Workshop group 1

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1 壹 疫 苗 案 例 案 例 一 個 在 六 年 前 接 種 德 國 麻 疹 疫 苗 的 24 歲 孕 婦, 在 他 第 一 次 妊 振 時 被 鑑 定 出 對 德 國 麻 疹 失 去 免 疫 力, 所 以 在 產 後 五 天 接 受 疫 苗 接 種 在 接 種 後 未 測 量 德 國 麻 疹 校 價 在 孕 婦 第 二 次 妊 振 四 週 時 有 皮 疹 的 症 狀 當 時 他 在 溶 血 抑 制 試 驗 有 IgG 抗 體 512 倍 校 價, 但 是 無 IgM 抗 體 存 在 並 無 得 到 第 二 血 清 型 的 德 國 麻 疹 女 嬰 再 37 週 時 生 產, 出 生 體 重 2.3Kg, 頭 的 圓 周 長 31.5cm(10%), 直 線 長 度 47.5cm(50%) 嬰 兒 的 德 國 麻 疹 IgM 抗 體 校 價 為 positive, 母 親 在 產 後 的 IgG 溶 血 抑 制 試 驗 校 價 為 1054 嬰 兒 並 無 感 染 弓 蟲 病 在 嬰 兒 11 個 月 大 時 還 有 德 國 麻 疹 的 IgG 跟 IgM 抗 體 在 嬰 兒 七 個 月 大 時 有 中 等 的 雙 邊 聽 力 喪 失, 九 個 月 大 時 右 眼 有 白 內 障 的 症 狀 回 聲 心 電 圖 顯 示 出 肺 主 動 脈 流 速 有 輕 微 的 加 快, 並 無 瓣 膜 或 分 支 血 管 狹 窄 21 週 大 時 實 驗 顯 示 有 輕 微 的 發 育 遲 緩, 中 度 到 嚴 重 的 雙 邊 聽 神 經 聽 力 喪 失, 以 及 右 眼 失 去 視 力 問 題 : 1. 當 德 國 麻 疹 IgG 抗 體 校 價 512 時 代 表 什 麼? 2. 當 這 位 母 親 第 二 次 妊 振 時, 感 染 德 國 麻 疹 第 二 血 清 型 對 母 親 的 意 義? 3. 嬰 兒 IgM 以 及 IgM 校 價 代 表 的 意 義? 4. 當 嬰 兒 感 染 先 天 性 德 國 麻 疹 時 會 有 哪 些 症 狀 表 現? 1

2 接 種 新 流 感 疫 苗 女 學 生 癱 瘓 台 中 市 一 名 17 歲 高 二 馮 姓 女 學 生,24 日 打 完 新 流 感 疫 苗 後, 出 現 嘔 吐 暈 針 症 狀, 不 料 送 醫 後 狀 況 沒 改 善, 打 針 的 左 半 邊 身 體 開 始 無 力 失 去 知 覺, 呈 現 半 癱 狀 態, 幾 天 過 去, 情 況 也 沒 有 好 轉 呈 現 半 癱 狀 態 的 馮 姓 女 學 生, 用 力 將 她 的 手 放 到 桌 上, 竟 一 點 感 覺 都 沒 有 完 全 不 會 痛, 使 勁 想 要 動 動 手 指, 最 多 就 小 拇 指 可 以 稍 微 往 上 翹, 左 手 根 本 抬 不 起 來 馮 姓 女 同 學 24 日 在 學 校 接 種 完 新 流 感 疫 苗 後,10 多 分 鐘 後 開 始 嘔 吐 暈 針, 被 送 進 醫 院 後, 狀 況 不 僅 沒 好 轉, 打 針 的 左 側 身 體 已 經 四 天 沒 知 覺 原 本 健 康 的 孩 子, 打 完 針 後 竟 左 半 邊 癱 瘓, 焦 急 的 母 親 認 為 和 新 流 感 疫 苗 脫 不 了 關 係 ; 但 醫 生 替 女 同 學 做 了 各 種 全 身 檢 查, 都 沒 有 異 常, 疾 管 局 也 說, 就 算 會 有 神 經 反 應 也 不 會 那 麼 快, 強 調 和 疫 苗 無 關, 表 示 應 該 是 心 理 因 素 現 在 女 學 生 靠 家 人 每 天 復 健, 盼 身 體 能 早 日 恢 復 健 康 打 流 感 疫 苗 女 手 腳 狂 抖 誘 發 肌 躍 症 還 嘔 吐 起 紅 疹 高 雄 一 名 20 歲 實 習 護 士, 上 月 施 打 流 感 疫 苗 後, 陸 續 出 現 噁 心 嘔 吐 起 紅 疹 和 手 腳 不 自 主 抖 動 併 發 症, 前 天 經 診 斷 為 疫 苗 注 射 後 免 疫 誘 發 的 肌 躍 症 疾 管 局 昨 說, 已 獲 通 報, 初 步 排 除 與 注 射 流 感 疫 苗 有 關, 仍 待 審 查 結 論 才 能 定 案 這 名 陳 姓 女 護 專 生, 上 月 16 日 接 種 流 感 疫 苗, 本 月 6 日 手 腳 開 始 抖 動, 雙 腳 一 度 嚴 重 抖 動 到 幾 坐 不 住 陳 父 指 嚴 重 時, 腳 1 分 鐘 就 躍 動 5 次, 根 本 沒 辦 法 睡 覺 陳 女 經 藥 物 控 制, 只 剩 下 肢 偶 會 抖 動 不 少 人 打 了 流 感 疫 苗 之 後, 產 生 中 樞 神 經 或 周 圍 神 經 病 變 的 案 例 重 金 屬 汞 最 常 影 響 的 就 是 神 經 系 統, 肌 躍 動 是 因 運 動 神 經 遭 外 力 或 病 毒 感 染 出 現 病 變, 四 肢 肌 肉 不 自 主 抽 搐 挑 動 美 國 研 究 已 指 不 能 排 除 多 發 性 神 經 炎 疾 病 與 施 打 疫 苗 有 關 2

3 下 表 是 兩 家 疫 苗 的 成 份 : 國 光 諾 華 成 分 Thimerosal (0.05mg/0.5ml) 福 馬 林 (0.05μL/0.5Ml) Polysorbate 80 (0.05μL/0.5mL) Forcetria: Squalene (9.75mg/0.5ml) Polysorbate 80(1.175mg/0.5ml) Sorbitan trioleate(1.175mg/0.5ml) Celtura : Squalene(4.875mg/0.25ml) Polysorbate 80(0.588mg/0.25ml) Sorbitan trioleate(0.588mg/0.25ml) 其 中 國 光 疫 苗 內 含 有 Thiomersal 是 一 種 汞 的 衍 生 物 或 稱 為 乙 基 汞, 長 久 以 來, 都 被 用 做 疫 苗 最 終 產 品 的 保 存 劑, 主 要 目 的 是 為 了 預 防 微 生 物 在 疫 苗 貯 藏 和 使 用 過 程 中 生 長, 和 造 成 人 體 傷 害 的 甲 基 汞 不 同, 不 會 在 人 體 累 積 而 且 可 被 代 謝, 但 是 身 體 會 一 下 子 跑 進 很 多 汞, 少 數 比 較 敏 感 的 人 或 是 比 較 不 會 排 重 金 屬 毒 素 的 人, 神 經 系 統 就 會 受 損, 可 能 是 造 成 半 身 不 遂, 顫 抖, 免 疫 系 統 異 常, 情 緒 異 常 的 主 要 原 因, 因 為 汞 有 神 經 毒 性 歐 美 的 疫 苗 已 經 漸 漸 不 含 汞 了, 例 如, 諾 華 新 流 感 疫 苗 已 經 改 用 角 鯊 烯 (Squalene) 代 替 汞 3

4 乙 基 汞 的 爭 議 硫 柳 汞 (thimerosal) 分 子 式 為 C9H9O2HgNaS, 其 為 一 含 乙 基 汞 的 化 合 物, 並 非 人 們 想 像 當 中 的 水 銀, 主 要 作 為 微 生 物 抑 制 劑, 也 就 是 防 腐 劑 醫 學 界 早 已 證 實, 水 銀 進 入 人 體 後 會 引 起 神 經 中 毒, 對 腦 部 正 處 於 發 育 階 段 的 幼 童, 遺 害 尤 其 嚴 重 麻 州 東 北 大 學 的 德 斯 (RichardDeth) 在 2004 年 公 佈 的 一 項 研 究 報 告 稱, 硫 柳 汞 鉛 和 其 他 金 屬 對 去 氧 核 糖 核 酸 (DNA) 的 破 壞, 可 能 損 害 神 經 細 胞 發 出 信 號 的 能 力 所 以 美 國 環 境 保 護 局 (EPA) 和 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 為 此 分 別 制 定 從 出 生 到 14 周 齡 之 間 ( 大 多 數 嬰 兒 疫 苗 在 此 時 期 內 接 種 ), 汞 的 接 觸 安 全 限 度 為 34 微 克 ( 按 EPA 標 準 ) 和 159 微 克 ( 按 WHO 標 準 ) 研 究 人 員 在 一 九 九 九 年 發 現, 幼 兒 每 次 接 受 含 硫 柳 汞 (thimerosal, 含 49.6% 水 銀 ) 的 疫 苗 注 射, 累 積 注 射 入 體 內 的 硫 柳 汞 可 多 達 62.5 毫 克, 比 美 國 環 境 保 護 局 的 安 全 標 準 高 出 一 百 倍 英 國 過 敏 反 應 與 傳 染 病 研 究 所 (NIAID) 要 求 羅 賈 斯 特 大 學 醫 學 中 心 的 研 究 者 們 對 此 進 行 調 查, 羅 賈 斯 特 調 查 小 組 對 61 名 兒 童 的 尿 液 血 液 和 糞 便 進 行 檢 測, 其 中 40 名 兒 童 接 受 含 汞 疫 苗 的 接 種, 另 外 21 名 接 受 無 汞 疫 苗 的 接 種 研 究 中 的 所 有 兒 童 都 接 種 過 白 喉 - 破 傷 風 - 百 日 咳 疫 苗 和 乙 肝 疫 苗, 其 中 一 些 還 接 種 了 b 型 流 感 嗜 血 桿 菌 疫 苗 研 究 中 的 絕 大 多 數 兒 童 血 汞 水 準 在 1ng/mg~2ng/mg, 發 現 其 中 一 個 孩 子 的 血 汞 水 準 最 高, 為 4.11 ng/mk, 所 以 部 份 兒 童 代 謝 比 較 緩 慢 的, 可 能 引 發 過 敏 反 應 也 有 可 能 產 生 自 閉 症 4

5 貳 疫 苗 總 論 疫 苗 的 發 展 目 前 已 知 最 早 使 用 的 疫 苗 接 種 可 溯 源 至 種 痘 技 術 (variolation), 這 項 技 術 起 源 自 公 元 前 200 年 的 中 國 文 明 清 代 醫 書 認 為,11 世 紀 起, 十 一 世 紀 中 國 ( 約 北 宋 時 期 ) 及 阿 拉 伯 的 醫 生 就 知 道 將 患 有 天 花 之 病 患 身 上 的 痂 取 下 磨 成 粉 末, 吹 到 健 康 人 鼻 腔 以 預 防 天 花 而 另 一 本 醫 書 則 記 載, 更 早 於 唐 代 即 有 江 南 趙 氏 始 傳 鼻 苗 種 痘 之 法, 且 種 痘 者 八 九 千 人, 其 莫 救 者, 二 三 十 耳 顯 示 該 技 術 對 天 花 的 預 防 頗 有 成 效 牛 痘 疫 苗 消 滅 天 花 1796 年 世 界 上 第 1 支 疫 苗 是 金 納 (Edward Jenner) 博 士 發 明 近 兩 個 世 紀 前, 一 位 擠 牛 乳 的 少 女, 催 生 出 第 一 支 預 防 天 花 的 牛 痘 疫 苗, 也 使 得 天 花 成 為 人 類 歷 史 上 第 一 個 用 疫 苗 消 滅 的 傳 染 病 這 個 歷 史 的 偶 然, 其 實 早 在 英 國 的 格 洛 斯 特 郡 就 盛 行 一 個 說 法 : 擠 牛 乳 和 牧 牛 人 一 旦 感 染 了 牛 痘, 他 們 就 會 對 天 花 產 生 免 疫 性 當 時, 愛 德 華. 金 納 他 針 對 這 樣 說 法 進 行 調 查, 發 現 的 確 有 許 多 曾 感 染 過 牛 痘 的 擠 牛 乳 少 女, 並 未 感 染 天 花 牛 痘 是 牛 的 一 種 疾 病, 它 的 膿 胞 和 人 類 的 天 花 不 一 樣, 只 出 現 在 牛 隻 的 乳 頭 上, 但 當 人 類 手 上 的 傷 口 感 染 到 此 病 毒 時, 所 出 現 的 牛 痘 膿 胞, 非 常 類 似 人 類 天 花 上 所 看 到 的 膿 胞, 但 症 狀 比 天 花 溫 和, 幾 天 內 即 可 完 全 復 原 之 後, 金 納 持 續 觀 察 才 確 定, 擠 牛 乳 的 少 女 的 確 對 天 花 有 免 疫 力 於 是 在 1796 年, 他 從 一 位 因 手 指 受 傷 後 去 擠 牛 乳, 而 感 染 牛 痘 的 少 女 的 手 指 上, 取 得 牛 痘 膿 胞 的 部 分 膿 液, 以 乾 淨 的 刺 胳 針, 塗 抹 到 一 位 名 叫 詹 姆 斯. 菲 立 浦 八 歲 男 孩 左 胳 臂 上, 他 用 小 刀 在 男 孩 手 臂 上 畫 了 兩 個 傷 口, 讓 濃 汁 進 入 體 內 幾 天 後, 菲 立 浦 出 現 輕 微 發 燒 症 狀, 但 很 快 就 恢 復 了, 就 和 擠 牛 乳 的 少 女 在 感 染 牛 痘 後 的 情 形 一 般 5

6 約 二 個 月 後, 金 納 取 得 一 些 天 花 的 膿 汁, 並 依 一 般 標 準 的 痘 毒 接 種 程 序, 將 其 接 種 到 菲 立 浦 身 上, 結 果 就 如 金 鈉 所 預 期, 此 男 孩 沒 有 顯 現 出 任 何 天 花 症 狀 一 開 始, 金 納 是 採 用 人 對 人, 從 手 臂 到 手 臂 的 一 個 個 轉 接, 但 這 樣 接 種 方 式 存 在 劑 量 不 穩 定 的 因 素 ; 經 過 不 斷 改 進, 以 牛 痘 病 毒 作 預 防 接 種 的 方 式 逐 漸 被 廣 泛 採 用 兩 個 世 紀 後, 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 宣 告, 天 花 終 於 消 失 了, 成 為 第 一 個 因 疫 苗 預 防 接 種 而 消 失 的 疾 病 為 何 牛 痘 (Cowpox) 疫 苗 可 以 預 防 天 花 病 毒 (smallpox)? 主 要 是 因 為 天 花 和 牛 痘 病 毒 恰 巧 為 近 親, 具 有 相 同 抗 原, 而 牛 痘 的 致 病 程 度 不 如 天 花, 但 卻 可 以 讓 人 體 產 生 對 抗 天 花 的 抗 體, 因 此 以 牛 痘 疫 苗 來 對 抗 天 花 6

7 疫 苗 之 定 義 The term "vaccine" derives from Edward Jenner's 1796 use of cowpox (Latin variolæ vaccinæ, adapted from the Latin vaccīn-us, from vacca( 牛 ) cow), which, when administered to humans, provided them protection against smallpox. A vaccine is a biological preparation which is used to establish or improve immunity to a particular disease. A vaccine typically contains a small amount of an agent that resembles a microorganism. The agent stimulates the body's immune system to recognize the agent as foreign, destroy it, and "remember" it, so that the immune system can more easily recognize and destroy any of these microorganisms that it later encounters. Prophylactic Therapeutic To prevent or improve the effects of a future infection by any natural or "wild" pathogen Vaccines against cancer are also being investigated, Ex: cancer vaccine 7

8 現 代 疫 苗 的 技 術 年 巴 斯 德 (Louis Pasteur) 減 毒 疫 苗 的 原 理 十 九 世 紀 的 巴 斯 德 在 一 次 的 實 驗 中 以 上 次 實 驗 剩 下 的 雞 瘟 病 菌 注 射 雞 隻, 這 些 雞 隻 生 病 後 不 久 即 康 復 這 個 現 象 並 不 稀 奇, 健 康 的 生 物 體 本 來 就 有 可 能 戰 勝 病 原 體, 所 以 巴 斯 德 對 此 並 不 特 別 在 意 幾 週 後, 巴 斯 德 度 假 回 來 重 新 做 實 驗, 但 是 由 於 實 驗 的 雞 隻 不 敷 使 用, 他 只 好 把 上 次 病 後 康 復 的 雞 隻 和 未 接 種 病 菌 的 雞, 一 起 施 打 一 種 毒 性 非 常 大 的 雞 瘟 病 菌 意 想 不 到 的 是, 病 後 康 復 的 雞 非 但 沒 有 死 亡 也 未 染 病, 而 實 驗 前 未 接 種 病 菌 的 雞 隻 全 都 死 了 巴 斯 德 恍 然 大 悟, 認 為 第 一 次 注 射 的 病 菌 是 之 前 實 驗 所 剩 餘 的, 放 置 一 段 時 間 後 致 病 性 減 弱 了, 因 此 能 使 雞 隻 染 病 但 不 至 病 死, 且 產 生 了 免 疫 力 此 後 的 科 學 家 利 用 巴 斯 德 的 方 法, 製 成 了 許 多 有 效 的 疫 苗, 如 預 防 小 兒 麻 痺 的 沙 克 沙 賓 疫 苗 這 項 發 現 使 巴 斯 德 得 以 改 良 接 種 技 術, 隨 後 於 1881 年 5 月 5 日 成 功 研 發 綿 羊 的 霍 亂 疫 苗, 並 於 1885 年 6 月 6 日 讓 一 位 兒 童 接 受 狂 犬 病 的 疫 苗 注 射 倘 若 不 以 疫 苗 的 初 始 定 義 來 看, 這 便 是 人 類 史 上 第 一 劑 注 射 疫 苗 去 活 性 疫 苗 活 性 減 毒 疫 苗 疫 苗 常 見 的 有 四 種 : 1. Whole viurs vaccines: 疫 苗 中 含 不 活 化 之 全 病 毒 2. Split virus vaccines: 疫 苗 中 含 有 經 過 ether 或 detergent 處 理 過 之 裂 解 病 毒 3. Subunit vaccines: 疫 苗 中 含 有 經 過 純 化 的 表 面 抗 原, 病 毒 其 他 成 分 已 經 去 除 4. Live attenuated vaccine: 疫 苗 含 有 經 過 減 毒 後, 只 留 下 毒 性 部 分 較 弱 的 病 毒 8

9 傳 統 疫 苗 活 性 減 毒 疫 苗 利 用 培 養 技 術 製 造 出 的 活 體 微 生 物, 在 製 程 中 利 用 添 加 化 學 藥 劑 改 變 遺 傳 物 質 或 是 施 以 物 理 變 化, 以 得 到 減 低 或 去 除 毒 性 的 品 種 由 於 免 疫 反 應 主 要 偵 測 的 是 病 菌 本 身 外 部 的 構 造, 因 此 減 去 毒 性 物 質 或 微 生 物 代 謝 產 物 仍 可 有 效 產 生 施 打 疫 苗 者 的 免 疫 力 例 如 : 黃 熱 病 痳 疹 腮 腺 炎 疫 苗 去 活 性 疫 苗 透 過 熱 或 化 學 藥 劑 將 致 病 微 生 物 結 構 破 壞 或 將 其 殺 死, 但 因 部 分 結 構 仍 完 整, 可 誘 起 免 疫 反 應 達 到 疫 苗 接 種 之 目 的, 如 流 感 霍 亂 腺 鼠 疫 甲 型 肝 炎, 但 由 於 毒 性 較 低 時 效 短 無 法 引 起 完 整 的 反 應, 有 時 必 須 追 加 施 打 另 外, 肺 炎 鏈 球 菌 疫 苗 和 B 型 流 感 嗜 血 桿 菌 疫 苗 也 屬 於 死 菌 疫 苗, 利 用 細 菌 表 面 多 醣 結 構, 有 時 這 些 結 構 對 免 疫 系 統 的 辨 識 上 效 果 不 佳, 藉 由 將 這 層 結 構 連 結 上 許 多 特 殊 物 質, 例 如 特 殊 結 構 的 蛋 白 質 毒 素 或 醣 類, 可 以 增 進 免 疫 系 統 的 判 斷 力, 此 類 疫 苗 又 稱 為 Conjugate vaccine 類 毒 素 疫 苗 某 些 微 生 物 本 身 無 害, 但 其 產 生 釋 放 之 毒 素 是 疾 病 的 根 源, 部 分 科 學 家 將 此 類 毒 素 改 造 或 破 壞 以 達 到 免 疫 反 應 所 需 的 基 本 誘 發 功 能, 卻 不 傷 害 接 種 者, 例 如 破 傷 風 和 白 喉 疫 苗 9

10 新 一 代 疫 苗 DNA 疫 苗 ( 核 酸 疫 苗 ) 另 外, 目 前 正 在 研 發 的 DNA 疫 苗, 作 用 則 是 將 致 病 物 質 的 DNA 片 段, 以 遺 傳 基 因 工 程 技 術 處 理, 嵌 入 細 菌 內 的 質 體 基 因 (plasmid), 再 用 質 體 基 因 作 為 載 具, 做 成 疫 苗, 混 入 生 理 食 鹽 水, 用 針 筒 注 射 入 皮 下 活 體 重 組 DNA 疫 苗 (Live Recombinant vaccine) 特 別 強 調 以 遺 傳 工 程 方 法 對 細 菌 與 病 毒 ( 活 體 ) 進 行 改 造 而 作 為 疫 苗 利 用 非 致 病 性 微 生 物, 以 遺 傳 工 程 方 法 使 其 攜 帶 並 表 現 某 病 原 體 的 抗 原 決 定 基 因, 因 而 產 生 免 疫 抗 原 性 ( 需 要 有 減 毒 溫 和 的 病 原 作 為 載 體 ) 基 因 重 組 蛋 白 疫 苗 是 利 用 基 因 工 程 將 病 原 體 誘 發 免 疫 反 應 的 關 鍵 性 抗 原, 或 病 原 體 生 存 所 必 須 的 基 因 產 物 製 成 疫 苗 胜 肽 疫 苗 (Peptide vaccine) 是 由 胺 基 酸 組 合 而 成, 由 於 了 解 抗 原 之 引 發 免 疫 反 應 往 往 只 取 決 於 抗 原 蛋 白 中 之 抗 原 決 定 位 (epitope) 而 已, 因 此 合 成 胜 肽 是 疫 苗 研 發 的 新 趨 勢 口 蹄 疫 的 合 成 peptide 疫 苗 研 究 已 有 很 好 的 成 果 合 成 胜 肽 疫 苗 由 於 僅 含 有 抗 原 與 免 疫 保 護 力 有 關 的 部 分, 通 常 分 子 量 很 小 ( 大 都 是 少 於 30 個 胺 基 酸 的 胜 肽 ), 但 是 都 具 有 抗 原 決 定 位 (epitope) 現 代 次 單 元 疫 苗 定 義 : 是 將 病 原 體 內 最 易 產 生 抗 體 的 部 分 ( 如 蛋 白 質 ) 基 因 選 殖 出 來, 利 用 製 造 蛋 白 質 藥 物 的 方 法 加 以 生 產 作 為 疫 苗 傳 統 次 單 元 疫 苗 定 義 : 主 要 成 分, 即 其 免 疫 原 (immunogen) 或 抗 原 (antigen) 只 採 用 病 原 體 (pathogen) 的 某 一 特 定 成 分, 而 不 是 採 用 整 個 完 整 之 病 原 體, 即 為 次 單 位 疫 苗 換 言 之, 次 單 位 疫 苗 主 要 免 疫 原 的 組 成 僅 含 有 一 個 或 一 個 以 上 之 純 化 或 部 分 純 化 的 抗 原, 該 抗 原 並 非 完 整 的 病 原 體 事 實 上, 只 要 符 合 是 病 原 體 的 一 部 份 就 可 以 稱 為 次 單 元 疫 苗, 故 其 範 圍 可 說 是 非 常 的 廣 泛, 例 如 類 毒 素 疫 苗 就 也 是 次 單 元 疫 苗 的 一 種 10

11 疫 苗 免 疫 效 力 一 般 來 說 活 性 減 毒 所 製 成 的 疫 苗 時 效 較 久, 只 需 打 一 針 便 可 終 生 免 疫, 而 死 疫 苗 因 為 已 無 活 性, 因 此 所 引 發 的 免 疫 反 應 較 不 持 久, 有 時 需 要 注 射 兩 次 或 兩 次 以 上 的 疫 苗, 使 我 們 體 內 產 生 足 夠 的 記 憶 型 淋 巴 球 來 對 抗 下 一 次 的 感 染 ; 注 射 疫 苗 也 不 可 太 過 量 或 過 於 頻 繁, 以 免 使 我 們 的 免 疫 細 胞 產 生 耐 受 性 (tolerance) 而 最 近 發 明 的 一 些 新 疫 苗, 如 子 宮 頸 癌 疫 苗 肺 炎 鏈 球 菌 疫 苗 等, 則 是 滅 菌 後 抽 出 抗 原 成 分 而 製 的 疫 苗, 因 此 可 能 也 需 注 射 三 四 劑, 才 能 完 全 誘 發 其 免 疫 反 應 不 過 一 些 研 究 指 出, 不 少 滅 菌 型 疫 苗 如 : 破 傷 風, 因 其 細 菌 毒 素 夠 強, 誘 發 的 免 疫 反 應 亦 可 長 達 五 年 之 久 ; 另 外, 接 種 途 徑 也 會 影 響 免 疫 效 力, 以 感 染 性 疫 苗 而 論, 皮 下 肌 肉 注 射 效 果 最 好 不 過, 為 了 因 應 部 分 疾 病 病 毒 是 從 黏 膜 進 入, 近 來 不 少 疫 苗 也 開 始 研 發 以 鼻 噴 劑 的 方 式, 自 黏 膜 攝 取 11

12 疫 苗 免 疫 反 應 我 們 的 免 疫 系 統 在 初 次 遭 遇 病 菌 時, 會 引 起 免 疫 反 應 對 抗 病 菌, 但 是 效 率 並 不 太 好, 所 以 我 們 常 在 第 一 次 遇 到 病 菌 時 生 重 病 所 幸 免 疫 系 統 有 記 憶 的 能 力, 在 第 二 次 碰 到 相 同 病 菌 時, 在 很 短 的 時 間 內 就 以 很 強 的 免 疫 反 應 起 而 對 抗 因 此, 接 種 的 疫 苗 被 免 疫 系 統 視 為 第 一 次 碰 到 病 菌, 所 以 真 的 遇 到 病 菌 時, 免 疫 系 統 已 經 有 所 準 備 可 以 發 動 強 而 有 力 的 對 抗 了 這 也 是 為 什 麼 疫 苗 只 對 未 感 染 者 有 效 的 原 因 其 實 在 我 們 人 體 內, 也 擁 有 病 毒 防 禦 能 力, 除 天 生 的 如 皮 膚 唾 液 鼻 腔 黏 膜 等, 會 自 然 產 生 抵 抗 反 應, 幫 助 阻 擋 外 來 病 毒 的 入 侵 外, 也 能 經 由 學 習 過 程, 讓 白 血 球 細 胞 淋 巴 球 包 含 B 細 胞 與 T 細 胞, 針 對 特 殊 病 原 產 生 免 疫 反 應 ; 而 疫 苗 便 是 利 用 不 同 方 式, 幫 助 刺 激 此 種 主 動 免 疫 反 應 的 發 生 B 細 胞, 主 要 功 能 是 辨 認 出 病 原 的 表 面 抗 原 蛋 白, 進 而 釋 放 抗 體 (antibody) 以 中 和 阻 止 病 原 的 活 性, 而 T 細 胞 則 是 專 門 消 滅 活 病 原 入 侵 者, 在 病 原 消 滅 後, 部 份 B 細 胞 和 T 細 胞 會 成 為 記 憶 細 胞 (memory cells), 若 再 有 同 類 致 病 物 質 入 侵, 反 應 時 間 便 可 大 幅 縮 短 如 此 刺 激 B 細 胞 及 T 細 胞 的 主 動 免 疫 功 能, 免 疫 反 應 便 能 較 長 效, 但 保 護 時 間 長 短 則 視 疫 苗 種 類 而 定, 有 的 甚 至 可 達 一 輩 子 ; 研 判 可 能 與 抗 體 成 分, 及 其 所 誘 發 的 記 憶 及 免 疫 反 應 時 效 長 短 有 關 12

13 一 原 理 參 不 活 化 疫 苗 (Inactive Vaccine) 去 活 化 疫 苗 是 指 去 活 性 的 病 毒 細 菌 整 體 或 是 微 生 物 / 寄 生 蟲 的 部 分 抗 原 利 用 加 熱 或 化 學 方 法 將 整 個 致 病 體 殺 死, 使 其 不 能 在 人 體 內 繁 殖, 製 造 過 程 中 通 常 以 變 性 或 化 學 方 法 修 飾 抗 原 決 定 位 (epitopes) 去 除 微 生 物 的 活 性 一 般 在 生 產 不 活 化 疫 苗 時 選 擇 與 致 病 性 相 關 的 微 生 物 作 為 材 料, 較 能 引 起 好 的 免 疫 反 應 去 活 化 疫 苗 不 一 定 都 可 引 起 有 效 的 免 疫 力, 為 求 連 續 地 刺 激 免 疫 系 統 通 常 需 要 多 次 的 注 射 而 這 類 的 疫 苗 不 能 在 體 內 複 製, 只 能 夠 引 起 體 液 性 免 疫 (humoral immunity), 所 以 對 於 細 胞 內 的 感 染 經 常 是 束 手 無 策 的 常 用 的 去 活 化 方 式 有 化 學 或 物 理 的 方 法, 而 方 法 的 選 擇 則 取 決 於 其 分 子 的 結 構 及 各 病 原 體 感 染 的 程 度, 例 如 : 酒 精 及 福 馬 林 能 溫 和 地 將 蛋 白 質 變 性, 因 而 常 被 廣 泛 的 使 用 就 失 去 活 性 的 疫 苗 而 言, 殘 餘 致 病 性 的 可 能 性 極 低 因 此 不 活 化 疫 苗 的 安 全 性 極 高, 但 所 能 引 起 免 疫 反 應 較 差, 常 需 配 合 佐 劑 使 用 佐 劑 能 讓 在 注 射 部 位 的 抗 原 慢 慢 釋 放 出 來 刺 激 免 疫 反 應 使 細 胞 活 化 這 使 得 不 活 化 疫 苗 的 成 本 提 高, 但 因 其 具 有 高 度 的 穩 定 性, 所 以 在 保 存 和 安 全 性 較 佔 優 勢 二 組 成 1. 全 細 胞 (whole cell) 病 毒 細 菌 2. 成 分 (fraction) 蛋 白 質 - 次 單 元 (subunit) 類 毒 素 (toxoid) 多 醣 體 - 單 純 (pure) 結 合 型 (conjugate) 13

14 三 比 較 性 質 活 性 滅 毒 疫 苗 不 活 化 疫 苗 接 種 路 徑 自 然 或 注 射 注 射 劑 量 或 花 費 低 高 接 種 劑 量 大 部 份 單 劑 多 劑 佐 劑 添 加 不 需 要 需 要 免 疫 力 持 續 長 期 短 期 毒 力 恢 復 極 少 無 熱 不 安 定 性 較 敏 感 較 不 敏 感 0 以 下 環 境 可 儲 存 在 0 以 下 會 影 響 效 價 四 常 見 疫 苗 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 (DPT) 白 喉 非 細 胞 性 百 日 咳 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 (DTaP) 白 喉 破 傷 風 二 合 一 疫 苗 (DT) 小 兒 麻 痺 注 射 型 疫 苗 日 本 腦 炎 疫 苗 B 型 肝 炎 疫 苗 A 型 肝 炎 疫 苗 b 型 流 行 性 感 冒 嗜 血 桿 菌 疫 苗 肺 炎 球 菌 疫 苗 流 行 性 感 冒 注 射 型 疫 苗 人 類 乳 突 病 毒 疫 苗 狂 犬 病 疫 苗 霍 亂 疫 苗 14

15 五 新 流 感 疫 苗 目 前 國 內 使 用 的 流 感 疫 苗 是 利 用 雞 胚 培 養 病 毒, 加 以 去 活 化 以 後 製 成 的 疫 苗 因 為 這 種 疫 苗 的 保 護 效 力 大 約 只 能 維 持 一 二 年, 而 且 流 感 病 毒 常 常 發 生 突 變, 所 以 每 年 都 必 須 接 種 一 劑 疫 苗 流 感 病 毒 的 外 表 有 血 球 凝 集 素 (hemagglutinin, H) 與 神 經 胺 酸 酵 素 (neuraminidase, N) 等 兩 種 抗 原, 這 兩 種 抗 原 可 以 引 發 人 類 的 免 疫 力, 也 是 病 毒 突 變 的 關 鍵 點 1. 傳 統 方 法 培 製 疫 苗 的 種 株 (master) 病 毒 注 入 雞 胚 中, 純 化 蛋 白 完 成 疫 苗, 最 後 通 過 無 菌 檢 驗 及 人 體 試 驗, 完 成 疫 苗 製 造 H1N1 之 流 感 種 株 如 大 陸 : 北 京 科 興 華 蘭 生 物 等 取 自 英 國 A 型 H1N1 流 感 毒 株 (NYMCX179A); 國 光 生 技 取 自 紐 約 NYMC 種 株 等 2. 細 胞 ( 基 因 ) 工 程 方 法 以 雞 胚 製 造 之 疫 苗 並 無 法 施 打 在 對 雞 蛋 過 敏 的 人 身 上 目 前, 採 用 細 胞 ( 基 因 ) 工 程 製 造 新 流 感 疫 苗, 即 可 避 開 過 敏 原 問 題 細 胞 ( 基 因 ) 工 程 製 造, 則 分 取 流 感 病 毒 株 HA 及 NA 基 因 及 另 一 流 感 病 毒 株 其 他 6 個 基 因 質 體, 植 入 細 胞 培 養 質 體 基 因 依 照 設 定 製 造 預 期 流 感 病 毒 株, 經 純 化 過 程 製 成 疫 苗 將 病 毒 顆 粒 固 定 後, 透 過 被 固 定 結 構 表 面 蛋 白 質 來 激 活 免 疫 力 產 生 抗 體, 讓 病 毒 無 法 繁 殖 目 前, 以 此 種 疫 苗 占 絕 大 多 數 細 胞 製 造 技 術 如 荷 蘭 Crucell 公 司 PER.C6 細 胞 ( 人 類 視 網 膜 細 胞 ) 培 養 及 美 國 百 特 公 司 Vero 細 胞 ( 非 洲 綠 猴 腎 細 胞 ) 培 養, 特 點 在 複 製 主 成 份 活 性 物 質 能 力 佳, 無 須 用 動 物 培 養, 具 高 產 量 特 質 且 可 縮 短 製 程 降 低 製 造 成 本 15

16 一 般 而 言, 流 感 疫 苗 的 保 護 效 力 大 約 在 60-90% 之 間, 免 疫 系 統 較 弱 者 的 效 果 稍 差 根 據 國 內 醫 護 人 員 注 射 流 感 疫 苗 的 調 查, 流 感 疫 苗 注 射 後 出 現 局 部 反 應 的 比 率 為 47%, 其 中 以 注 射 部 位 酸 痛 最 多 (42%), 出 現 紅 腫 比 率 為 18%, 發 燒 與 過 敏 則 不 超 過 1.5% 16

17 國 外 建 議 的 疫 苗 在 台 灣 是 否 有 效? 年 很 多 新 型 流 感 病 毒 都 出 現 於 中 國 大 陸, 而 台 灣 與 大 陸 的 往 來 頻 繁, 所 以 國 外 所 建 議 的 疫 苗 可 能 無 法 及 時 應 付 國 內 出 現 的 新 型 病 毒 最 近 有 研 究 提 到 流 感 突 變 大 多 出 現 在 亞 洲 這 類 的 熱 帶 地 區 以 近 年 所 謂 的 流 感 突 變 都 是 幾 個 胺 基 酸 改 變 所 導 致 的 小 突 變 前 者 被 稱 為 抗 原 移 變 (antigenic shift), 發 生 這 種 變 化 的 A 型 流 感 其 H 或 N 分 子 會 發 生 編 號 上 的 變 化 ; 後 者 則 被 稱 為 抗 原 飄 (antigenic drift) 國 外 的 研 究 顯 示, 疫 苗 對 於 這 種 輕 微 的 抗 原 變 異, 可 能 還 能 保 持 部 分 保 護 效 果, 尤 其 是 所 製 造 的 疫 苗 能 夠 產 生 高 效 價 抗 體 的 時 候 台 灣 曾 經 發 表 過 數 個 流 感 疫 苗 效 益 研 究 的 成 果, 都 顯 示 流 感 疫 苗 的 確 可 以 降 低 老 人 慢 性 疾 病 患 者 醫 護 人 員 的 流 感 發 生 率 (5,6) 可 見 對 台 灣 流 感 疫 苗 效 益 的 質 疑, 純 粹 是 理 論 上 的 引 申 與 想 像 但 實 際 驗 證 的 結 果, 卻 證 實 世 界 衛 生 組 織 所 推 薦 的 流 感 疫 苗, 在 台 灣 仍 是 有 效 的 疫 苗 副 作 用 的 顧 慮? 現 在 的 疫 苗 經 過 相 當 先 進 的 純 化 程 序, 副 作 用 已 經 大 幅 減 少 目 前 所 用 的 流 感 疫 苗 大 多 是 裂 解 病 毒 疫 苗 (split-virus vaccine), 其 製 造 是 用 化 學 藥 物 打 破 已 經 去 除 活 性 的 病 毒, 再 純 化 其 脂 肪 包 被 成 份, 其 上 面 含 有 病 毒 的 血 球 凝 集 素 與 神 經 胺 酸 酵 素 等 兩 種 最 重 要 的 抗 原 因 為 去 除 了 雜 質, 所 以 副 作 用 可 以 大 幅 減 少 目 前 使 用 的 流 感 疫 苗 中, 有 的 更 進 一 步 純 化 出 血 球 凝 集 素 與 神 經 胺 酸 酵 素, 被 稱 為 次 單 位 疫 苗 (subunit vaccine) 神 經 副 作 用? 文 獻 上 有 一 些 報 告 懷 疑 流 感 疫 苗 與 神 經 的 併 發 症 有 關, 尤 其 是 與 自 體 免 疫 有 關 的 Guillain-Barré 症 候 群 1976 年 美 國 疾 病 管 制 中 心 誤 判 豬 流 感 (swine influenza) 將 產 生 大 突 變 與 全 世 界 大 流 行, 所 以 做 出 許 多 疫 苗 後 來 研 究 發 現 這 種 豬 流 感 疫 苗 的 確 會 引 起 Guillain-Barré 症 候 群, 其 發 生 率 約 為 十 萬 分 之 一 但 17

18 是, 後 來 對 人 類 所 用 流 感 疫 苗 的 監 視 調 查, 大 多 並 沒 有 發 現 相 關 性, 只 有 部 分 研 究 覺 得 不 能 排 除 因 果 關 係 年 台 灣 出 現 幾 個 接 種 流 感 疫 苗 後 發 生 顏 面 神 經 麻 痺 的 申 訴 案 件, 根 據 2004 年 美 國 對 其 疫 苗 不 良 反 應 報 告 系 統 資 料 庫 的 分 析, 認 為 無 法 排 除 相 關 性, 但 需 要 進 一 步 大 規 模 對 照 研 究 證 實 (9) 2005 年 英 國 的 一 個 類 似 研 究, 則 認 為 在 接 種 流 感 疫 苗 三 個 月 內, 顏 面 神 經 麻 痺 的 發 生 率 並 沒 有 明 顯 上 升 趨 勢 (10) 可 見 流 感 疫 苗 與 顏 面 神 經 麻 痺 的 相 關 性 尚 未 被 釐 清, 衛 生 署 預 防 接 種 受 害 救 濟 委 員 會 認 為 其 關 連 性 缺 乏 明 確 事 證, 所 以 目 前 此 類 案 件 均 不 給 予 救 濟 孕 婦 能 不 能 接 種 流 感 疫 苗? 對 於 孕 婦 而 言, 一 般 的 活 性 減 毒 疫 苗 ( l i v e attenuated vaccine) 都 不 宜 接 種, 以 免 影 響 胎 兒, 但 流 感 疫 苗 這 類 不 活 性 疫 苗 (inactivated vaccine) 則 並 非 禁 忌 有 些 研 究 顯 示 孕 婦 罹 患 流 感 後, 併 發 症 發 生 率 較 高, 其 原 因 可 能 包 括 懷 孕 時 的 心 臟 負 擔 與 需 氧 量 比 較 高 肺 活 量 比 較 小 免 疫 功 能 較 差 等 因 素 所 以 在 流 感 流 行 期, 懷 孕 婦 女 可 以 接 種 流 感 疫 苗, 也 有 研 究 顯 示 流 感 疫 苗 對 孕 婦 並 沒 有 特 殊 副 作 用, 但 在 新 流 感 疫 苗 接 種 後, 陸 續 有 傳 出 流 產 或 死 胎, 但 未 有 明 確 證 據 和 接 種 疫 苗 有 關 18

19 原 理 肆 類 毒 素 一 些 經 變 性 或 經 化 學 修 飾 而 失 去 原 有 毒 性 而 仍 保 留 其 免 疫 原 性 的 毒 素 將 Toxin 進 行 chemical modification, 使 其 toxin moiety 轉 為 無 毒 性 簡 介 所 謂 之 類 毒 素 是 將 其 具 有 毒 性 之 細 菌 毒 素 (toxin), 通 常 為 外 毒 素 (exotoxin) 經 過 化 學 物 質, 如 福 馬 林 (formalin), 戊 二 醛 (glutaraldehyde) 或 物 理 方 法 使 之 失 去 毒 性, 而 保 留 其 免 疫 性, 即 為 類 毒 素 (toxoid) 例 如 D 型 巴 氏 桿 菌 毒 素 (Pasteurela multocida toxin,pmt) 或 皮 膚 壞 死 毒 素 (dermonecrotic toxin,dnt),pmt ( 或 DNT ) 均 為 D 型 巴 氏 桿 菌 在 引 起 豬 隻 萎 縮 性 鼻 炎 之 致 病 機 轉 (pathogenesis) 中 扮 演 極 重 要 的 角 色, 因 為 它 能 破 壞 豬 鼻 甲 介 骨 細 胞 而 引 起 鼻 甲 介 骨 之 萎 縮, 引 起 豬 萎 縮 性 鼻 炎 (atrophic rhinitis,ar), 因 此, 將 此 PMT 或 DNT 以 化 學 方 式 ( 如 福 馬 林, 戊 二 醛 ), 或 用 酵 素 切 割 成 片 段 達 到 減 毒 的 目 的 而 製 成 類 毒 素, 該 類 毒 素 即 為 次 單 位 疫 苗 之 一 種 許 多 細 菌 產 生 毒 素 成 為 感 染 時 致 病 機 轉 (pathogenesis) 之 關 鍵, 因 此 能 夠 產 生 中 和 (neutralizing) 這 些 細 菌 毒 素, 即 可 達 到 預 防 或 改 善 症 狀 的 效 果 19

20 某 些 情 況 可 自 細 菌 培 養 液 中 可 純 化 其 毒 素, 例 如 百 日 咳 桿 菌 (Bordetella pertussis), 破 傷 風 桿 菌 (Clostridium tetani) 及 白 喉 桿 菌 (Corynebacterium diphtheriae) 均 可 自 該 細 菌 的 培 養 液 中 抽 取 並 純 化 之, 以 上 之 毒 素 去 毒 性 的 方 法 均 可 用 福 馬 林 或 戊 二 醇 處 理 後 使 之 不 具 毒 性, 而 成 為 類 毒 素 白 喉 疫 苗 以 及 百 日 咳 與 破 傷 風 二 合 一 疫 苗 均 以 類 毒 素 為 疫 苗 之 抗 原 成 分 另 者,PMT 亦 可 利 用 基 因 重 組 方 法 將 具 有 毒 性 之 基 因 刪 除, 擇 取 無 毒 性 但 具 有 免 疫 性 的 基 因 部 分, 以 分 子 選 殖 (cloning) 之 方 法 加 以 篩 選 並 以 E. coli 表 現 系 統 大 量 表 現 重 組 蛋 白 若 該 重 組 蛋 白 具 有 強 的 免 疫 性, 即 可 做 為 AR 次 單 位 疫 苗 至 於 百 日 咳 桿 菌 (Bordetella pertussis) 之 毒 素 亦 能 以 基 因 重 組 方 法 選 殖 之, 並 經 變 異 後 可 產 生 安 定 性 高 且 具 有 免 疫 性 之 百 日 咳 不 活 化 毒 素, 即 為 類 毒 素 20

21 種 類 破 傷 風 類 毒 素 疫 苗 甲 疾 病 確 認 (Identification) 此 疾 病 係 由 破 傷 風 桿 菌 之 外 毒 素 (exotoxin) 所 引 起, 其 特 徵 為 痛 性 之 肌 肉 收 縮 ( 最 初 在 咬 肌 及 頸 部 肌 肉, 而 後 為 軀 幹 肌 肉 ) 而 最 常 見 之 初 症 狀 為 腹 部 僵 硬 (abdominal rigidity) 及 肌 肉 痙 攣 (spasm), 典 型 的 破 傷 風 痙 攣 現 象 為 角 弓 反 張 (opisthotonus) 及 臉 部 表 情 出 現 痙 笑 (risus sardonicus) 之 特 徵 此 疾 病 之 致 死 率 約 在 30%~90% 之 間, 且 以 老 人 及 小 孩 為 最 乙 致 病 因 子 (Infectious agent) 破 傷 風 桿 菌 (Clostridium tetani) 丙 發 生 情 形 (Occurrence) 遍 及 全 球 台 灣 地 區 該 病 之 發 生 以 民 國 四 十 五 年 1,004 例 最 高, 其 後 實 施 類 毒 素 接 種, 於 民 國 六 十 一 年 以 後 病 例 減 為 100 例 以 下, 自 民 國 七 十 年 起, 每 年 破 傷 風 之 報 告 病 例 皆 在 20 例 以 下, 死 亡 病 例 也 逐 年 減 少 至 數 例 破 傷 風 病 例 通 常 會 發 生 在 農 業 區 或 低 度 開 發 地 區, 因 為 該 等 地 區 較 易 與 動 物 之 排 泄 物 接 觸 或 免 疫 情 形 較 不 完 全 丁 傳 染 窩 (Reservoir) 病 菌 正 常 存 在 於 動 物 ( 包 括 人 類 ) 之 腸 道, 因 此 受 動 物 或 人 類 糞 便 污 染 之 土 壤 或 媒 介 物 造 成 傳 染 21

22 戊 傳 染 方 式 (Mode of transmission) 破 傷 風 桿 菌 芽 胞 (spore) 進 入 人 體 之 方 式, 通 常 是 經 由 受 土 壤 塵 土 或 動 物 及 人 類 糞 便 污 染 之 穿 刺 傷 口 而 入 另 外, 也 有 可 能 透 過 撕 裂 傷 燒 傷 及 一 般 傷 口 甚 或 由 注 射 受 污 染 之 藥 物 而 引 起 壞 死 組 織 有 利 此 種 厭 氣 性 的 破 傷 風 桿 菌 增 殖 己 潛 伏 期 (Incubation period) 通 常 約 3 到 21 天, 大 部 分 病 例 在 14 天 內 發 生 通 常 潛 伏 期 越 短 傷 口 污 染 情 形 越 嚴 重 者, 其 病 況 越 嚴 重 而 癒 後 情 形 越 差 庚 可 傳 染 期 (Period of communicability) 此 疾 病 不 會 直 接 以 人 傳 人 之 方 式 傳 染 辛 感 受 性 及 抵 抗 力 (Susceptibility and resistance) 破 傷 風 類 毒 素 (Tetanus toxoid) 完 成 接 種 所 產 生 之 自 動 免 疫 力 持 續 至 少 10 年, 而 暫 時 性 之 被 動 免 疫 可 經 由 注 射 破 傷 風 免 疫 球 蛋 白 (Tetanus immune globulin, TIG) 或 抗 毒 素 (Tetanus antitoxin, TAT) 而 得, 具 自 動 免 疫 之 母 親 使 其 嬰 兒 藉 著 後 天 被 動 免 疫 之 保 護 而 免 於 罹 患 新 生 兒 破 傷 風 破 傷 風 病 癒 後 並 不 會 產 生 終 身 免 疫, 仍 有 可 能 二 次 感 染, 因 此 病 癒 後 仍 需 進 行 自 動 免 疫 之 措 施 ( 預 防 注 射 ) 22

23 白 喉 類 毒 素 白 喉 (Diphtheria, 來 源 於 希 臘 語 διφθε ρα (dipthera), 意 思 是 隱 藏 的 皮 革 ) 是 一 種 上 呼 吸 道 疾 病, 臨 床 癥 狀 為 咽 炎, 低 燒 及 黏 附 在 扁 桃 體, 咽 部, 或 鼻 上 的 黏 膜 ( 屬 假 黏 膜 ) 另 一 種 比 較 輕 度 的 白 喉 只 會 病 發 於 皮 膚 上 致 病 菌 為 白 喉 棒 狀 桿 菌 ( 兼 厭 氧 性 )[1] 革 蘭 氏 陽 性 細 菌 但 要 注 意 的, 雖 然 中 文 及 英 文 上 名 稱 相 似, 但 病 發 於 皮 膚 上 的 白 喉 ( 白 喉 棒 狀 桿 菌 ) 跟 其 中 一 款 會 引 致 暗 瘡 的 類 白 喉 (Diphtheroid) 痤 瘡 丙 酸 桿 菌 是 不 同 的 擁 有 極 高 的 傳 染 性 ; 它 能 透 過 直 接 身 體 接 觸 或 呼 吸 帶 菌 者 的 氣 體 分 泌 物 而 散 播 白 喉 曾 是 相 當 普 遍 的 疾 病 近 年 由 於 大 力 推 行 免 疫 注 射, 在 發 達 國 家 已 甚 為 少 見 以 美 國 為 例,1980 年 至 2004 年 總 共 只 有 57 宗 白 喉 病 例 [2] 現 時 美 國 所 有 學 童 都 必 需 接 受 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 注 射 而 成 人 方 面, 疫 苗 需 要 與 促 升 劑 量 並 用, 因 為 隨 著 年 齡 的 增 長, 疫 苗 的 效 力 會 續 漸 下 降 對 於 需 要 前 往 一 些 白 喉 病 源 未 被 根 除 的 地 區 的 人, 三 合 一 疫 苗 更 被 建 議 需 要 注 射 白 喉 是 一 種 嚴 重 的 疾 病, 其 致 死 率 為 5%~10%, 並 在 小 於 歲 的 兒 童 和 大 於 40 歲 的 成 年 人 中 可 達 到 20% 之 高 [2] 白 喉 爆 發 雖 然 現 在 已 經 少 見, 但 仍 然 存 在, 甚 至 出 現 在 已 開 發 國 家 最 具 復 活 能 力 的 疾 病 機 理 白 喉 病 毒 促 進 ADP- 核 糖 基 化, 阻 止 eef-2 活 性 這 樣 真 核 蛋 白 合 成 期 間 抑 制 傳 輸 移 動 23

24 葡 萄 球 菌 類 毒 素 葡 萄 球 菌 類 毒 素 經 肌 肉 注 射 後, 可 刺 激 白 細 胞 增 生, 其 中 大 單 核 細 胞 與 中 性 粒 細 胞 的 絕 對 值 明 顯 升 高, 血 清 中 抗 毒 素 及 抗 殺 白 細 胞 素 亦 升 高 國 內 報 道, 對 12 名 病 人 注 射 4 次, 治 療 前 後 其 細 胞 總 數, 單 核 細 胞 及 中 性 粒 細 胞 均 有 非 常 顯 著 的 差 異 此 外, 對 11 例 病 人 用 藥 前 和 用 藥 第 1 療 程 後 1 周 進 行 抗 毒 素 測 定, 平 均 幾 何 滴 度 升 高 3.2 倍 ; 抗 殺 白 細 胞 素 效 價 升 高 4 倍 經 國 內 臨 床 觀 察 及 試 用 結 果, 証 實 本 品 抗 細 菌 感 染 的 療 效 較 好, 對 耐 抗 生 素 菌 株 所 致 的 各 種 感 染 尤 有 顯 著 療 效 現 主 要 用 於 治 療 和 預 防 由 金 黃 色 葡 萄 球 菌 感 染 引 起 的 疾 病, 如 癤 腫 膿 腫 癰 節 化 膿 性 骨 髓 炎 蜂 窩 織 炎 化 膿 性 乳 腺 炎 結 膜 炎 化 膿 性 中 耳 炎 扁 桃 體 炎 口 腔 潰 瘍 產 褥 熱 附 件 炎 子 宮 內 膜 炎 敗 血 癥 肺 壞 疽 肺 膿 腫 毛 囊 炎 以 及 痤 瘡 濕 疹 等 24

25 DTP 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 (DPT) 之 全 面 預 防 注 射 措 施 除 完 成 基 礎 接 種 外, 並 對 適 當 年 齡 層 實 施 追 加 接 種 白 喉 破 傷 風 疫 苗 (DT,7 歲 以 下 兒 童 適 用 ) 或 破 傷 風 及 減 量 白 喉 疫 苗 (Td,7 歲 以 上 者 適 用 ), 以 產 生 持 久 性 (10 年 以 上 ) 之 破 傷 風 抗 體 傳 統 白 喉 破 傷 風 百 日 咳 三 合 一 疫 苗 (DTP), 是 目 前 常 規 接 種 的 疫 苗 裡 產 生 副 作 用 比 例 最 高 的 疫 苗, 有 二 到 三 成 的 接 種 幼 兒 於 施 打 疫 苗 後 的 二 到 三 天 內, 可 能 會 出 現 接 種 部 位 紅 腫, 食 慾 不 振 哭 鬧 不 安 等 現 象 有 些 幼 兒 會 有 發 高 燒 非 常 少 數 會 發 生 痙 攣 等 狀 況, 這 是 因 為 傳 統 百 日 咳 疫 苗 為 去 活 化 全 細 胞 型 百 日 咳 菌, 此 疫 苗 含 有 百 日 咳 菌 的 許 多 成 分 而 會 引 起 身 體 免 疫 系 統 較 強 的 反 應, 因 此 容 易 引 起 上 述 的 副 作 用 新 一 代 的 白 喉 破 傷 風 百 日 咳 三 合 一 疫 苗, 屬 於 非 全 細 胞 型 三 合 一 疫 苗 ( 簡 稱 為 新 型 三 合 一 疫 苗 /DTaP), 是 將 百 日 咳 疫 苗 中 沒 有 保 護 力 卻 有 副 作 用 的 成 分 去 掉, 保 留 了 可 激 發 人 體 免 疫 功 能 的 成 份, 如 百 日 咳 類 毒 素 (pertussis toxoid) 百 日 咳 抗 原 69-kDa 外 膜 蛋 白 (Pertactin) 絲 狀 紅 血 球 凝 集 素 (Filamentous Haemagglutinin) 等, 所 以 一 樣 可 刺 激 身 體 產 生 百 日 咳 免 疫 力 的 效 果, 但 副 作 用 明 顯 降 低 至 百 分 之 十 以 下 25

26 是 否 失 效 1. 疫 苗 儲 存 不 當 可 能 導 致 失 效 : 由 於 溫 度,pH 值, 濕 度 等 都 會 影 響 一 個 疫 苗 的 好 壞, 所 以 使 用 時 必 須 注 意 一 下 2. 免 疫 力 不 是 由 生 物 體 自 行 產 生 的, 而 是 藉 由 其 他 個 體 ( 甚 至 可 以 不 同 物 種 ) 產 生 的 免 疫 活 性 物 質 ( 抗 體 ) 來 幫 助 抵 抗 抗 原, 這 種 免 疫 力 的 效 果 會 因 為 這 種 外 來 抗 體 的 失 效 而 慢 慢 消 退 3. 各 種 疫 苗 都 有 其 有 效 期 限, 使 用 前 請 注 意 一 下 26

27 伍 活 性 減 毒 疫 苗 簡 介 1879 年 巴 斯 德 (Louis Pasteur) 發 現 了 減 毒 疫 苗 的 原 理 才 建 立 的 減 毒 疫 苗 指 的 就 是 活 的 微 生 物, 如 病 毒 細 菌 或 原 蟲, 但 這 些 微 生 物 對 宿 主 只 具 有 一 些 不 具 傷 害 的 致 病 性, 甚 至 是 沒 有 致 病 性 減 毒 疫 苗 是 利 用 自 然 發 生 或 以 人 工 方 式 ( 化 學 藥 品 或 利 用 紫 外 光 X 光 等 放 射 線 ) 使 微 生 物 發 生 突 變 而 製 成, 或 經 過 連 續 繼 代 讓 微 生 物 失 去 或 降 低 在 原 宿 主 所 產 生 的 致 病 性 活 病 毒 ( 減 毒 ) 疫 苗 : 疫 苗 內 還 含 有 活 的 減 毒 病 毒, 只 不 過 量 很 少, 毒 性 也 很 低 活 性 疫 苗 最 有 利 之 處 就 是 增 加 抗 原 的 刺 激, 而 且 在 適 當 的 地 方 引 發 反 應, 實 際 上 最 重 要 的 地 方 就 是 粘 膜 免 疫 原 理 他 先 從 患 者 身 上 取 出 病 毒 母 株, 把 它 的 毒 性 減 弱 後 進 行 繁 殖, 再 製 作 成 疫 苗 注 入 人 體 內, 使 人 體 產 生 抗 體 因 病 毒 毒 性 已 減 弱, 所 以 不 會 造 成 疾 病 這 種 減 毒 疫 苗 的 原 理 廣 泛 應 用 在 卡 介 苗 水 痘 疫 苗 德 國 麻 疹 疫 苗 腮 腺 炎 疫 苗 等 減 毒 疫 苗 通 常 較 不 活 化 疫 苗 具 有 潛 力, 因 為 具 有 較 佳 之 免 疫 記 憶 性 效 果 又 因 為 製 造 容 易 且 不 需 要 任 何 免 疫 調 節 試 劑, 所 以 相 對 來 說 製 造 成 本 也 較 低 廉 但 減 毒 疫 苗 因 包 含 了 活 菌, 相 對 其 穩 定 性 較 差 且 需 冷 凍 儲 藏 以 避 免 其 活 性 降 低 的 缺 點 27

28 ( 圖 ) 我 們 把 病 毒 分 離 出 來, 在 感 染 猴 子 細 胞, 為 什 麼 要 這 樣 做 呢? 因 為 這 種 病 毒 最 適 合 生 長 的 環 境 是 人 類, 而 培 養 在 猴 子 細 胞 的 話, 也 就 是 給 予 不 利 的 環 境, 此 時 病 毒 會 不 斷 的 突 變 直 到 適 應 於 猴 子 細 胞, 在 猴 子 細 胞 適 應 後, 在 接 種 於 人 類 細 胞, 此 時 毒 性 就 會 比 較 弱, 這 就 是 繼 代 的 意 思 免 疫 機 制 減 毒 疫 苗 是 以 減 毒 的 病 原 體 做 為 免 疫 抗 原 減 毒 疫 苗 多 為 病 毒 性 疫 苗, 病 毒 感 染 動 物 後 能 在 胞 內 增 殖, 成 為 源 源 不 斷 的 內 源 性 抗 原 (endogenous 29 antigens) 兼 性 胞 內 寄 生 細 菌 (facultative intracellular bacteria), 也 能 像 病 毒 一 樣 能 在 宿 主 細 胞 內 增 殖, 所 以 具 有 內 源 性 抗 原 的 特 性 減 毒 的 兼 性 胞 內 寄 生 細 菌 及 病 毒 進 入 宿 主 細 胞 後, 能 長 時 間 增 殖 及 呈 獻 抗 原 刺 激 免 疫 反 應, 所 接 種 單 劑 就 能 有 效 的 誘 發 體 液 及 細 胞 免 疫 反 應, 達 到 良 好 的 免 疫 記 憶 效 果 而 延 長 免 疫 保 護 時 間 走 向 MHCI 的 途 徑, 內 源 性 抗 原 所 引 發 之 免 疫 細 胞 以 毒 殺 型 T 細 胞 (cytotoxic T cells) 為 主 毒 殺 型 T 細 胞 本 身 即 具 有 殺 死 病 原 體 的 功 能, 所 以 免 疫 反 應 發 生 的 比 較 迅 速 合 格 的 減 毒 疫 苗 原 則 上 甚 安 全, 但 特 殊 情 況 下 疫 苗 內 之 病 毒 或 細 菌 有 可 能 致 病 或 造 成 持 續 性 感 染 (persistent infection), 此 謂 減 毒 疫 苗 之 殘 留 毒 力 (residual virulence) 28

29 ( 圖 ) 引 起 初 級 免 疫 反 應 後, 在 同 時 引 發 體 液 和 細 胞 性 免 疫 來 對 抗 病 毒, 因 為 病 毒 是 活 的, 感 染 細 胞, 引 發 MHCI 反 應 走 向 產 生 CTL, 因 此 免 疫 反 應 也 比 較 為 快 速, 與 不 活 化 疫 苗 最 大 的 差 別 就 在 這 29

30 活 毒 疫 苗 的 製 備 有 二 種 方 式 : 1. 在 試 管 中 長 期 培 養 病 原 菌, 此 時 病 原 菌 可 能 會 發 生 自 發 性 的 遺 傳 突 變, 我 們 便 尋 找 突 變 的 病 原 菌 其 所 發 生 的 突 變 會 使 其 喪 失 致 病 力, 這 個 突 變 的 病 原 菌 便 可 作 為 活 毒 疫 苗 使 用 減 毒 方 法 : 1. 弱 毒 化 作 用, 是 將 強 毒 株 繼 代 培 養 在 不 良 條 件 下, 使 毒 力 減 弱 或 消 失 2. 直 接 使 用 DNA 重 組 技 術 將 病 原 菌 的 致 病 基 因 去 除, 如 複 製 缺 陷 型 狂 犬 病 病 毒 疫 苗, 用 於 製 成 疫 苗 的 活 體 病 毒 經 過 改 良, 病 毒 中 的 基 質 基 因 (M 基 因 ) 被 剔 除, 使 得 病 毒 無 法 自 我 複 製, 因 此 不 會 致 病 例 子 : 預 防 結 核 病 之 卡 介 苗 (bacille Calmette-Guerin, BCG) 是 將 Mycobacterium bovis 繼 代 培 養 在 膽 汁 培 養 基 13 年, 使 失 去 毒 力 成 為 無 毒 株 現 用 炭 疽 疫 菌 株 是 長 久 繼 代 培 養 於 高 濃 度 二 氧 化 炭 定 溫 箱, 使 炭 疽 桿 菌 喪 失 莢 膜 而 毒 力 減 弱 2. 直 接 使 用 DNA 重 組 技 術 將 病 原 菌 的 致 病 基 因 去 除 這 種 以 DNA 重 組 技 術 製 成 的 活 毒 疫 苗 會 比 前 述 的 篩 選 自 發 性 的 突 變 病 原 菌 所 製 成 的 活 毒 疫 苗 的 安 全 性 來 的 高, 因 為 自 發 性 的 突 變 病 原 菌 也 有 可 能 會 再 突 變 回 原 來 的 病 原 菌, 而 致 病 基 因 剃 除 的 病 原 菌 則 不 會 有 此 問 題 但 在 大 量 生 產 上 技 術 上 難 度 較 高 活 毒 疫 苗 的 優 點 : 1. 活 性 疫 苗 通 常 要 比 死 疫 苗 有 效 2. 有 社 區 免 疫 的 效 果 活 毒 疫 苗 的 缺 點 : 1. 因 是 活 的 病 毒, 仍 存 在 突 變 致 病 的 風 險 (DNA 重 組 技 術 製 備 法 安 全 性 較 高 ) 活 體 減 毒 疫 苗 是 利 用 培 養 技 術 製 造 出 的 減 低 毒 性 活 體 微 生 物 的 品 種 由 於 免 疫 反 應 主 要 偵 測 的 是 病 菌 本 身 外 部 的 構 造, 因 此 減 去 毒 性 物 質 或 微 生 物 代 謝 產 物 仍 可 有 效 產 生 施 打 疫 苗 者 的 免 疫 力, 例 如 黃 熱 病 麻 疹 腮 腺 炎 等 疫 苗 30

31 目 前, 減 毒 疫 苗 仍 存 在 幾 個 潛 在 的 問 題 :1. 在 宿 主 接 種 活 菌 或 病 毒 顆 粒 後, 微 生 物 會 隨 著 宿 主 黏 膜 表 面 排 泄 物 釋 放 到 環 境 中, 突 變 的 菌 株 會 污 染 環 境, 造 成 生 態 上 的 影 響 ; 尤 其 是 病 毒 性 的 疫 苗 危 險 性 更 大, 可 能 產 生 新 病 毒 流 行 2. 減 毒 疫 苗 ( 尤 其 是 病 毒 性 疫 苗 ) 的 製 造, 亦 存 在 因 產 生 預 期 外 的 病 原 性 病 毒 如 使 用 此 類 非 預 期 中 的 減 毒 疫 苗, 將 導 致 人 工 所 產 生 的 病 毒 於 環 境 中 傳 播 活 性 減 毒 疫 苗 種 類 : 卡 介 苗 口 服 小 兒 痲 痺 疫 苗 德 國 麻 疹 疫 苗 腮 腺 炎 疫 苗 水 痘 疫 苗 黃 熱 病 疫 苗 等 減 毒 疫 苗 需 要 一 段 潛 伏 期 才 會 出 現 症 狀, 一 般 是 在 一 二 週 之 間 31

32 卡 介 苗 預 防 結 核 病, 尤 其 是 結 核 性 腦 膜 炎 和 粟 粒 性 結 核 結 核 病 是 一 種 由 開 放 性 結 核 病 人 咳 嗽 打 噴 嚏 及 大 聲 說 話 時 透 過 空 氣 傳 染 的 疾 病 被 感 染 的 病 人 會 有 咳 嗽 倦 怠 午 後 發 燒 血 痰 和 體 重 減 輕 的 現 象 接 受 卡 介 苗 接 種, 約 三 到 四 週 後, 會 再 接 種 部 位 發 出 一 個 小 膿 皰, 為 正 常 現 象, 數 週 後 就 會 自 然 消 失 有 時 同 側 的 腋 窩 下, 會 出 現 淋 巴 腺 腫 大 處 置 : 1. 先 去 請 教 兒 科 醫 生, 仔 細 檢 查 鑑 定 一 下 2. 如 果 是 細 菌 發 炎 性 的, 需 要 使 用 抗 生 素 治 療 3. 局 部 的 熱 敷 或 覆 蓋 紗 布 可 減 輕 症 狀, 但 需 要 醫 生 檢 查 並 同 意 後 4. 不 可 敷 用 不 明 的 中 草 藥 不 可 注 射 : 1. 發 高 燒 2. 患 有 嚴 重 急 性 症 狀 及 免 疫 功 能 不 全 者 3. 出 生 時 伴 有 其 他 嚴 重 之 先 天 性 疾 病 4. 新 生 兒 體 重 低 於 2500 公 克 5. 可 疑 之 結 核 病 患, 勿 直 接 接 種 卡 介 苗, 應 先 做 結 核 菌 素 測 驗 6. 嚴 重 濕 疹 32

33 小 兒 麻 痺 目 前 用 來 預 防 小 兒 麻 痺 的 疫 苗 有 兩 種, 一 種 是 採 注 射 方 式 的 不 活 化 疫 苗 (IPV) 或 稱 為 沙 克 疫 苗, 另 一 種 是 採 口 服 式 的 減 毒 疫 苗 (OPV), 又 稱 為 沙 賓 疫 苗 ( 國 內 目 前 上 市 的 五 合 一 六 合 一 疫 苗, 其 中 所 含 的 即 為 IPV) 這 兩 種 小 兒 麻 痺 疫 苗 有 其 優 點 及 缺 點, 應 參 考 各 國 小 兒 麻 痺 症 的 流 行 病 學 特 徵, 國 家 的 經 濟, 居 民 的 教 育 與 生 活 水 準 及 日 常 對 疫 苗 接 種 率 之 高 低 等, 選 擇 一 種 最 適 合 的 疫 苗 推 廣 使 用 或 兩 種 併 用 都 可 以, 目 前 我 國 是 選 用 沙 賓 疫 苗 疫 苗 如 按 照 規 定 之 接 種 時 程 及 劑 次 完 成 接 種, 皆 能 有 效 預 防 小 兒 麻 痺 的 感 染 沙 賓 疫 苗 只 要 口 服, 使 用 方 便, 容 易 推 行, 預 防 效 果 也 很 好 且 持 久, 不 但 會 產 生 抗 體, 也 可 以 產 生 腸 道 的 局 部 免 疫, 可 以 預 防 野 生 株 病 毒 的 繁 殖 及 排 泄 更 好 的 是, 口 服 疫 苗 可 由 接 種 後 的 小 孩 大 便 排 泄 以 後 散 佈 到 周 圍 沒 有 免 疫 的 人, 使 他 ( 她 ) 們 間 接 得 到 免 疫 的 效 果 因 接 種 率 比 較 低 的 開 發 中 國 家, 沙 賓 疫 苗 也 可 以 發 揮 預 防 小 兒 麻 痺 症 流 行 的 奇 效, 這 種 效 果 沙 克 疫 苗 所 做 不 到 的 沙 克 疫 苗 最 大 的 優 點 是 安 全, 因 為 它 是 死 病 毒, 不 會 感 染, 更 不 會 引 起 麻 痺, 幾 乎 沒 有 禁 用 的 禁 忌, 可 以 給 予 成 人 孕 婦 或 有 免 疫 障 礙 的 人 沙 克 疫 苗 的 缺 點 是 需 要 打 針 會 驚 動 小 孩, 且 需 注 射 三 次 以 上 才 有 預 防 效 果, 並 且 須 要 經 常 給 予 加 強 注 射 才 可 以 維 持 長 久 的 免 疫 效 果 雖 然 對 於 接 種 的 寶 寶 本 身 有 充 足 的 保 護 效 果 使 其 免 於 感 染, 但 無 法 維 持 長 久 的 腸 胃 道 免 疫 力 以 阻 斷 小 兒 麻 痺 病 毒 及 其 排 出 可 能 造 成 的 傳 染 由 於 台 灣 雖 然 已 是 小 兒 麻 痺 根 除 地 區, 但 非 洲 及 印 度 等 地 區 尚 未 根 除, 仍 有 野 生 株 病 毒 存 在, 近 期 又 有 葉 門 及 印 尼 等 地 亦 再 度 發 生 小 兒 麻 痺 疫 情, 台 灣 仍 面 臨 小 兒 麻 痺 可 能 由 境 外 再 度 引 入 危 及 國 人 的 危 機 基 於 提 升 群 體 免 疫 效 果 及 防 疫 考 量, 衛 生 署 預 防 接 種 諮 詢 委 員 會 建 議 : 國 內 維 持 於 出 生 個 月 小 一 口 服 小 兒 麻 痺 疫 苗 的 常 規 接 種 政 策, 另 針 對 接 種 33

34 2 劑 以 上 IPV 或 含 IPV 之 多 合 一 疫 苗 的 幼 兒, 應 配 合 後 續 其 他 疫 苗 接 種 時 間, 至 少 再 口 服 2 劑 OPV, 另 於 國 小 一 年 級 依 照 常 規 疫 苗 接 種 時 程 口 服 第 3 劑 OPV 若 有 以 下 情 況, 未 經 醫 師 許 可, 不 可 使 用 口 服 小 兒 麻 痺 疫 苗 : 1. 發 高 燒 2. 免 疫 能 力 受 損 者 3. 接 受 腎 上 腺 皮 質 素 或 抗 癌 藥 物 治 療 者 4. 孕 婦 34

35 德 國 麻 疹 德 國 麻 疹 又 稱 風 疹, 由 德 國 麻 疹 病 毒 引 起, 經 由 飛 沫 或 接 觸 傳 染 一 般 人 感 染 此 症 通 常 只 持 續 一 到 三 天, 症 狀 輕 微 且 無 後 遺 症, 但 懷 孕 四 個 月 內 的 孕 婦 萬 一 被 感 染, 則 有 百 分 之 十 到 六 十 的 機 會, 會 產 下 先 天 性 缺 陷 兒 所 以, 女 性 必 須 接 種 德 國 麻 疹 疫 苗, 確 保 無 論 何 時 懷 孕, 均 不 會 被 感 染, 才 是 最 安 全 的 做 法 另 外 一 件 要 注 意 的 事 情 是, 德 國 麻 疹 和 麻 疹 是 兩 回 事, 無 論 是 否 曾 經 接 種 麻 疹 疫 苗 或 曾 感 染 過 麻 疹, 對 德 國 麻 疹 都 沒 有 任 何 免 疫 力 要 預 防 德 國 麻 疹, 唯 一 的 方 法 就 是 德 國 麻 疹 疫 苗 德 國 麻 疹 在 台 灣, 除 每 隔 十 年 左 右 會 有 一 次 較 大 的 流 行 外, 平 時 亦 會 有 小 規 模 之 傳 染, 對 沒 有 免 疫 力 的 孕 婦 構 成 相 當 的 威 脅 德 國 麻 疹 所 導 致 的 先 天 性 缺 陷 兒 懷 孕 四 個 月 以 內 的 孕 婦 如 感 染 到 德 國 麻 疹, 可 能 造 成 死 胎 早 產 或 具 有 先 天 性 德 國 麻 疹 症 候 群 的 缺 陷 兒 凡 是 有 下 列 情 況 之 一 的 人, 不 適 合 接 種 德 國 麻 疹 疫 苗 : 1. 懷 孕 婦 女 ( 疫 苗 接 種 3 個 月 內 應 避 免 懷 孕 ) 2. 有 急 性 傳 染 病 者 ( 一 般 感 冒 不 在 內 ) 3. 有 進 行 急 性 慢 性 疾 病 者 ( 使 用 腺 上 腺 皮 質 素 或 抗 癌 物 治 療 者 ) 4. 有 先 天 性 或 後 天 性 免 疫 缺 乏 症 者 麻 疹 為 一 急 性 經 由 空 氣 傳 染 的 病 毒 性 疾 病, 被 感 染 經 十 天 後 陸 續 會 有 高 燒 咳 嗽 結 膜 炎 鼻 炎 口 腔 黏 膜 出 現 白 色 ( 柯 氏 ) 斑 點 疹 子 最 先 出 現 在 臉 頰 及 取 後, 隨 即 散 佈 至 四 肢 及 全 身 嚴 重 者 會 併 發 中 耳 炎 肺 炎 或 腦 炎, 導 致 耳 聾 或 智 力 遲 鈍, 甚 至 死 亡 俗 稱 豬 頭 肥, 是 一 種 經 空 氣 傳 染 的 病 毒 性 疾 病 常 侵 犯 耳 下 腺, 病 人 可 出 現 發 燒 頭 痛 耳 下 腺 腫 大 有 高 比 例 病 童 產 生 腦 膜 炎 及 腦 炎 或 聽 覺 受 損 若 在 青 春 期 受 到 感 染, 易 併 發 睪 丸 炎 或 卵 巢 炎, 可 能 影 響 生 育 能 力 35

36 MMR 接 種 的 注 意 事 項 接 種 三 個 月 內 應 避 免 懷 孕 如 曾 注 射 過 免 疫 球 蛋 白 血 漿 或 輸 血, 則 要 等 三 個 月 後 才 能 接 種, 以 免 失 效 接 種 後 可 能 產 生 反 應 局 部 反 應 很 少 與 麻 疹 疫 苗 一 樣 在 接 種 後 第 五 至 十 二 天, 偶 有 疹 子 咳 嗽 鼻 炎 或 發 燒 與 德 國 麻 疹 疫 苗 一 樣, 偶 有 發 燒 暫 時 性 關 節 痛 腮 腺 炎 疫 苗 曾 有 引 起 輕 微 中 樞 神 經 反 應 之 病 例 報 告, 但 機 率 極 小 36

37 黃 熱 病 黃 熱 病 是 一 種 急 性 病 毒 性 發 熱 疾 病, 主 要 是 由 帶 有 黃 熱 病 病 毒 之 蚊 子 叮 咬 而 感 染 潛 伏 期 約 3~6 天, 輕 微 病 例 在 臨 床 上 難 以 診 斷 典 型 的 主 要 症 狀 包 括 有 發 燒 冷 顫 發 燒 頭 痛 背 痛 全 身 肌 肉 痛 虛 脫 噁 心 嘔 吐 出 血 等 症 狀, 初 期 黃 疸 輕 微, 但 會 隨 病 程 而 漸 明 顯 部 分 嚴 重 患 者 在 數 小 時 至 1 天 之 後, 就 轉 而 進 入 危 險 期, 會 出 現 出 血 徵 候, 如 流 鼻 血 牙 齦 出 血 吐 血 及 黑 便, 甚 至 出 現 肝 臟 及 腎 臟 衰 竭 地 方 性 流 行 區 內 人 口 的 致 死 率 約 為 5%; 但 爆 發 流 行 時 致 死 率 可 達 20%~40% 副 作 用 5-10% 的 接 種 人 士 會 於 接 種 後 第 5 至 12 天 可 能 會 有 頭 痛 肌 肉 痛 及 輕 微 發 燒, 經 過 1 至 2 日 即 消 失 禁 忌 1. 發 燒 2. 患 有 嚴 重 慢 性 疾 病 3. 孕 婦 或 9 個 月 以 下 嬰 兒 4. 正 在 接 受 免 疫 抑 制 性 的 治 療 或 放 射 性 治 療 5. 對 新 黴 素 和 雞 蛋 有 過 敏 反 應 6. 感 染 愛 滋 病 由 於 這 類 疫 苗 尚 具 有 活 性, 會 在 人 體 內 繼 續 增 殖, 有 可 能 會 出 現 自 然 感 染 的 症 狀, 所 以 衛 生 署 規 定 了 一 些 禁 忌 : 免 疫 不 全 或 正 接 受 免 疫 抑 制 治 療 ( 如 累 過 醇 藥 物 的 病 患 惡 性 疾 病 者 懷 孕 者 嚴 重 營 養 不 良 者 接 受 免 疫 球 蛋 白 治 療 三 個 月 內, 接 受 靜 脈 注 射 高 劑 量 免 疫 球 蛋 白 六 個 月 內, 不 宜 注 射 減 毒 疫 苗 減 毒 疫 苗 注 射 後 兩 周 內, 不 宜 接 受 免 疫 球 蛋 白 治 療 37

38 不 活 化 疫 苗 至 少 須 要 接 種 兩 次 才 能 達 到 良 好 的 免 疫 效 果, 而 且 僅 產 生 體 疫 免 疫 ( humoral immunity, antibody-mediated immunity ), 不 產 生 細 胞 免 疫 (cellular immunity, cell-mediated immunity), 也 不 能 產 生 分 泌 性 IgA 抗 體 減 毒 疫 苗 僅 需 接 種 單 劑 就 能 達 到 良 好 免 疫 效 果, 而 且 兼 具 體 液 免 疫 及 細 胞 免 疫 功 能 不 活 化 VS 減 毒 疫 苗 項 目 不 活 化 疫 苗 減 毒 疫 苗 補 強 注 射 需 多 次 補 強 注 射 注 射 單 劑 即 可 疫 苗 製 造 以 化 學 藥 劑 或 放 射 線 照 射 病 原 使 不 活 化 強 毒 微 生 物 培 養 於 不 良 環 境 或 累 代 通 過 不 同 宿 主 使 毒 力 減 弱 毒 力 回 變 不 會 有 可 能 變 回 強 毒 株 或 突 變 穩 定 性 非 常 穩 定 較 不 穩 定 免 疫 反 應 體 液 免 疫 體 液 及 細 胞 免 疫 Question: 什 麼 叫 繼 代, 繼 代 要 幾 代 才 行? 繼 代 時 須 含 名 稱 來 源 性 狀 及 繼 代 保 存 方 法 等, 最 少 五 代, 然 後 進 行 無 毒 力 試 驗 ( 毒 力 回 歸 試 驗 ) 毒 力 回 復 試 驗 : 必 須 確 認 減 毒 的 疫 苗 株 不 會 回 復 毒 力 38

39 陸 次 單 元 疫 苗 概 論 1. 次 單 元 疫 苗 是 將 病 原 體 內 最 易 產 生 抗 體 的 部 分 ( 如 蛋 白 質 ) 基 因 選 殖 出 來, 利 用 製 造 蛋 白 質 藥 物 的 方 法 加 以 生 產 作 為 疫 苗 2. 次 單 元 疫 苗 大 多 需 要 免 疫 輔 助 劑 (adjuvants), 也 就 是 佐 劑 來 促 進 免 疫 反 應 的 誘 導 3. 正 在 研 製 或 已 上 市 的 次 單 元 疫 苗 還 包 括 流 行 性 出 血 熱 疫 苗 輪 狀 病 毒 疫 苗 乳 頭 瘤 病 毒 疫 苗 及 腦 膜 炎 奈 賽 球 菌 疫 苗 等 優 點 1. 由 已 知 分 子 成 分 組 成 2. 安 全 性 高 ( 次 單 位 疫 苗 之 抗 原 只 是 病 原 體 的 一 部 分, 不 會 在 動 物 內 增 殖, 不 具 病 原 性 ) 3. 副 作 用 低 4. 研 製 之 技 術 並 不 難 缺 點 1. 製 造 純 化 的 免 疫 原 成 本 偏 高 2. 免 疫 期 短 ( 蛋 白 質 結 構 改 變 而 失 去 抗 原 性, 也 就 是 在 某 些 情 況 下, 這 種 次 單 位 疫 苗 的 免 疫 原 若 是 屬 於 蛋 白 質, 可 能 所 研 製 的 蛋 白 質 結 構 會 有 所 改 變, 而 導 致 抗 原 性 之 改 變, 因 此 影 響 免 疫 性, 例 如 : 對 某 些 病 毒 而 言, 以 基 因 工 程 大 量 生 產 所 製 造 的 蛋 白 衣 或 封 套 的 蛋 白 或 醣 蛋 白 的 結 構 可 能 不 同 於 這 些 蛋 白 衣 或 封 套 的 蛋 白 或 醣 蛋 白 在 原 來 病 毒 顆 粒 內 之 結 構, 因 而 導 致 其 抗 原 性 或 免 疫 性 之 改 變 ) 39

40 種 類 1. 基 因 重 組 蛋 白 疫 苗 2. 胜 肽 疫 苗 3. 基 因 轉 殖 植 物 性 疫 苗 4. 基 因 型 疫 苗 事 實 上, 只 要 符 合 是 病 原 體 的 一 部 份 就 可 以 稱 為 次 單 元 疫 苗, 故 其 範 圍 可 說 是 非 常 的 廣 泛, 例 如 類 毒 素 疫 苗 就 也 是 次 單 元 疫 苗 的 一 種 基 因 重 組 蛋 白 疫 苗 基 因 重 組 蛋 白 疫 苗 是 利 用 基 因 工 程 將 病 原 體 誘 發 免 疫 反 應 的 關 鍵 性 抗 原, 或 病 原 體 生 存 所 必 須 的 基 因 產 物 製 成 疫 苗 而 重 組 蛋 白 的 表 現 可 以 利 用 下 列 幾 種 系 統 來 進 行 (1) 大 腸 桿 菌 表 現 系 統 (2) 酵 母 菌 表 現 系 統 (3) 利 用 桿 狀 病 毒 (baculovirus) 於 昆 蟲 細 胞 株 表 現 系 統 (4) 哺 乳 類 細 胞 表 現 系 統 (5) 載 體 病 毒 表 現 系 統 (6) 透 過 DNA 疫 苗 在 宿 主 體 內 表 現 而 達 到 免 疫 保 護 作 用 凡 重 組 的 蛋 白 不 是 醣 蛋 白, 因 不 須 醣 化 作 用, 所 以 可 利 用 大 腸 桿 菌 表 現 系 統, 而 重 組 蛋 白 如 果 是 屬 於 醣 蛋 白 的 話, 就 必 須 利 用 具 有 醣 化 作 用 的 表 現 系 統, 例 如, 酵 母 菌 表 現 系 統, 桿 狀 病 毒 表 現 系 統 或 哺 乳 類 細 胞 表 現 系 統 等 等 40

41 大 腸 桿 菌 表 現 系 統 : 將 想 要 表 現 的 抗 原 基 因 經 由 pcr 的 選 殖 之 後, 利 用 限 制 酶 的 切 割 與 質 體 連 接, 常 用 的 載 體 有 pqe pet 或 pgex 等,pQE 及 pet 表 現 系 統 有 6 個 histidine 之 標 籤 蛋 白, 而 pgex 表 現 系 統 則 有 GST 之 標 籤 蛋 白 可 資 純 化 所 表 現 的 融 合 蛋 白 細 菌 的 毒 素 或 非 醣 蛋 白 之 抗 原 均 可 利 用 此 表 現 系 統 例 如 霍 亂 弧 菌 之 霍 亂 毒 素 或 大 腸 桿 菌 忌 熱 性 腸 毒 素 等 之 重 組 蛋 白 均 可 利 用 此 系 統 之 後 在 轉 殖 進 大 腸 桿 菌, 就 可 以 讓 大 腸 桿 菌 大 量 的 表 現 出 我 們 想 要 的 重 組 蛋 白 41

42 酵 母 菌 表 現 系 統 : 酵 母 菌 具 有 醣 化 作 用 的 表 現, 可 以 表 現 醣 蛋 白 例 如 豬 瘟 病 毒 封 套 的 E2 醣 蛋 白 可 利 用 酵 母 菌 表 現 該 重 組 醣 蛋 白 又 例 如 將 B 型 肝 炎 病 毒 表 面 抗 原 (HBsAg) 基 因 選 殖 後 轉 殖 到 Streptomyces cerevisae 酵 母 菌 內 可 導 致 在 表 現 的 宿 主 細 胞 內 產 生 約 22 nm 的 HBsAg 顆 粒, 如 此 生 產 之 HBsAg 的 顆 粒 很 像 B 型 肝 炎 病 毒 顆 粒 之 表 面 具 有 的 抗 原, 稱 之 為 類 病 毒 顆 粒, 上 述 以 酵 母 菌 表 現 系 統 的 抗 原, 自 1980 年 代 起 即 已 通 用 於 全 球, 其 免 疫 保 護 作 用 亦 佳 桿 狀 病 毒 表 現 系 統 : 所 謂 的 桿 狀 病 毒 是 指 昆 蟲 的 病 原 體, 主 要 為 感 染 像 是 蝴 蝶 蛾 之 類 的 鱗 翅 目 昆 蟲 桿 狀 病 毒 的 分 類 上 可 分 成 A B C 三 群, 我 們 作 為 載 體 的 主 要 是 A 群 桿 狀 病 毒 之 所 以 可 發 展 成 為 表 現 載 體 主 要 是 因 為 桿 狀 病 毒 的 基 因 組 中 所 含 的 多 角 體 蛋 白 基 因 及 p10 基 因 都 不 是 必 要 的 結 構 性 基 因, 而 且 都 具 有 很 強 的 啟 動 子 因 此 桿 狀 病 毒 缺 乏 這 些 基 因, 並 不 會 影 響 桿 狀 病 毒 在 昆 蟲 細 胞 及 幼 蟲 體 內 的 複 製 與 增 殖, 所 以 利 用 限 制 切 割 這 些 結 構 性 基 因 後, 再 接 入 我 們 想 要 表 現 的 基 因, 那 麼 我 們 重 組 的 目 標 外 來 基 因 就 可 以 在 強 勢 啟 動 子 的 驅 動 下 大 量 表 現 桿 狀 病 毒 表 現 載 體 系 統 已 成 功 的 表 現 出 上 百 種 具 生 物 活 性 的 蛋 白, 如 干 擾 素 和 疫 苗 (E 型 肝 炎 表 面 抗 原 ) 等 哺 乳 類 細 胞 表 現 系 統 : 哺 乳 類 細 胞 表 現 系 統 也 是 能 表 現 出 醣 蛋 白 的 表 現 系 統 例 如 牛 皰 疹 病 毒 的 醣 蛋 白 D 基 因 藉 由 於 HSP70 之 啟 動 子 之 控 制 下 在 MDBK (Maden Darby bovine kidney cells, 即 牛 腎 臟 細 胞 株 ) 以 43, 培 養 6 小 時, 可 誘 發 該 分 泌 性 的 重 組 醣 蛋 白 D 對 牛 隻 而 言, 純 化 的 gd 只 要 10μg 即 有 免 疫 保 護 作 用 42

43 載 體 病 毒 表 現 系 統 : 因 為 病 毒 相 當 的 小, 我 們 很 難 直 接 的 進 行 重 組, 所 以 我 們 必 需 將 想 要 重 組 的 DNA 片 段 送 入 已 經 被 病 毒 感 染 的 細 胞 中 進 行 同 源 基 因 的 重 組 我 們 常 用 痘 病 毒 (POXVIROUS) 當 作 載 體, 其 中 又 以 牛 痘 病 毒 最 為 常 用 這 主 要 是 因 為 dna 病 毒 的 基 因 較 為 穩 定, 而 且 大 一 點 的 dna 比 較 好 作, 在 加 上 牛 痘 病 毒 已 經 被 利 用 了 上 百 年, 人 們 對 他 相 當 熟 悉, 再 加 上 他 還 具 有 價 格 便 宜 容 易 生 產 容 易 保 存, 在 冷 凍 後 還 能 保 持 高 度 的 活 性 等 特 性, 故 我 們 常 用 牛 痘 病 毒 來 製 作 疫 苗 應 用 : 1. B 肝 疫 苗 (HBsAg) 2. 禽 流 感 H5N1 疫 苗 之 研 發 (HA) 3. 基 因 重 組 卡 介 苗 (recombinant BCG, rbcg ) (Ag85B) 43

44 胜 肽 疫 苗 特 性 : 1. 胜 肽 疫 苗 是 由 胺 基 酸 組 合 而 成, 通 常 分 子 量 不 大, 都 很 小 ( 大 都 是 少 於 30 個 胺 基 酸 的 胜 肽 ), 但 是 都 具 有 抗 原 決 定 位 (epitope) 2. 人 工 胜 肽 之 結 構 通 常 是 直 線 攤 開 的, 而 病 原 體 的 抗 原 通 常 都 經 過 折 疊, 所 以 人 工 合 成 的 胜 肽 不 一 定 會 像 在 病 原 體 內 特 定 的 結 構 一 樣 3. 人 工 合 成 的 胜 肽 通 常 僅 有 一 個 epitope, 免 疫 性 可 能 因 而 打 折 扣, 不 一 定 能 滿 足 理 想 的 免 疫 性 4. 胜 肽 疫 苗 現 在 常 見 的 應 用 有 : 口 蹄 疫 疫 苗 肽 人 工 合 成 的 胜 肽 疫 苗 簡 圖 人 工 合 成 的 胜 肽 片 段 會 透 過 某 種 LINKER 與 攜 帶 蛋 白 (CARRIER PROTEIN) 作 連 結, 因 為 如 果 不 做 連 結 的 話, 短 小 的 胜 肽 在 體 內 很 容 易 變 性 或 被 破 壞, 所 以 我 們 需 要 把 製 造 出 來 的 胜 肽 片 段 與 攜 帶 蛋 白 作 連 結 優 點 : 1. 作 用 位 置 很 專 一 2. 劑 量 很 少 就 能 發 揮 作 用 缺 點 : 1. 需 開 發 出 有 效 的 胜 肽 結 構 式 2. 非 良 好 的 胜 肽 結 構 式 其 效 果 和 所 需 時 間 的 長 短 是 無 法 被 預 期 的 44

45 基 因 轉 殖 植 物 性 疫 苗 基 因 轉 殖 植 物 性 疫 苗 是 用 農 桿 菌 (Agrobacterium tumefaciens) 將 外 源 基 因 遞 送 至 植 物 (e.g. 菸 草 ) 細 胞 核, 以 植 物 生 產 動 物 疫 苗 基 因 轉 殖 植 物 性 疫 苗 介 紹 圖 1. 從 病 原 體 中 找 出 抗 原 蛋 白 的 基 因 2. 載 入 質 體 中 3. 轉 殖 到 桿 菌 4. 讓 桿 菌 去 感 染 植 物 細 胞 5. 讓 目 標 基 因 結 合 到 植 物 細 胞 的 染 色 體 裡, 讓 植 物 表 現 出 我 們 需 要 的 抗 原 蛋 白 6. 我 們 只 要 吃 過 經 過 轉 直 的 植 物, 就 能 夠 得 到 與 注 射 疫 苗 後 相 同 的 效 果 優 點 : 1. 安 全 2. 便 宜 3. 穩 定 4. 有 效 5. 因 為 該 可 吃 的 植 物 可 透 過 運 輸 工 具 廣 泛 地 運 送 到 全 球 各 地, 因 此, 具 有 全 球 性 疫 苗 的 潛 力 缺 點 : 1. 病 毒 蛋 白 質 在 植 物 中 的 表 現 量 可 能 過 低 2. 可 能 會 受 到 消 化 系 統 的 破 壞 應 用 : 有 家 禽 輪 狀 病 毒 (avian reovirus, ARV) 疫 苗 45

46 基 因 型 疫 苗 亦 稱 抗 基 因 型 抗 體 所 謂 的 基 因 型 疫 苗 是 應 用 特 定 抗 原 所 研 製 的 單 株 抗 體 的 基 因 型 來 免 疫 動 物 ( 例 如 兔 子 ) 所 產 生 的 抗 體, 即 為 抗 基 因 型 抗 體, 也 就 是 第 二 波 抗 體 (Ab2) 第 二 波 抗 體 1. 第 二 波 抗 體 是 由 第 一 波 抗 體 (Ab1) 的 idiotype 刺 激 動 物 體 而 產 生 的, 故 第 二 波 抗 體 對 於 第 一 波 抗 體 的 idiotype 具 有 特 異 性 結 合 作 用 2. 第 二 波 抗 體 的 idiotype 與 原 來 抗 原 的 epitope 的 特 異 性 結 合 作 用 的 對 象 都 一 樣, 所 以 第 二 波 抗 體 的 idiotype 與 原 來 抗 原 的 epitope 的 結 構 非 常 相 似 3. 因 此, 第 二 波 抗 體 會 呈 現 原 來 抗 原 的 內 像 (internal image), 理 論 上 第 二 波 抗 體 可 以 當 做 抗 原 使 用, 所 以 可 以 當 作 疫 苗 使 用 第 二 波 抗 體 ( 請 參 照 課 堂 PPT 檔 案 ) 1. 將 病 原 體 的 抗 原 特 定 位 注 射 進 動 物 體 內 2. 這 個 抗 原 會 誘 發 動 物 體 內 的 抗 原 抗 體 反 應 3. 動 物 體 內 就 會 產 生 出 對 應 他 的 抗 體, 我 們 就 把 這 個 抗 體 稱 為 第 一 波 抗 體 4. 將 這 個 第 一 波 抗 體 純 化 出 來 5. 以 一 些 酵 素 將 他 多 餘 的 部 份 去 除, 只 留 下 第 一 波 抗 體 的 idiotype 6. 將 這 個 idiotype 注 射 進 另 一 個 動 物 的 體 內 7. idiotype 會 像 抗 原 一 樣 讓 被 注 射 的 動 物 產 生 抗 原 抗 體 反 應, 對 這 個 idotype 產 生 出 anti-idiotype antibody, 也 就 是 抗 基 因 型 抗 體, 也 就 是 第 二 波 抗 體 8. 這 個 第 二 波 抗 體, 他 的 idiotype 和 病 原 體 的 epitope 的 結 構 會 相 當 相 似, 所 以 理 論 上, 這 個 抗 基 因 型 抗 體 可 以 當 作 疫 苗 來 使 用 46

47 次 單 元 疫 苗 的 新 趨 勢 多 價 疫 苗 前 面 所 介 紹 的 次 單 元 疫 苗 主 要 都 是 針 對 單 一 抗 原 所 設 計 的, 新 的 設 計 則 希 望 能 發 展 多 價 (multivalent) 疫 苗 特 性 : 1. 所 謂 多 價 疫 苗 就 是 同 時 帶 有 多 個 免 疫 原, 可 刺 激 多 種 抗 體 產 生 而 對 人 體 有 更 廣 泛 保 護 效 果 的 疫 苗 2. 只 要 一 次 施 打 或 口 服 就 能 同 時 預 防 多 種 疾 病, 或 能 防 治 不 同 細 菌 或 病 毒 株 3. 葛 藍 素 - 史 美 克 占 (GlaxoSmithkline) 已 發 展 出 同 時 預 防 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 (tetanus) 與 B 型 肝 炎 的 多 價 疫 苗 4. 愛 滋 病 毒 的 多 價 疫 苗 現 在 也 正 在 發 展 中, 這 種 疫 苗 可 將 愛 滋 病 毒 上 最 易 誘 發 免 疫 反 應 的 抗 原 決 定 部 位 以 實 驗 或 生 物 資 訊 學 方 法 找 出, 再 將 這 些 部 位 製 成 多 胜 肽 (polypeptide) 後, 再 將 這 些 抗 原 與 載 體 結 合 所 形 成 之 混 合 載 體, 同 時 帶 有 多 個 免 疫 原, 因 此 可 望 刺 激 多 種 抗 體 產 生, 而 對 人 體 有 更 廣 泛 保 護 效 果 多 價 疫 苗 圖 我 們 將 我 們 想 做 出 的 疫 苗 基 因, 殖 入 病 毒 中, 當 然, 殖 入 的 可 以 不 只 一 種 然 後 將 改 造 好 的 病 毒 進 行 動 物 實 驗, 確 定 安 全 以 後 就 可 以 對 人 體 使 用, 那 個 病 毒 在 體 內 可 以 產 生 多 種 的 抗 原, 達 成 免 疫 的 效 果 47

48 柒 分 子 疫 苗 核 酸 疫 苗 (Nucleic acid vaccine) What? 核 酸 疫 苗 又 稱 基 因 疫 苗 或 DNA 疫 苗, 是 屬 於 基 因 免 疫 (genetic immunity) 技 術 一 環 它 的 成 分 是 一 個 質 體 DNA 其 內 具 有 能 表 現 病 原 菌 一 個 特 定 蛋 白 質 的 基 因 所 以 它 的 製 作 首 先 要 鑑 定 哪 一 個 病 原 菌 蛋 白 質 能 誘 發 免 疫 反 應 並 取 得 此 病 原 菌 蛋 白 質 的 基 因, 然 後 將 這 個 基 因 以 重 組 DNA 的 技 術 將 其 接 至 一 個 能 於 人 類 細 胞 表 現 的 質 體 DNA 最 後, 將 接 有 病 原 菌 基 因 的 質 體 DNA 送 入 細 菌 ( 通 常 為 大 腸 桿 菌 ) 內, 經 由 細 菌 的 大 量 繁 殖 而 將 這 基 因 質 體 DNA 大 量 製 備, 再 將 基 因 質 體 自 細 菌 中 分 離 出 來, 便 成 為 DNA 疫 苗 Mechanism 將 帶 有 一 種 或 多 種 特 定 抗 原 基 因 的 質 體 DNA 直 接 注 入 動 物 肌 肉 或 其 它 組 織, 質 體 DNA 能 經 由 注 射 部 位 的 細 胞 吸 收 並 表 現 出 抗 原 蛋 白, 誘 發 宿 主 產 生 體 液 性 與 細 胞 性 兩 種 免 疫 反 應 基 因 疫 苗 之 所 以 能 有 效 的 引 發 細 胞 毒 性 T 細 胞 反 應, 主 要 和 它 的 抗 原 呈 現 方 式 有 關 傳 統 的 死 毒 疫 苗 或 重 組 蛋 白 疫 苗, 病 毒 抗 原 是 由 體 外 注 射 入 人 體, 經 抗 原 呈 現 細 胞 (antigen presenting cells, APC) 吞 噬 後, 被 分 解 的 抗 原 片 段 經 由 第 二 型 組 織 抗 原 呈 現 此 種 抗 原 呈 現 方 式, 主 要 是 引 發 輔 助 T(T helper) 細 胞, 產 生 以 抗 體 為 主 的 免 疫 反 應 基 因 疫 苗 和 傳 統 疫 苗 的 最 大 差 別, 在 於 注 射 入 動 物 體 內 的 是 質 體 DNA, 這 些 質 體 DNA 絕 大 部 分 被 分 解 而 失 去 活 性, 只 有 極 少 部 分 能 由 注 射 部 位 的 細 胞 吸 收, 例 如 肌 肉 細 胞 和 表 皮 的 角 質 細 胞 近 來 的 研 究 指 出, 質 體 DNA 也 能 在 淋 巴 系 統 的 樹 狀 細 胞 (dendritic cells, DC) 發 現, 而 樹 狀 細 胞 是 人 體 最 重 要 的 抗 原 呈 現 細 胞, 經 由 樹 狀 細 胞 呈 現 抗 原, 可 能 是 基 因 疫 苗 引 發 免 疫 反 應 的 最 重 要 途 徑 這 些 進 入 細 胞 的 質 體 DNA 開 始 表 達 所 攜 帶 的 病 毒 基 因, 引 發 一 48

49 連 串 的 免 疫 反 應 以 這 種 觀 點 而 言, 基 因 疫 苗 和 活 病 毒 感 染 有 更 多 的 相 似 性, 因 為 病 毒 也 是 在 進 入 體 細 胞 後, 才 由 細 胞 大 量 製 造 病 毒 蛋 白 這 種 內 生 性 蛋 白, 有 部 分 會 經 酵 素 分 解 成 蛋 白 片 段, 經 由 第 一 型 組 織 抗 原 呈 現 後, 活 化 細 胞 毒 性 T 細 胞 至 於 基 因 疫 苗 為 何 也 能 引 發 第 二 型 組 織 抗 原 而 產 生 抗 體 反 應 呢? 可 能 的 解 釋 是 有 些 質 體 DNA 製 造 的 病 毒 抗 原 會 被 釋 放 到 轉 殖 細 胞 外, 經 由 抗 原 呈 現 細 胞 吞 噬 而 引 發 抗 體 反 應, 這 就 解 釋 了 為 什 麼 基 因 疫 苗 能 同 時 引 發 抗 體 反 應 和 細 胞 毒 性 T 細 胞 反 應 Origin 西 元 1993 年 Wolff 等 人 將 DNA 直 接 注 入 小 鼠 骨 骼 肌 細 胞, 意 外 的 發 現 可 引 起 特 異 性 免 疫 反 應, 而 且 持 續 二 個 月 以 上 從 此,DNA 免 疫 成 為 熱 門 研 究 課 題 Advantages 疫 苗 可 以 在 生 物 體 內 產 生 抗 體, 抵 擋 入 侵 的 外 來 病 原 菌, 以 預 防 疾 病 發 生 傳 統 疫 苗 是 失 活 或 減 毒 菌 經 過 增 長 純 化 之 後, 已 經 不 會 致 病, 但 仍 具 有 誘 導 身 體 免 疫 抗 體 的 能 力, 例 如 大 家 所 熟 知 的 百 日 咳 白 喉 天 花 及 破 傷 風 等 都 是 這 種 傳 統 疫 苗 技 術 在 生 產 上 仍 有 一 些 的 瓶 頸, 例 如 某 些 病 原 菌 在 培 養 基 上 不 易 生 長, 因 此 無 法 生 產 疫 苗 ; 或 病 毒 生 長 常 需 利 用 活 動 物 細 胞, 生 產 成 本 高 ; 生 長 慢 產 量 低 等 ; 疫 苗 的 生 產 過 程 中, 常 會 有 致 病 物 質 無 法 完 全 分 離 乾 淨, 而 導 致 安 全 性 問 題 ; 減 毒 病 毒 有 時 會 產 生 突 變, 因 此 必 須 經 常 作 檢 測 ; 傳 統 方 法 生 產 的 疫 苗, 對 疾 病 預 防 效 果 不 佳 ( 如 愛 滋 病 疫 苗 ); 工 作 人 員 需 防 護 措 施, 以 避 免 感 染 ; 疫 苗 有 效 期 間 短, 造 成 使 用 上 的 限 制 等 49

50 自 1970 年 代 有 了 重 組 DNA 技 術 之 後, 藉 由 此 種 方 法 生 產 的 遺 傳 工 程 疫 苗 解 決 了 傳 統 疫 苗 生 產 的 缺 點, 對 於 疾 病 預 防 上 有 極 大 貢 獻, 例 如 台 灣 的 B 型 肝 炎 防 治 工 作, 就 是 靠 著 疫 苗 獲 得 顯 著 成 效 (1) DNA 較 蛋 白 質 穩 定, 製 成 粉 狀 保 存 期 間 長 ; 這 對 疫 苗 的 運 送 和 分 配 上 有 極 大 的 助 益 (2) DNA 不 須 在 體 外 大 量 製 造 並 純 化 蛋 白 質, 因 此 製 造 萃 取 與 量 產 均 比 蛋 白 質 容 易, 比 傳 統 疫 苗 及 重 組 DNA 疫 苗 成 本 低, 節 省 人 力 與 時 間 (3) 以 人 體 細 胞 製 造 的 蛋 白 質, 會 更 接 近 天 然 免 疫 原 (4) DNA 任 一 片 段 均 可 插 入 質 體 中 製 成 疫 苗, 同 一 質 體 也 能 同 時 具 有 多 個 抗 原 基 因, 因 此, 注 射 一 次 DNA 疫 苗 就 能 得 到 多 種 疾 病 的 免 疫 力 Disadvantages (1) 細 胞 並 不 易 吸 收 注 入 的 DNA; 需 大 量 重 複 注 射 (2) 注 入 後 DNA 是 分 解 或 嵌 入 染 色 體 並 不 易 評 估 (3) 嵌 入 而 打 斷 正 常 基 因 產 生 不 可 預 期 的 副 作 用, 例 如 細 胞 癌 化 (4) 對 於 免 疫 不 全 的 人, 例 如 愛 滋 病 患 者 可 能 會 有 危 險 而 不 適 用 Applications (1) 難 以 防 治 之 疾 病, 以 DNA 疫 苗 能 達 免 疫 效 果, 例 如 結 核 菌 瘧 疾 原 蟲 等 疾 病 (2) 病 原 體 容 易 突 變 或 有 許 多 亞 型 者, 不 易 以 一 般 疫 苗 來 防 治, 但 可 直 接 用 DNA 疫 苗 達 到 目 的 50

51 基 因 槍 (Gene Gun) 基 因 槍 直 接 將 基 因 DNA 送 入 細 胞 內 部, 因 此 避 免 了 許 多 組 織 或 細 胞 屏 障 阻 礙 的 DNA 消 耗, 也 讓 由 基 因 槍 在 皮 膚 的 投 遞 之 DNA 疫 苗 有 比 較 良 好 的 免 疫 效 果 使 用 步 驟 首 先 將 外 源 基 因 DNA 附 著 在 微 載 體 上, 例 如 金 粒 或 鎢 粒 上 ; 而 基 因 槍 則 利 用 衝 力 將 微 載 體 送 入 動 物 或 植 物 細 胞 中, 進 行 基 因 轉 殖 或 蛋 白 質 暫 時 性 表 現 等 作 用 而 基 因 槍 之 所 以 以 槍 為 名, 即 是 因 為 最 早 是 以 槍 的 子 彈 發 射 作 為 衝 力 的 來 源, 但 現 今 基 因 槍 則 多 以 氣 流 壓 力 為 動 力 來 源 51

52 DNA 投 遞 的 方 法 比 較 肌 肉 注 射 法 基 因 槍 法 微 脂 體 或 陽 離 子 聚 合 物 相 同 性 均 可 將 DNA 送 入 體 內 表 現 外 來 基 因, 並 引 發 免 疫 反 應 均 為 暫 時 性 表 現, 一 段 時 間 後 即 消 失 不 會 引 發 anti-dna antibody 可 重 複 接 種, 提 高 免 疫 效 果 方 法 簡 單, 直 接 注 射 即 可 須 將 DNA 附 著 於 金 粒 上, 方 法 較 複 雜 方 法 簡 單, 可 以 直 接 注 射 或 由 血 液 傳 送 材 料 便 宜 材 料 和 設 備 均 昂 貴 材 料 尚 需 考 慮 微 脂 體 的 相 安 全 性 與 取 得 容 易 度 異 DNA 進 入 細 胞 的 原 理 無 此 項 困 擾 無 此 項 困 擾 性 不 明 使 用 DNA 量 高 使 用 DNA 量 少 使 用 DNA 量 高 只 能 在 骨 骼 肌 或 心 肌 作 表 現 表 現 蛋 白 時 間 較 久 不 限 定 組 織 器 官, 但 一 般 是 皮 膚 表 現 蛋 白 時 間 較 久 不 限 定 組 織 器 官 基 因 投 遞 的 方 法 則 很 多, 可 分 為 病 毒 法 和 非 病 毒 法 病 毒 法 是 利 用 修 飾 過 的 病 毒 載 體 來 運 送 外 源 基 因, 病 毒 感 染 細 胞 後 即 將 基 因 帶 入 細 胞 病 毒 法 的 轉 殖 效 率 佳, 有 多 種 不 同 的 病 毒 載 體 可 選 擇, 是 目 前 發 展 最 快 應 用 最 多 的 基 因 投 遞 方 法, 但 有 免 疫 和 基 因 重 組 等 等 的 副 作 用 及 疑 慮 在 1999 年 美 國 賓 州 大 學 用 病 毒 法 做 基 因 治 療 實 驗, 造 成 兒 童 的 意 外 死 亡 後, 選 用 非 病 毒 法 來 做 基 因 投 遞, 就 成 為 未 來 主 流 非 病 毒 的 方 法 又 可 分 為 兩 類 : 一 類 是 利 用 微 脂 體 (liposome) 或 其 他 陽 離 子 聚 合 物 來 攜 帶 基 因, 直 接 注 射 到 目 標 組 織 或 血 液 中 ; 另 一 類 則 是 直 接 以 物 理 方 式 將 52

53 基 因 送 達 目 標 組 織, 例 如 顯 微 注 射 (microinjection): 將 DNA 以 微 針 注 射 到 卵 核 中 ; 肌 肉 注 射 : 將 DNA 直 接 注 射 入 肌 肉 中 基 因 槍 等 等 非 病 毒 法 沒 有 免 疫 的 副 作 用 反 應 載 體 建 構 容 易 可 同 時 多 基 因 投 遞 等 等 優 點 經 由 非 病 毒 DNA 的 投 遞 發 現, 不 管 是 哪 一 種 方 法 都 可 以 誘 發 專 一 的 免 疫 反 應, 但 不 會 產 生 抗 DNA 的 免 疫 抗 體 ; 只 會 短 暫 表 現 專 一 性 蛋 白, 顯 示 DNA 並 沒 有 與 染 色 體 產 生 非 特 異 性 基 因 重 組 的 危 險 這 些 基 因 投 遞 方 法 各 有 其 應 用 的 特 色 優 點 或 缺 點, 並 沒 有 一 種 方 法 可 以 通 用 於 所 有 的 轉 殖 或 基 因 投 遞, 應 該 針 對 不 同 的 狀 況 來 選 擇 適 用 的 方 法, 才 能 達 到 較 好 的 轉 殖 效 果, 又 能 夠 兼 顧 安 全 性 基 因 槍 和 其 他 非 病 毒 投 遞 法 相 比, 基 因 槍 主 要 使 用 在 體 表 皮 膚 黏 膜 或 手 術 切 開 的 外 露 器 官 組 織 上, 肌 肉 注 射 法 只 限 定 在 肌 肉 或 心 肌 中, 而 微 脂 體 法 則 不 限 組 織, 甚 至 可 以 透 過 血 液 循 環 來 運 送 但 基 因 槍 卻 是 使 用 基 因 DNA 用 量 最 少 的 方 法, 因 為 基 因 槍 直 接 將 基 因 DNA 送 入 細 胞 內 部, 因 此 可 以 避 免 許 多 的 組 織 或 細 胞 間 的 屏 障 阻 礙 的 DNA 消 耗 肌 肉 注 射 或 微 脂 體 法 均 需 要 藉 由 注 射 方 式 送 入 體 內, 手 續 直 接 方 便, 但 會 引 發 疼 痛 和 針 頭 感 染 的 疑 慮 ; 而 基 因 槍 則 是 直 接 以 微 粒 射 入 皮 膚 表 面 細 胞, 因 此 無 上 述 缺 點 然 而, 基 因 槍 法 的 微 粒 製 備 手 續 繁 雜, 儲 存 時 間 短, 還 需 要 有 基 因 槍 的 設 備, 以 目 前 市 面 上 的 基 因 槍 而 言, 的 確 是 昂 貴 且 不 普 遍 的 儀 器 ; 而 注 射 法 則 無 此 缺 點 基 因 槍 和 肌 肉 注 射 的 主 要 不 同 點, 尚 在 於 DNA 所 送 達 的 組 織 位 置 不 同, 因 此 所 造 成 的 反 應 也 不 大 相 同, 基 因 槍 一 般 是 在 皮 膚 表 現 蛋 白, 而 肌 肉 注 射 則 是 在 骨 骼 肌 53

54 基 因 槍 的 臨 床 運 用 基 因 槍 運 用 在 癌 症 治 療 上, 主 要 是 用 GM-CSF(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor, 顆 粒 球 群 落 刺 激 因 子 ) 和 配 合 其 他 cytokines ( 如 IL-7 IL12) 來 治 療 皮 膚 黑 色 素 瘤 其 他 以 動 物 實 驗 來 研 究 中 的 癌 症 治 療 也 有 腎 癌 食 道 癌 甲 狀 腺 癌 肝 癌 乳 房 癌 肺 癌 子 宮 頸 癌 等 等 由 於 經 由 基 因 槍 投 遞, 容 易 誘 發 的 是 體 液 性 免 疫, 但 對 癌 症 細 胞 的 攻 擊 而 言, 是 以 細 胞 性 免 疫 較 有 治 療 效 果, 因 此 常 在 表 現 的 細 胞 激 素 中, 加 入 IL-12 基 因, 使 免 疫 反 應 朝 向 細 胞 性 免 疫 進 行 ( 如 下 圖 ) 相 較 肌 肉 和 皮 膚, 皮 膚 中 有 豐 富 的 淋 巴 細 胞 巨 噬 細 胞 樹 狀 細 胞 等 免 疫 細 胞, 對 於 抗 原 呈 現 很 有 幫 助, 較 容 易 引 發 免 疫 反 應, 尤 其 是 藍 蓋 罕 氏 細 胞 (Langerhans cells) 更 是 抗 原 濃 度 低 時, 呈 現 抗 原 的 重 要 途 徑 而 肌 肉 中 則 很 少 有 這 類 細 胞, 加 上 DNA 進 入 肌 肉 組 織 的 機 制 不 明, 因 此 所 顯 現 的 最 明 顯 的 差 異 就 是 肌 肉 注 射 所 用 DNA 量 必 須 多 過 基 因 槍 的 數 百 倍 之 多, 原 因 是 一 方 面 需 要 較 多 的 DNA 量, 用 以 突 破 肌 肉 細 胞 膜 的 阻 隔, 但 只 有 少 部 分 DNA 被 肌 肉 細 胞 吸 收 ; 但 另 一 方 面 還 是 要 製 造 足 夠 多 的 抗 原 蛋 白, 才 能 夠 有 免 疫 的 效 果, 而 基 因 槍 只 要 直 接 將 少 量 DNA 直 接 送 到 皮 膚 細 胞 內, 就 可 以 有 相 同 甚 至 更 好 的 免 疫 效 果 54

55 DNA 疫 苗 貼 布 (DNA vaccine patch) DNA 疫 苗 貼 布 接 種 免 當 針 包 自 由 時 報 / 記 者 林 嘉 琪 / 台 北 報 導 台 灣 科 學 家 全 球 首 創 研 發 用 貼 的 DNA 疫 苗, 不 僅 日 本 腦 炎 C 型 肝 炎 登 革 熱 都 可 使 用 疫 苗 貼 布, 甚 至 可 望 運 用 在 嚴 重 急 性 呼 吸 道 症 候 群 (SARS) 及 H1N1 新 型 流 感 疫 苗, 替 預 防 疾 病 開 闢 革 命 性 新 途 徑 利 用 微 脂 體 經 皮 膚 傳 輸, 以 非 侵 入 性 的 方 式 將 疫 苗 傳 入 身 體, 價 格 成 本 差 不 多, 卻 免 除 了 針 頭 注 射 的 危 險, 而 且 還 具 有 簡 易 操 作 及 使 用 舒 適 性 等 優 點 DNA 疫 苗 貼 布 研 究 目 前 還 在 實 驗 室 階 段, 最 快 十 年 可 普 及 使 用 DNA 疫 苗 過 去 主 要 是 運 用 肌 肉 注 射 或 基 因 槍 送 進 人 體, 調 查 卻 發 現, 每 一 百 次 注 射 會 發 生 五 次 針 劑 傷 害, 而 感 染 B 肝 C 肝 肝 炎 病 毒 及 愛 滋 病 毒 的 個 案 裡, 分 別 就 有 32% 40% 及 5%, 是 由 於 不 當 針 劑 所 造 成 先 用 果 酸 把 皮 膚 角 質 層 去 除, 貼 布 中 的 DNA 疫 苗 由 微 脂 體 包 覆, 由 於 研 發 的 微 脂 體 成 份 可 與 人 體 表 皮 細 胞 的 細 胞 膜 相 結 合,DNA 疫 苗 藉 此 就 可 進 入 表 皮 細 胞, 由 皮 膚 傳 進 人 體, 釋 出 疫 苗 抗 原 啟 動 免 疫 反 應 55

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57 重 組 DNA 疫 苗 (Recombinant DNA vaccine) What? 重 組 DNA 是 一 種 被 廣 泛 應 用 的 技 術 的 方 法 重 組 DNA 疫 苗 需 和 DNA 疫 苗 做 區 別, 是 指 用 重 組 DNA 的 方 法, 將 病 原 體 的 致 病 基 因 修 飾 或 剔 除, 但 保 留 抗 原 所 製 成 的 疫 苗 是 指 將 病 原 物 的 某 段 基 因 表 現, 所 生 成 的 蛋 白 質 可 作 為 疫 苗 例 如 : 次 單 元 疫 苗 Advantages (1) 重 組 基 因 產 物 多 半 無 毒, 不 具 致 病 性, 但 有 強 的 抗 原 性 (2) 比 自 發 突 變 的 活 菌 疫 苗 穩 定 且 安 全 性 高 Disadvantages 將 致 病 基 因 剃 除 後 對 病 原 菌 的 複 製 生 長 會 產 生 負 面 影 響, 使 得 在 大 量 生 產 上 遇 到 問 題 Applications B 型 肝 炎 疫 苗 (HBsAg 次 單 元 疫 苗 ) 57

58 活 體 重 組 DNA 疫 苗 ( Live Recombinant vaccine) What? 特 別 強 調 以 遺 傳 工 程 方 法 對 細 菌 與 病 毒 ( 活 體 ) 進 行 改 造 而 作 為 疫 苗 Mechanism 1. 利 用 非 致 病 性 微 生 物, 以 遺 傳 工 程 方 法 使 其 攜 帶 並 表 現 某 病 原 體 的 抗 原 決 定 基 因, 因 而 產 生 免 疫 抗 原 性 ( 需 要 有 減 毒 溫 和 的 病 原 作 為 載 體 ) * 載 體 主 要 功 能 是 運 送 及 表 現 外 來 抗 原 的 基 因 * 常 用 疫 苗 載 體 : 痘 苗 病 毒 (vaccinia virus) 流 感 病 毒 (Mengo virus) 金 絲 雀 痘 病 毒 (canary poxvirus, CPV) 仙 台 病 毒 (Sendai virus) 麻 疹 病 毒 (Morbillivirus), 以 及 沙 門 氏 菌 (Salmonella) 這 些 病 毒 由 於 發 展 的 時 間 較 久, 它 們 的 基 因 致 病 機 轉 及 在 人 體 的 使 用 性 上, 都 較 易 被 使 用 與 掌 控 2. 利 用 致 病 性 微 生 物, 以 遺 傳 工 程 法 修 飾 或 去 除 毒 性 基 因, 但 是 仍 然 保 有 免 疫 原 性 Applications 目 前 霍 亂 活 體 疫 苗 是 研 究 的 最 多 的 一 種 58

59 預 防 型 腫 瘤 疫 苗 ( Tumor vaccine)/ 新 型 流 感 疫 苗 中 研 院 分 子 疫 苗 突 破 可 對 抗 新 流 感 癌 症 聯 合 晚 報 / 記 者 林 進 修 / 台 北 報 導 研 究 發 現 乳 癌 肺 癌 大 腸 癌 卵 巢 癌 和 攝 護 腺 癌, 都 有 獨 特 醣 分 子 結 構 Globo-H, 未 來 可 望 循 此 製 作 出 分 子 疫 苗 對 抗 癌 細 胞 中 研 院 研 究 團 隊 昨 日 進 一 步 發 表, 針 對 衝 擊 全 球 的 流 感 病 毒, 透 過 醣 分 子 研 究, 也 可 望 找 到 疫 苗 製 作 新 方 法 這 項 研 究 登 上 最 新 一 期 美 國 國 家 科 學 院 期 刊 (PNAS), 雖 尚 未 進 行 人 體 試 驗, 但 已 申 請 美 國 專 利, 並 技 術 移 轉 給 美 國 邁 阿 密 OPKO Health 公 司, 其 台 灣 子 公 司 將 在 台 研 發 疫 苗 單 醣 分 子 疫 苗 抗 流 感 新 招 自 由 時 報 記 者 謝 文 華 / 台 北 報 導 2009/10/14 中 研 院 院 長 翁 啟 惠 領 導 的 團 隊 研 究 發 現, 將 禽 流 感 病 毒 的 血 球 凝 集 素 ( 簡 稱 HA) 從 多 醣 修 飾 為 單 醣 製 成 疫 苗, 實 驗 小 鼠 免 疫 系 統 增 強, 對 抗 病 毒 的 存 活 率 從 20% 提 升 至 50%, 不 僅 藉 此 可 望 發 展 出 對 付 流 感 病 毒 的 疫 苗, 也 將 可 用 來 對 抗 其 他 諸 如 C 型 肝 炎 或 愛 滋 病 毒 具 有 多 量 醣 蛋 白 的 人 類 病 毒 把 小 鼠 分 對 照 組 原 型 多 醣 單 醣 型 H5 疫 苗 三 組, 注 射 後 幾 天, 再 讓 小 鼠 暴 露 在 H5N1 病 毒 下, 十 四 天 後 顯 示, 僅 注 射 食 鹽 水 的 對 照 組 存 活 率 零, 原 型 多 醣 組 存 活 率 20%, 單 醣 組 存 活 率 則 提 高 到 50% 藉 由 設 計 不 同 流 感 病 毒 HA 共 同 的 胺 基 酸 序 列, 修 飾 蛋 白 表 面 的 醣 分 子, 並 保 留 核 心 結 構 之 後, 即 可 望 發 展 出 能 對 付 多 種 流 感 病 毒 的 疫 苗 流 感 疫 苗 大 多 自 雞 隻 蛋 白 取 出 整 株 病 毒 製 成, 因 所 有 醣 分 子 都 存 在, 好 比 多 了 一 層 遮 蔽 偽 裝, 產 生 的 抗 體 無 法 辨 識 蛋 白 體 全 貌 若 將 醣 蛋 白 上 多 餘 的 醣 除 去 再 產 生 疫 苗, 不 但 不 具 病 毒 危 險 性, 且 可 產 生 更 好 免 疫 力 而 單 醣 分 子 疫 苗 在 實 驗 室 就 能 培 養, 穩 定 有 效 率, 不 需 雞 蛋 了 59

60 2009/6/17 今 日 新 聞 研 究 過 程 發 現, 病 毒 會 為 了 騙 過 主 免 疫 系 統 進 行 偽 裝, 在 病 毒 蛋 白 質 表 面 上 佈 滿 複 雜 的 醣 分 子 翁 啟 惠 指 出, 傳 統 疫 苗 觀 念 會 認 為 要 保 留 這 些 醣 分 子, 以 免 破 壞 病 毒 疫 苗 蛋 白 質 結 構, 但 其 實 醣 分 子 反 而 會 遮 住 重 要 的 蛋 白 質 抗 原, 因 此, 這 次 創 新 研 究 中, 是 採 用 先 水 解 酵 素 把 病 毒 大 部 分 表 面 醣 分 子 切 除, 留 下 核 心 醣 分 子, 讓 裡 頭 真 正 有 破 壞 力 的 蛋 白 質 突 顯 出 來 這 項 研 究 顯 示, 切 除 複 雜 表 面 醣 分 子 後 的 分 子 疫 苗, 抗 原 變 得 更 強, 原 先 被 醣 分 子 遮 蔽 的 部 份, 基 因 序 列 不 易 改 變, 可 提 供 未 來 發 展 流 感 萬 用 疫 苗, 面 對 不 論 是 H5N1 或 H1N1 等 流 感 病 毒, 都 可 能 產 生 抗 體 60

61 捌 治 療 性 疫 苗 預 防 性 疫 苗 v.s. 治 療 性 疫 苗 預 防 性 疫 苗 就 是 身 體 在 未 感 染 前 注 射 疫 苗 使 身 體 產 生 免 疫 反 應, 以 應 付 未 來 可 能 被 傳 染 到 的 疾 病 治 療 性 疫 苗 則 與 預 防 性 疫 苗 相 反, 是 身 體 在 已 感 染 病 原 體 或 罹 患 某 種 疾 病 所 注 射 的 疫 苗, 那 些 疾 病 大 部 分 都 是 慢 性 疾 病, 藉 由 免 疫 反 應 來 達 到 治 療 及 防 止 疾 病 惡 化 第 一 個 治 療 性 疫 苗 第 一 個 治 療 性 疫 苗 是 巴 斯 德 在 1885 年 研 發 成 功 的 狂 犬 病 疫 苗, 當 時 一 位 九 歲 男 童 被 狗 咬 傷, 得 到 狂 犬 病, 因 此 巴 斯 德 將 疫 苗 醫 濃 度 低 到 高 分 批 注 射 男 童, 在 引 發 免 疫 反 應 後, 疫 苗 殺 死 病 毒, 成 功 治 好 男 童 61

62 腫 瘤 治 療 性 疫 苗 因 為 癌 細 胞 可 以 藉 由 失 去 突 變 減 少 自 己 的 抗 體 來 讓 自 己 逃 避 T cell 因 此 治 療 方 式 利 用 疫 苗 刺 激 人 體 的 免 疫 系 統, 讓 免 疫 系 統 辨 認 癌 細 胞, 加 強 細 胞 毒 殺 作 用 A. 注 射 擁 有 腫 瘤 抗 原 的 APC, 使 CD8+ T cell 辨 認 來 活 化 CD8+ T cell B. 將 能 夠 encode plasmid cdna 打 入 人 體, 將 plasmid cdna transfeted 到 DC 上, 使 APC 能 製 造 腫 瘤 抗 原, 使 CD8+ T cell 辨 認 來 活 化 CD8+ T cell C. 注 射 以 transfeted gene 能 夠 coding 出 B7 or IL-2 的 tumor cell, 使 能 調 節 及 活 化 CD8+ T cell 62