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1 多重抗藥性結核病之診治 102 年結核病個案管理專員教育初階訓練

2 抗藥性結核病 : 定義 單一抗藥性 (Mono-resistant): 一種藥抗藥 多重抗藥性 (MDR): 同時對 INH 和 RMP 抗藥 多抗藥性 (Poly-resistant): 多於一種藥物抗藥, 但非 MDR 廣泛抗藥性 (XDR): ):MDR 加上對 FQN 和一種注射藥物 (amikacin kanamycin capreomycin) 抗藥

3 抗藥性結核病 : 定義 原發性抗藥 : 新病人 ( 約三成 ) 抗藥性發生在從來沒得過結核病或接受少於一個月抗結核藥物治療的病人 續發性 ( 獲得性 ) 抗藥 :( 約七成 ) 之前曾接受抗結核藥物治療的病人 抗藥性發生在曾經接受過至少一個月至少一個月的抗結核藥物治療的病人

4 結核病個案抗藥比例估計 中國 Zhao Y. NEJM 2012;366: % 5.7%

5 結核菌發生抗藥性突變的機率 藥名 機率 Rifampin 10-8 Isoniazid, Streptomycin, PZA, 10-6 Ethambutol, Kanamycin, Para-AminoSalicylate Ethionamide, Enviomycin, 10-3 Cycloserine, Capreomycin, Viomycin, Thiacetazone Shimao T. Tubercle 1988;68(supp):5-15.

6 抗藥性結核菌出現的原因 Bacilli killed Replication Mutation INH+RMP+PZA INH RMP PZA No INH only INH M.TB

7 抗藥性結核菌如何發生 ( 續 ) 分裂突變 INH+RMP 多重抗藥性結核菌 INH 抗藥 INH+RMP 抗藥 INH+PZA 抗藥 INH + RMP 單一治療

8 結核菌的抗藥性 開洞病灶上結核菌數量可能 >10 8~9 混合使用 INH+RIF+PZA 會造成結核菌的抗藥突 變率 = 1/10 1/10 1/10 = 1/10 結合多種藥物治療 ( combination therapy ) 才可能使突變種的發生率降到最低

9 一般結核病治療的原則 多種抗結核藥物合併使用 - 至少同時使用兩種以上有效的殺菌性 ( bactericidal) 藥物 足夠的治療時間 - 至少需治療 6~9 月 規則性治療

10 抗藥性的發展 混合族群 ( 包含感受性和抗藥性的結核菌族群 ) INH 抗藥性結核菌族群不夠有效的治療例如 (INH 單一處方 ), 造成 INH 抗藥性菌株之崛起 ) 多種有效藥物治療 Weeks

11 抗藥性結核病如何產生? 全敏感結核菌株自發性突變單一抗藥結核菌株錯誤處方或中斷用藥進一步篩選獲得性抗藥診斷延誤或感染控制不當而擴散原發性抗藥

12 導致抗藥性產生 ( 不當治療 ) 的因素 與病人相關的因素 與醫護人員相關的因素 與醫療照護系統相關的因素

13 導致抗藥性產生的因素 : 與病人病人相關 服藥不規則 失落 藥物的吸收不良 藥物副作用 醫療資訊 交通交通 或金錢不足 遵從醫囑的社會障礙 藥物濫用或毒癮病人

14 導致抗藥性產生的因素 : 與醫護醫護相關 副作用調藥 使用 HRE, 恰巧遇到單一藥物抗藥單一藥物抗藥菌株 持續痰陽或 X 光未改善下加入一種加入一種新藥 沒有發現過去治療過去治療過 根據兩三個月前的藥敏兩三個月前的藥敏調整藥物

15 導致抗藥性產生的因素與醫療照護系統醫療照護系統相關 醫療照護的可近性不足 無法取得藥物 ( 沒有存貨或是遞送有問題 ) 藥物品質不佳, 儲存狀況不佳 公共衛生機構組織不良或缺乏結核病防疫控制經費 沒有遵循的原則或遵循的原則不適當 缺乏適當或及時的實驗室檢驗

16 Suspect MDRTB Risk factors of MDRTB Previous treatment (default, failure, relapse) MDRTB contact Come from endemic area of MDRTB Possible treatment failure Symptoms not improved after 1 st -line anti-tb treatment Smear not conversion

17 17

18 18

19 19

20 Rapid Detection of MDRTB RIF-R 95% rpob mutation RIF-R strains 90% INH-R INH-R multiple mutations (katg, inha) RIF-R a surrogate marker for MDRTB Nat Biotechnol 1996;14: Nat Biotechnol 1998;16: Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:S4-10. J Clin Microbiol 2004;42:

21 Modified NAAT Detection Resistance Sensitivity, Sputum The Line Probe Assay (LiPA) GenoType MTBDRPlus (Hain) Xpert MTB/RIF (GeneXpert) Am J Respir Crit Care Med 2008;177: Eur Respir J 2008;32: Lancet Infect Dis 2009;9: Am J Respir Crit Care Med 2009;179: rpob (10 mutations) rpob katg, inha RIF 96.8% RIF / INH 96.8% / 90.2% rpob RIF 97.6% Immunol Med Microbiol 2009;56: NEJM 2010;363: Lancet 2011 online

22 GenoType MTBDRplus

23 Drug resistance detection Sensitivity (%) GT MTBDRplus Sequencing Drug resistance

24 Helb, et al. JCM 2010;48:

25 藥物感受性試驗的結果 : 問題 需要訓練及經驗 確保品質很困難 有些藥物是不可靠的, 特別是 EMB PZA 不同實驗室做出來的結果有時候不盡相同

26 抗藥性結核病的特點 治癒率較低 使用的藥物較昂貴且毒性大 治療期程很長 Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World, WHO 1997

27 27

28 Grading DRUG Group-1 First-line Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazynamide Group 2- injectable agents Streptomycin, Kanamycin, Amikacin, capreomycin Group 3 Fluoroquinolones Ciprofloxacin, OFloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, GARTIFLOXACIN Group 4- bacteriostatic second-line agents Ethionamide, Cycloserine, p- aminosalicyclic acid(pas), terizidone Group-5 ATTwith unclear efficacy Amoxicillin/Clavulanate, Clarithromycin, Linezolid, clofazimine, Imipenem. Meropenem,TM207

29 區域 醫療團隊 合作醫院 台北區 台北市立萬芳醫院團隊聯絡人 : 余明治醫師 #52958 台北市立萬芳醫院台北市立聯合醫院和平院區衛生署台北醫院馬偕醫院 疾病管制署公佈 96 年 MDR 結核病醫療照護團隊名單 北區 中區 衛生署桃園醫院團隊聯絡人 : 林美宏個管師 #2457 衛生署彰化醫院團隊聯絡人 : 黃伊文醫師 衛生署桃園醫院及新屋分院衛生署新竹醫院衛生署竹東醫院 衛生署台中醫院衛生署彰化醫院衛生署南投醫院衛生署苗栗醫院衛生署草屯療養院衛生署豐原醫院台中榮民總醫院中山醫藥大學附設醫院中國醫藥大學附設醫院 南區 高高屏區 衛生署胸腔病院團隊聯絡人 : 簡順添主任 #3266 衛生署胸腔病院成功大學醫學院附設醫院衛生署台南醫院嘉義灣橋榮民醫院衛生署旗山醫院衛生署屏東醫院衛生署嘉義醫院高雄榮民總醫院高雄市立民生醫院 東區 防癆協會團隊聯絡人 : 李仁智主任 #2118 慈濟醫院門諾醫院台東馬偕醫院衛生署花蓮醫院衛生署台東醫院鳳林榮民醫院

30 多重抗藥性結核病的治療策略 WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update

31 Recommended treatment strategies for MDR-TB

32 經驗性處方 (Empirical treatment) 處方決定前必須評估 : 以前之抗結核藥物治療史 第一線藥物抗藥型式 (WHO 2011: rapid HR DST) 接觸史 : 指標個案的抗藥型式 台灣的初始抗藥之比率 (Primary drug resistance rate)

33 決定治療處方 先經驗處方 (Empirical treatment), 再根據藥敏試驗決定個別處方 (Individualized treatment) 大部分的 MDR-TB 個案治療已知 HER,SM 是否抗藥 所有 MDR-TB 個案, 均須送二線藥敏 根據二線藥敏再調整處方

34 建立多重抗藥性結核病的處方 能用的一線藥 一個 FQN 一種針劑 一線藥 Fluoroquinolones 針劑 Pyrazinamide Ethambutol Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Kanamycin Amikacin Capreomycin Streptomycin

35 建立多重抗藥性結核病的處方 湊足 4 ~ 6 種藥 ( 四種二線藥 ) 二線藥 三線藥 Ethionamide Clofazimine Linezolid Cycloserine PAS Terizidone Amoxicillin/Clavulanate Clarithromycin Imipenam High-dose INH

36 短程 高效高效 廉價的多重抗藥性結核病標準化處方 Culture-confirmed MDRTB 65 years in ofloxacin-treated cohorts No advanced liver disease, no cardio-respiratory insufficiency Previous 2 nd -line drugs <1 month Regimen Intensive phase Continuation phase No. of Patients 1 3* KCOEHZA 12 OEHZP + 6 EP 59 (13.8%) 2 3(+) KCOEHZP 12 OHEZP 44 (10.3%) 3 3(4) KCOEZP 12 OEZP 35 (8.2%) 4 3(+) KCOEHZP 12 OHEZ 45 (10.5%) 5 3(+) KCOEHZP 12 OHEZC 38 (8.9%) 6 4(+) KCGEHZP 5 GEZC 206 (48.2%) van Deun A, et al. AJRCCM 2010;182:

37 van Deun A, et al. AJRCCM 2010;182: : Default : Death : Failure : Relapse

38 治療中的其他原則 針劑至少使用 6 個月 (8 個月 ) 至少治療 20 個月, 全程使用 PZA 每次劑量均須執行 DOT 給藥 門診治療, 有傳染性則住院治療至痰陰轉 治療中每月驗痰 評估開刀的可能

39 手術治療 對象 : 內科治療可能失敗, 或可能複發 大 壁厚的開洞病灶 內科治療 3 至 6 個月痰未陰轉 手術原則 侷限病灶, 可切除 開刀後有足夠肺功能 有足夠藥物可使用 內科治療已 3 至 4 個月 開刀前評估 電腦斷層 CT 肺功能 術後仍需服藥 個月

40 40

41 Outcomes of Surgery in Patients with MDR-TB Reference Country Years N Operative Mortality Post-op Mortality Mortality Culture Conversion Sung S. Korea % 82% Park S. Korea % 94% Kir Turkey % - 5% 95% Shiraishi Japan % 23% 100% Li China % 3.2% 13.9% 99% Takeda Japan % % - Pomerantz USA 17 years % 6.8% 12% 99%

42 The role of surgery and fluoroquinolones in the treatment of MDR-TB

43 43

44 送藥到手 TB 服藥入口 嚥下再走

45

46 DOTS-PLUS 病人 每個 MDR-TB 病人均須接受 DOTS-PLUS 治療 以病人為中心之 DOTS-PLUS 病人為中心 : 在家, 工作場所, 在學校, 醫院, 藥局, 咖啡廳, 病人補助 Incentive for patient 交通費 Transit fee 營養費 Nutrition fee : 門診及住院免費

47 DOTS-PLUS 觀察員, 關懷員 至少一天兩次, 最好每個劑量 關懷員, 醫院個管師與公衛系統 ( 衛生局, 衛生所, 公衛護士 ) 須緊密結合, 共同照護病人

48 多重抗藥結核病患者治療過程的追蹤 多重抗藥結核病患者開始治療前需要詳細的詢問病史, 並作理學檢查, 需要施行胸部 X 光檢查和痰檢驗, 治療開始後要定期追蹤, 注意病人是否有進步 是否有副作是否有副作用 如有副作用, 須小心調整藥物

49 注意事項 1. 每個月至少要到門診由臨床醫師評估壹次 醫生必須詳問醫生必須詳問病人的症狀是否有改善 是否有副作用出現是否有副作用出現 2. 每個月量體重 3. 每個月皆需送痰做耐酸菌塗片檢查及結核菌培養直到痰陰轉 痰陰轉後改為每兩月送痰直到治療結束痰陰轉後改為每兩月送痰直到治療結束 痰陰轉是最痰陰轉是最重要的評估因素 4. 藥物敏感試驗在進入治療前須確定患者有多重抗藥 治療後如果痰培養持續陽性可以每 3 至 6 月再做藥物敏感試驗 5. 胸部 X 光片 : 每參個月照一次 病人臨床症狀如果有惡化, 可提前照胸部 X 光片

50 注意事項 ( 續 ) 6. 腎功能 : 每隔壹至參個月驗一次肝腎功能 7. 病人如接受 Aminoglycocide 的注射時須每個月驗腎功能 8. HIV 檢驗 - 進入治療時須驗壹次, 以後視狀況而驗 9. 懷孕檢驗 - 生產年齡的女性進入治療時須驗壹次, 以後視狀況而驗 10. 視力檢查 - 病人如服用 EMB, 須每個月驗壹次 11. 如有使用 Ethionamide /Prothionamide, p-aminosalicyclic acid(pas), 至少半年測一次甲狀腺功能 (TSH,Free T4) 12. 關懷員須每天送藥到患者手上 必須訓練關懷員了解治療的副作用, 如果有任何副作用發生須盡快通知醫護人員

51 副作用 痙攣週邊神經炎聽力減退精神症狀憂鬱甲狀腺機能低下噁心 嘔吐胃炎肝炎腎毒性低血鉀 低血鎂視神經炎關節痛 可能藥物 CS INH FQ CS INH SM KM CM AM Eto/Pto FQ SM KM AM CM Clarithromycin CS FQ Eto/Pto CS FQ INH Eto/Pto PAS Eto/Pto Eto/Pto PAS INH EMB PZA PAS Eto/Pto PZA INH RMP Eto/Pto PAS FQ SM KM AM CM CM KM AM SM EMB Eto/Pto Linezolid Rifabutin INH Clofazimine PZA FQ

52 各種副作用的可能原因和處理方法

53 各種副作用的可能原因和處理方法

54 各種副作用的可能原因和處理方法

55 各種副作用的可能原因和處理方法

56 常用的輔助藥品

57 Take Home Message MDR-TB 診治重點在於防止發生, 不在於治療 慎用 Fluoroquinolone, 為 MDR-TB 保留一線生機 請支持 DOTS, 最有效防止產生 MDR-TB 的方法 沒有 DOT-PLUS, 不要治療 MDR-TB 病人 請支持 CDC:MDR-TB 病人, 轉介至五大團隊治療

58 如何治療多重抗藥性結核病 避免抗藥性產生 團隊合作 耐心治療 決定處方 預防重於治療多重抗藥性結核病治療團隊兩年過去藥物史 藥敏藥敏 治療成效追蹤及副作用處理都治 每月驗痰

59 結核病十年減半 需要您我的共同努力...

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