关规定, 术前 小时内, 或麻醉开始时首次给药 ; 手术时间超过 3 小时或失血量大于 1500ml, 术中可给予第二剂 ; 总预防用药时间一般不超过 24 小时, 个别情况可延长至 48 小时 二 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理, 严格掌握临床应用指征, 控制 临床应用品种数量 氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染 社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染, 其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下, 逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物 应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选, 使用中密切关注安全性问题 三 严格执行抗菌药物分级管理制度医疗机构要按照 抗菌药物临床应用指导原则 中 非限制使用 限制使用 和 特殊使用 的分级管理原则, 建立健全抗菌药物分级管理制度, 明确各级医师使用抗菌药物的处方权限 1

3 根据抗菌药物临床应用监测情况, 以下药物作为 特殊使用 类别管理 医疗机构可根据本机构具体情况增加 特殊使用 类别抗菌药物品种 ( 一 ) 第四代头孢菌素 : 头孢吡肟 头孢匹罗 头孢噻利等 ; ( 二 ) 碳青霉烯类抗菌药物 : 亚胺培南 / 西司他丁 美罗培南 帕尼培南 / 倍他米隆 比阿培南等 ; ( 三 ) 多肽类与其他抗菌药物 : 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺等 ; ( 四 ) 抗真菌药物 : 卡泊芬净, 米卡芬净, 伊曲康唑 ( 口服液 注射剂 ), 伏立康唑 ( 口服剂 注射剂 ), 两性霉素 B 含脂制剂等 特殊使用 抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定 具有抗感染临床经验的 感染或相关专业专家会诊同意, 由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可 使用 医师在临床使用 特殊使用 抗菌药物时要严格掌握适应证, 药师要严格审核处方 紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的, 处方量不得超过 1 日用量, 并做好相关病历记 录 四 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作, 建立抗菌药物临床应用预警机制医疗机构要按照 抗菌药物临床应用指导原则 要求, 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 三级医院要建立规范的临床微生物实验室, 提高病原学诊断水平, 定期分析报告本机构细菌耐药情况 ; 要根据全国和本地区细菌耐药监测结果, 结合本机构实际情况, 建立 完善抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制, 并采取相应的干预措施 ( 一 ) 对主要目标细菌耐药率超过 30% 的抗菌药物, 应及时将预警信息通报本机构医务人员 ( 二 ) 对主要目标细菌耐药率超过 40% 的抗菌药物, 应慎重经验用药 ( 三 ) 对主要目标细菌耐药率超过 50% 的抗菌药物, 应参照药敏试验结果选用 ( 四 ) 对主要目标细菌耐药率超过 75% 的抗菌药物, 应暂停该类抗菌药物的临床应用, 根据追踪细菌耐药监测结果, 再决定是否恢复其临床应用 我部将根据全国抗菌药物临床应用和细菌耐药监测结果, 适时对全国抗菌药物临床应用管理进行调整 各级地方卫生行政部门要继续加强对抗菌药物临床应用工作的管理, 逐步建立 健全本辖区抗菌药物临床应用与细菌耐药监测管理体系, 开展对医疗机构抗菌药物临床应用的评价和指导 医疗机构要建立 健全各项规章制度, 切实采取措施推进合理用药工作, 保证 抗菌药物临床应用指导原则 的落实 我部于 2008 年 3 月 24 日印发的 卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 ( 卫办医发 号 ) 同时废止 附件 : 常见手术预防用抗菌药物表二〇〇九年三月二十三日 2

4 附件 手术名称 常见手术预防用抗菌药物表 抗菌药物选择 颅脑手术颈部外科 ( 含甲状腺 ) 手术经口咽部粘膜切口的大手术乳腺手术 第一 二代头孢菌素 ; 头孢曲松第一代头孢菌素第一代头孢菌素, 可加用甲硝唑第一代头孢菌素 周围血管外科手术腹外疝手术胃十二指肠手术阑尾手术结 直肠手术肝胆系统手术 胸外科手术 ( 食管 肺 ) 心脏大血管手术泌尿外科手术 第一 二代头孢菌素 第一代头孢菌素 第一 二代头孢菌素第二代头孢菌素或头孢噻肟 ; 可加用甲硝唑 第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟 ; 可加用 甲硝唑第二代头孢菌素, 有反复感染史者可选头孢曲松 或头孢哌酮或头孢哌酮 / 舒巴坦 第一 二代头孢菌素, 头孢曲松第一 二代头孢菌素第一 二代头孢菌素, 环丙沙星 一般骨科手术 第一代头孢菌素 应用人工植入物的骨科手术 ( 骨折内固 定术 脊柱融合术 关节置换术 ) 妇科手术 第一 二代头孢菌素, 头孢曲松 第一 二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟 ; 涉 及阴道时可加用甲硝唑 剖宫产第一代头孢菌素 ( 结扎脐带后给药 ) 3

5 注 :1. Ⅰ 类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定 2. Ⅰ 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量 : 头孢唑啉 1-2g; 头孢拉定 1-2g; 头孢呋辛 1.5g; 头孢曲松 1-2g; 甲硝唑 0.5g 3. 对 β- 内酰胺类抗菌药物过敏者, 可选用克林霉素预防葡萄球菌 链球菌感染, 可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染 必要时可联合使用 4. 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构, 如进行人工材料植入手术 ( 如人工心脏瓣膜置换 永久性心脏起搏器置入 人工关节置换等 ), 也可选用万古霉素或去甲万古 霉素预防感染 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理的 38 号文件与 48 号文件的比较为继续推进抗菌药物临床合理应用, 根据 2008 年度全国抗菌药物临床应用监测与细菌耐药监测结果, 卫生部办公厅于 2009 年 3 月发布了 关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 (38 号文件 ), 同时 2008 年 3 月 24 日印发的 关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 (48 号文件 ) 废止 38 号文件中重申 以严格控制 Ⅰ 类切口手术预防用药为重点, 加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理, 并对氟喹诺酮类药物的临床应用重新界定, 将常见手术类型细化, 以加强对预防用抗菌药物种类的管理 现将 38 号文件与以往 48 号文件进行比较, 总结其异同点, 帮助我们对抗菌药物合理应用知识的学习 一 相同点 38 号文件和 48 号文件均围绕 围手术期抗菌药物预防性应用, 强调严格控制 Ⅰ 类 切口手术预防用药 对 Ⅰ 类切口手术预防使用抗菌药物规定 :Ⅰ 类切口手术一般不预防使 用抗菌药物, 确需使用时, 要严格掌握适应症 药物选择 用药起始与持续时间 预防给药应于术前 小时内或麻醉开始时首次给药 ; 手术时间超过 3 小时或失血量大于 1500ml, 术中可给予第二剂 ; 总预防用药时间一般不超过 24 小时, 个别情况可延长至 48 小时 二 不同点 1. 氟喹诺酮类药物的临床应用在以往 48 号文件中对氟喹诺酮类药物的治疗性应用要求严格按照药敏试验结果选用, 预防应用仅限于泌尿系统外科手术 ; 而在 38 号文件中对氟喹诺酮类药物的应用进行了详细说明, 其经验治疗可用于肠道感染 社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染 ; 4

6 其他感染性疾病则要在病情和条件许可情况下, 参照药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果给予目标治疗 ; 并严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 氟喹诺酮类药物临床应用比较 38 号文件 48 号文件 可用于肠道感染 社区获得性呼吸道 感染 社区获得性泌尿系统感染 ; 其 治疗用药 他感染性疾病治疗要在在病情和条需参照药敏试验结果, 应用于消化和件许可的情况下, 逐步实现参照致病泌尿系统外的其他系统感染 菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物 预防用药 严格控制, 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选, 使用中密切关注安全性问题 仅可用于泌尿系统手术 2. 特殊使用 抗菌药物品种及使用要求 38 号文件中对 特殊使用 抗菌药物品种重新划分, 更贴近我国目前用药现状, 主要 为第四代头孢菌素 ( 头孢吡肟 头孢匹罗 头孢噻利等 ) 碳青霉烯类( 亚胺培南 / 西司他 丁 美罗培南 帕尼培南 / 倍他米隆 比阿培南等 ) 多肽类与其他抗菌药物( 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺等 ) 和抗真菌药物 ( 卡泊芬净 米卡芬净 两性霉素 B 含脂制剂 伏立康唑 < 口服剂和注射剂 > 伊曲康唑 < 口服剂和注射剂 > 等 ), 剔除了 48 号文件中我国目前尚未上市的甘酰胺类抗菌药物 ( 替加环素 ) 另对 特殊使用 抗菌药物使用要求更加严格, 必须经医疗机构药事管理委员会 具 有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意, 由具有高级专业技术职务任职资格的 医师开具后方可使用 ;48 号文件中要求为经抗感染或有关专家会诊同意, 由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方 另对部分药物名称进行更正 : 美洛培南 改为 美罗培南, 利奈唑烷 改为 利奈唑胺, 伏利康唑 改为 伏立康唑 3. 细菌耐药监测 38 号文件中, 细菌耐药监测指标从 48 号文件中的 细菌耐药率 改为 主要目标细菌耐药率, 更符合抗菌药物临床应用要求 4. 常见手术预防用抗菌药物 5

7 38 号文件中, 将常见外科手术进一步细化, 对其相应的预防用抗菌药物具体列出, 并对部分手术用药进行了调整, 更有利于临床开展工作 如将头颈外科手术细分为颅脑手术和颈部手术, 将妇产科手术中的剖宫产单独列出, 将骨科手术细分为一般骨科手术和应用人工植入物的骨科手术等 具体用药见下表 48 号文件 38 号文件手术具体细化 颅脑手术 一 二代头孢 ; 头孢曲松 头颈外科手术妇产科手术骨科手术 ( 包括用螺钉 钢板 金属 关节置换 ) 调整用药泌尿外科手术 一代头孢 二代头孢或头孢 曲松或头孢噻 肟 ;+ 甲硝唑 一 二代头孢 颈部外科 ( 含甲状腺 ) 一代头孢手术一 二代头孢或头孢曲松或妇科手术头孢噻肟 ; 涉及阴道时加用甲硝唑剖宫产一代头孢 ( 结扎脐带后给药 ) 一般骨科手术 应用人工植入物的骨 科手术 ( 骨折内固定 术 脊柱融合术 关 节置换术 ) 一代头孢一 二代头孢, 头孢曲松一 二代头孢, 环丙沙星 二代头孢, 环丙 沙星 胃 十二指肠手术 二代头孢 一 二代头孢 此外, 在 38 号文件中首次对预防用抗菌药物单次使用剂量进行规定 : 头孢拉定 1-2g, 头孢唑啉 1-2g, 头孢呋辛 1.5g, 头孢曲松 1-2g, 甲硝唑 0.5g 本文摘自临床药师论坛 : 6

8 研究进展新型抗菌药物研究进展 肖永红 ( 北京大学第一医院临床药理研究所, 北京,10008) 进人 21 世纪以来, 感染性疾病流行特点发生了极大变化 由于大型手术广泛开展 器官移植不断普及 免疫抑制个体增加以及长期以来抗菌药物的滥用, 耐药菌 条件致病菌与真菌感染成为突出问题 应对感染趋势变化, 理应有相应新型抗菌药物不断开发与供应, 但由于药物研发成本大幅上升, 抗菌药物在经历 60 余年的开发后所面临的困难以及细菌耐药影响抗菌药物使用寿命等原因, 国际抗菌药物的研究与开发处于相对低谷状态 ; 另一方面, 由于基因组学 蛋白组学以及高通量药物筛选技术的应用, 抗菌药物的研究仍孕育着 希望 近年来新型抗菌药物的研究开发可或即将上市的主要药物进行简要介绍 大致归纳为如下几个特点 :1 新上市抗菌药物逐年减少, 短期内不会有太多的抗菌药物上市 近 5 年已上市药物有达托霉素 (daptomyein) 替加环素(tigecycline) 有药物结构修饰获得的新型抗菌药物 ( 化 合物 ) 报道较少, 主要集中在头孢菌素类 喹诺酮类 大环内酯类等个别品种 新出 现的抗菌药物正成为研究热点, 如酮内酯类 噁唑烷酮类 链阳霉素类 棘白霉素类等 3 抗革兰阳性菌与抗真菌药物所占比例较高, 包括糖肽类 噁唑烷酮类 棘白霉素类 三唑类等 4 针对耐药菌的药物开发比较活跃, 特别是耐药革兰阳性菌, 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (methicillin-resistant Staphylo-coccus aureus,mrsa) 耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP) 耐药结核菌等,B- 内 酰胺类 喹诺酮类 大环内酯类 甘酰胺环素 糖肽类等, 研究重点都在于对抗耐药菌活性的探索 5 随着基础科学研究进展, 新的抗菌靶位以及新的先导化合物寻找将成为下一轮抗菌药物开发重点 新靶位包括细菌脂肪酸合成酶 对革兰阴性菌至关重要的细菌 Ⅲ 型蛋白分泌系统 t-rna 合成酶 细菌肽脱醛基酶, 相关先导化合 物已有报道 新抗菌物质研究还包括抗菌 多肽 反义核酸等 6 抗菌药物开发中心 已不再局限在美国 日本, 新兴下业国家正步人抗菌药物开发的领域, 韩国 印度 研究机构有较多成效 本文就近年来已经 1 B- 内酰胺类 1.1 头孢匹普 (ceftobiprole) 该药是 J&J 公司针对耐甲氧西林葡萄球菌研究开发的 新一代头孢菌素, 通过结构改造, 对耐甲 多利培南 (dofipenem) 卡泊芬净 氧西林葡萄球菌所产生的青霉素结合蛋白 (caspofungin) 米卡芬净(micafungin) 2a 具有强大亲和力, 抑制细菌细胞壁合成 泼沙康唑 (posaconazole) 等 2 通过对现 而杀菌, 该产品具有一般第三 四代头孢 菌素特点, 对革兰阳性 阴性细菌以及铜绿假单胞菌具有良好活性, 对 MRSA 的 90% 细菌的最低抑菌浓度 (MIC90) 为 2 mg/l, 肠杆菌科细菌为 4 mg/l, 但对细菌超广谱 B- 内酰胺酶 (ESBLs) 不稳定 J&J 公司已经完成该产品用于复杂性皮肤软组织感染 院内感染肺炎的临床研究, 应用头孢匹普治疗,500 mg, 静脉注射,3/d, 皮肤感染有效率为 82%, 与对照药物 ( 万古霉素 + 头孢他啶 ) 相似,2 组患者 MRSA 分离率为 90% 与 86%, 不良反应少 1.2 比阿培南 (biapenem) 比阿培南由日本 Wyeth 公司开发,2002 年上市 比阿培南 7

9 对肾脱氢肽酶比美罗培南稳定, 不须要与肾脱氢肽酶抑制剂合用 比阿培南抗 G+ 菌活性与亚胺培南近似或稍差于后者, 优于美罗培南,MIC90 相当于亚胺培南的 2 倍 抗 G- 菌活性不如美洛培南, 与亚胺培南相似或稍强于后者, 其 MIC90为亚胺培南的 1/8-1/2 抗铜绿假单胞菌活性比亚胺培南强 2 倍 比阿培南 300 mg 静脉滴注后, 血药峰浓度 (Cmax) 为 17.1 mg/l, 消除半衰期 (t1/2 ) 为 1 h, 尿排泄为 60%-70% 比阿培南的临床疗效与亚胺培南相当, 对肺炎链球菌 流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌引起的慢性支气管炎急性加重 支气管扩张伴感染 大肠埃希菌和脆弱拟杆菌引起的腹腔内感染 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌和粪肠球菌引起的尿路感染等都可获得很 好的疗效 本品不良反应发生率低, 抽搐 感染和肺部感染以及严重的肠杆菌科细 发生率低于亚胺培南和美洛培南田 菌 厌氧菌和肠球菌感染等都具有良好疗 1.3 多利培南 (doripenem) 日本盐野义公司开发的碳青霉烯类药物 该药物具有广谱而强大的抗菌活性, 对铜绿假单胞菌的 链球菌 甲氧西林敏感葡萄球菌 溶血链 球菌 不动杆菌的 MIC90分别为 0.03 mg/l 0.5 mg/l 0.03 mg/l mg/l 0.06 mg/l 0.06 mg/l 16 mg/l, 均低于亚胺培南 健康受试者持续静脉滴注多利培南 mg 后,Cmax 为 8.1~63 mg/l,t 抛为 0.85~0.96 h,24 h 内 75% 原型从尿中排泄 多利培南 500 mg 与美罗培南 1 g( 静脉滴注,3/d) 分别治疗复杂性腹腔感染, 两者有效率分别为 82.8% 与 85.9%, 细菌学有效率分别为 81% 与 82.1% 多利培南治疗复杂性尿路感染的有效率为 82.1% 不良反应少 1.4 厄他培南 (erapenem) 厄他培南是由 Merck 公司开发的可用于社区感染的碳青霉烯类抗生素 该药物具有对人类的肾脱氢肽酶稳定 半衰期长的特点, 可一天一次用药 厄他培南对常见社区获得性感染菌 G- 菌 兼性厌氧菌和包括拟杆菌属在内的厌氧菌具有强大的抗菌活性, 但对铜绿假单胞菌 不动杆菌和肠球菌活性较弱 厄他培南对 B- 内酰胺酶的诱导作用弱 健康受试者单剂量静脉滴注 1.0g 后,Cmax 为 155 mg/l, 与人血浆蛋白结合率 >95%, 有浓度依赖特性, 血浆蛋白结合率随血药 物浓度增加而降低 48 h 内尿回收率为 42%, 主要由肾清除,76% 的代谢产物从 尿排出,24% 从胆汁排出,t1/2为 4.9 h 厄 他培南对于敏感致病菌引起的复杂的腹腔 感染 皮肤软组织感染 尿路感染 盆腔 效 厄他培南不良反应轻, 包括腹泻 (5.5%) 头痛(2.2%) 女性阴道炎 (2.1%) 静脉炎 / 血栓性静脉炎 (1.3%) MIC90 为 0.5 mg/l, 强于其他碳青霉烯类药 以及呕吐 (1.1%) 等 物 ; 对肠杆菌科 ( 包括产超广谱 B- 内酰胺酶 2 酮内酯类 (ketolides) 菌株 ) 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 肺炎 酮内酯类是由大环内酯类抗生素衍生 的新一类半合成抗生素 该药物抗菌作用机制与大环内酯类抗生素相似, 但其结构中的酮功能团可克服细菌对大环内酯类一林可霉素类一链阳菌素类 (maerolides lsneosamsds streptogramsns,mls) 的耐药性, 内酯环 C11 12 位烷基 / 芳基 - 氨基甲酸酯侧链部分的加人又增大了药物分子与细菌核糖体的结合能力, 使其具有抗 G+ 球菌的优势, 耐药发生率较低 该类药物对包括肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌 链球菌属和肠球菌等对红霉素敏感或耐药革兰阳性球菌均有良好抗菌作用 ; 与红霉素未见交叉耐药, 对具有 erma ermb mefe/a 型红霉素耐药或青霉素耐药细菌有抗菌作 8

10 用 ; 对流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌 卡他莫拉菌 肺炎支原体和肺炎衣原体有一定抗菌作用 已上市的新品种是泰利霉素 (telithromycin), 近期有导致患者严重肝功能损害的相关报道, 可能对本品应用产生影响 一些正在研发的产品, 包括赛霉素 (cethromycin) HMR-3004(RU64004) HMR-3562 HMR-3787 和 TE-802 等, 与泰利霉素具有类似的抗菌特点 3 喹诺酮类 (quinolones) 3.1 吉米沙星 (gemifloxacin) 由韩国 LG 生命科学公司研制开发,2003 年首次在韩国上市 吉米沙星是新氟喹诺酮类药物, 对细菌拓扑异构酶 Ⅳ 具有更强的亲和力, 由此大大改善了抗菌谱, 特别是对革兰阳性菌的作用更显著 吉米沙星是抗链球菌作用最强的治疗呼吸道感染的喹诺酮类药物, 对青霉素敏感 中度敏感和耐药的肺炎链球菌的 MIC90 为 0.03 mg/l, 对大环内酯类耐药肺炎链球菌也具有抗菌作用, 其活性是莫西沙星的 24 倍, 是环丙沙星的 16~ 32 倍 对甲氧西林敏感和耐药的表皮葡萄球菌 溶血葡萄球菌和人葡萄球菌的 MIC90 为 0.03~2mg/L, 其活性是莫西沙星的 2~4 倍, 是环丙沙星的 8~32 倍, 对肠球菌具有很强抗菌作用 对革兰阴性菌 厌氧菌 非典型病原体吉米沙星也具有良好抗菌活性 健康志愿者单剂口服吉米沙星 320mg 后,Cmax 为 2.33mg/L, 生物利用度为 85%, 药时曲线下面积 (AUC) 为 1O.98(h mg)/l, t1/2为 5.94 h 肾清除率约为 9.06 L/h, 有 25%~40% 的原型药物经尿液排出, 部分在肝脏代谢 本品用于治疗呼吸道感染 尿路感染 鼻窦炎 中耳炎或其他组织感染 安全性与其他氟喹诺酮类相似, 不良反应主要为轻度的头晕 恶心 皮疹等, 生育期女性 绝经后行替代治疗者以及用 药时间长的患者容易发生红斑皮疹 3.2 安妥沙星 (antofloxacin) 安妥沙星是由我国上海药物研究所与安徽环球制药有限公司共同研发的一类创新药物 该药通过对左氧氟沙星结构改造而来 体外抗菌试验结果显示, 安妥沙星的抗菌作用与左氧氟沙星相似, 对 MRSA 的活性较环丙沙星 氧氟沙星 司巴沙星和洛美沙星强 8~ 16 倍 对 A B 组链球菌的作用较环丙沙星 洛美沙星等强 2~8 倍 对多数革兰阴性菌作用与环丙沙星 氧氟沙星 司巴沙星和洛美沙星相似或强 对脆弱拟杆菌的抗菌作用也较环丙沙星 氧氟沙星和司巴沙星强 健康志愿者具有良好耐受性, 人体全面的 QTc 研究 ( 药物对心脏复极化影响研究 ) 结果显示, 安妥沙星对心脏毒性低于莫西沙星 ; 单次口服 200~500mg 后, 血 Cmax 为 1.89~4.32 mg/l,t1/2为 20h,48h 小便排泄率为 50% 左右 ; 第 Ⅱ Ⅲ 期临床试验证实对慢性支气管炎急性加重 社区获得性肺炎 肾盂肾炎 皮肤化脓性感染等具有良好疗效, 总有效率在 85% 以上, 与对照药物左氧氟沙星相似 ; 主要不良反应为消化道反应, 极个别患者有皮疹 转氨酶轻度升高等 4 甘胺酰环素类 (glycylcyclines): 替加环素 (tigecycline) 替加环素为美国 Wyeth 公司开发的四环素衍生物, 具有超广谱抗菌作用, 对革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌以及临床常见耐药菌包括 MRSA 耐万古霉素肠球菌 (VRE) PRSP ESBL+ 肠杆菌等具有抗菌活性, 但对铜绿假单胞菌 变形杆菌抗菌作用较弱 细菌所产生的四环素主动外排耐药机制对其无效, 对四环素耐药细菌有抗菌作用 替加环素 100mg 负荷剂量后 50 mg 静脉 9

11 滴注, 药代动力学参数 :Cmax 819.4ng/ml AUC 2185(ng h)/ml 总清除率(C1)229 ml /(h kg) 稳态分布容积(Vss)6.53 L/kg t 44.9 h, 同期水泡液的浓度为血药浓度的 74% 替加环素治疗皮肤软组织感染, 与万古霉素 / 氨曲南对照, 治疗组有效率为 83.3%~100%, 对照组为 73.5%~ 90.7%; 对腹腔感染治疗的有效率替加环素为 73.3%~100%, 亚胺培南为 70.6%~96.6%, 细菌清除率均在 90% 左右 患者对本品耐受性良好, 不良反应发生率约为 3%, 主要为头痛 发热 消化道反应以及转氨酶水平升高等 5 糖肽类与环酯肽类 (glycopeptides& cyclolipopeptides) 5.1 telavancin 与 dalbavancin telavancin 与 dalbavancin 分别由万古霉共同作用机制 利奈唑烷具有广谱的抗革 素 替考拉宁结构修饰而来, 主要针对临床耐药革兰阳性菌设计 两者对 MRSA PRSP 以及糖肽类耐药葡萄球菌 (GRSA) 均具有确切抗菌作用 telavancin 对 VanA 型耐药肠 球菌 (VRE) 具有抗菌作用, 而 dalbavancin 利奈唑烷 600mg 口服与静脉注射后, 对 VanA 型 VRE 缺乏抗菌作用 telavancin 8.5 mg/kg 静脉给药后,Cmax 为 89 mg/l, 别为 4.26 h 与 4.4 h, 组织分布广泛, 在血 t1/2 为 7 h, 适合每日给药一次 ; dalbvancin15mg/kg 静脉给药后,Cmax 为 312mg/L,t 为 149h, 适合每周给药一次 5.2 达托霉素 (daptomycin) 达托霉素是 第一个被批准上市的 作用方式不同于其他抗生素的一种具有环状结构的新型脂肽类抗生素 达托霉素通过结合细菌的细胞膜, 改变细胞膜电位, 使其快速去极化, 从而阻断细胞膜输送氨基酸, 抑制细菌 DNA RNA 和蛋白质的合成, 主要对革兰阳性菌, 包括 MRSA 万古霉素中介金黄色葡萄球菌 (VISA) VRE 有抗菌活性 健康受试者静脉滴注达托霉素 4~12 mg/kg 后, 稳态 Cmax 为 57.8~183.7 ug/l,t h,24 h 尿排出 60%, 蛋白结合率为 92% 临床上主要用于革兰阳性菌皮肤感染 血液感染与右侧心内膜炎, 常见的不良反应有胃肠道功能紊乱 注射部位反应 发热 头痛 失眠 眩晕 皮疹和血磷酸肌酸激酶 (CPK) 上升等 本品对肺表面活性物质不稳定, 不适于肺部感染治疗 6 噁唑烷酮类 (oxazolidones): 利奈唑烷 (1inezolid) 利奈唑烷是噁唑烷酮类化学 合成抗菌药物家族的第一个产品, 目前可 供应用的品种有口服片剂 混悬液和供静 脉输液使用的注射液 1/2 为 7.7~8.1 利奈唑烷主要通过与细菌 50S 核糖体 亚单位结合, 选择性地抑制细菌转录的始 动而发挥抗菌作用, 与其他抗菌药物没有 兰阳性菌作用, 包括多重耐药肺炎链球菌 MRSA 和 VRE 利奈唑烷对金黄色葡萄球菌的 MIC90 值是 4 ug/ml, 对肺炎链球菌的 MIC90 值是 2ug/ml Cmax 分别为 12.7 mg/l 与 12.9 mg/l,t 浆 肺上皮内层液 (ELF) 和肺泡 ( 上皮 ) 细胞的平均浓度分别是 7.3±4.9 ug/ml 64.3 ±33.1ug/ml 和 2.2±0.6ug/ml 30% 以原型经肾脏排泄 利奈唑烷主要用于治疗由青霉素耐药和多重耐药的肺炎链球菌所致肺炎 MRSA 所致复杂和单纯的皮肤和软组织感染或 VRE 感染 利奈唑烷的安全性很好, 主要不良反应是恶心 呕吐等消化道反应, 部分患者发生可逆性骨髓抑制 参考文献 12 篇略 本文摘自 传染病信息 2008 年第 21 卷第 4 期 :203~206 1/2 分 10

12 合理用药 喹诺酮类抗菌药在感染病治疗中的适应证及其合理应用 : 专家共识 为提高抗感染治疗水平, 促进合理用药, 复旦大学附属华山医院抗生素研究所和 中国感染与化疗杂志 社于 2008 年 8 月 3 日在上海共同举办了 喹诺酮类抗菌药合理应用专家座谈会 20 余位来自呼吸科 血液科 肾病科 感染科 外科 ICU 妇产科 耳鼻喉科等各专业领域从事抗感染治疗的著名资深 l 临床医学专家参加了会议, 并达成了共识 现撰文如下, 供各科医师应用该类药物时参考 一 背景情况喹诺酮类 (quinolones), 尤其氟喹诺酮类 (fluoroquinolones) 药物是近 20 余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药 该类药物的化学结构 作用机制均不同于其他抗生素或抗菌药 较早开发的氟喹诺酮类药物 主要对临床常见的需氧革兰阴性杆菌具有良好的抗菌作用 近年来上市的 呼吸喹诺酮类 药物增强了对肺炎链球菌及其他链球菌属等需氧革兰阳性菌的抗菌活性和对肺炎支原体 肺炎衣原体和嗜肺军团菌的抗微生物作用 该类药物在体内感染部位组织体液浓度高, 在一般抗菌药不易达到的肺上皮细胞衬液 前列腺组织 骨组织中浓度也可达到同期血药浓度的 1~2 倍 ; 不良反应大多轻微 ; 其消除半衰期较长, 许多口服品种吸收完全, 因此口服及静脉给药均可减少给药次数, 并适宜于序贯治疗 该类药物的上述特点使其在抗感染治疗领域中广泛应用 我国白 1985 年第一个氟喹 诺酮类药物诺氟沙星 (norfloxacin, 氟哌酸 ) 问世以来, 数十种不同品种的口服或静脉制剂已投入临床应用, 在治疗各类感染获得良好疗效的同时, 也出现了病原菌耐药性的增长, 且以大肠埃希菌为主 以耐药性增长最显著的大肠埃希菌为例, 对氟喹诺酮类药物的耐药率自 1989 年的 O~ <5%, 至 1992 年的 32%~41%,1993 年至今已达 50%~60% 甚至更高 肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对该类药物的敏感性则有差别, 产超广谱 B 内酰酶 (ESBLs) 者耐药率较高, 可达 50% 或更高, 非产 ESBLs 者耐药率 16%~40% 阴沟肠杆菌 沙雷菌属 变形杆菌属 志贺菌属等的耐药率多低于 20%~30%, 伤寒沙门菌等则 <10% 左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物对社区获得呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌 ( 包括青霉素不敏感株 ) 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌等仍保持了良好的抗菌活性, 对该类药敏感者达 90% 以上 国内大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药性迅猛增长的原因尚不完全清楚 然而自上世纪 80 年代末和 90 年代初以来该类药物的过度临床应用, 则是耐药性迅速升高的重要原因之一 有报道先前使用氟喹诺酮类药物是出现氟喹诺酮类耐药大肠埃希菌 (FREC) 感染的独立危险因素口引 此外 FREC 增多也可能与饲养食用动物中应用喹诺酮类药物有关 早在 1998 年世界卫生组织已报告中国在食用动物中每年使用喹诺酮类药物的量远高于英国 欧盟国家和韩国的总和 11

13 当前喹诺酮类药物的不合理应用主要表现在 :1 在一些非细菌性感染患者中应用该类药物, 如以病毒性感染为主的呼吸道疾病 上感 急性支气管炎等疾病中的应用 2 无指征的围手术期预防用氟喹诺酮类 3 不进行病原菌药敏测定, 广泛用于泌尿生殖系感染 4 有可能导致细菌耐药的一日多次小剂量给药的治疗方案在我国仍普遍采用 在我国对氟喹诺酮类药物治疗各类感染的大系列的随机对照临床研究资料相对较少, 但借鉴国外大量临床数据, 包括基于充足的临床证据制定的各种感染病诊治指南, 以及国内结合国情制定的各相关指南 ; 参考国内近期细菌耐药性监测资料和对照我国药典临床用药须知中所列氟喹诺 酮类药物适应证, 仍可制定合理应用该类不同程度肾功能减退患者 高龄患者应用 药物的策略, 以减少氟喹诺酮类药物的无指征滥用, 并减缓细菌耐药性的增长, 从而延长该类药物的使用寿命 此即为专家达成共识的基础 很少应用, 以下主要叙述氟喹诺酮类药物 合理应用中需综合考虑的问题 ( 一 ) 氟喹诺酮类药物的临床应用是否 遵循循证医学的原则即是否遵循了在充足的临床证据基础上制定的国外 国内相关感染诊治指南, 以及获准的临床适应证 因为指南中推荐的治疗方案, 是经大量临床资料证实, 并确立了其用于特定感染患者的有效性和安全性 需加以注意的是, 在我国已获准生产的一些氟喹诺酮类品种的临床适应证是否有充足的临床证据 ( 资料 ) 支持 因为在国产氟喹诺酮类药物中, 除个别品种外, 均系仿制药, 目前说明书 中所列适应证远多于原研药说明书中所载 如咽炎 扁桃体炎 急性支气管炎 心内膜炎 化脓性脑膜炎等也列为适应证, 而此并未见于原研药的适应证中, 将药物用于缺乏充足 I 临床依据的 适应证, 药物的有效性和安全性均难以预料 ( 二 ) 氟喹诺酮类药物临床应用的安全性氟喹诺酮类药物临床应用大多较安全, 但仍需注意 :1 在未成年人 妊娠期 哺乳期患者中应用的安全性和有效性并未建 立, 仍应避免使用 有报道以环丙沙星治 疗小儿患者复杂性尿路感染有效, 但鉴于 该类药物对小儿骨 关节损害等不良反应 增长的风险, 一般情况下, 仍不宜选用 2 避免在有中枢神经疾病患者中的应用, 因易发生抽搐等不良反应 ( 参见下述 ) 3 主要经肾清除的氟喹诺酮类药物, 如氧氟沙星 左氧氟沙星等需依据肾功能减退情况减量用药 近年来伴随着该类药物的广泛临床应 二 喹诺酮类药物合理应用需综合考虑的 用, 少见而严重的不良反应的发生日益受 因素 到高度关注 以下情况均应充分权衡该类 目前萘啶酸在临床已不用, 吡哌酸也 药物对患者的风险和受益后方可使用, 尤 其应避免在一些高危因素患者中的应用 : 1 心血管系统, 喹诺酮类药物可致 QTc 延长, 偶可发展至尖端扭转室速 (Torsades de pointes) 等严重心律紊乱 患者原有 QTc 延长 充血性心力衰竭 合并使用 IA 类和 Ⅲ 类抗心律失常药 低钾血症等均是出现 QTc 延长的危险因素 格帕沙星 司氟沙星相对多见, 前者已因此退出市场 2 肌肉骨骼系统, 肌腱炎及肌腱断裂的不良反应在喹诺酮类药物中较其他类药物明显多见 近期美国食品及药品管理局 (FDA) 发布信息, 要求在喹诺酮类药物处方信息中将该类药物应用可增长发生肌腱损伤风险的信 12

14 息加框警示, 并指出在以下人群中风险增大 : 大于 60 岁, 使用糖皮质激素, 接受心 肺 肾移植者 该不良反应可累及许多部位的肌腱, 但以跟腱为多 培氟沙星 诺氟沙星 依诺沙星 司氟沙星 环丙沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 氧氟沙星等均可发生此类不良反应 3 抽搐 幻觉 神志改变等严重中枢神经系统反应, 原有癫痫等中枢神经系统基础疾病患者, 肾功能减退患者应用主要自肾排出的喹诺酮类药物未减量者, 易于发生上述不良反应 4 严重肝损害致肝坏死或肝功能衰竭, 曲伐沙星因此不良反应已被限制应用 5 溶血尿毒症 如替马沙星所致的以溶血为主要表现的急性肾功能不全 该药已被停止临床应 用, 其他喹诺酮类药物中偶可发生 6 对药物耐药性的迅猛增长是该类药物临床使 血糖的影响, 以加替沙星最为多见, 可致低血糖或高血糖, 因此使用过程中需严密监测血糖, 糖尿病患者不宜应用 7 主要或部分经肝酶系统代谢清除的氟喹诺酮类 反应 8 光敏反应和光毒性, 洛美沙星 氟罗沙星 司氟沙星 依诺沙星 培氟沙 星等相对较多见 ( 三 ) 氟喹诺酮类药物各品种抗菌活性的差异氟喹诺酮类药物具有广谱抗菌活性, 对需氧革兰阴性菌和革兰阳性菌均具良好抗菌作用, 但不同品种对不同种类细菌的抗菌活性仍有差别 较早临床应用的环丙沙星 氧氟沙星 诺氟沙星等主要对肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌等革兰阴性菌具良好抗菌作用, 而对革兰阳性菌, 除对葡萄球菌 ( 甲氧西林敏感株 ) 有较好抗菌作用外, 对社区获得呼吸道感染常见病原 菌如肺炎链球菌 化脓性链球菌的抗菌活性均轵低 ; 近期临床应用的品种, 如左氧氟沙星 莫西沙星 加替沙星 吉米沙星等则增强了对肺炎链球菌 化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体 肺炎衣原体及嗜肺军团菌等社区获得呼吸道感染病原微生物的作用, 因此又被称为 呼吸喹诺酮类 由于抗菌活性的差别, 环丙沙星等氟喹诺酮类药物并不宜用于治疗以肺炎链球菌 化脓性链球菌等为主要病原菌的 社区获得性呼吸道感染, 如社区获得性肺 炎 (CAP) 等, 呼吸喹诺酮类药物则有指征用 于上述感染 ( 四 ) 病原菌耐药性变迁情况需参考当前国内常见病原菌对该类药物耐药或敏感 情况合理用药 大肠埃希菌对氟喹诺酮类 用中需严加关注的问题 大肠埃希菌是尿路感染 生殖道感染和腹腔感染等的主要病原菌, 该菌对氟喹诺酮类药物的耐药率 已达半数以上, 且所有氟喹诺酮类品种之 药物如依诺沙星 培氟沙星 环丙沙星等, 间呈现交叉耐药 因此用于上述感染时宜 可抑制茶碱类 咖啡因 华法令等在肝脏 参考细菌药敏结果选用 ( 注 : 国内尚缺乏社 的代谢, 致上述药物血浓度升高而致不良 区获得上述感染病原菌的药敏资料, 现有 耐药监测资料近 90% 菌株分离自住院患者 ) 社区获得性呼吸道感染, 如 CAP 慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病伴急性细菌性感染 (AECB 或 AECOPD) 的主要病原菌 : 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌等的 90% 以上菌株对呼吸喹诺酮类药物呈现敏感, 因此目前该类药物仍可按欧美国家及我国相关诊治指南所述作为初始经验治疗的选用药物 其他各种适应证的主要病原菌耐药情况可参见表 1 因此, 在我国需综合考虑上述各方面因素. 并参照国内外临床和实验室依据, 13

15 正确 合理应用氟喹诺酮类药物 可供参照的国内外主要依据有 :1 美国和欧洲等国家以及我国相关学会制定的指南中有关氟喹诺酮类药物临床应用指征 ;2 中华人民共和国药典临床用药须知 2005 年版中所载喹诺酮类药物临床适应证等相关资料 ; 3 美国 Physicians Desk Reference(PDR)2008 中氟喹诺酮类药物临床适应证 ;4 国内近 5 年来较大系列细菌耐药性监测资料 三 正确掌握氟喹诺酮类药物的临床适应证正确合理应用氟喹诺酮类药物的前提是仅在诊断为细菌性感染者, 方有指征选用 在各种细菌所致的各类感染中如何正 确选用氟喹诺酮类药物, 综合国内外临床希菌等肠杆菌科细菌为多见, 由于该类药 和实验研究证据和资料, 叙述如下, 供参考 ( 表 1) ( 一 ) 泌尿生殖系感染 1. 尿路感染 : 大肠埃希菌是尿路感染的主 1/3(32%) 鉴于目前大肠埃希菌对氟喹诺 酮类药物的耐药株已达半数以上, 因此应 参照细菌药敏结果选用氟喹诺酮类药物 ; 少数情况下, 如患者系初发, 以往从未应用过喹诺酮类药物, 该类药物亦可用于初治病例, 但需先留取尿培养标本, 如获病原菌则可参考药敏试验结果, 必要时依治疗反应凋整用药 在选用品种中需注意, 由于诺氟沙星口服吸收不完全 ( 吸收给药量的 30%~ 40%, 难以在感染组织中达有效药物浓度, 因此仅宜选用于急性膀胱炎 呼吸喹诺酮类药物中的莫西沙星及吉米沙星并未批准 用于尿路感染 2. 淋菌性尿道炎 宫颈炎 直肠炎及非淋菌性尿道炎 宫颈炎 : 由于淋病奈瑟菌对氟喹诺酮类药物耐药者已达 80)% 以上, 现已不再推荐应用该类药物, 但由沙眼衣原体等所致的非淋菌性感染, 氧氧沙星和左氧氟沙星仍可作为多西环素或阿奇霉素等首选药的替代选用药物 3. 软下疳 : 由杜克嗜血杆菌引起, 环丙沙星可作为首选药头孢曲松或阿奇霉素的替 代选用药物 4. 腹股沟肉芽肿 : 由肉芽肿鞘杆菌所致, 环丙沙星可作为首选药多西环素的替代选 用药物 5. 慢性细菌性前列腺炎 : 慢性前列腺炎患 者中仅少数系细菌感染 病原菌以大肠埃 物在前列腺组织及前列腺液中浓度均高, 因此虽病原菌耐药者多见, 仍可依据药敏结果选用氟喹诺酮类药物 6. 盆腔炎性疾病 : 感染性盆腔炎性疾病 要病原菌, 在社区获得性急性膀胱炎和急 (PID) 包括输卵管炎 输卵管一卵巢脓肿 性肾盂 肾炎中, 该菌可占病原菌的 80%~ 脓毒性流产 子宫内膜炎和盆腔腹膜炎等 90%, 在复杂性尿路感染中也约占 主要病原菌有淋病奈瑟菌 衣原体 大肠 埃希菌等肠杆菌科细菌 脆弱拟杆菌等厌氧菌及链球菌属等 鉴于目前该病的主要病原菌之一, 淋病奈瑟菌对氟喹诺酮类药物耐药率达 80% 以上, 近期美国相关指南及指南修订意见已不再推荐氟喹诺酮类药物作为盆腔炎性疾病的初始经验治疗, 仅在不适于应用头孢菌素类抗生素的患者中, 淋病奈瑟菌感染概率甚低或药敏试验该菌对氟喹诺酮类药物呈现敏感的患者, 可替代选用氧氟沙星或左氧氟沙星口服治疗 PID 的门诊患者 ( 二 ) 呼吸道感染 1.CAP: 其主要病原肺炎链球菌 流感嗜 14

16 血杆菌 卡他莫拉菌和肺炎支原体 肺炎衣原体等对呼吸喹诺酮类药物均高度敏感 因此左氧氟沙星 莫西沙星等可作为 CAP 初始经验治疗方案之一 ( 表 1) 主要用于以下情况的患者 :1 门诊治疗者, 有心 肺 肝 肾等疾病, 糖尿病, 恶性肿瘤, 免疫性疾病等基础病者, 在此前 3 个月内有使用抗菌药物史者, 可选用呼吸喹诺酮类或 β 内酰胺类联合大环内酯类抗菌药物两种方案之一 2 住院, 非 ICU 或 ICU 患者, 呼吸喹诺酮类或 β 内酰胺类联合大环内酯类抗菌药物两种方案之一 其中青霉素过敏患者, 推荐选用呼吸喹诺酮类药物 3 CAP 患者考虑病原菌有铜绿假单胞菌可能时 可选用对肺炎链球菌和铜绿假单胞菌均有效的 β 内酰胺类抗生素联合环丙沙星 或左氧氟沙星 西沙星 糖尿病足等患者多系需氧菌及厌 2. 医院获得性肺炎 (HAP): 包括呼吸机相关肺炎 (VAP) 和卫生保健相关性肺炎 (Healthcare-associatedpneumonia, HCAP) 对早发且无耐多药菌危险因素的 的 β 内酰胺类 ( 头孢菌素类或碳青霉烯类 或 B 内酰胺类抗生素与酶抑制剂合剂 ) 联合 环丙沙星或左氧氟沙星, 或联合氨基糖苷 类抗生素 以上均为初始经验治疗方案 HAP 感染病原菌药敏个体差异大, 在初治后宜根据药敏结果调整给药方案 3.AECB 或 AECOPD: 以社区获得性流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 肺炎克雷伯菌等病原菌为主, 对左氧氟沙星 莫西沙星和环丙沙星等多晕现敏感, 可作为初始经验治疗方案之一, 如有铜绿假单胞菌感染可能时, 宜选环丙沙星或左氧氟沙星 4. 急性窦炎 : 病原菌以肺炎链球菌 流感 嗜血杆菌和卡他莫拉菌等为主 可选用阿莫西林一克拉维酸或头孢克洛或头孢丙烯 上述病原菌对呼吸喹诺酮类药物呈现敏感, 该类药物在感染部位分布广泛, 浓度高, 在成人患者中与上述 β 内酰胺类抗生素均可作为初始经验治疗药物 ( 三 ) 皮肤及皮肤结构感染 (SSTI) 非复杂性皮肤软组织感染病原菌以金葡菌 ( 甲氧西林敏感 ) 化脓性链球菌为主, 轻症者只需局部用药 ; 皮损多发, 或伴全身症状者 可首选口服头孢菌素类或氯唑西林等, 也 可选用左氧氟沙星或莫西沙星 复杂性皮 肤软组织感染, 疑为肠杆菌科等革兰阴性 菌所致切口感染者, 可选用第三代头孢菌素类或氨苄西林 - 舒巴坦等 B 内酰胺类抗生 素, 也可选用环丙沙星 左氧氟沙星或莫 氧菌混合感染 上述氟喹诺酮类药物可联合应用克林霉素或甲硝唑 如疑为甲氧西林耐药金葡菌所致者, 则不宜选用氟喹诺 酮类药物 HAP, 可选用 B 内酰胺类抗生素或左氧氟沙 ( 四 ) 骨和关节感染氟喹诺酮类药物在骨和 星 环丙沙星 ; 如系迟发并有耐多药菌感 关节中药物浓度较高, 可用于该部位感染 染危险因素者可选用对铜绿假单胞菌有效 的治疗 常见病原菌有金葡菌 肠杆菌科 细菌 铜绿假单胞菌 由于病原菌不同, 治疗方案有很大差别, 且疗程长, 宜参照药敏结果选用氟喹诺酮类 无法获病原菌者, 也可选用本类药物作经验治疗, 有甲氧西林耐药金葡菌可能者, 不宜选用氟喹诺酮类药物 ( 五 ) 腹腔感染包括以下感染 :1 急性细菌性腹膜炎 : 原发性 继发于腹内脏器穿孔后 持续性非卧床腹透相关性腹膜炎 2 急性坏死性胰腺炎继发感染 胰腺脓肿 3 急性细菌性肝脓肿 4 急性胆道感染 腹腔感染的病原菌多为大肠埃希菌等肠杆菌科细菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌的混合感 15

17 染 腹腔感染起病急, 病初一般无法获得病原学资料, 因此常采用初始经验抗菌治疗 由于肠杆菌科细菌对喹诺酮类药物耐药性的增高, 尤其是 ICU 分离株产 ESBLs 者 ( 对喹诺酮类药物也多呈耐药 ) 显著为多, 因此在 ICU 继发性腹膜炎重症患者的经验治疗宜选用碳青霉烯类或 8 内酰胺类抗生素及其酶抑制剂复方 依据病原菌药敏情况也可选用第三 四代头孢菌素类或环丙沙星 + 甲硝唑 轻 中度感染住院患者可选用氨苄西林 - 舒巴坦或头孢噻肟或头孢曲松 + 甲硝唑, 或莫西沙星, 替代选用药有环丙沙星或左氧氟沙星或头孢吡肟 + 甲硝唑 ( 六 ) 感染性腹泻志贺菌 非伤寒沙门菌 副溶血弧菌等所致成人腹泻, 氟喹诺酮类药物是宜选药物之一, 需注意细菌性痢疾 的主要病原菌福氏志贺菌近年来对氟喹诺氟喹诺酮类药物属浓度依赖性抗菌 酮类药物耐药率有增高趋势, 已获知病原菌者, 宜参照药敏结果选用药物 ( 七 ) 伤寒等沙门菌感染伤寒沙门菌 90% 以上菌株对氟喹诺酮类药物呈现敏感 成年 ( 八 ) 中性粒细胞减少症发热时的经验治疗 口服环丙沙星联合阿莫西林 - 克拉维酸仅 适用于该病低危患者的经验治疗 ( 九 ) 细菌性脑膜炎氟喹诺酮类药物不用于病原尚未明确的化脓性脑膜炎的初始经验治疗 目前常用的氟喹诺酮类药物中也未获准用于细菌性脑膜炎 曾有指南提及氟喹诺酮类药物作为脑膜炎奈瑟菌或流感嗜血杆菌或大肠埃希菌脑膜炎的次选药物之一, 但临床证据并不充足 ( 十 ) 结核病环丙沙星和氧氟沙星是二线抗结核药之一, 可与其他抗结核药联合用于难以应用一线抗结核药或一线药物疗效不 佳的肺结核病患者 ( 以上 2 种氟喹诺酮类药物用于结核病的适应证在美国均未获 FDA 批准 ( 十一 ) 氟喹诺酮类药物作为围手术期的预防用药早年国外曾有作者报道环丙沙星用于经直肠前列腺活检手术的预防用药, 是基于该药与庆大霉素相对照, 可较庆大霉素减少菌血症的发生, 环丙沙星和庆大霉素应用后菌血症的发生率各为 7% 和 37% 但目前国内大肠埃希菌对该类药物耐药率 在如此高的情况下, 肠道 泌尿道又是大 肠埃希菌的主要寄殖部位, 因此该类药物 并不宜作为涉及肠道或泌尿道手术的围手 术期常规预防用药 四 引入药动学 / 药效学 (PK/PD) 理念, 改进氟喹诺酮类药物给药方案 药, 血药峰浓度 (Cmax) 与抗菌药抑制细菌生长的最低抑菌浓度 (MIC) 之比, 以及药时曲线下面积 (AUC) 与 MIC 之比是预期杀菌作 用和临床疗效的重要参数 Cmax/MIC90 达 人伤寒可首选氟喹诺酮类药物作为经验治 5~10 时预示对感染灶细菌具杀灭作用, 而 疗 未成年人 妊娠期 哺乳期患者不宜 对肺炎链球菌而言, 如 AUC0~24/MIC90 达 25 选用 63 时则可达良好的临床和微生物学疗效 一些呼吸喹诺酮类药物在欧美国家一日剂量一次给予的给药方案已证实可获良效 而国内左氧氟沙星等一日剂量分多次给予的给药方案仍在普遍应用中, 此沿用给药方案并不能达到上述 PK/PD 参数, 并可能由于未达到杀菌活性而促使耐药现象发生 因此借鉴于国外临床经验和国内所开展的 PK/PD 和临床研究, 可在左氧氟沙星等已积累了较多临床依据的药物中推荐一日剂量一次给药的治疗方案, 如左氧氟沙星 500mg 1 日 1 次给药治疗 CAP 等感染, 以期在达到良好临床和微生物学疗效的同时, 也杀灭病灶中细菌 以减少细菌耐药性的发生 16

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19 ( 接上页 ) 本文摘自 中国感染与化疗杂志 2009 年 3 月 20 日第 9 卷第 2 期 18

20 不良反应 什么是药品不良反应? 药品作用于机体, 除了发挥治疗的功效外, 有时还会由于种种原因而产生某些与药品治疗目的无关而对人体有损害的反应, 这就是药品不良反应 ( 英文 Adverse Drug Reaction, 缩写为 ADR) 国际上给药品不良反应下的定义为 : 药品不良反应是指药品在预防 诊断 治病或调节生理功能的正常用法用量下, 出现的有害的和意料之外的反应 它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应 而国家药品监督管理局 卫生部发布的 药品不良反应监测管 引发新的疾病, 甚至致人于死地 如何最 大限度地发挥药物的疗效, 最大限度地减少不良反应, 这是临床需解决的关键问题 在现实生活中, 药品不良反应的发生率是相当高的, 特别是在长期使用或用药量较大时, 情况更为严重甚至出现严重的毒副反应 严格地讲, 几乎所有药物在一 定条件下都可能引起不良反应 但是, 只 要合理使用药物, 就能避免或使其危害降 低到最低限度 这就要求人们在用药前全 面地了解该药的药理性质, 严格掌握药品的适应症, 选用适当的剂量和疗程, 明确 药品的配伍禁忌 在用药过程中还应密切 理办法 下的定义则为 : 药品不良反应是观察病情的变化, 及时发现药品产生的不指合格药品在正常用法用量下出现的与用良反应, 加以处理, 尽量避免引起不良的药目的无关的或意外的有害反应 后果 对于一些新药, 由于临床经验不够, 药品不良反应一般可分为副作用 毒对其毒副作用观察及了解不够, 在使用时性反应 过敏反应和继发感染 ( 也称二重就更应十分慎重 感染 ) 四大类 不良反应有大小和强弱的差异, 它可以使人感到不适 使病情恶化 药品不良反应该由谁来报告? 根据国家药品监督管理局 卫生部发布的 药品不良反应监测管理办法 第二条的规定, 药品生产经营企业和医疗预防保健机构应按规定报告所发现的药品不良反应 根据这条规定, 这些单位里的医师 药师 护士都有责任报告 药品不良反应不是医疗事故, 也不是医疗差错, 医护人员对此应有深刻认识, 发现药品不良反应, 或者在用药过程中发现患者出现不适, 只要排外疾病因素, 怀疑不适可能由药物引起, 均应向相关部门报告, 即我们通常所说的 可疑即报 19

21 信息交流 全面评价氟尿嘧啶类药物 氟尿嘧啶类药物临床应用胃肠专家研讨会纪要 2008 年 12 月 27 日, 氟尿嘧啶类药物临床应用胃肠专家研讨会在北京召开, 会议由中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士 中山大学附属肿瘤医院万德森教授及上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授共同主持,20 多位国内知名肿瘤学专家与会, 着重就氟尿嘧啶类药物的发展及其在胃肠道肿瘤治疗中的地位 晚期结直肠癌的维持治疗 如何全面评价各种氟尿嘧啶类药物等问题进 行了深入剖析与探讨, 择其要点简报如 8.1 个月, 其中维持治疗超过 3 个月患者的 下 中位 PFS 期达 11.0 个月 完成 XELOX 化 1. 晚期结直肠癌的维持治疗军事医学科学院附属医院 ( 解放军 307 医院 ) 肿瘤中心徐建明教授点评了晚期结直 向抑制表皮生长因子受体 (EGFR) 的西妥昔单 抗和帕尼单抗的出现, 结直肠癌的治疗已经 从几十年前只有单一的化疗药物 5- 氟尿嘧 啶 (5-FU), 发展到目前具有多种选择 这种局面带来的是晚期结直肠癌治疗观念的 与时俱进 其根本就是要在临床实践中, 根据药物疗效 毒性和患者体力等各方面的状况, 恰当有序地全面制订治疗计划 原来化疗主张 效不更方, 一个治疗方案应一直使用到无效或患者不能耐受 基于 打打停停 策略的 Optimox1 和 Optimox2 研究证实, 联合化疗获益后, 并不 能完全停用化疗 就选用何种方案维持治疗方面, 换之以 5-FU 单药维持, 可取得与 继续联合化疗直到肿瘤进展 相同的获益 2008 年世界胃肠肿瘤大会上报告的 XelQuali 研究提示, 晚期结直肠癌患者在 XELOX 方案 [ 卡培他滨 ( 希罗达 )+ 奥沙利铂 ] 化疗 4 个周期获益后, 以卡培他滨单药维 持至肿瘤进展, 中位无进展生存 (PFS) 期达 疗 4 个周期 卡培他滨维持至失败 继续 XELOX 化疗至进展 模式治疗患者的中位 生存期长达 23.1 个月 并且, 卡培他滨单 肠癌维持治疗的现状 随着靶向药物如针对 药维持治疗期间的 3~4 级血液和非血液学 血管内皮生长因子 (VEGF) 的贝伐单抗以及靶 毒性发生率明显低于 XELOX 方案 上述研 究再次验证了 Optimox 模式, 即联合化疗获益后, 以单个氟尿嘧啶类药物进行维持治疗的可行性 2008 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 会议上, 出现了即使贝伐单抗治疗失败后, 仍建议继续应用的观点 曼库索 (Mancuso) 等的临床前研究显示, 抗血管生成药物作用 7 天后, 肿瘤区域新生血管明显减少, 但在药物撤除 7 天后, 肿瘤区的新生血管又恢复到用药前水平 上述研究为抗血管生成药物的长期使用提供了理论基础, 并就此逐渐衍生为 beyond progression 的 20

22 观点, 认为即使在贝伐单抗联合化疗失败后, 继续应用贝伐单抗仍能使患者获益 在专家讨论中, 中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授指出, 柳叶刀 (Lancet) 杂志早在 2003 年即发表了有关维持化疗的文章, 国内各家单位在结直肠癌维持治疗等方面也积累了不少临床病例和应用经验 但对维持治疗期间使用何种方案 药物剂量大小 维持治疗时间长短等问题, 仍需进一步探讨 孙燕院士认为, 维持治疗在血液学肿瘤领域的地位已基本确立, 就实体瘤而言, 以往大家认为维持化疗可诱导耐药 导致免疫抑制 加剧不良反应 产生新的肿瘤等, 因而多持反对态度 但目前出现了对某些实体瘤也给予维持治疗的观点, 如芳香化酶抑制剂治 题是, 缺乏明确有助于指导临床的监测指标 2. 从药理学和酶学角度评价氟尿嘧啶类 药物疗效 影响氟尿嘧啶类药物疗效的相关因素中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授系统回顾了以 5-FU 为代表的氟尿嘧啶类药物作为胃肠道肿瘤化疗基本药物所经历的半个世纪历程 在此期间, 为了充分发挥 5-FU 的疗效, 进一步降低副作用, 在 5-FU 使用方法方面进行了很多改良, 现已公认持续静脉输注优于静脉推注 同时, 药物学及其相关领域的专家也在不断尝试改变 5-FU 的结构 卡培他滨是 5-FU 的前体药物, 在体内经胞苷脱氨酶和胸苷酸磷酸化酶 (TP) 代谢激活为 5-FU 由于骨髓中胞苷脱氨酶和 TP 低表达, 卡培他滨在肠黏膜 血液和骨髓中代谢为 5-FU 的量较少, 从而肠道和血液学毒性较轻 与之相反, 多数肿瘤细胞内 TP 含量显著多于血浆和正常组织, 因此在肿瘤组织内卡培他滨更多地代谢为 5-FU, 肿瘤组织内 5-FU 浓度比血浆和正常组织高数倍至数十倍 因此, 卡培他滨具有 副作用小 对肿瘤靶向性强的特点 另外, 卡培他滨连续口服的药物动力学与持续静 脉输注接近, 并且患者可在家服药, 减少了 住院和静脉置管等处置的费用, 提高了生 活质量 疗乳腺癌的给药时间出现延长的趋势, 淋巴专家们还讨论了影响氟尿嘧啶类药物瘤的维持治疗, 在肺癌领域也有类似报告 此疗效的一些相关因素, 认为由于 5-FU 属于外, 对恶性肿瘤已经确立了慢性病的概念, 在代谢拮抗剂,5-FU 的靶酶胸苷酸合成酶治疗肿瘤的同时, 日益强调改善患者的生活 (TS) 和分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 质量 目前出现的很多口服药物, 可避免长期的表达, 可能对其疗效的发挥影响很大 静脉用药, 在一定程度上能够满足家庭治疗 2007 年詹森 (Jensen) 等的研究中,303 例和长期维持治疗的要求 目前亟待解决的问结直肠癌患者术后接受 5-FU 辅助治疗, 其 中肿瘤组织 TS 低表达 DPD 高表达者的无复发生存期及总生存 (OS) 期均缩短 另有研究提示,DPD 基因突变与 5-FU 相关毒性有密切关系 此外, 细胞色素 P4502A6 的基因多态性影响个体对替加氟的清除率, 增加其毒性 S-1 则秉承了尿嘧啶 / 替加氟的复方药物模式, 以 5-FU 的前体药物替加氟为主要化疗成分, 同时添加了化学修饰剂吉美嘧啶 (CDHP) 及奥替拉西 CDHP 抑制肝脏 DPD 的活性, 阻止肝脏 5-FU 的降解, 使 5-FU 在血浆和组织中的浓度得以维持更长时间, 起到了模拟 5-FU 持续静脉输注的作用 奥 21

23 替拉西可减少 5-FU 磷酸化所产生的胃肠道副作用 在药效机理方面,DPD 抑制尽管可保持体内较高浓度的 5-FU 不被降解, 惜难以达到肿瘤区域高浓度, 此外, 还带来全身 DPD 抑制导致的不良反应增多, 不同个体的药物代谢酶差异等造成的治疗窗窄 治疗稳定性下降等诸多问题 而卡培他滨通过人体内多步代谢和肿瘤内靶向激活等机制, 减少毒性, 肿瘤组织普遍高表达的 TP 使卡培他滨在肿瘤细胞内代谢为更多的 5-FU, 达到肿瘤局部高浓度, 不再是简单的模拟静脉给予 5-FU, 主要影响因素是肿瘤组织的 TP/DPD 活性比率 口服氟尿嘧啶类药物疗效评价朱正纲教授将氟尿嘧啶类药物发展历程中的重要事件归纳为 :1 亚叶酸钙 (LV) 的生 在给药方式 不良反应 疗效等方面都已显 现优势 多项高级别的循证医学研究结果也 已经确定了卡培他滨在胃癌一线治疗中的地 位 而 S-1 目前仅有单药作为胃癌术后辅助治疗的 Ⅲ 期临床研究证据 在结直肠癌的临床研究中, 已经证明 XELOX 方案的疗效与 FOLFOX 方案 [ 奥沙利铂 +5-FU+LV] 相当, 但副作用更小, 生活质量更优 2008 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 会议上报告的对 REAL2 和 ML17032 的荟萃分析表明, 对进展期食管 - 胃癌, 以卡培他滨为基础的化疗方案疗效优于以 5-FU 为基础的方案 上述临床证据已基本奠定了卡培他滨在胃肠道肿瘤治疗中的骨架药物地位, 并有望替代 5-FU 对 S-1 联合其他化疗药物治疗胃癌 也有一些尝试, 但就现有证据而言, 并未显 示有其优于 5-FU 的报告 韩国学者在 65 岁以上老年胃癌患者中, 比较了卡培他滨 与 S-1 的疗效, 尽管二者在 PFS 和 OS 方面 化调节 ;2 持续静脉输注 ;3DPD 抑制 ;4 口无显著性差异, 但在趋势上前者均优于后服药物的出现与结构改进 北京大学附属肿者, 二者的不良反应谱无显著性差异 但该瘤医院沈琳教授也指出, 口服剂型的出现是研究病例数不多, 尚待扩大样本量的研究 氟尿嘧啶类药物发展过程中的重要突破 在由美国 M.D. 安德森 (Anderson) 癌症目前新型抗肿瘤靶向治疗药物不断出现的情中心阿贾尼 (Ajani) 教授主持的 FLAGS 研况下, 氟尿嘧啶类药物在胃肠道肿瘤治疗中究, 比较了 S-1 联合顺铂与 5-FU 联合顺铂的地位仍难以动摇 卡培他滨与 5-FU, 前者作为进展期胃癌一线治疗的疗效, 先期透 露的数据显示, 前者亦未达到预先设定的目标 本文摘自 中国医学论坛报 第 1143 期 ( ) 第 35 卷第 6 期 22