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1 結核病治療藥物之副作用 及其處置 98 年結核病個案管理專員教育訓練講師群

2 台灣結核病長期趨勢圖 (1957~2005)

3 都治計畫 DOTS( 短程直接觀察治療法 ) (Direct Observed Treatment, Short Course) 送藥到手 服藥入口 吞了再走

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5 Sites of Action of Antimycobacterial Agents

6 Bactericidal Activity of Conventional Antituberculosis Drugs Against M. tuberculosis

7 第一線抗結核藥物第一線抗結核藥物 (1500) (1500) (1500) (1500) 15 (1000) (1000) 肌肉或靜脈注射耳 腎 Streptomycin 口服視神經炎 Ethambutol (3000) (3000) (4000) (4000) (2000) (2000) 口服肝 高尿酸 Pyrazinamide 10 (600) (600) 10 (600) (600) 10 (600) (600) 口服或靜脈注射肝 血液 腹部症候 皮膚敏感 Rifampicin 15 (900) (900) 15 (900) (900) 5 (300) (300) 口服或肌肉注射肝 神經 皮膚敏感 Isoniazid 毒性單方藥物成人兒童成人兒童成人兒童 a 每週三次每週兩次每日劑量 (mg/kg) ( 最大劑量,mg) 給藥方式藥物

8 Isoniazid (INH)

9 Rifampicin (RIF) 毒性 : 肝炎併黃膽 (Hepatitis with jaundice) 腸胃不適 (GI upset) 過敏 (Hypersensitivity)

10 Ethambutol (EMB)

11 Pyrazinamide (PZA)

12 複方藥物 藥物 給藥方式 每日劑量 Rifinah-150 (Rifampicin 150 mg + Isoniazid 100 mg); 簡單好記, 病人服用順從性高 Rifinah-300 (Rifampicin 300 mg + Isoniazid 150 mg) 口服 降低醫師開錯劑量的機會 體重小於 50 kg: Rifinah 錠 體重大於 50 kg: Rifinah 錠 Rifater (Isoniazid 80mg + Rifampicin 成人依體重每 10 kg, 服 1 錠, 每日 120mg + Pyrazinamide 250mg) 口服 最多 5 錠

13 藥物 INH+EMB+RMP+PZA INH+EMB+RMP

14 抗藥性結核病的治療 前 1-2 個月住院隔離治療 對所選用的治療藥物沒有明顯副作用 連續 3 次痰塗片陰性或 臨床及 X 光進步 出院後銜接 DOTS, 預約每月至少 1 次門診 每月追蹤痰塗片及培養 每 3 月追蹤胸部 X 光 痰陰轉後治療仍需要 18 個月或以上

15 第二線抗結核藥物 Capreomycin Kanamycin Amikacin 藥物 給藥方式肌肉或靜脈注射肌肉或靜脈注射肌肉或靜脈注射 每日劑量 ( 最大劑量 ) mg/kg (1 gm) mg/kg (1 gm) mg/kg (1 gm) Ethionamide Para-aminosalicylic acid (PAS) Cycloserine Ciprofloxacin Moxifloxacin Levofloxacin Rifabutin Clofazimine 口服口服口服口服口服口服口服口服 mg/kg (1 gm) 150 mg/kg (16 gm) mg/kg (1 gm) mg 400 mg 750 mg 150 或 300 mg mg

16 Aminoglycosides (Streptomycin/Kanamycin/Amikacin/Capreomycin Kanamycin/Amikacin/Capreomycin) 殺死細胞 ( 胞外殺菌 ) 毒性 聽神經受損 腎毒性 肌肉病變 過敏

17 門診醫師副作用評估 門診症狀評估 : 治療第 1 個月至少應回診 2 次, 以後每月至少 1 次 治療前 視力及辨色力 血液生化學檢查 GOT GPT( 肝功能 ) T- bil( 膽紅素 ) Cr BUN( 腎功能 ) Glucose ( 血糖 ) UA( 尿酸 ) 血球計數及白血球分類 視力及辨色力 : 使用 EMB 期間至少每月 1 次 AST(GOT) ALT(GPT) T-bil( 膽紅素 ) 治療滿 1-2 週 ( 第 1 次回診 ) 滿 1 個月 滿 2 個月 UA ( 尿酸 ) 治療滿 1-2 週 ( 第 1 次回診 ) 滿 1 個月 滿 2 個月 滿 3 個月

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19 都治日誌

20 藥物副作用皮膚症狀肝炎胃腸症狀週邊神經病變關節病變腎病變 抗結核藥物常見之副作用 臨床表徵 搔癢 皮疹 皮膚潮紅 發燒 胃口變差 噁心 嘔吐 黃疸 胃口變差 噁心 嘔吐 上腹部痛 麻木 針刺感 燒灼痛或手足軟弱無力 痛風關節炎 SLE 樣病變 血尿 高尿素血症 常見藥物 RMP, PZA, INH, 較少見於 EMB, RBT INH, RMP, PZA, 較少見於 EMB, RBT RMP, PZA, RFB INH, EMB PZA, INH RMP, SM, KM, Capreomycin 血液病變 白血球偏低 血小板低 INH, RMP, PZA, EMB, RBT 視力異常 聽覺 前庭功能異常 視力模糊 紅綠色盲 聽力變差 暈眩 耳鳴 EMB SM, KM, Capreomycin

21 病患可能發生哪些副作用

22 個案討論 ( 一 ) 49 歲, 男性 主訴 : 發燒 夜間盜汗 體重減輕 呼吸困難 診斷 : 左上葉開放性肺結核 治療 : 2E/5RFT 併發症 : 嚴重腹瀉 ( 藥物吸收不良 ) 處置 : 注射劑型給藥 Moxifloxacin 400 mg IV qd Rifampin 600 mg IV qd Isoniazid (Nydrazid) 300 mg IM qd Streptomycin 1000 mg IM qd

23 過敏反應 (Hypersensitivity) 常發生在服藥第一個月內, 但有時則在數月後才出現 常見的過敏反應 發熱 發疹 及騷癢 較少見的反應 淋巴腺腫大 肝脾腫大 黃疸等 併發症 腦病變或骨髓抑制作用 剝落性皮膚炎 (exfoliative dermatitis), 或嚴重的黏膜病變如 Stevens-Johnson syndrome 等

24 皮膚過敏 Toxicoderma 毒性紅斑

25 過敏反應的處理方法

26 Anti-TB Drugs And Potential For Hepatotoxicity

27 69 歲, 男性 個案討論 ( 二 ) 診斷 : 右側結核性肋膜炎 治療 : 2E/5RFT 2006/03/24 ALT 521/AST 645, 2006/05/09; DC TX 2006/05/15 ALT 967/AST 1010, 2006/05/17; 177/82, T.B. 2.2, 2006/05/26; 75/42, T.B. 1.7, 2006/05/31; 15/20, T.B. 1.9, 2006/06/14; 8/18, T.B. 1.4, 2006/07/03

28 INH+RMP 2006/06/08 INH+RMP 2006/06/15 Rifinah 2006/09/11 INH 2006/06/05 HER 2006/06/12 Rifinah 2006/06/19 ALT/AST 15/20 T.B /06/14 ALT/AST 8/18 T.B /07/03

29 肝炎 大多發生在用藥的三個月內 ( 短的一周, 長的一年 ) 黃疸為肝毒性的主要症狀, 伴隨厭食 噁心和嘔吐的臨床表現 症狀輕微的病人, 只出現短暫肝功能異常的現象, 不需要停藥 胃口變差 黃疸 肝腫大等徵候, 或肝功能 (SGOT, SGPT) 高於正常的五倍 (>200 U/L) 即必須停藥 治療改為併用 SM EMB 或 FQN 等兩種以上抗結核藥物 依 INH RMP PZA 順序, 再重新進行小量漸進式給藥試驗

30 結核病診斷確定 高危險群確認 B 肝 C 肝血清學檢查 治療前的肝功能檢測 標準抗結核病藥物治療 肝功能正常 加強期 ( 前八週 ) 每兩週追蹤肝功能 肝功能異常 每月追蹤肝功能即可 只有膽紅素上升 ALT 增加兩倍以上合併黃疸 只有 ALT 上升 每週追蹤肝功能, 如果膽紅素持續上升即停用 RMP 停止 INH, 若 ALT 上升五倍以上, 則停用 INH, RMP, PZA ALT 上升三倍以上且出現肝炎症狀 ALT 上升不到三倍, 無肝炎症狀 考慮用 EMB, FQN 或 SM 取代 待肝功能回復到正常值則可重新小量漸進式給藥 (INH RMP PZA), 此後每週追蹤肝功能, 若 ALT 上升三倍以上則停止 繼續治療, 不必停藥 Eur Respir J 1995;8:

31 藥物性肝炎小量漸進式給藥試驗流程 日期 ( 天 ) 藥物 0-1 INH 2 INH 3~5 INH 6 +RMP 7 +RMP 8 +RMP 9~11 +RMP 12 +PZA 13 +PZA 14 +PZA a: ALT, AST, total bilirubin 50 mg/day 100 mg/day 300 mg/day (2~3 days) 75 mg/day 150 mg/day 300 mg/day 450 mg/day (<50 kg) (2~3 days) 600 mg/day ( 50 kg) 250 mg/day 500 mg/day 劑量 1000 mg/day ( 45 kg) 1500 mg/day (46~75 kg) 2000 mg/day ( 76 kg) - 肝功能檢測 a

32 腎功能不全

33 孕婦 授乳

34 噁心嘔吐 胃腸不適 指導病人停止服藥 Hepatitis caused by isoniazid, 立刻向主治醫師回報不良反應及請求專家 rifampin, and pyrazinamide 諮詢 Symptom of stomach upset due to 在病人記錄單上描述副作用 pyrazinamide

35 其他反應處理原則 噁心嘔吐 胃腸不適 : 可與食物一起服用, 或在睡前給藥 視覺變化 : 若是 EMB 相關, 立即停用 EMB 聽力 平衡功能障礙 : 調整 SM 劑量, 若症狀為改善, 應考慮停用 SM 神經系統問題 : 常見於服用 INH 的病人, 尤其是營養不良或酗酒者 肌 肉痛 灼熱 緊繃感較常見, 精神異常或癲癇發作較少見 可補充 Pyridoxine, 每天最多 50 mg 血液學檢查異常 : 嚴重者應立即停藥, 考慮使用類固醇 高尿酸血症 關節痛 : 主要與 PZA 有關, 給予一般非類固醇止痛藥症狀 即可緩解 間竭給藥可減少高尿酸血症, 使用 allopurinol 效果差

36 個案討論 ( 三 ) 33 歲王小姐是醫院護士, 最近二個月持續咳嗽帶濃痰 過去健康情況良好, 平時有口服避孕藥的習慣 理學檢查發現病人神智清楚, 無異常發現 胸部 X 光檢查正常 痰塗片抗酸性染色鏡檢呈陰性 她接受一個療程的抗生素治療, 症狀未見好轉, 胸部 X 光追蹤發現氣管旁淋巴腺腫大現象 一個月後痰培養長出結核菌, 菌種鑑定確定為結核菌 (Mycobacterium tuberculosis) 王小姐開始接受抗結核藥物治療 (isoniazid/rifampin/pyrazinamide/ethambutol), 但一個月後她發現停經現象而到院求診

37 請問就病人目前的情況, 下列何者正確? A. 子宮內膜結核 (Endometrial tuberculosis) B. 生理性停經症 (Physiological amenorrhea) C. 懷孕 D. 甲狀腺功能失調 E. 子宮肌瘤

38 藥物交互作用 抗結核藥物 併用藥物種類 交互作用結果 處理方法 Cotrimoxazole 增加 RMP 之血中濃度 注意監測肝功能 Food 降低 RMP 之吸收 餐前三十分鐘或餐後二小時給藥 Cyclosporin 提高 cyclosporin 劑量或改用其它藥物 Rifampicin (RIF) Digtoxin Diazepam Glucocorticoid Haloperidol Midazole antifungals Imidazole antifungals 提高併用藥物在肝臟代謝的速率, 降低併用藥物效能 以 digoxin 代替 必要時調高劑量, 以防治療失敗

39 藥物交互作用 抗結核藥物 併用藥物種類 交互作用結果 處理方法 Oral 提高併用藥品在 改用其它非要物避孕 contraceptives 肝臟代謝的速 法取代 率, 降低避孕效 果 Rifampicin Phenytoin 提高併用藥物之 監測 phenytoin (RIF) Quinidine 肝臟清除率, 降 quinidine 血中濃度, Theophylline Warfarin 低併用藥品之血中濃度 必要時調整劑量 監測 theophylline 血中濃度, 必要時調整劑 量依需要增加劑量

40 藥物交互作用 抗結核藥物 併用藥物種類 交互作用結果 處理方法 Ethambutol 增加併用藥之毒性 注意視神經病變之發生 口服抗凝血劑 抗凝血作用可能增強 Isoniazid (INH) Benzodiazepines 某些 benzodiazepines ( 如 diazepam, triazolam) 的代謝可能受抑制而使藥效增強 注意病患有無不良反應產生, 必要時調整劑量 Carbamazepine Phenytoin INH 抑制併用藥品之代謝, 增加併用藥品之血中濃度 Antacid 降低 INH 藥效 服用 INH 一小時後, 才使用抗酸劑避免與食物併服

41 藥物交互作用 抗結核藥物 併用藥物種類 交互作用結果 處理方法 Quinolones Theophylline Antacid Sulcralfate Iron preparation 增加併用藥物之血中濃度降低 Quinolone 殺菌效果 注意病患有無毒性反應產生, 必要時調整 Quinolone 劑量 Quinolone 至少應與 antacid 或 sulcralfate 相隔二小時以上 儘可能將二者隔開服用

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43 STOP TB 全球做得到, 台灣也做得到