摘 要 Cambridge Healthtech Institute 主 辦 的 第 九 屆 免 疫 療 法 及 疫 苗 學 會, 今 年 於 美 國 波 士 頓 舉 辦, 為 期 3 日 的 研 討 會 以 佐 劑 TLR DNA 疫 苗 及 新 興 疫 苗 技 術 為 主 題 研 討 會 內 容

Transcription

1 出 國 報 告 ( 出 國 類 別 : 國 際 會 議 ) 赴 美 國 波 士 頓 參 加 免 疫 療 法 及 疫 苗 學 會 年 會 (The Immunotherapies and Vaccine Summit) 服 務 機 關 : 疾 病 管 制 署 姓 名 職 稱 : 陳 蓓 諭 副 研 究 員 派 赴 國 家 : 美 國 出 國 期 間 :103 年 08 月 09 日 至 08 月 15 日 報 告 日 期 :103 年 10 月 13 日 1

2 摘 要 Cambridge Healthtech Institute 主 辦 的 第 九 屆 免 疫 療 法 及 疫 苗 學 會, 今 年 於 美 國 波 士 頓 舉 辦, 為 期 3 日 的 研 討 會 以 佐 劑 TLR DNA 疫 苗 及 新 興 疫 苗 技 術 為 主 題 研 討 會 內 容 著 重 於 產 業 界 及 學 術 界 研 究 人 員 的 成 果 發 表, 內 容 包 括 未 來 的 疫 苗 佐 劑 相 關 的 法 律 預 測, 藉 由 臨 床 前 試 驗 及 臨 床 前 試 驗 設 計, 評 估 疫 苗 的 免 疫 性 和 安 全 性 ; 新 型 疫 苗 技 術, 包 括 TLR 應 用 疫 苗 產 製 技 術 改 善 新 型 佐 劑 及 傳 遞 系 統 等 技 術 ; 及 次 單 位 登 革 熱 疫 苗 的 發 展 現 況 此 外, 除 了 藥 廠 及 學 術 疫 苗 研 究 發 表, 亦 請 來 百 日 咳 專 家 分 析 美 國 百 日 咳 疫 情 趨 勢 及 發 表 首 次 以 狒 狒 動 物 對 抗 病 原 模 式 來 支 持 其 試 驗 理 論 基 礎 透 過 此 次 研 討 會, 得 知 國 際 間 疫 苗 發 展 的 動 向, 佐 劑 的 開 發 也 是 目 前 疫 苗 發 展 的 重 點 之 一, 且 應 著 重 佐 劑 使 用 的 安 全 性 及 試 驗 評 估 另 外 許 多 藥 廠 發 表 最 新 疫 苗 的 研 發 突 破 及 臨 床 試 驗 進 展, 隨 著 國 際 疫 苗 使 用 的 多 元 化, 這 些 資 訊 可 以 提 供 疫 苗 選 擇 與 策 略 之 參 考 2

3 目 次 壹 目 的... 4 貳 過 程... 5 一 行 程...5 二 研 習 內 容 重 點...5 ( 一 ) 佐 劑 發 展 與 法 規...5 ( 二 ) 新 興 的 疫 苗 技 術...11 ( 三 ) 四 價 登 革 熱 重 組 次 單 位 疫 苗 的 發 展 現 況...14 ( 四 ) 百 日 咳 重 現 趨 勢...17 參 心 得 與 建 議

4 壹 目 的 目 前 國 內 主 要 疫 苗 仍 來 自 歐 美 等 國 外 藥 廠, 包 括 賽 諾 菲 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 默 克 及 諾 華 等 公 司, 國 內 對 於 佐 劑 的 開 發 過 程 及 相 關 法 規 較 缺 乏 經 驗 此 次 參 加 免 疫 療 法 及 疫 苗 學 會 研 討 會, 瞭 解 國 際 間 對 疫 苗 相 關 法 規 訂 定 之 方 向 及 佐 劑 發 展 應 用, 作 為 疫 苗 評 估 之 參 考 會 議 邀 請 業 界 及 學 術 界 疫 苗 領 域 專 家 發 表 研 究 成 果, 能 了 解 當 前 全 球 新 興 疫 苗 研 發 現 況 與 趨 勢 走 向, 對 於 疫 苗 品 質 管 理 不 僅 要 求 臨 床 的 保 護 力, 同 時 亦 需 有 足 夠 的 科 學 證 據 及 對 作 用 機 制 的 了 解 來 證 明 疫 苗 的 有 效 性 及 安 全 性 透 過 研 討 會 學 習 藥 廠 寶 貴 經 驗 及 拓 展 國 際 視 野, 並 將 疫 苗 發 展 新 知 與 國 際 法 規 規 範 和 同 仁 分 享 4

5 貳 過 程 一 行 程 8 月 09 日 - 10 日 啟 程 8 月 11 日 參 加 免 疫 療 法 及 疫 苗 學 會 研 討 會 佐 劑 介 紹 及 法 規 預 測 RNA&DNA 疫 苗 8 月 12 日 參 加 免 疫 療 法 及 疫 苗 學 會 研 討 會 百 日 咳 流 行 趨 勢 及 相 關 研 究 TLR 疫 苗 8 月 13 日 參 加 免 疫 療 法 及 疫 苗 學 會 研 討 會 新 興 的 疫 苗 技 術 創 新 的 疫 苗 遞 輸 8 月 14 日 - 15 日 返 程 二 研 習 內 容 重 點 ( 一 ) 佐 劑 (adjuvant) 發 展 與 法 規 傳 統 活 細 胞 和 減 毒 疫 苗 中 大 多 具 有 佐 劑 的 活 性 成 分, 如 非 哺 乳 類 核 酸 (non-mammalian nucleic acid) 脂 質 及 細 胞 膜 成 分 等, 不 須 額 外 添 加 佐 劑 即 可 誘 發 好 的 免 疫 反 應, 惟 其 安 全 性 風 險 大 近 年 來 蓬 勃 發 展 重 組 疫 苗, 藉 由 蛋 白 結 構 設 計 抗 原 決 定 位 或 基 因 篩 選 發 展 高 純 度 的 抗 原, 其 安 全 性 較 傳 統 疫 苗 高, 但 由 於 一 般 重 組 蛋 白 通 常 免 疫 原 性 (Immunogenicity) 較 低, 需 要 配 合 佐 劑 才 能 誘 發 較 強 之 免 疫 反 應, 故 發 展 高 效 力 及 安 全 性 的 佐 劑 也 成 了 熱 門 的 研 究 重 點 近 來 取 得 許 可 證 的 疫 苗, 佐 劑 的 作 用 機 制 大 部 分 沒 有 完 全 釐 清, 在 開 發 階 段 最 好 能 了 解 佐 劑 的 作 用 機 制, 對 安 全 性 的 評 估 有 很 大 的 助 益 疫 苗 中 添 加 佐 劑, 除 了 可 以 幫 助 次 單 位 疫 苗 提 升 免 疫 原 性, 因 幼 兒 時 期 免 疫 反 應 不 能 維 持 長 久, 須 重 複 追 加 接 種, 及 老 年 人 因 T 細 胞 老 化, 降 低 身 體 對 疫 苗 的 反 應, 佐 劑 的 添 加 能 夠 提 升 或 加 速 疫 苗 對 於 嬰 幼 兒 以 及 老 年 族 群 之 免 疫 效 果 此 外, 藉 由 提 升 免 疫 力 來 降 低 接 種 劑 量, 延 長 免 疫 反 應 記 憶 力 而 降 低 接 種 次 數, 更 可 有 效 減 少 抗 原 的 使 用 量, 大 幅 提 升 產 製 能 力, 因 應 急 性 傳 染 病 爆 發 時 的 疫 苗 需 求 疫 苗 通 常 是 施 打 在 健 康 人 身 上, 尤 其 主 要 對 象 為 孩 童, 所 以 安 全 考 量 是 最 重 要 的 疫 苗 添 加 佐 劑 必 須 有 足 夠 的 證 據 證 明 可 以 有 效 預 防 病 原 菌 感 染, 產 生 很 大 的 效 益, 並 說 明 佐 劑 的 必 要 性 佐 劑 的 發 展 過 程 必 須 建 立 大 量 的 安 全 性 資 料, 包 括 是 否 造 成 自 體 免 疫 的 風 險 或 產 生 過 敏 反 應 等 副 作 用 5

6 好 的 佐 劑 必 須 具 有 下 列 特 徵 : (1) 必 須 是 安 全 的, 且 不 可 造 成 任 何 長 期 的 副 作 用 (2) 耐 受 性 良 好 (3) 製 作 過 程 簡 單 (4) 成 分 簡 單 且 不 昂 貴 (5) 兼 具 生 物 可 降 解 性 及 疫 苗 佐 劑 功 效 (6) 疫 苗 抗 原 和 佐 劑 必 須 能 相 容 且 共 同 傳 遞 佐 劑 法 規 面 要 求 美 國 與 歐 盟 對 於 含 佐 劑 疫 苗 的 審 查, 佐 劑 不 屬 於 疫 苗 的 活 性 成 分 依 據 美 國 聯 邦 法 規 21CFR610.15, 佐 劑 為 疫 苗 的 構 成 成 分 (Constituent materials), 除 非 有 充 分 的 研 究 證 明 佐 劑 的 安 全 性, 否 則 是 不 能 加 入 產 品 中, 且 無 法 單 獨 取 得 佐 劑 的 許 可 證 佐 劑 疫 苗 的 法 規 及 審 查, 佐 劑 的 安 全 性 仍 是 最 大 顧 慮 製 造 廠 必 須 提 出 疫 苗 配 方 添 加 佐 劑 的 基 本 理 由, 臨 床 前 試 驗 需 執 行 體 外 分 析 動 物 試 驗 評 估 等, 第 一 期 及 第 二 期 臨 床 試 驗 設 計 則 是 對 佐 劑 疫 苗 和 無 佐 劑 疫 苗 進 行 效 益 評 估 目 前 法 規 未 強 制 要 求 在 第 三 期 試 驗 的 效 力 比 較 試 驗 (comparative efficacy trail) 中 證 明 添 加 佐 劑 的 附 加 利 益 (added benefit), 但 因 佐 劑 的 種 類 及 作 用 模 式 差 異 性 極 大, 此 項 規 範 可 視 疫 苗 特 性 以 個 案 方 式 處 理 安 全 性 必 須 在 臨 床 前 試 驗 階 段 就 被 驗 證, 但 含 佐 劑 疫 苗 與 無 佐 劑 疫 苗 的 安 全 性 比 較 並 非 查 驗 登 記 必 備 的 資 料, 臨 床 前 試 驗 的 規 模, 可 以 參 考 其 他 不 同 種 類 抗 原 使 用 相 同 佐 劑 的 疫 苗 臨 床 經 驗 而 設 計 疫 苗 接 種 後, 要 追 蹤 受 試 者 長 達 12 個 月, 以 監 測 不 良 反 應, 建 立 可 靠 的 安 全 性 資 料 疫 苗 審 查 者 和 主 管 機 關 雖 然 努 力 協 合 佐 劑 疫 苗 相 關 的 法 規, 但 仍 無 法 制 訂 出 統 一 的 規 範 供 遵 循 其 中 的 限 制 在 於 製 造 廠 必 須 提 出 足 夠 的 臨 床 證 據 及 科 學 方 法 證 明 疫 苗 原 本 的 預 期 的 臨 床 價 值, 佐 劑 的 種 類 組 成 與 特 性 不 盡 相 同, 因 此 必 須 採 用 適 合 的 評 估 方 式, 主 要 建 立 在 疫 苗 效 益 分 析 及 風 險 評 估 佐 劑 的 相 關 法 規 規 範 為 歐 盟 EMEA 美 國 FDA 及 WHO 公 告 的 指 引 或 基 準, 最 新 的 臨 床 前 試 驗 規 範 可 參 考 WHO 於 2013 年 公 佈 的 指 引 (Guidelines on the nonclinical evaluation of vaccine adjuvants and adjuvanted vaccines) 完 整 的 安 全 性 評 估 佐 劑 疫 苗 的 查 驗 登 記 規 定 基 本 上 和 無 添 加 佐 劑 疫 苗 的 流 程 相 同 疫 苗 安 全 性 評 估 主 要 分 為 臨 床 前 安 全 性 評 估 及 臨 床 試 驗 安 全 性 評 估 2 階 段 臨 床 前 試 驗 包 括 毒 性 分 析 及 可 能 產 生 的 自 體 免 疫 疾 病 過 敏 風 險, 審 查 者 要 審 慎 審 查 臨 床 前 安 全 性 研 究 之 屬 性, 是 否 能 驗 證 於 臨 床 試 驗 中 人 體 的 副 作 用, 盡 可 能 使 發 生 副 作 用 的 風 險 降 到 最 低 佐 劑 之 作 用 機 制 (mechanism of action, MOA) 是 研 究 新 型 疫 苗 佐 劑 的 基 礎, 必 6

7 須 全 面 了 解 其 作 用 機 制, 基 於 安 全 考 量, 應 由 基 礎 研 究 到 臨 床 測 試, 並 經 由 人 體 試 驗 加 以 驗 證 資 料 內 容 還 必 須 敘 明 該 試 驗 在 疫 苗 研 發 過 程 中 的 資 訊, 並 且 說 明 該 疫 苗 的 臨 床 價 值 佐 劑 的 作 用 機 制 通 常 很 難 準 確 的 定 義, 儘 管 鋁 鹽 佐 劑 已 經 使 用 80 多 年, 但 是 作 用 機 制 仍 有 不 同 研 究 結 果, 廣 為 接 受 的 機 制 是 鋁 鹽 能 夠 吸 附 與 逐 步 釋 放 抗 原 達 到 提 升 免 疫 力 的 效 果 針 對 第 二 代 佐 劑, 法 規 單 位 要 求 製 造 廠 必 須 提 出 佐 劑 的 作 用 機 制, 驗 證 免 疫 刺 激 反 應, 包 括 佐 劑 作 用 位 置 與 時 間 的 描 述, 這 些 資 料 須 著 重 在 闡 明 佐 劑 是 以 何 種 訊 息 傳 導 路 徑 提 升 免 疫 效 果 臨 床 前 試 驗 安 全 性 評 估 (preclinical safety evaluation) 發 展 新 型 疫 苗 劑 型 是 複 雜 且 具 多 樣 性, 不 同 種 類 成 分 含 量 的 抗 原 與 佐 劑 組 成, 特 性 不 盡 相 同, 佐 劑 引 起 的 副 作 用 也 會 因 施 打 途 徑 不 同 而 有 所 差 異 大 部 分 佐 劑 的 作 用 機 制 至 今 仍 無 法 全 盤 了 解, 添 加 佐 劑 會 引 起 什 麼 副 作 用 難 以 預 測, 所 以 佐 劑 的 作 用 機 制 必 須 深 入 探 討, 有 助 於 預 測 人 體 的 免 疫 反 應 及 可 能 產 生 的 副 作 用, 將 是 疫 苗 安 全 性 考 量 的 重 要 基 礎 在 進 入 第 一 期 臨 床 試 驗 之 前, 每 個 新 型 佐 劑 疫 苗 必 須 設 計 適 當 的 毒 性 及 安 全 性 試 驗, 也 要 具 備 免 疫 原 性 (immunogenicity) 評 估 同 時, 最 好 能 有 適 當 的 體 內 模 式 (in vivo model) 來 支 持 其 安 全 性 小 鼠 通 常 為 動 物 試 驗 最 常 使 用 的 試 驗 動 物, 而 小 鼠 和 人 類 的 先 天 性 免 疫 力 ( 如 TLR 的 種 類 辨 識 能 力 及 分 布 ) 和 後 天 性 免 疫 力 表 現 有 明 顯 不 同, 所 以 在 試 驗 設 計 時 要 將 實 驗 動 物 的 限 制 考 慮 進 去 臨 床 前 試 驗 毒 性 及 免 疫 原 性 評 估 必 須 依 不 同 的 實 驗 物 種 及 不 同 的 佐 劑 特 性 基 礎 來 做 實 驗 設 計, 臨 床 前 試 驗 結 果 並 不 能 完 全 反 應 臨 床 試 驗 的 結 果, 這 也 是 佐 劑 發 展 遇 到 的 很 大 瓶 頸 而 在 特 定 的 高 風 險 接 種 族 群, 可 能 會 發 生 機 率 小 但 嚴 重 的 副 作 用, 例 如 自 體 免 疫 疾 病 副 作 用, 很 難 在 臨 床 前 試 驗 階 段 發 現, 必 須 仰 賴 臨 床 試 驗 的 不 良 反 應 長 期 監 控 才 能 確 定 對 於 佐 劑 的 安 全 性 評 估, 需 要 新 的 鑑 定 及 確 效 分 析 方 法, 建 立 毒 性 的 生 物 標 記 (Biomarker), 早 期 偵 測 佐 劑 對 人 體 可 能 產 生 的 毒 性 反 應, 目 前 臨 床 前 試 驗 體 外 試 驗 的 毒 性 鑑 別 發 展 多 著 重 在 人 類 細 胞 株, 分 析 佐 劑 刺 激 後 產 生 的 相 關 免 疫 激 素 疫 苗 佐 劑 的 效 益 與 風 險 (Benefits/Risks) 評 估 佐 劑 的 添 加 必 需 要 審 慎 評 估 效 益 與 風 險, 二 者 之 間 必 當 取 得 最 佳 平 衡 接 種 對 象 的 條 件 也 須 納 入 考 量, 不 同 試 驗 族 群 對 佐 劑 副 作 用 的 耐 受 性 也 有 差 別, 例 如 健 康 人 體 施 打 預 防 型 疫 苗 相 較 於 癌 症 疫 苗 考 慮 面 向 即 不 同 疫 苗 佐 劑 效 益 與 風 險 評 估 的 幾 個 要 素, 整 理 如 下 表 : 7

8 表 : 佐 劑 效 益 與 風 險 考 量 因 子 效 益 (Benefits) 風 險 (Risks) 增 強 / 加 速 免 疫 反 應 增 加 反 應 原 性 (reactogenicity) 延 長 免 疫 反 應 局 部 目 標 免 疫 反 應 (CMI vs Ab, Th1/Th2) 系 統 性 作 用, 如 發 炎 發 燒 肌 肉 疼 痛 免 疫 反 應 多 樣 性 非 特 異 性 免 疫 活 化 增 加 抗 體 親 和 力 免 疫 調 節 疾 病 改 善 長 期 記 憶 器 官 特 異 性 針 對 特 殊 的 接 種 族 群 發 炎 性 疾 病 減 低 抗 原 量 (Dose sparing) 資 料 來 源 : 免 疫 療 法 及 疫 苗 學 會 會 議 資 料 目 前 核 可 及 尚 在 發 展 中 的 疫 苗 佐 劑 約 略 可 分 為 下 列 幾 種 : (1) 礦 物 質 鹽 類 (Mineral Salts), 例 如 最 普 遍 的 鋁 鹽 類 佐 劑, 已 知 可 刺 激 體 液 性 免 疫 及 加 強 Th2 作 用, 近 期 亦 有 研 究 指 出, 鋁 鹽 能 夠 刺 激 樹 突 細 胞, 具 有 免 疫 調 節 性 質 (2) 油 乳 化 劑 (Oil-in-Water Emulsion), 例 如 諾 華 藥 廠 的 MF59 及 GSK 藥 廠 的 AS03 研 究 者 在 小 鼠 動 物 試 驗 中 說 明 了 MF59 的 作 用 機 制 MF59 是 好 的 先 天 性 免 疫 活 化 劑 (potentiator),cd11b + 細 胞 受 MF59 影 響 而 快 速 被 徵 召 進 入 肌 肉, 且 顯 示 MF59 可 以 直 接 活 化 肌 肉 纖 維, 進 而 活 化 樹 突 細 胞 與 抗 原 結 合 成 抗 原 呈 現 細 胞 (APCs), 達 到 後 天 免 疫 的 效 果 (3) 微 生 物 衍 生 物 (Microbial Derivatives), 例 如 單 磷 酯 脂 質 (monophosphoryl lipid A, MPL),MPL 萃 取 自 沙 門 氏 菌 (Salmonella Minnesota strain R595) 的 LPS, 也 是 第 一 個 被 核 可 使 用 於 人 體 的 TLR 致 效 劑 (agonist) 佐 劑, 藉 由 活 化 TLR4 免 疫 接 受 器 與 微 生 物 配 體 (ligand) 交 互 作 用, 引 發 先 天 性 免 疫 反 應 細 菌 細 胞 外 毒 素, 如 減 毒 的 CT LT (4) 植 物 衍 生 物, 例 如 皂 苷 類 (QS21), 純 化 自 皂 樹 皮 1950 年 代 皂 苷 已 普 遍 運 用 於 動 物 用 疫 苗, 但 因 其 毒 性 強, 一 直 未 用 來 作 為 人 類 疫 苗 佐 劑, 隨 著 純 化 技 術 之 發 展, 目 前 以 皂 苷 為 基 礎 之 疫 苗 進 入 人 體 臨 床 試 驗 者 包 括 QS21 及 ISCOMATRIX 佐 劑 ISCOMATRIX 字 義 源 自 於 immuno stimulating complex,morein 等 人 最 早 於 1984 年 發 表, 由 皂 苷 (saponin) 膽 固 醇 (cholesterol) 磷 脂 (phospholipid) 組 合 成 直 徑 nm 的 cage-like 結 構, 可 以 快 速 傳 遞 抗 原 至 樹 突 細 胞, 且 誘 導 細 胞 激 素 分 泌, 吸 引 先 天 性 免 疫 細 胞 ( 如 自 然 殺 手 細 胞 嗜 中 性 球 巨 噬 細 胞 ) 匯 集 至 引 流 淋 巴 結 (LNs), 抗 原 呈 現 細 胞 活 化 後, 尤 其 是 移 行 樹 突 細 胞 (CD205 + CD8 - ) 及 CD8α + 樹 突 細 胞 活 化 後 可 引 起 交 叉 呈 現 反 應, 並 延 長 抗 原 在 淋 巴 結 中 呈 現 的 時 間 (5) 人 類 內 源 性 免 疫 調 節 佐 劑 (Endogenous Immunostimulatory adjuvants), 例 如 8

9 細 胞 激 素 (Cytokines) 及 免 疫 細 胞 接 受 器 刺 激 劑 (Toll-Like-ReceptorAgonists) 等 TLRs 在 先 天 性 免 疫 系 統 負 責 辨 識 微 生 物, 會 啟 動 訊 息 傳 導, 進 而 影 響 到 後 續 的 後 天 性 免 疫 反 應, 可 作 為 疫 苗 有 效 之 佐 劑 成 分 TLRs 促 效 劑 (TLR agonist) 搭 配 不 同 疫 苗 抗 原 可 加 速 或 擴 大 免 疫 反 應, 提 高 抗 體 的 效 價, 不 同 TLRs 辨 識 的 抗 原 種 類 及 誘 導 之 免 疫 反 應 亦 不 同, 如 LPS 和 CpG motifs, 可 分 別 經 由 與 TLR4 與 TLR9 作 用 來 增 強 免 疫 系 統 反 應 美 國 因 安 全 性 考 量, 對 佐 劑 疫 苗 的 態 度 相 較 於 其 他 國 家 相 對 保 守, 至 今 除 了 傳 統 鋁 鹽 類 佐 劑 外, 僅 核 准 三 種 佐 劑 使 用 於 人 類 疫 苗, 包 括 :(1) AS04(MPL 加 上 鋁 鹽 ), 添 加 在 人 類 乳 突 病 毒 疫 苗 與 B 型 肝 炎 疫 苗 中 ;(2) MF59( 油 乳 化 劑 包 裹 角 鯊 烯 (Squalene)), 使 用 於 HIN1 新 型 流 感 疫 苗 (Focertia) 與 季 節 性 流 感 疫 苗 (Fluad) 中 ;(3)AS03( 油 乳 化 劑 包 裹 角 鯊 烯 (Squalene ) 加 上 免 疫 增 強 劑 (immune potentiator)), 為 H5N1 A 型 流 感 疫 苗 (Pandemerix) 成 分,FDA 在 2013 年 11 月 才 核 准 此 疫 苗 在 美 國 上 市 美 國 FDA 對 疫 苗 的 查 驗 過 程 試 驗 不 僅 僅 是 審 查 角 色, 更 投 入 進 行 相 關 研 究, 講 者 會 中 報 告 FDA 針 對 佐 劑 毒 性 分 析 研 究 免 疫 刺 激 分 子 佐 劑 的 安 全 性 考 量 在 於 發 炎 反 應 及 熱 原 分 子 的 產 生, 因 物 種 之 間 的 專 一 接 受 器 及 先 天 性 組 織 分 布 的 不 同, 臨 床 前 試 驗 的 動 物 試 驗 結 果 並 不 能 完 全 預 測 疫 苗 的 副 作 用 為 了 克 服 這 項 限 制, 發 展 人 類 細 胞 的 體 外 試 驗 (in vitro) 來 預 測 佐 劑 對 人 體 (in vivo) 的 毒 性, 研 究 人 員 用 TLR 致 效 劑 (TLR agonists) 或 佐 劑 活 化 人 類 單 核 球 細 胞 株 (MonoMac6, MM6), 測 量 前 發 炎 細 胞 激 素 (pro-inflammtory cytokine), 例 如 IL-β IL-6 TNF-α 和 IL-8 等 激 素 以 內 毒 素 當 作 誘 發 細 胞 株 產 生 前 發 炎 細 胞 激 素 的 對 照 標 準 品, 試 驗 的 安 全 閥 值 為 內 毒 素 含 量 0.5 EU/mL, 相 對 應 兔 子 熱 原 試 驗 體 溫 不 得 上 昇 0.5 此 外, 前 列 腺 素 E2(PGE2) 是 發 熱 的 中 樞 介 質,PGE2 在 人 體 肝 臟 巨 噬 細 胞 (Kupffer cell) 的 免 疫 反 應 可 由 人 類 U937 組 織 培 養 細 胞 來 呈 現,U937 細 胞 受 到 PGE2 刺 激 產 生 IL-β 及 IL-6 來 測 試 毒 性 另 外 如 C- 反 應 蛋 白 (C-Reactive Protein;CRP), 是 感 染 及 發 炎 的 一 種 指 標, 也 有 相 關 的 研 究 在 進 行 利 用 人 類 細 胞 株 的 研 究, 對 於 初 步 篩 選 新 的 成 分 佐 劑 及 最 佳 佐 劑 配 方 是 一 個 重 要 的 工 具, 不 僅 如 此, 還 可 減 少 臨 床 前 試 驗 動 物 之 使 用 量, 落 實 實 驗 動 物 取 代 (Replacement) 減 量 (Reduction) 精 緻 (Refinement) 的 3R 原 則 佐 劑 的 安 全 性 考 量, 需 要 專 家 共 同 討 論 協 合, 分 階 段 建 立 佐 劑 的 安 全 性 評 估 短 期 應 先 統 一 臨 床 試 驗 中 嚴 重 副 作 用 的 定 義 鑑 定 及 評 估, 了 解 新 型 佐 劑 的 作 用 模 式 (MOA) 可 以 幫 助 可 能 引 發 自 體 免 疫 的 風 險 評 估 中 程 要 做 的 包 括 : 自 體 免 疫 疾 病 盛 行 率 (prevalence) 與 發 生 率 (incidence) 的 描 述, 其 年 紀 種 族 地 理 分 布 都 要 考 慮 進 去 ; 建 立 佐 劑 相 關 毒 性 的 生 物 標 記 (Biomarker) 分 析, 可 以 增 進 臨 床 前 試 驗 9

10 及 人 體 試 驗 的 安 全 性 評 估 長 程 目 標 則 是 要 發 展 可 信 賴 的 動 物 模 式, 可 以 預 測 佐 劑 疫 苗 在 人 體 引 發 的 相 關 風 險 因 為 免 疫 系 統 非 常 複 雜, 且 多 樣 性 的 佐 劑 成 分 在 體 內 不 同 細 胞 的 效 應 也 不 同, 佐 劑 的 免 疫 作 用 機 制 仍 必 須 努 力 藉 由 技 術 的 發 展 及 科 學 知 識 來 釐 清 10

11 ( 二 ) 新 興 的 疫 苗 技 術 (1) 奈 米 科 技 於 疫 苗 傳 遞 的 應 用 疫 苗 發 展 因 其 對 抗 的 病 原 體 不 同, 其 免 疫 細 胞 和 機 制 各 有 不 同, 也 因 而 導 致 在 疫 苗 設 計 上 會 有 些 差 異 對 抗 大 多 數 病 原 體, 疫 苗 大 多 可 提 供 好 的 預 防 效 果, 甚 至 完 全 杜 絕, 然 而 對 於 其 他 疾 病 如 瘧 疾 愛 滋 病 肺 結 核 病 原 菌 的 防 疫 是 需 要 誘 發 毒 殺 型 的 免 疫 細 胞 而 非 抗 體 免 疫 反 應 細 胞 性 免 疫 反 應 的 誘 發, 目 前 最 有 效 的 方 式 是 使 用 活 毒 疫 苗 活 毒 疫 苗 最 主 要 的 缺 點 在 於 其 安 全 性 的 顧 慮 較 大, 可 能 因 施 打 活 菌 疫 苗 而 造 成 疾 病 相 較 之 下, 蓬 勃 發 展 的 合 成 疫 苗 包 括 次 單 位 疫 苗 DNA 疫 苗 則 安 全 許 多, 但 其 免 疫 效 力 一 般 都 比 較 低, 所 以 常 常 需 要 反 覆 注 射 多 次, 而 且 一 般 都 沒 辦 法 持 續 很 久, 所 以 如 何 提 高 疫 苗 的 免 疫 原 性 且 安 全 的 疫 苗 一 直 是 科 學 家 及 藥 廠 積 極 投 入 發 展 的 目 標 疫 苗 改 進 主 要 考 量 因 素 有 弱 的 免 疫 原 性 疫 苗 於 體 內 的 不 穩 定 毒 性, 以 及 施 打 方 式 等 以 奈 米 科 技 為 平 台 發 展 其 疫 苗 傳 遞 系 統 (vaccine delivery systems) 近 來 逐 漸 被 重 視, 其 主 要 優 點 為 其 粒 子 小 ( 小 於 10μm) 可 幫 助 抗 原 被 phagocytic cells 如 macrophages dendritic cells 攝 取, 能 有 效 幫 助 抗 原 辨 識 及 呈 現 其 固 體 的 奈 米 載 體 (nanocarrier) 可 以 蛋 白 抗 原 疫 苗 不 在 體 內 分 解 而 順 利 進 入 腸 道 淋 巴 組 織 及 黏 膜 淋 巴 組 織, 此 技 術 可 應 用 於 口 服 疫 苗 及 經 由 黏 膜 途 徑 疫 苗 研 究 另 外 藉 由 改 造 其 粒 子 表 面 特 性, 如 披 覆 抗 體 胜 肽 等, 可 幫 助 抗 原 或 佐 劑 可 以 結 合 專 一 免 疫 細 胞 表 面 接 受 器, 進 而 提 升 疫 苗 免 疫 反 應 會 議 中 由 Vedantra Pharmaceuticals 發 表 疫 苗 攜 帶 介 質 (carrier) Interbilayer-crosslinked multilamellar vesicles (ICMVs) 最 新 發 展 及 應 用 : Vedantra Pharmaceuticals 研 發 的 ICMVs 研 究 顯 示 可 有 效 的 同 時 誘 發 體 液 性 及 細 胞 性 免 疫 ICMVs 的 合 成 過 程 如 下 圖 : (Moon, Irvine et al., Nature Materials 2011) 圖 :Interbilayer-crosslinked multilamellar vesicles (ICMVs) 合 成 步 驟 資 料 來 源 :Nature Materials 10, (2011) 11

12 (1) 製 備 表 面 為 陰 離 子, 鍵 結 maleimide 的 微 脂 體 (2) 加 入 鎂 離 子 使 微 脂 體 融 合 形 成 MLVs (Multilamellar vesicles) (3) 加 入 可 穿 膜 dithiols 使 相 鄰 雙 層 脂 上 maleimide lipid 交 鏈 (crosslink) 在 一 起, 可 形 成 具 有 穩 固 小 泡 壁 的 ICMV (4) 添 加 thiol-terminated PEG, 此 過 程 稱 PEGylation, 可 避 免 微 脂 體 被 網 狀 內 皮 系 統 偵 測 到, 延 長 在 血 液 中 循 環 的 時 間 ICMVs 可 穩 定 包 覆 蛋 白 抗 原 於 小 泡 (vesicles) 核 心 中 及 免 疫 刺 激 分 子 ( 如 TLR agonist, MPLA) 於 小 泡 壁 上, 可 傳 送 抗 原 分 子 及 佐 劑 及 保 護 不 在 體 內 分 解, 進 入 至 細 胞 內 有 endolysosomal lipases 存 在 下 會 快 速 釋 放,ICMVs 直 徑 大 小 為 200nm, 脂 雙 層 壁 厚 度 約 為 5nm ICMVs 在 儲 存 30 天 後 還 可 保 有 95% 抗 原, 可 證 明 此 技 術 具 長 期 保 存 的 特 性 免 疫 反 應 評 估 則 使 用 OVA 當 作 representative antigen( 可 引 發 免 疫 反 應 的 分 子 ), 實 驗 設 計 以 游 離 抗 原 OVA 和 OVA 包 埋 入 ICMVs 及 添 加 免 疫 佐 劑 等 比 較, 結 果 皆 呈 現 含 有 ICMV 之 疫 苗 可 以 延 長 抗 原 呈 現 時 間, 並 可 幫 助 抗 原 傳 遞 至 抗 原 呈 現 細 胞 而 增 強 抗 原 呈 現 作 用 於 小 鼠 進 行 初 免 疫 及 二 次 免 疫 後, 測 試 血 液 中 T 細 胞 含 量, 所 引 發 的 免 疫 反 應 相 當 於 減 毒 疫 苗, 因 其 為 低 毒 性 次 單 元 疫 苗, 安 全 性 大 大 提 升 由 於 一 般 重 組 蛋 白 通 常 免 疫 原 性 低, 需 要 配 合 佐 劑 才 能 誘 發 較 強 之 免 疫 反 應, 利 用 奈 米 粒 子 (Nanoparticle, NP) 傳 遞 系 統 應 用 在 重 組 蛋 白 及 佐 劑 上, 可 以 同 時 提 升 細 胞 性 及 體 液 性 免 疫 反 應, 其 作 用 機 制 仍 未 十 分 清 楚 研 究 人 員 目 前 已 成 功 將 ICMVs 應 用 在 瘧 疾 疫 苗 候 選 株 上, 研 究 人 員 以 間 日 瘧 原 蟲 (Plasmodium vivax) 的 circumsporozoite protein( VMP0001) 為 抗 原, 利 用 ICMVs 將 抗 原 包 覆 於 核 中 及 鍵 結 於 雙 層 脂 表 面, 並 且 以 monophosphoryl lipid A (MPLA) 為 佐 劑 進 行 小 鼠 試 驗,MPLA 為 美 國 FDA 核 可 的 TLR-4 致 效 劑 (agonist), 結 果 證 實 藉 由 ICMVs 攜 帶 抗 原 及 佐 劑, 可 誘 發 對 抗 VMP001 之 高 力 價 高 親 和 力 抗 體, 抗 原 用 量 只 需 游 離 抗 原 的 十 分 之 一 即 可 相 較 於 游 離 VMP001 伴 隨 佐 劑,VMP001-NP 可 以 促 進 更 廣 泛 的 體 液 性 免 疫 反 應 及 刺 激 抗 原 特 異 性 T 細 胞 分 泌 Th1/Th2 細 胞 激 素,ICMVs 攜 帶 VMP 可 以 誘 發 對 抗 VMP 中 的 Type I repeat AGDR motif 及 Region I 片 段, 其 中 Type I repeat 與 AGDR motif 抗 體 和 保 護 力 相 關,Region I 抗 體 則 可 藉 由 阻 礙 接 受 器 與 配 體 的 作 用, 阻 止 孢 子 體 進 入 肝 細 胞 內 此 外, 奈 米 傳 遞 系 統 在 少 量 抗 原 存 在 下, 可 促 進 生 發 中 心 (germinal center) 形 成, 並 增 強 濾 泡 型 輔 助 T 細 胞 (follicular helper T cells,tfh) 作 用 因 此, 奈 米 粒 子 疫 苗 方 法 或 許 可 藉 由 加 強 B 細 胞 免 疫 反 應 的 關 鍵 元 素, 進 而 促 進 體 液 性 免 疫 反 應 的 耐 久 性 範 圍 及 效 力 如 同 活 載 體 (vector), 奈 米 粒 子 在 疫 苗 研 究 有 幾 項 功 能 : (1) 可 以 將 抗 原 準 確 攜 帶 至 組 織 作 用 位 置 (2) 控 制 免 疫 細 胞 攝 取 (uptake) 抗 原 (3) 共 同 傳 遞 危 險 訊 號 (danger signal) 以 刺 激 免 疫 細 胞 發 展 (effectors/memory cell) 12

13 除 了 瘧 疾 候 選 株 外,Vedantra 公 司 將 此 技 術 作 為 粘 膜 免 疫 疫 苗 的 攜 帶 介 質 (carrier), 經 由 黏 膜 傳 播 的 病 原 菌 也 是 此 公 司 目 前 發 展 重 點, 初 步 在 經 過 鼻 腔 黏 膜 給 藥 的 鼻 腔 疫 苗 有 好 的 成 效 (2) 雷 射 技 術 於 疫 苗 接 種 之 應 用 無 佐 劑 的 流 感 疫 苗 的 保 護 力 約 為 60%, 尤 其 在 老 年 人 和 新 生 兒 族 群 效 力 更 低 對 抗 新 型 流 感 時, 佐 劑 的 添 加 雖 然 可 使 疫 苗 的 保 護 力 上 升, 但 也 造 成 少 數 接 種 者 有 明 顯 的 副 作 用, 其 中 較 受 注 意 的 副 作 用 為 芬 蘭 國 家 衛 生 研 究 所 發 現 由 葛 蘭 素 (GlaxoSmithKline) 公 司 出 產 含 ASO3 佐 劑 的 新 流 感 疫 苗 Pandemrix 經 研 究 證 實, 可 能 會 造 成 兒 童 罹 患 嗜 睡 症 的 風 險 此 次 會 議 由 麻 州 總 醫 院 (MGH) Dr. Mark Poznansky 報 告 創 新 的 疫 苗 佐 劑 NIR1064nm 具 有 較 強 的 穿 透 力 和 較 低 的 黑 色 素 吸 收 係 數, 常 使 用 於 去 除 刺 青 深 層 的 真 皮 色 素 及 雷 射 除 毛,NIR 當 疫 苗 佐 劑 最 大 的 優 點 是 技 術 成 熟 且 安 全 性 極 高 研 究 人 員 將 雷 射 技 術 應 用 於 疫 苗 接 種, 利 用 近 紅 外 線 (near-infrared,nir) 當 作 佐 劑, 研 究 證 實 可 以 顯 著 增 加 流 感 疫 苗 皮 內 注 射 (intradermal) 接 種 的 免 疫 反 應, 且 不 會 增 加 IgE 過 敏 反 應 的 產 生 在 小 鼠 進 行 流 感 病 原 菌 挑 戰 試 驗 中, 接 種 時 施 以 NIR 照 射, 以 連 續 波 (continuous wave) 及 斷 續 波 (nanosecond-duration wave)1064nm 進 行, 找 出 對 小 鼠 皮 膚 組 織 不 造 成 傷 害 ( 安 全 值 設 定 於 41 ) 的 照 射 參 數 為 5.0 W/cm 2,60 秒 鐘 研 究 結 果 顯 示,NIR 也 可 誘 導 發 炎 相 關 趨 化 素 (chemokine) 及 細 胞 激 素 (cytokines) 基 因 表 現, 包 括 CCL2 與 CCL20 最 關 鍵 的 作 用 機 制 為 NIR 促 進 樹 突 細 胞 (Dendritic cell) 從 淋 巴 系 統 遷 移 到 皮 膚 及 引 流 淋 巴 結 draining lymph nodes (LNs), 同 時 活 化 DC 上 MHC classii CD40 CD86 的 表 現, 進 而 激 活 T 細 胞 接 受 NIR 照 射 測 得 的 抗 體 IgG1 明 顯 較 未 接 受 NIR 的 組 別 高, 並 可 增 強 CD4+ T 細 胞 免 疫 反 應 NIR 雷 射 輔 佐 疫 苗 注 射 的 接 種 方 式, 成 本 低 安 全 容 易 操 作, 研 究 結 果 顯 示 可 提 升 疫 苗 免 疫 力, 或 許 未 來 可 以 取 代 化 學 性 或 生 物 性 佐 劑 並 廣 泛 於 各 種 疫 苗 臨 床 應 用 目 前 研 究 團 隊 將 雷 射 佐 劑 技 術 應 用 在 免 疫 功 能 低 下 病 人 的 HBV 疫 苗 接 種, 尚 在 臨 床 試 驗 中, 此 外 未 來 也 發 展 手 持 及 貼 片 式 雷 射 裝 置, 有 助 於 其 他 疫 苗 實 驗 室 研 究, 試 驗 成 功 後 更 可 推 廣 至 各 醫 院 供 疫 苗 施 打 使 用 13

14 ( 三 ) 四 價 登 革 熱 重 組 次 單 位 疫 苗 的 發 展 現 況 登 革 熱 病 毒 為 黃 病 毒 科 (Flaviviridae) 黃 病 毒 屬 (Flavivirus) 登 革 熱 染 色 體 RNA 為 單 股 正 向 核 醣 核 酸 (single positive-strand RNA), 病 毒 顆 粒 大 小 約 50 nm, 染 色 體 RNA 全 長 為 11 kilobases, 含 有 三 個 結 構 蛋 白 : 核 小 蛋 白 (capsid; core) 前 膜 (PrM) 蛋 白 及 外 套 膜 蛋 白 (E); 以 及 七 個 非 結 構 (nonstructural; NS) 蛋 白 傳 染 途 徑 經 由 蚊 子 傳 播, 依 抗 原 性 的 不 同, 共 有 四 種 不 同 血 清 型 都 市 化 人 口 集 中 及 國 際 人 口 移 動 增 加, 使 得 病 媒 蚊 傳 播 更 難 防 堵, 也 可 能 因 全 球 暖 化 使 問 題 愈 加 嚴 重, 每 年 全 球 有 超 過 20,000 人 死 於 登 革 熱 感 染 全 球 登 革 熱 防 治, 賽 諾 菲 (Sanofi Pasteur) 藥 廠 研 發 的 登 革 熱 疫 苗 (ChimeriVax) 已 完 成 第 三 期 臨 床 試 驗, 最 快 可 望 於 2015 年 底 上 市 ChimeriVax 疫 苗 是 利 用 黃 熱 病 毒 17D 疫 苗 株 的 主 架 構, 將 疫 苗 株 的 prm 及 E 基 因 移 除 並 以 四 種 血 清 型 登 革 病 毒 的 基 因 取 代 而 嵌 合 成 新 病 毒 株, 如 此 可 降 低 毒 性 此 疫 苗 須 施 打 3 劑, 分 別 於 0,6,12 個 月 注 射 疫 苗 此 疫 苗 目 前 已 於 亞 洲 完 成 臨 床 試 驗 第 三 期, 對 象 為 2-14 歲 兒 童, 疫 苗 對 抗 各 血 清 型 登 革 熱 平 均 有 56% 有 效 性, 其 保 護 力 分 別 為 DEN-1(50.0%) DEN3(78.4%) 及 DEN4(75.3%), 但 對 抗 登 革 熱 病 毒 第 2 型 的 有 效 性 則 不 顯 著 目 前 各 國 發 展 登 革 熱 疫 苗 的 策 略 及 發 展 包 括 減 毒 活 疫 苗 重 組 次 單 位 疫 苗 及 DNA 疫 苗, 整 理 如 下 表 : 疫 苗 策 略 製 造 廠 產 品 臨 床 試 驗 減 毒 嵌 合 疫 苗 ; 以 黃 熱 病 毒 17D 為 骨 Sanofi Pasteur ChimeriVax III 幹, 將 prm 及 E 基 因 置 換 成 4 種 不 同 血 清 型 (CYD) 減 毒 活 疫 苗 ; 以 DEN-2 PDK-53 為 骨 Inviragen/ DENVax II 幹, 嵌 合 DEN1-4 的 prm 和 E 基 因 Takeda 減 毒 活 疫 苗 ; 刪 除 特 定 3 UTR 核 苷 NIH/NIAID/ TV003 I/II 酸 nucleotids( 30 和 30/31) 與 嵌 合 其 他 血 清 型 基 因 片 段 Butantan 重 組 次 單 位 蛋 白 MERK V180 I 純 化 的 福 馬 林 去 活 性 疫 苗 WRAIR/GSK PIV I 質 體 DNA 疫 苗 ; 含 prm 和 E 基 因 NMRC TVDV I 資 料 來 源 : 免 疫 療 法 及 疫 苗 學 會 會 議 資 料 會 議 上 由 MERK 公 司 發 表 重 組 次 單 位 登 革 熱 疫 苗 (V180) 的 進 展 MERK 公 司 設 計 的 次 單 位 蛋 白 為 套 膜 醣 蛋 白 (DEN-80E), 使 用 載 體 (vector pmtt Xho), 於 昆 蟲 細 胞 (Drosophila S2) 中 表 現 全 長 的 膜 蛋 白 (prm) 及 80% 膜 套 蛋 白 (80E), 其 中 DEN1 DEN2 和 DEN4 刪 除 胺 基 酸 位 置 395 後 的 C 端, DEN3 刪 除 胺 基 酸 393C 端 ) 純 化 的 DEN-80E 有 類 似 原 來 的 套 膜 蛋 白 構 型, 可 以 誘 發 中 和 性 抗 體, 除 此 之 外, 14

15 DEN-80E 在 昆 蟲 細 胞 因 不 同 血 清 型 的 表 現 量 而 異, 皆 可 生 產 超 過 10mg/L, 最 高 可 達 到 每 公 升 毫 克, 產 量 極 佳 但 V180 為 水 溶 性 次 單 位 疫 苗, 單 獨 使 用 免 疫 原 性 低, 仍 需 搭 配 佐 劑 來 增 強 免 疫 反 應 研 究 團 隊 在 臨 床 前 試 驗 中 主 要 以 非 人 類 靈 長 類 動 物 模 式, 評 估 疫 苗 的 免 疫 原 性 及 病 原 菌 挑 戰 試 驗 (1) 在 恆 河 猴 動 物 試 驗 中,DEN4-80E 單 價 候 選 疫 苗 配 合 ISCOMATRIX 佐 劑 與 Alhydrogel 鋁 鹽 佐 劑, 於 0,1,2 個 月 接 種 免 疫, 並 於 第 8 個 月 進 行 登 革 熱 病 毒 挑 戰 性 試 驗, 結 果 顯 示 ISCOMATRIX 佐 劑 可 以 誘 發 較 強 的 中 和 性 抗 體 反 應 疫 苗 保 護 力 則 以 挑 戰 試 驗 後 10 天, 觀 察 猴 子 體 內 的 病 毒 (viremia) 作 為 評 估 指 標, 添 加 ISCOMATRIX 佐 劑 DEN4-80E 的 組 別 無 病 毒 感 染 情 形, 施 打 Alhydrogel 鋁 鹽 佐 劑 DEN4-80E 的 猴 子 體 內 則 發 現 病 毒 血 症 (viremia) 接 著 利 用 ISCOMATRIX 為 佐 劑 的 四 價 登 革 熱 疫 苗 (V180/IMX) 進 行 試 驗, 證 明 對 4 種 血 清 型 皆 可 產 生 高 效 價 抗 體, 而 在 猴 子 模 式 中, 低 劑 量 的 配 方 所 誘 發 的 免 疫 效 果 相 當 於 中 高 劑 量 配 方 (2) 設 計 0,1,6 個 月 接 種 時 程 後 測 量 其 免 疫 反 應 (post dose3,pd3), 其 免 疫 強 度 及 耐 久 性 都 比 0,1,2 個 月 接 種 時 程 佳 (3) 被 病 毒 感 染 過 的 猴 子 接 種 後 選 疫 苗 後, 中 和 四 種 病 毒 抗 體 力 價 較 從 未 感 染 的 組 別 高, 其 中 和 感 染 病 毒 相 同 的 血 清 型 抗 體 為 最 高, 試 驗 結 果 與 疫 苗 於 人 體 試 驗 結 果 相 似 由 Hawaii Biotech 執 行 臨 床 試 驗, 以 DNE1-80E 單 價 疫 苗 搭 配 Alhydrogel 鋁 鹽 佐 劑, 比 較 高 劑 量 (50μg) 及 低 較 量 (10μg) 差 異, 已 經 完 成 第 一 期 的 臨 床 試 驗, 結 果 顯 示 單 價 疫 苗 具 安 全 性, 高 劑 量 DEN1 可 以 誘 發 較 強 抗 體 反 應, 初 步 提 供 重 組 次 單 位 DNE1-80E 蛋 白 可 誘 發 免 疫 原 性 的 概 念 驗 證 MERK 公 司 正 進 行 次 單 位 四 價 登 革 熱 候 選 疫 苗 (V180) 的 臨 床 試 驗 第 一 期, 對 象 為 18 歲 至 49 歲 未 曾 感 染 過 黃 熱 病 毒 的 98 位 健 康 成 人, 於 0,1,2 個 月 完 成 3 劑 接 種 試 驗 設 計 為 雙 盲 隨 機 分 組, 安 慰 劑 控 制, 以 藥 物 增 量 (dose escalation) 方 法 進 行 試 驗 後, 評 估 V180 的 安 全 性 耐 受 性 (tolerability) 及 免 疫 原 性 (immunogenicity) 試 驗 採 3 個 不 同 劑 量 ( 高 中 低 ) 有 無 Alhydrogel 鋁 鹽 佐 劑 等 組 合 進 行, 免 疫 原 性 的 評 估 在 每 次 接 種 後 28 天 藉 由 FRNT 方 法 測 量 中 和 抗 體 力 價, 及 利 用 ELISA 偵 測 IgG 抗 體 反 應, 免 疫 原 性 主 要 評 估 第 三 次 接 種 後 (PD3) 的 反 應 此 外, 在 高 劑 量 的 組 別 免 疫 前 及 第 三 次 接 種 後 28 日 以 ELISPOT 評 估 B 細 胞 及 T 細 胞 (IFN-γELISPOT) 對 抗 登 革 熱 的 專 一 反 應 疫 苗 的 安 全 性 及 免 疫 原 性 在 第 一 期 臨 床 試 驗 須 至 追 蹤 至 施 打 完 第 三 劑 後 一 年, 預 計 2014 年 12 月 完 成 臨 床 試 驗 第 一 期 登 革 熱 疫 苗 發 展 待 解 決 的 問 題 (1) 臨 床 試 驗 設 計 的 族 群 必 須 要 能 準 確 反 映 疫 苗 施 打 效 果, 如 是 否 曾 感 染 過 相 同 15

16 病 毒 第 三 期 臨 床 試 驗 不 同 地 區 的 登 革 熱 高 危 險 族 群 居 住 環 境 生 活 型 態 ( 室 內 外 ) 等 種 種 因 素, 都 是 在 臨 床 試 驗 設 計 時 必 須 考 量 清 楚 (2) 免 疫 原 性 結 果 無 法 完 全 和 保 護 力 結 果 一 致, 可 能 是 檢 驗 技 術 的 限 制, 無 法 清 楚 分 辨 是 否 為 不 同 型 的 非 中 和 性 抗 體 或 是 同 一 型 的 專 一 抗 體, 缺 乏 相 關 的 免 疫 保 護 指 標, 或 許 可 以 發 展 人 類 細 胞 株 或 Fcγ 細 胞 株 改 善 訊 號 (homotypic) 雜 訊 (heterotypic) 比 (3) 臨 床 試 驗 中 施 打 候 選 疫 苗 後 的 一 個 月 效 價, 很 可 能 是 急 性 免 疫 反 應 的 結 果, 應 收 集 樣 本 應 涵 蓋 急 性 期 (1 個 月 ) 次 急 性 期 (6-9 個 月 ) 及 長 期 (1 年 以 上 ) 的 分 析 結 果, 觀 察 免 疫 原 性 的 趨 勢 變 化 (4) 增 加 細 胞 性 免 疫 的 相 關 研 究, 許 多 CD4 + 和 CD8 + T 細 胞 的 抗 原 決 定 位 皆 位 於 非 結 構 蛋 白 (NS1 3 5), 未 含 非 結 構 蛋 白 成 分 的 疫 苗 可 能 會 侷 限 其 免 疫 反 應, 這 些 論 點 都 有 待 進 一 步 探 討 (5) 對 於 登 革 熱 疫 苗 的 發 展 最 重 要 的 瓶 頸 在 於 缺 乏 良 好 的 登 革 熱 保 護 力 評 估 動 物 模 型, 雖 然 已 發 展 小 鼠 及 非 人 類 靈 長 類 試 驗 模 式, 但 對 於 反 映 在 人 體 內 感 染 仍 然 有 其 限 制 登 革 熱 人 類 感 染 模 式 (DHIM) 可 以 幫 助 發 展 疫 苗 前 期 研 究, 避 免 不 好 的 候 選 疫 苗 進 入 臨 床 試 驗, 然 而 在 2013 年 有 人 類 感 染 試 驗 的 相 關 報 告, 由 於 目 前 沒 有 特 效 藥 物 可 治 療 登 革 熱, 仍 引 發 倫 理 議 題, 應 需 要 審 慎 的 風 險 評 估 16

17 四 百 日 咳 重 現 趨 勢 (Pertussis Resurgence) 百 日 咳 是 由 百 日 咳 博 德 特 氏 桿 菌 (Bordetella pertussis) 感 染 的 高 度 傳 染 性 呼 吸 道 疾 病, 臨 床 症 狀 由 輕 微 的 呼 吸 道 症 狀, 如 打 噴 嚏 鼻 炎 輕 微 發 燒 輕 微 咳 嗽 等 類 似 感 冒 的 症 狀, 可 發 展 成 嚴 重 的 咳 嗽, 並 伴 隨 白 血 球 與 淋 巴 球 數 目 急 遽 昇 高 吸 入 性 哮 聲 (inspiratory whoop) 及 咳 嗽 後 嘔 吐 (posttussive emesis) 百 日 咳 併 發 案 例 在 美 國 有 明 顯 上 升 的 趨 勢, 至 2012 年 每 年 有 48,000 病 例 達 到 50 年 來 最 高 峰, 這 樣 的 趨 勢 使 得 百 日 咳 成 為 近 年 來 備 受 重 視 的 公 共 衛 生 議 題 在 澳 洲 百 日 咳 的 病 例 數 從 1991 也 逐 年 增 加, 在 英 國,2012 年 嬰 兒 死 亡 病 例 有 10 例, 是 1982 年 來 百 日 咳 致 死 率 最 高 無 庸 置 疑 的, 全 球 百 日 咳 發 病 率 出 現 了 明 顯 的 上 升 趨 勢, 尤 其 在 疫 苗 覆 蓋 率 較 高 的 已 開 發 國 家 下 圖 為 美 國 CDC 公 告 年 百 日 咳 病 例 趨 勢 圖 資 料 來 源 : 美 國 CDC 網 站 由 圖 中 趨 勢 可 看 出 自 從 1940 年 代 開 始 施 打 白 喉 破 傷 風 及 全 細 胞 型 百 日 咳 三 合 一 疫 苗 (diphtheria, tetanus, and whole cell pertusis vaccine; DTwP), 大 幅 降 低 了 百 日 咳 的 發 生 率, 至 1976 年 達 到 最 低 但 因 DTwP 是 由 不 活 化 的 百 日 咳 細 菌 製 成, 因 此 經 常 伴 隨 著 許 多 副 作 用 的 發 生, 像 是 高 燒 及 發 燒 性 痙 攣 (febrile seizure), 這 些 副 作 用 的 訴 訟 也 使 得 一 些 藥 廠 停 止 了 DTwP 的 生 產 由 於 對 其 安 全 性 的 顧 慮 及 一 些 有 關 疫 苗 效 力 減 低 的 研 究 更 迫 使 瑞 典 於 1980 年 代 中 期 停 止 施 打 疫 苗, 因 而 造 成 百 日 咳 流 行,DTwP 產 生 嚴 重 副 作 用 的 疑 慮 促 使 非 細 胞 型 百 日 咳 白 喉 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 (diphtheria, tetanus, and acellular pertusis vaccine; DTaP) 的 發 展 非 細 胞 型 百 日 咳 疫 苗 含 有 產 生 免 疫 力 所 必 須 的 抗 原 共 有 四 種, 分 別 為 不 活 化 的 百 日 咳 毒 素 (pertusis toxin; PT), 此 毒 素 被 認 為 和 病 原 菌 的 生 物 活 性 相 關, 另 3 種 表 面 附 著 蛋 白 filamentous haemagglutinin(fha), pertactin(prn) 和 fimbriae 17

18 protein(fim) DTaP 疫 苗 所 包 含 的 抗 原 從 單 獨 一 種 PT 到 四 種 都 有, 抗 原 含 量 都 不 同, 根 據 美 國 對 13 種 DTaP 和 2 種 DTwP 的 免 疫 性 及 安 全 性 臨 床 研 究, 研 究 樣 本 數 超 過 2000 名 嬰 兒, 儘 管 DTaP 疫 苗 在 實 質 上 有 許 多 不 同, 他 們 的 副 作 用 都 明 顯 的 比 細 胞 型 百 日 咳 疫 苗 (DTwP) 少 且 較 不 嚴 重 因 DTaP 疫 苗 安 全 性 改 善 及 有 效 性,1997 年 在 美 國 大 量 取 代 全 細 胞 型 疫 苗 (wp), 在 其 他 已 發 展 國 家 也 很 快 的 以 非 細 胞 性 的 成 分 來 取 代 傳 統 全 細 胞 性 百 日 咳 疫 苗, 瑞 典 跟 義 大 利 皆 有 研 究 證 明 出 生 後 個 月 接 種 DTaP, 保 護 力 可 以 維 持 5-7 年 美 國 嬰 兒 目 前 施 打 疫 苗 的 年 齡 為 出 生 滿 個 月, 接 種 白 喉 百 日 咳 破 傷 風 三 合 一 疫 苗 (DTP/DTaP),18 個 月 大 時 追 加 一 劑, 滿 5 歲 至 國 小 入 學 前 再 接 種 一 劑, 台 灣 目 前 與 美 國 接 種 時 程 相 同, 最 後 一 次 接 種 Tdap 在 2010 年 美 國 加 州 爆 發 了 百 日 咳 大 流 行, 整 年 超 過 9000 個 病 例 報 告, 包 括 10 個 死 亡 病 例 值 得 注 意 的 是 病 例 多 發 生 在 7-10 歲 幼 童, 而 這 些 幼 童 皆 接 受 完 整 5 次 DTaP 接 種, 依 據 CDC 的 報 告, 在 第 5 次 接 種 後 1 年 疫 苗 效 力 還 可 維 持 98%, 但 在 5 年 後 則 只 剩 下 71% 在 一 些 血 清 學 研 究 也 顯 示 DTaP 引 起 的 免 疫 力 低 於 DTwP, 此 次 的 百 日 咳 爆 發 是 否 和 DTaP 免 疫 力 降 低 有 關, 是 許 多 專 家 學 者 想 要 釐 清 的 James D. Cherry 為 百 日 咳 領 域 研 究 近 40 年 的 專 家, 會 中 提 出 百 日 咳 疫 苗 (DTP DTaP Tdap) 失 敗 的 可 能 原 因 : (1) 首 先, 最 主 要 原 因 就 是 過 去 統 計 結 果 過 度 膨 脹 疫 苗 效 果, 主 要 原 因 是 病 例 定 義 (case definition) 過 去 因 百 日 咳 的 診 斷 定 義 不 清, 在 1990 年 代 初 期 的 臨 床 試 驗, 需 統 一 病 例 定 義, 如 此 才 能 比 較 臨 床 疫 苗 效 果 WHO 對 於 百 日 咳 的 診 斷 為, 需 實 驗 室 血 清 學 檢 測 陽 性 及 至 少 21 天 的 陣 發 型 咳 嗽 Cherry 教 授 認 為 如 此 的 病 例 定 義 可 能 排 除 真 實 的 病 例 數, 因 此 膨 脹 了 疫 苗 的 效 果 如 果 依 據 美 國 FDA 的 病 例 定 義 指 引, 比 較 2 種 廠 牌 百 日 咳 疫 苗 Infanrix 和 Daptacel 各 有 84% 及 85% 效 果, 如 果 將 較 輕 微 症 狀 的 百 日 咳 病 例 也 納 入 統 計, 則 疫 苗 效 果 則 降 低 至 71% 及 78% (2) 直 到 分 子 生 物 學 核 酸 檢 測 方 法 出 現 後, 百 日 咳 桿 菌 (B. pertussis) 及 副 百 日 咳 桿 菌 (B. parapertussis) 才 能 準 確 檢 驗 Real-Time PCR 將 百 日 咳 桿 菌 基 因 組 序 列 IS481 及 副 百 日 咳 桿 菌 基 因 序 列 IS1001 為 靶 基 因, 提 供 更 靈 敏 及 高 特 異 的 診 斷 技 術, 避 免 因 臨 床 症 狀 相 似 而 誤 判 致 病 菌 (3) 抗 體 隨 時 間 大 幅 衰 減, 在 許 多 研 究 都 顯 示 非 細 胞 性 百 日 咳 疫 苗 (DTaP) 的 效 果 不 如 預 期, 在 第 3 劑 後 與 第 4 劑 施 打 前 對 抗 百 日 咳 抗 原 PT FHA PRN 及 FIM 之 抗 體 已 明 顯 降 低, 在 第 5 劑 施 打 前 更 是 降 低 了 倍 (4) 疫 苗 失 效 的 原 因 可 能 還 包 括 疫 苗 中 抗 原 PT 含 量 太 高, 可 能 抑 制 另 外 PRN 或 FIM 的 作 用, 導 致 疫 苗 效 力 減 低 另 也 可 能 是 菌 株 基 因 改 變 造 成 現 今 使 用 疫 苗 無 法 有 效 抑 制 百 日 咳 傳 播, 但 這 些 假 設 目 前 都 未 有 明 確 的 證 據 支 持 其 論 點 18

19 美 國 因 應 百 日 咳 流 行 之 疫 苗 施 打 政 策 (1) 美 國 CDC 預 防 接 種 諮 詢 委 員 會 (ACIP) 於 2012 年 已 將 成 人 百 日 咳 疫 苗 (Tdap) 列 為 歲 的 青 少 年 之 常 規 接 種 疫 苗 同 時 建 議 歲 的 成 人 應 補 追 一 成 人 百 日 咳 疫 苗, 尤 其 是 會 接 觸 到 小 於 12 個 月 大 嬰 幼 兒 的 人 (2) 建 議 孕 婦 在 懷 孕 期 間 接 種 一 劑 成 人 百 日 咳 疫 苗, 尤 以 懷 孕 周 為 更 佳 時 間, 這 樣 可 以 將 抗 體 傳 給 出 生 兩 個 月 內 尚 未 打 疫 苗 的 新 生 兒 在 2013 年 美 國 CDC 發 布 新 方 案 建 議 孕 婦 不 管 是 否 施 打 過 疫 苗, 建 議 懷 孕 後 須 追 加 1 劑 Tdap(MMWR /2013/ Vol. 62 / No. 7) (3) 醫 護 人 員 呼 吸 治 療 師 醫 學 院 學 生 社 工 人 員 等 皆 應 施 打 追 加 成 人 百 日 咳 疫 苗 接 種, 尤 其 以 會 接 觸 12 個 月 以 下 幼 兒 之 工 作 為 優 先, 避 免 成 為 帶 原 者 此 外, 是 否 恢 復 施 打 全 細 胞 性 百 日 咳 疫 苗 (DTwP), 因 其 過 去 施 打 產 生 的 副 作 用 案 例 無 法 讓 家 長 放 心, 且 並 非 所 有 DTwP 皆 能 有 好 的 效 價 顯 然 地, 要 防 止 百 日 咳 疫 情 需 要 發 展 高 保 護 力 且 低 副 作 用 的 百 日 咳 疫 苗, 可 能 方 案 為 非 細 胞 性 百 日 咳 疫 苗 (DTaP) 中 添 加 其 他 抗 原 成 分, 或 發 展 佐 劑 增 強 Th1 及 Th17 免 疫 反 應 以 彌 補 DTaP 僅 誘 發 Th2 途 徑 之 不 足 也 有 研 究 發 展 減 毒 活 菌 疫 苗, 但 與 會 專 家 認 為 其 有 安 全 疑 慮 並 不 認 為 此 方 案 可 行 但 令 人 振 奮 的 是,FDA 成 功 地 建 立 百 日 咳 感 染 靈 長 類 動 物 模 式, 可 加 速 百 日 咳 疫 苗 研 究 Warfel 等 作 者 在 2014 年 PNAS 發 表 有 關 百 日 咳 的 研 究 值 得 注 目, 會 中 由 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 微 生 物 學 家 Tod J. Merkel 博 士 發 表 其 團 隊 以 非 人 類 之 靈 長 類 動 物 模 式 菌 株 挑 戰 試 驗, 發 現 非 細 胞 型 百 日 咳 疫 苗 可 以 保 護 狒 狒 不 發 病, 但 卻 無 法 預 防 百 日 咳 博 德 特 氏 桿 菌 的 移 生 (colonization, 即 細 菌 只 在 黏 膜 表 層 增 生, 但 並 不 入 侵 至 組 織 內 引 發 症 狀 ) 及 感 染 (infection) Tod J. Merkel 團 隊 對 狒 狒 在 2 4 和 6 個 月 時 接 種 百 日 咳 疫 苗, 一 組 接 種 全 細 胞 性 百 日 咳 疫 苗 (DTwP), 另 一 組 接 種 非 細 胞 性 百 日 咳 疫 苗 (DTaP) 狒 狒 在 7 月 齡 時 進 行 活 百 日 咳 桿 菌 挑 戰 試 驗, 没 有 接 種 疫 苗 的 對 照 組 狒 狒 感 染 了 百 日 咳 疾 病, 狒 狒 對 百 日 咳 的 症 狀 反 應 與 患 有 百 日 咳 的 人 類 相 似 而 2 組 接 種 疫 苗 的 實 驗 組 都 没 有 出 現 百 日 咳 的 症 状, 但 發 現 B. pertussis 可 潛 藏 在 接 種 非 細 胞 性 百 日 咳 疫 苗 (DTaP) 的 狒 狒 鼻 咽 内 長 達 5 周 相 比 之 下, 接 種 全 細 胞 性 百 日 咳 疫 苗 (DTwP) 的 狒 狒 在 18 天 已 清 除 大 部 分 B. pertussis 此 外, 也 證 實 接 種 DTaP 疫 苗 的 狒 狒, 會 被 染 病 的 狒 狒 自 然 傳 播 造 成 B. pertussis 的 移 生, 而 接 種 DTaP 疫 苗 且 接 受 B. pertussis 挑 戰 的 狒 狒 無 百 日 咳 症 狀, 但 卻 可 將 百 日 咳 傳 染 給 從 未 感 染 的 同 籠 狒 狒, 具 有 傳 播 能 力, 此 研 究 結 果 或 許 可 以 解 釋 為 何 即 使 按 照 規 定 時 程 接 種 DTaP 疫 苗, 百 日 咳 博 德 特 氏 桿 菌 依 然 在 人 群 中 快 速 傳 播 講 者 進 一 步 提 出, 疫 苗 效 率 的 差 異 可 能 是 誘 發 的 記 憶 T 細 胞 不 同 所 致,DTaP 疫 苗 誘 發 Th2 或 Th1/Th2 免 疫 反 應, 然 而 DTwP 疫 苗 和 自 然 感 染 則 是 產 生 Th1 免 疫 反 應 最 近 研 究 說 明 Th17 細 胞 可 幫 助 在 黏 膜 表 面 防 禦 細 胞 外 細 菌, 此 現 象 也 可 19

20 在 DTwP 疫 苗 和 自 然 感 染 的 狒 狒 中 觀 察 到, 說 明 DTwP 所 誘 發 的 免 疫 細 胞 較 接 近 自 然 感 染 的 免 疫 反 應 此 團 隊 未 來 也 將 針 對 不 同 藥 廠 產 製 的 百 日 咳 疫 苗 進 行 測 試, 比 較 不 同 成 分 疫 苗 所 引 發 的 免 疫 細 胞 的 差 異 性 在 2014 年,FDA 研 究 團 隊 以 狒 狒 動 物 模 式, 成 功 的 驗 證 疫 苗 母 體 免 疫 政 策, 施 打 百 日 咳 疫 苗 的 母 體, 其 百 日 咳 抗 體 可 以 經 由 胎 盤 傳 給 胎 兒 的 特 性, 保 護 嬰 兒 出 生 後 前 幾 個 月 不 受 百 日 咳 嚴 重 感 染 很 多 人 類 臨 床 研 究 結 果 證 明 孕 婦 接 種 百 日 咳 疫 苗 的 安 全 性, 且 使 胎 兒 獲 得 百 日 咳 抗 體, 此 團 隊 的 成 果 是 百 日 咳 研 究 第 一 次 在 非 人 類 靈 長 類 動 物 成 功 提 供 母 體 面 免 疫 政 策 的 概 念 驗 證 (proof of concept) 另 外 作 者 在 狒 狒 出 生 後 一 個 月 內 注 射 疫 苗 進 行 評 估, 證 實 同 樣 可 以 使 新 生 狒 狒 產 生 抗 體 對 抗 百 日 咳 桿 菌, 但 需 要 注 意 的 是 在 新 生 兒 提 早 注 射 疫 苗 雖 然 可 以 縮 短 易 感 染 期, 但 施 打 疫 苗 到 產 生 免 疫 反 應 仍 然 有 幾 周 是 無 抗 體 保 護 儘 管 母 體 施 打 疫 苗 或 新 生 兒 疫 苗 無 法 百 分 百 防 止 百 日 咳 感 染, 但 能 使 新 生 兒 有 效 避 免 感 染 百 日 咳 出 現 的 嚴 重 症 狀, 如 呼 吸 窘 迫 和 白 血 球 增 多 症, 達 到 最 大 的 保 護 效 益 Merkel 博 士 提 出 對 付 百 日 咳 疫 情, 需 要 研 發 出 有 效 防 止 傳 播 及 感 染 的 疫 苗, 才 能 真 正 保 護 人 群 中 易 感 染 者 而 達 到 群 體 免 疫 的 效 果 20

21 參 心 得 及 建 議 隨 著 新 型 新 佐 劑 疫 苗 的 發 展, 更 多 含 佐 劑 疫 苗 進 入 臨 床 試 驗, 從 樣 本 收 集 儲 存 分 析 至 安 全 性 資 料 的 累 積, 皆 須 明 白 闡 述, 建 立 一 個 適 用 的 法 規 供 製 造 商 遵 循, 成 了 各 國 在 疫 苗 查 驗 登 記 審 查 的 挑 戰 目 前 美 國 及 歐 洲 各 國 並 未 統 合 出 一 個 適 用 的 規 範, 雙 方 在 毒 性 及 風 險 評 估 看 法 不 一 致, 且 對 許 可 證 取 得 的 標 準 沒 有 共 識 對 於 是 否 要 將 佐 劑 當 成 活 性 成 分, 將 對 未 來 法 規 要 求 的 標 準 不 同 對 於 佐 劑 的 安 全 性, 建 議 應 有 個 平 台 機 制 可 以 讓 國 內 疫 苗 廠 共 享 安 全 性 評 估 資 訊, 讓 可 能 產 生 的 副 作 用 資 訊 透 明 化, 可 以 保 護 臨 床 試 驗 受 試 者 免 於 不 必 要 的 傷 害 同 時 應 多 吸 取 各 國 藥 廠 經 驗, 逐 步 建 立 安 全 性 評 估 的 指 標 在 臨 床 前 試 驗 的 各 項 評 估 是 疫 苗 發 展 的 關 鍵, 在 這 階 段 必 須 審 慎 評 估 才 能 進 入 臨 床 試 驗 未 來 的 研 究 需 要 著 重 在 佐 劑 的 作 用 模 式, 建 立 並 改 善 臨 床 前 試 驗 的 安 全 性 評 估, 才 能 增 進 疫 苗 整 體 的 安 全 性 由 於 國 際 疫 苗 越 來 越 多 元, 對 於 疫 苗 接 種 政 策 的 決 定, 都 需 要 審 慎 評 估, 全 盤 了 解 疫 苗 的 作 用 機 制, 並 須 定 期 更 新 佐 劑 相 關 作 用 機 制, 掌 握 最 新 研 究 結 果, 對 上 市 後 長 期 的 疫 苗 安 全 性 評 估 了 解 更 透 徹, 對 民 眾 施 打 疫 苗 及 用 藥 安 全 把 關 賽 諾 菲 巴 斯 德 今 年 六 月 宣 布, 賽 諾 菲 活 性 減 毒 登 革 熱 疫 苗 (ChimeriVax) 已 完 成 亞 洲 國 家 第 三 期 臨 床 研 究 報 告, 結 果 顯 示 疫 苗 成 功 把 二 至 十 四 歲 兒 童 群 組 的 感 染 個 案 顯 著 減 少 56.5%, 另 一 個 三 期 臨 床 研 究 正 在 拉 丁 美 洲 進 行, 可 望 在 2 年 內 上 市, 有 效 防 堵 登 革 熱 疫 情 會 議 中 默 克 藥 廠 報 告 的 登 革 熱 次 單 位 蛋 白 疫 苗, 初 步 研 究 結 果 證 明 可 以 誘 導 平 衡 的 四 價 登 革 熱 免 疫 反 應, 可 以 避 免 4 種 登 革 熱 病 毒 之 間 互 相 競 爭 干 擾 的 問 題, 安 全 性 較 減 毒 活 疫 苗 高, 並 可 製 備 出 大 量 且 抗 原 性 佳 之 純 化 蛋 白 質, 因 應 大 量 的 疫 苗 需 求 此 疫 苗 目 前 僅 在 臨 床 試 驗 第 一 期, 未 來 仍 有 很 大 的 發 展 空 間, 值 得 期 待 後 續 試 驗 結 果 國 內 登 革 熱 疫 情 居 高 不 下, 應 密 切 注 意 登 革 熱 疫 苗 發 展 動 向, 待 疫 苗 上 市 考 量 採 購 施 打 政 策, 期 望 有 效 控 制 登 革 熱 疫 情 近 30 年 來, 百 日 咳 疫 情 在 美 國 有 逐 漸 上 升 的 趨 勢, 在 2005 年 2010 年 2012 年 各 有 一 波 高 峰, 此 流 行 趨 勢 為 全 球 性 的, 在 其 他 已 開 發 國 家 如 英 國 日 本 澳 洲 等 國 病 例 數 皆 大 幅 上 升, 每 2 至 5 年 發 生 一 次 百 日 咳 流 行 高 峰 2012 年 華 盛 頓 州 爆 發 百 日 咳 疫 情, 在 確 診 的 小 孩 病 例 中, 大 約 75% 接 受 完 整 的 疫 苗 接 種, 顯 示 目 前 的 疫 苗 無 法 完 全 有 效 預 防 百 日 咳 的 感 染, 儘 管 有 極 高 疫 苗 施 打 率, 百 日 咳 疫 情 仍 是 逐 漸 攀 升 因 百 日 咳 的 發 病 率 並 不 高, 對 於 人 體 防 禦 百 日 咳 的 機 制 並 未 有 很 完 整 的 研 究 成 果 過 去 2 年, 美 國 FDA 以 狒 狒 動 物 模 式 的 百 日 咳 研 究, 已 證 實 目 前 施 打 的 非 細 胞 型 疫 苗 可 以 保 護 接 種 者 不 發 病, 但 無 法 預 防 病 菌 在 人 體 內 潛 藏 並 傳 播 目 前 狒 狒 模 式 是 唯 一 可 以 反 應 人 類 發 病 症 狀 的 動 物 模 式, 包 括 嚴 重 的 咳 嗽, 白 血 球 數 21

22 目 急 遽 昇 高 等, 也 是 第 一 個 利 用 動 物 對 抗 病 原 模 式 (animal challenging model) 來 支 持 其 試 驗 理 論 基 礎 的 百 日 咳 研 究, 可 幫 助 釐 清 B. pertussis 的 致 病 機 制 與 宿 主 對 抗 病 原 菌 的 免 疫 機 制, 對 於 改 善 百 日 咳 疫 苗 效 力 的 研 究 及 臨 床 前 試 驗 評 估 提 供 突 破 性 的 進 展 台 灣 過 去 使 用 百 日 咳 死 菌 製 成 之 全 細 胞 型 疫 苗, 自 1998 年 起 開 始 提 供 自 費 的 非 細 胞 型 百 日 咳 三 合 一 疫 苗 (DTaP), 於 民 國 99 年 3 月 1 日 全 面 施 打 白 喉 破 傷 風 非 細 胞 性 百 日 咳 b 型 嗜 血 桿 菌 及 不 活 化 小 兒 麻 痺 五 合 一 疫 苗 目 前 我 國 未 有 百 日 咳 疫 苗 效 力 相 關 資 料, 是 否 會 發 生 百 日 咳 疫 情 爆 發, 仍 須 持 續 追 蹤 調 查 儘 管 許 多 研 究 皆 顯 示 目 前 施 打 的 非 細 胞 型 疫 苗 (DTaP) 產 生 的 免 疫 力 衰 退 的 較 預 期 快, 依 據 美 國 醫 學 期 刊 (JAMA) 醫 學 期 刊 發 表 的 報 告 指 出,3 至 36 個 月 大 的 幼 兒 如 果 沒 按 時 接 種 DTaP 疫 苗, 出 現 百 日 咳 的 風 險 會 增 加 28 倍 在 一 歲 以 下 的 嬰 幼 兒, 是 感 染 風 險 及 致 死 率 最 高 的 族 群, 美 國 預 防 接 種 咨 詢 委 員 會 (ACIP ) 建 議, 孕 婦 應 接 種 一 劑 成 人 型 百 日 咳 疫 苗 (Tdap), 於 第 三 期 (trimester) 對 嬰 兒 保 護 力 最 高, 其 他 幼 兒 的 主 要 照 顧 者 都 應 該 主 動 補 接 種 一 劑 Tdap, 以 降 低 幼 兒 感 染 的 風 險 英 美 等 國 近 年 發 表 許 多 關 於 Tdap 於 孕 婦 接 種 的 觀 察 性 研 究, 建 議 追 蹤 國 內 懷 孕 婦 女 施 打 Tdap 的 安 全 性 資 料, 提 高 孕 婦 接 種 疫 苗 的 信 心 疫 苗 中 心 的 疫 苗 產 製 業 務 至 今 年 底 即 完 成 階 段 性 的 任 務, 未 來 將 加 強 委 外 產 製 生 物 製 劑 的 管 理, 建 議 除 了 持 續 派 員 參 加 疫 苗 學 會 獲 取 疫 苗 新 知 外, 亦 可 考 慮 參 與 疫 苗 品 保 相 關 議 題 的 研 討 會, 如 IABS 舉 辦 相 關 疫 苗 安 定 性 或 安 全 性 評 估 等 議 題, 除 了 法 規 與 時 俱 進, 疫 苗 檢 測 技 術 或 安 全 性 監 控 系 統 也 要 持 續 的 更 新, 符 合 國 際 規 範, 確 保 疫 苗 的 品 質 及 安 全 22