459 取, 適度的運動, 定期的眼底檢查足部保養, 都是糖尿病自我照護非常重要的事項醫療人員除了提供以上之照護之外, 對於血糖血脂血壓都應該有更深的認識及治療方向血糖的控制目標 : 1. A1C<7%: 無論是 T1DM 或 T2DM, 保持 A1C <7%, 可以減少微小血管疾病 (m

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铮包司
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1 458 糖尿病治療的新策略文圖 / 林世崇台南市林世崇心臟內科診所前言糖尿病治療的方式幾乎是每年更新一次最近 2010 年 1 月的美國糖尿病協會 (American Diabetes Association, ADA) 又刊載最新版本的糖尿病臨床實用推薦 (Clinical Practical Recommendations) (1), 該文使用推薦, 而非指準則或指引 (guidelines), 與英國的 NICE Guidelines (2) 不同 2010 年的 ADA 糖尿病臨床實用推薦, 並未重複或詳述藥物治療的指引或流程圖, 只是沿用在 2006 年及 2009 年與歐洲糖尿病研究協會共同發表的共識版本 (3,4) 文中強調, 使用藥物的優先順序與流程遠不如達到治療血糖的目標與安全來得重要在 2009 版本中, 未列入流程表中的藥物, 是因為它們的藥效不夠豐富的臨床數據, 或相對的昂貴, 在 2010 版本中, 補述了一段句子 : 對於個別病人可以達到血糖控制目標, 仍然是適合使用的由於原文中的糖尿病臨床照護內容詳盡冗長, 包括妊娠糖尿病職場的照護住院治療及拘留所內的照護, 因此本篇論述著重於臨床第一線的治療與相關研究的討論, 與最新多方專家學者的看法與共識糖尿病的診斷標準臨床上, 將糖尿病分成四類 : 1. 第 1 型糖尿病 (type 1 diabetes, T1DM): 由於 β 細胞的損害, 導致絕對的胰島素缺乏 2. 第 2 型糖尿病 (type 2 diabetes, T2DM): 由於胰島素阻抗, 造成胰島素分泌的持續缺陷 3. 因其他系統疾病而引發的糖尿病, 例如 β 細胞功能, 或胰島素作用的基因缺陷, 胰臟外分泌疾病 ( 如 : 囊性纖維化 ), 由於藥物或化學物品引起的糖尿病 ( 如 : 治療 AIDS 過程, 或器官移植之後 ) 4. 妊娠糖尿病 : 在妊娠過程中出現的糖尿病糖尿病的診斷標準, 傳統上以空腹血漿血糖值 (fasting plasma glucose, FPG), 或口服 75 公克葡萄糖耐性試驗 (oral glucose tolerance test, OGTT)2 小時的血漿血糖值作為要件 1997 年的研究促使醣化血紅素 (glycated hemoglobin, A1C) 也成了診斷要件之一目前糖尿病的診斷標準, 如表 1 所述 A1C 作為診斷糖尿病的標準值, 因為各種研究結表 1 糖尿病的診斷標準 d 1 A1C 6.5% a 或 2 FPG 126 mg/dl(7.0 mmol/l) b 或 3 OGTT 兩小時後的血漿血糖值 200 mg/dl (11.1 mmol/l) c 或 4 出現典型高血糖或高血糖急症者, 其隨機取樣之血漿血糖值 200 mg/dl(11.1 mmol/l) a A1C 值必須以 DCCT (5) 研究中所敘述的標準檢驗方式及美國糖化血紅素標準化計劃 (NGSP) 的認證得到的數據 b 空腹意指至少 8 小時之內沒有攝取任何卡路里 c 葡萄糖耐性試驗 (OGTT) 以世界衛生組織規定的標準, 以 75 公克無水葡萄糖溶解於水中 d 若有模稜兩可的高血糖,1~3 的數值需要再三檢驗表 2 A1C 值與血糖的相對值 (7) A1C (%) mg/dl 果不同, 而未有定論直到 2009 年 ADA 發表共識 (6), 以 A1C 6.5% 作為診斷糖尿病的標準 A1C 值與血糖值的相對值如表 2 所示必須注意的是, 某些開發中的地區, 其 A1C 值與平均血糖值無法互相吻合某些疾病亦會造成 A1C 值與平均血糖值之間的落差例如血色素病變, 大量輸血之後, 溶血性貧血缺鐵性貧血鐮刀型貧血及妊娠等有關血色素病變與 A1C 之變化, 請詳閱 : T2DM 的臨床治療目標平均血漿血糖值 mmol/l 治療糖尿病需要良好控制血糖及 A1C 值, 更要治療及控制相關的的危險因素包括, 高血壓心血管疾病高血脂腎功能異常體重過重抽煙等飲食控制, 卡洛里攝取, 自我血糖監測, 適當的營養攝 , Vol.53, No.9

2 459 取, 適度的運動, 定期的眼底檢查足部保養, 都是糖尿病自我照護非常重要的事項醫療人員除了提供以上之照護之外, 對於血糖血脂血壓都應該有更深的認識及治療方向血糖的控制目標 : 1. A1C<7%: 無論是 T1DM 或 T2DM, 保持 A1C <7%, 可以減少微小血管疾病 (microvascular disease) 的發生 2. T 2 D M 的 A 1 C < 7 %, 亦可以減少大血管疾病 (macrovascular disease) 的發生 3. 減少尿蛋白, 根據 ADVANCE study, 可以減少微小血管疾病的發生 4. 雖然大多數糖尿病人之血糖控制範圍以 A1C<7% 為目標, 但以下狀況之病人不需強求達到 A1C<7%: (1) 曾有嚴重低血糖病史者 (2) 已經有嚴重大小血管疾病者 (3) 長期糖尿病患者已同時使用多種藥物, 包括注射胰島素, 經過衛教, 自我血糖監測, 均無法改善其高血糖狀況者至於高血糖的降低程度, 有些大型研究曾出現不同的結果這些研究以 A1C 值及心血管疾病與死亡率作為比較研究中, 分為積極降血糖的群組 (intensive glycemic control) 以 A1C 降至小於 6.5% 為目標, 與標準降血糖的組群 (standard glycemic control) 以 A1C 降至小於 7.0% 為目標其中較受矚目的研究包括 : 英國前瞻性糖尿病研究 (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS) (8) 糖尿病控制與併發症研究 (The Diabetes Control and Complications Trial, DCCT) (9) 糖尿病及血管疾病之應變(action in diabetes and vascular disease, ADVANCE) (10) 糖尿病心血管危險管控應變 (action to control cardiovascular risk in diabetes, ACCORD) (11) 榮民糖尿病事件研究 (Veterans Affairs Diabetes Trial, VADT) (12) DCCT 研究指出, 積極的降血糖至 A1C<7%, 與標準降血糖至 A1C<9%, 長達 6.5 年之內, 可以減少 60% 的糖尿病視網膜病變腎病變及神經病變亦減少 41% 的心血管疾病, 但事件數目較少但 DCCT 發表之後, 連續 9 年的追蹤發現, 積極降血糖的組群, 心血管疾病減少 42%, 非致命性心肌梗塞中風及心血管死亡率減少 57% UKPDS (8) 研究指出, 積極的降血糖至 A1C<7%, 與標準降血糖至 A1C<7.9%, 長達 10 年之內, 可以減少 25 % 的小血管病變這些病人的糖尿病史均小於 1 年, 早期而積極的降血糖的 10 年後, 可看出對小血管疾病及心肌梗塞的延續效應 (legacy effect) ACCORD (14) 的研究對象是糖尿病且具有心血管疾病病史或危險因素, 蛋白尿左心室肥大或具備至少兩項心血管疾病危險因素, 平均糖尿病史為 10 年, 平均 A1C 為 8.1%, 有 35% 的病人有使用胰島素分成積極的降血糖目標值預計 A1C<6%( 治療後平均值為 6.4%), 與標準降血糖目標值 A1C<7-7.9%( 治療後平均值為 7.5%) 以非致命性心肌梗塞中風及心血管死亡率作為結果分析比較經過 3 年半的分析結果顯示, 積極的降血糖的死亡率 (1.41%) 比標準降血糖組 (1.14%) 高出 22% 死亡原因與發生嚴重低血糖有關但對於那些初始之 A1C<8%, 且沒有心血管病史者, 積極的降血糖可以減少心血管疾病因此在 2008 年 2 月發表之後, 已經暫停該研究了 ADVANCE (10) 的研究含括歐洲澳洲紐西蘭加拿大及亞洲地區積極的降血糖目標值預計 A1C< 6.5%( 治療後平均值為 6.3%), 標準降血糖目標值以各國當地指引為導向 ( 治療後平均值為 7.0%) 平均糖尿病史為 8 年, 比 ACCORD 少了 2 年平均 A1C 為 7.2%, 較 ACCORD 低同樣具有心血管疾病病史及危險因素, 但研究對象中沒有使用胰島素研究結果顯示, 積極的降血糖組的非致命性心肌梗塞比標準降血糖組減少 (3.6% vs. 4.6%); 心血管死亡率或總死亡率, 兩組無顯著差異另外, 積極的降血糖組因為減少 21% 的腎病變, 也因此減少 10% 的小血管及大血管事件 VADT (12) 的研究顯示, 積極的降血糖目標值 A1C< 6.0%( 治療後平均值為 6.9%), 與標準降血糖目標值以降低 1.5% 為導向 ( 治療後平均值為 8.5%), 平均糖尿病史為 11.5 年, 經過 5.6 年的治療與追蹤, 兩組病人在主要大血管事件, 或死亡率, 均無顯著差異, 但腎病變有降低結果雖然對於死亡率而言, 積極的降血糖較低, 但無統計學差異此研究同時發現, 糖尿病史小於 12 年者, 積極的降血糖獲益較多如果發生嚴重低血糖,90 天之內, 死亡率會較為偏高血壓的控制目標 : 2010, Vol.53, No.9 17

3 糖尿病患者高血壓的診斷標準 :2 次以上之不同時段的血壓測量結果, 收縮壓 130 mmhg, 或舒張壓 80 mmhg, 即可診斷為高血壓 2. 收縮壓介於 mmhg, 或舒張壓介於 mmhg 之間者, 先給予生活型態改變之治療 3 個月之後, 仍然無法改善高血壓, 則給予降血壓藥物治療 3. 生活型態改變之治療 (lifestyle therapy): 包括減重 ( 減少 7% 體重 ), 使用避免高血壓飲食 ( Dietary Approaches to Stop Hypertension, DASH), 即低鈉低鹽, 增加水果蔬果及鉀攝取, 適度運動 4. 收縮壓 140 mmhg, 或舒張壓 90 mmhg 者, 給予降血壓藥物治療 5. 降血壓藥物使用血管張素轉換酶抑制劑 (ACEI) 或血管張素接受器抑制劑 (ARB) 若未能達到治療目標值 (<130/80 mmhg), 再加上利尿劑如果腎絲球過慮率 (GFR) 30 ml/min/1.73m 2, 選用 t h i a z i d e 類的利尿劑 ; 如果 G F R < 3 0 m L / min/1.73m 2, 選用 loop 類的利尿劑 6. 通常需要多種藥物合併使用, 才能將血壓控制得當 7. 使用 ACEI ARB 或利尿劑時, 需小心監測腎功能及血清鉀濃度之變化 8. 患有糖尿病及慢性高血壓之孕婦, 其血壓控制應維持於 /65-79 mmhg 之間 ; 妊娠期間禁止使用 ACEI 及 ARB 患者治療高血壓藥物之選擇, 包括乙型阻斷劑鈣離子阻斷劑利尿劑 ACEI 及 ARB 抑制腎素- 血管張素系統 (renin-angiotensin system, RAS) 對於糖尿病的高血壓有顯著效果沒有高血壓而具有高危險度糖尿病,ACEI 亦能減少心血管疾病的併發症有些研究指出 ACEI 比雙氫吡啶 (dihydropyridine) 類的鈣離子阻斷劑更能減少心血管疾病的併發症對於糖尿病心衰竭病患,ARB 可以減少心血管疾病的不良後果 ; 對於糖尿病腎病變,ARB 比鈣離子阻斷劑更能減少心衰竭的發生由於糖尿病患者具有心血管疾病之高危險度, 目前仍然認為 ACEI 及 ARB 是治 (13) 療糖尿病之高血壓的第一選擇用藥 ADVANCE (10) 研究亦顯示, 合併使用 ACEI 類的 perindopril 與利尿劑 indapamide, 減少大小血管併發症, 同時降低心血管及總死亡率血脂的控制目標 : 1. 血脂檢測 : 糖尿病患者至少每年檢測空腹血脂 ; 對於低風險病人, 即低密度膽固醇 (LDL)< 100 mg/ dl, 高密度膽固醇 (HDL)>50 mg/dl, 三酸甘油脂 (TG)<150 mg/dl, 每 2 年檢測一次 2. 生活型態改變之治療著重於飲食的改善, 包括減少飽和脂肪酸, 反式脂肪酸及膽固醇的攝取 ; 增加 n-3 脂肪酸黏性纖維植物性固醇 (stanols/ sterols) 之攝取 ; 減重及每週 150 分鐘的適度運動 3. Statin 的使用 : 無論血脂數據如何, 糖尿病患者若有以下狀況時, 應給予 statin 治療 : 已有心血管疾病者 ; 沒有心血管疾病, 但年齡大於 40 歲, 且至少具有一項危險因素者 ; LDL>100 mg/dl; 多項危險因素者 4. 無明顯的心血管疾病者, 維持其 LDL<100mg/dL 5. 有明顯的心血管疾病者, 維持其 LDL<70mg/dL 6. 若使用藥物無法達到 LDL 控制目標, 則以降低 30-40% 之 LDL 為考量 7. 血脂維持目標值 :TG<150mg/dL, HDL>40 mg/dl ( 男性 ),HDL>50 mg/dl( 女性 ) 8. 妊娠期間禁用 statin 許多大型研究證實, 使用 statin 可以減少初次及再次心血管疾病之併發症於初次心血管疾病預防方面,HPS-DM 的研究指出, 使用 simvastatin, 降低 31% 的 LDL, 及減少 34% 的風險 CARDS 的研究使用 atrovastatin, 降低 40% 的 LDL, 及減少 35% 的風險於再次心血管疾病預防方面,4S-DM 的研究使用 simvastatin, 降低 36% 的 LDL, 及減少 42.5% 的風險 CARE-DM 的研究使用 spravastatin, 降低 27% 的 LDL, 及減少 13% 的風險另一種降血脂藥 fenofibrate, 研究顯示無法降低心血管併發症抗血小板藥物之使用 1. 對於 T1DM 及 T2DM 患者, 具有高危險度的心血管疾病機率 (10 年風險大於 10%), 使用 mg 的 aspirin 可以預防初次及再次心血管疾病之併發症這些高危險度的對象包括 : 大於 50 歲的男性, 大 , Vol.53, No.9

4 461 於 60 歲的女性, 且至少具備一項危險因素 ( 即心血管疾病家族史高血壓吸菸血脂異常或微尿蛋白 ) 2. 低危險度的糖尿病, 並無足夠證據顯示需要使用 aspirin; 使用與否, 需按個別情況而定 3. 有心血管疾病者, 應使用 mg 的 aspirin, 作為再次心血管疾病之預防 4. 有心血管疾病, 且對 a s p i r i n 過敏者, 應改用 clopidogrel 75mg/day 5. 出現急性冠心症者, 合併使用 aspirin 及 clopidogrel, 長達 1 年, 是合理之治療曾經有過心肌梗塞或中風之高危險度病人, aspirin 早就證實可以有效防止再次心血管復發的危 (14) 險美國防止中風小組建議,45-79 歲的男性, 歲的女性使用 aspirin 作為預防中風 ; 其中並無糖尿病與否之區別最近兩項研究研究,JPAD, 及 POPADAD 顯示,aspirin 無法防止糖尿病心血管疾病的初次預防但 ATT(Anti-Thrombotic Trialists) (15) 的大型綜合分析顯示,aspirin 減少 12%(RR 0.88 [95% CI ]) 血管事件的發生 ; 對於冠心病死亡率及總中風率並無顯著效果但是減少 14% 的缺血性中風, 而增加 32% 的出血性中風 aspirin 對於大血管事件的效果, 有糖尿病者減少 12%(RR 0.88 [95% CI ]), 無糖尿病者減少 13%(RR 0.87 [95% CI ]), 是否有糖尿病並沒有影響 aspirin 的療效 Aspirin 引起腸胃出血機率不低, 大約是 1-5/1000/ 年, 因此對於低危險度的糖尿病患者, 並不推薦使用 aspirin 這些病人包括: 男性小於 50 歲, 女性小於 60 歲, 沒有主要的心血管疾病的危險因素,10 年的心血管疾病風險小於 5% 腎病變的治療 1. 維持最佳的血糖及血壓控制, 可以減少或延緩腎病變的發生 2. 已有 5 年病史的 T1DM, 每年應檢測尿蛋白含量 ( 表 3);T2DM 一診斷出來, 就立即檢測尿蛋白含量 3. 無論蛋白尿多少與否, 每年應檢測血清肌肝酸 (serum creatinine) 若出現尿蛋白, 應以血清肌肝酸估算其腎絲球過濾率, 並藉以評估慢性腎病表 3 蛋白尿的分類分類正常 <30 微蛋白尿 (microalbuminuria) 臨床蛋白尿 (macroabluminuria, clinical) (CKD)( 表 4) 的不同階段 4. 無懷孕之糖尿病患者出現微尿蛋白或臨床尿蛋白 (micro-or macroalbuminuria), 應該給予 ACEI 或 ARB 5. 目前雖無直接比較之療效研究, 臨床使用結果建議以下之治療方式 : 患有高血壓, 任何程度的蛋白尿之 T1DM 病人, ACEI 可以延緩腎病變的惡化患有高血壓, 微蛋白尿之 T2DM 病人,ACEI 及 ARB 可以延緩腎病變的惡化患有高血壓, 臨床蛋白尿 (macroalbuminuria), 及腎功能不全 ( 血清肌肝酸 > 1.5 mg/dl) 之 T2DM 病人,ARB 可以延緩腎病變的惡化如果病人無法接受 ACEI 或 ARB 之其中一種, 可考慮互換使用 6. 減少蛋白質之攝取 : 24 小時些微取尿 (µg/mg creatinine) 300 表 4 慢性腎病 (chronic kidney disease, CKD) 的分類 (16) Stage( 期 ) 描述 GFR(mL/min/1.73m 2 ) 1 2 腎受損合併正常或 GFR 增加腎受損合併輕度 GFR 降低中度 GFR 降低嚴重 GFR 降低腎衰竭 <15 或透析中糖尿病患者應減至公克 ( 每天每公斤體重 ) 初期的 CKD 患者應減至 0.8 公克 ( 每天每公斤體重 ) 7. 如果使用 ACEI ARB 或者利尿劑時, 應監測血清肌肝酸及血清鉀值, 防止急性腎病或高血鉀症 8. 持續監測蛋白尿之變化程度, 藉以評估療效及腎疾 2010, Vol.53, No.9 19

5 462 第一階 : 有效之主要療法診斷確立時 : 生活型態治療 +metformin 生活型態治療 +metformin + 基礎胰島素生活型態治療 +metformin+su 生活型態治療 +metformin + 積極基礎胰島素第二階 : 較低效之療法診斷確立時 : 生活型態治 +metformin +pioglitazone( 無低血糖. 水腫 / 心衰竭. 骨質流入 ) 生活型態治療 +metformin+su 生活型態治療 +metformin +GLP-1( 無低血糖. 體重減輕. 噁心嘔吐 ) 生活型態治療 +metformin+ 基礎胰島素圖 1 糖尿病治療流程註 : 如果 AIC>7%, 建議改用其他方塊, 且每三個月檢測 AIC 值病之進展情況 9. 對於病因不明之腎病, 難以處置的病況, 或嚴重的腎疾病, 應將病人轉診至腎臟專家治療糖尿腎病變在糖尿病人有 20-40% 會發生, 而且是末期腎臟病 (ESRD) 最常見的病因持續出現的蛋白尿是糖尿腎病變的開始微蛋白尿也是增加心血管疾病風險的標記如果微蛋白尿轉變成臨床蛋白尿 (>300 mg/24h, 參考表 3), 很容易惡化成末期腎臟病對於 T2DM, 如果積極的將血糖控制在正常範 (8) 圍, 亦可以延緩微蛋白尿轉變成臨床蛋白尿的惡化 UKPDS 的研究亦顯示良好的血壓控制可以減少腎病變的產生沒有蛋白尿之糖尿病高血壓患者, 使用 RAS 抑制劑 (ACEI 或 ARB), 可以延緩蛋白尿的發生 ARB 並無法將 T2DM 的微蛋白尿轉變成正常 ; 但是可以延緩微蛋白尿轉變成臨床蛋白尿及 ESRD 的危險值得注意的是,ACEI 及 ARB 可以減少糖尿病患者之腎功能流失兩者合用, 對於蛋白尿的降低, 有增強效果, 但長期使用之後, 腎功能及心血管後果, 仍然未知糖尿病藥物之臨床使用 2010 年 ADA 的糖尿病治療仍然延用 2009 年的版本 ( 圖 1) (3), 有些新的藥物如腸泌素及 DPP-4 抑制劑 (dipeptitidyl-peptidase 4, 二肽基肽酶 4), 雖然未列入 ADA 推薦名單, 但已列入英國的 NICE 的糖尿病治 (2) 療指引治療流程強調的是生活型態改變與使用 metformin 為最基本重要的治療基礎治療流程分為兩階段, 第一階是已經確認有療效的核心治療方式, 先給予生活型態改變與使用 metformin 治療 3 個月之後, 檢測 A1C; 如果 A1C>7%, 則考慮往右方格子所述之方式, 即加上基礎胰島素的注射如果不用胰島素, 可選用口服藥磺醯尿素類 (sulfonylurea, SU) 的藥物如果 A1C 仍然大於 7%, 則改用較密集注射的胰島素注射, 調整胰島素注射劑量之後, 換算為每天一次的 NPH 或 glargine 這是完整的第一階治療如果血糖仍然控制不好, 亦可以直接移到第二階的療法第二階的藥物因為它們的副作用, 價格昂 , Vol.53, No.9

6 463 metformin SU: 如果沒有體重過重, 而血糖值異常高時 SU A1C 6.5% 可加上 regular insulin 輔助控制血糖如果有 SU 引起低血糖之困擾時, 可改用 DPP-4 抑制劑或 TZD A1C 6.5% metformin+su A1C 7.5% metformin+dpp4 抑制劑或 TZD +sitagliptin: 無法忍受 insulin 時 +exenatiide: 如 BMI 35 Kg/m 2 且造成問題, 或 BMI<35 Kg/m 2 體重下降有益於同時存在的疾病 SU+DPP4 抑制劑或 TZD insulin+metformin+su metformin+su+sitagliptin 或 metformin+su+tzd 或 metformin+su+exenatide A1C 7.5% 如果先前使用 TZD 有顯著降血糖效果或已經使用大劑量的 insulin A1C 7.5% insulin+pioglitazone A1C 7.5% 開始 insulin 注射圖 2 UK NICE 糖尿病指引貴, 及長期使用之後果仍然未明, 因此 ADA 將它們列入公認效果較低的治療方式但在 2010 年新的推薦治療中, 補述了這段聲明 : 對於個別病人可以達到血糖控制目標, 仍然是適合使用的因此, 如果要使用這些新藥時, 必須先確認病人健康狀況是否允許, 對於藥物的效果與副作用, 及可能產生的併發症是否充分瞭解相對而言, 胰島素增敏劑 (thiazolidinedione, TZD) 與糖苷酶抑制劑 (α-glucosidase inhibitors) 比 sulfonylurea 較不容易引起低血糖, 因此對於在職場上班的病人或獨居老人, 比較安全對於不想接受胰島素注射的病人而言, 這兩種藥, 及 DPP-4 抑制劑, GLP-1 類似劑 (glucagon-like peptide 1 mimetic, 第一型類升醣素胜肽類似劑 ), 均是另一種選擇必須注意的是, 心衰竭或水腫, 或骨質流失的病人, 勿用胰島素增敏劑沒有體重減輕, 或噁心嘔吐的的現象, 則可以考慮 GLP-1 增強劑或 DPP-4 抑制劑英國 2008 年的 NICE Guidelines( 圖 2) 則是以 A1C 6.5% 為治療指標, 同時也強調不要積極的想將 A1C 降到 6.5% 以下與前者 ADA 治療方式比較, 英國將 TZD 與 DPP-4 抑制劑列入較優先的選擇位置, 甚至於在 A1C 6.5% 時, 已經考慮使用口服藥物治療的積極性遠超過胰島素注射, 對多數不願意接受胰島素注射的台灣糖尿病患者, 這種治療流程也是可以列入考量, 但如此一來, 恐怕會增加藥物支付負擔新的口服糖尿病藥物 :GLP-1 類似劑與 DPP-4 抑制劑與傳統降血糖藥物不同的是,GLP-1 增強劑與 DPP-4 抑制劑並不是直接作用於胰臟, 而是經過腸胃道的腸泌素 (incretin), 間接的使血糖下降目前有人稱之為 incretin-based therapy (17), 有別於一般傳統使 2010, Vol.53, No.9 21

7 464 用 metformin, SU 與 insulin 的治療觀念腸泌素是進食後, 腸胃道所分泌的激素, 腸泌素會根據葡萄糖的濃度而增加胰島素的反應腸泌素其中的 70-80% 為 GLP-1, 由升糖素原 (proglucagon) 衍生而來, 由主要位於迴腸與結腸的 L 細胞分泌 GLP-1 可以刺激 β 細胞分泌胰島素, 亦可以 α 細胞升糖素的反應, 因而抑制肝臟葡萄糖的輸出, 抑制食慾, 降低胃排空速度在空腹狀況下, 血漿中的 GLP-1 濃度很低 ; 進食之後,GLP-1 濃度會很快上升, 但立即 (18) 被 DPP-4 酶快速代謝掉, 臨床無法使用, 因此 1995 年發展出 GLP-1 類似劑, 後來上市取名 exenatide, 具 GLP-1 的作用, 但也可對抗 DPP-4 的分解主要可降低飯後高血糖, 因此不會造成低血糖, 且可減輕體重 (6 個月減輕 3% 體重 ) 主要副作用為噁心嘔吐無食慾飽足感及腹瀉 Exenatide 需經由皮下注射, 每日 2 次, 可與 metformin SU 或 TZD 合併使用在 UK NICE 指引中,exenatide 是第三線用藥, 在使用 metformin 及 SU 之後,HbA1C 7.5% 時, 才建議使用尤其是對於 BMI 35.0 kg/m 2 的肥胖者 ; 或者 BMI<35.0 kg/m 2, 而且減輕體重有益於同時存在的其它疾病者 (19) 從糖尿病致病機轉來探討治療方向, 最近研究指出, 糖尿病的高血糖來自於三方面 : 1. 胰島素的阻抗性 2. 胰島素分泌相對不足 3. 腸泌素功能失常從這個角度思考 incretin-based therapy 的實際效果, 正好可以彌補足糖尿病治療的缺口 Incretinbased therapy 的藥物除了 GLP-1 類似劑, 還有 DPP-4 抑制劑 DPP-4 抑制劑經由抑制 DPP-4, 減少內生性 GLP-1 被分解破壞, 延長 GLP-1 的作用時間, 而使血糖下降它的副作用少, 文獻報告極少例的急性胰臟炎, 亦無法證實與 DPP-4 抑制劑有關而產生低血糖機率遠小於 metformin 與 SU 在 Nauck (20) 的研究中, 同時使用 sitagliptin 100 mg 與 metformin 時, 與合用 metformin 與 SU 的對照組比較, 低血糖機率為 4.9% 與 32%, 相差甚遠平均體重方面, 前組減少 1.5 kg, 後組反而增加 1.1 kg, 上下差距達 2.6 kg DPP-4 抑制劑 (sitagliptin, vildagliptin) 在 2009 年的 UK NICE 指引中已取代 SU, 列為第二線藥物如果第一線的 metformin 治療之後,A1C 6.5% 時, 在以下狀況即可使用 DPP-4 抑制劑 : 病人易有低血糖之風險者, 例如 : 老年人在高處工作者操作重機械者獨居人士等 ; 無法承受 SU 藥物者同樣的, 如果病人無法忍受 metformin 副作用時, DPP-4 抑制劑加上 SU 亦可作為第二線藥物如果 A1C 7.5% 時,DPP-4 抑制劑與 metforemin, SU 合併使用, 作為第三線藥物目前研究顯示,DPP-4 抑制劑不能與 insulin 合併使用糖尿病患者體重增加或出現鬱血性心衰竭時, 不能使用 TZD, 但可以使用 DPP-4 抑制劑目前研究顯示,DPP-4 抑制劑不能與 insulin 合併使用但 TZD 能與 insulin 合併使用, 這是兩種藥物最大區別 GLP-1 類似劑, 及 DPP-4 抑制劑在臨床降血糖效果已經是公認的效果至於長期使用的可能併發症, 及是否具有後續的心血管保護作用, 仍然需要長時間的研究才能知曉結語糖尿病治療的策略除了強調飲食控制, 改善生活形態之外, 其治療目標之趨勢朝向維持糖化血紅素小於 7%, 及降低心血管及腎病變危險因素努力積極的維持血壓 <130/80 mmhg 之外, 並以 statin 降低 LDL; 定期的檢測腎功能, 儘早發現微蛋白尿, 以適合腎病變的降血壓藥物,ACEI 或 ARB, 都是目前已穫證實的藥物治療最近幾年開發的增加腸泌素的降血糖藥物, 如 :GLP-1 類似劑及 DPP-4 抑制劑正好可以彌補足以往糖尿病控制不良的缺口 Incretin-based therapy 的藥物, 在未來口服降血糖效果及減少併發症方面, 仍然值得期待參考文獻 1. American Diabetes Association Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care 2010; 33: S1-S Feb 1, ( ) 3. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes , Vol.53, No.9

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