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伟玄露裴
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1 疾病名先天性梅毒英文名 congenital syphilis 别名 heredolues;heredosyphilis;lues congenita;prenatal syphilis;syphilis hereditaria; 胎传梅毒 ; 先天梅毒 ; 遗传梅毒 ICD 号 P37.8 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展先天性梅毒多通过母婴垂直传播, 是梅毒螺旋体由母体经胎盘及脐静脉进入胎儿血循环所致多发生于妊娠 4 个月后, 轻者可正常分娩, 但常有较严重的内脏损害, 病死率高, 重者可流产死胎 ; 先天性梅毒包括早期先天性梅毒 ( 出生前至出生后 2 年内发病 ), 晚期先天性梅毒 (2 岁以后发病 ) 及先天潜伏梅毒 2. 发病机制研究进展 Glaser 等报道梅毒孕妇垂直传播的机率接近 100% 目前梅毒通过胎盘的途径及机理尚不完全明了多数学者认为早期由于绒毛膜郎罕细胞层阻断, 母血中螺旋体不能进入胎儿 4 个月后胎盘建立, 郎罕层退化螺旋体开始经胎盘, 由脐静脉进入胎儿体内现在有研究表明 : 梅毒螺旋体有吸附和产生分解酶的功能, 在孕早期就能通过绒毛膜进入胎儿体内近儿年通过电于显微镜检查, 发现在妊娠早中晚各期梅毒螺旋体均可穿越胎盘进入脐带血感染胎儿梅毒螺旋体主要通过以下两个途径影响胎儿 : 一是经过胎盘及脐静脉血进入胎儿体内, 发生胎儿梅毒, 累及胎儿的各器管系统二是感染胎盘, 发生小动脉内膜炎, 形成多处梗死灶, 导致胎盘功能严重障碍, 造成早产新生儿死亡及先天性梅毒诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 随着分子生物学技术的高速发展, 能通过抽取羊水经 PCR 方法进行产前诊断, 闪为 PCR 能选择性地将靶基因扩增 106 倍以上, 足已知的检测梅毒螺旋体最敏感最特异的技术新生儿先天性梅毒血清学检查有不加热血清反应素试验 (USR) 甲苯胺红不加热血清试验(TRUST) 快速血浆反应素试验 (RPR) 梅毒螺旋体血凝试验(TPHA) 荧光螺旋体抗体吸附试验(FTA- ABS)

2 1 筛查试验 : 对母亲患梅毒临床怀疑为先天性梅毒者应进行筛查试验目前常用的筛查试验有快速血浆反应素试验 (RPR) 和性病研究实验室试验 (VDRL),VDRL 是由美国 CDC 于 1946 年建立的,RPR 是由 VDRL 改进发展而来 RPR 和 VDRL 用于检测患者血清中有无抗类脂抗原 ( 心磷脂 ) 的抗体 ( 反应素 ) 心磷脂不但存在于梅毒螺旋体内, 也存在于人体组织细胞, 故不仅见于梅毒, 病毒感染风湿性疾病疟疾患者亦可阳性, 属非特异性反应 RPR 方法简便敏感度高, 但特异性低, 易出现假阳性 RPR 可以作为疗效观察复发再感染的指标也可以将新生儿与母亲的血清 RPR 滴度进行比较, 如新生儿的 RPR 滴度比母亲高 4 倍, 应高度怀疑先天性梅毒以上试验方法均是由 VDRL 方法派生而来至今仍然广泛应用于梅毒的初筛和对治疗的反应评估 2 诊断试验 : 是梅毒血清学检查的特异性反应, 检测患者血清中有无抗梅毒螺旋体抗原的特异性抗体, 临床上可用于诊断先天性梅毒主要有以下几种方法 : A. 梅毒螺旋体颗粒凝集试验 (TPPA): 利用凝胶颗粒为载体, 将其用梅毒螺旋体抗原进行标记的新的改良方法 TPPA 灵敏度和特异性较高, 但不能作为疗效观察指标, 可有假阴性或假阳性 B. 梅毒螺旋体血细胞凝集试验 (TPHA): 敏感性比 TPPA 低以山羊血球为载体使用梅毒螺旋体抗原标记的 TPHA, 方法操作简单, 实验室要求低, 可推广应用于基层而且其敏感性和特异性均可以达到实验的要求 C. 梅毒螺旋体荧光抗体试验 (FTA-ABS): 诊断早期梅毒的敏感性较高, 使敏感性达到了最佳状态, 是检测梅毒螺旋体感染的标准方法但缺点是必须使用梅毒螺旋体为抗原, 而且要使用荧光显微镜, 极大地限制了其使用范围, 基层难以推广 D. 酶联免疫试验 (EIA): 上述试验多利用梅毒螺旋体天然抗原检测患者血清特异性抗体, 近年有报道用梅毒螺旋体基因重组抗原 (TmpA) 代替天然抗原, 建立酶联免疫试验, 检测梅毒特异性抗体, 其敏感性和特异性均比较高 E. 免疫印迹法试验 : 用免疫印迹法检测梅毒特异性抗体, 其诊断梅毒的敏感性和特异性均比较高, 可能优于 TPPA F. 酶联免疫吸附试验 (ELISA): 应用 ELISA 法检测特异性梅毒抗体 IgM, 用于诊断早期梅毒

3 3 暗视野检查 (Darkfield microscope): 使用皮损组织液直接涂片, 用暗视野显微镜查找梅毒螺旋体 4 直接荧光抗体检测梅毒螺旋体 (Direct fluorescent anti-body test for T.pallidum,DFA-TP): 使用荧光标记的抗梅毒螺旋体单克隆或多克隆抗体, 检测患者组织液中的梅毒螺旋体 5 螺旋体抗体的的产生和前带现象及原因 : 感染梅毒螺旋体后, 机体将产生两类抗体最先产生的是 IgM 抗体, 以反应素抗体为主多在感染的第 2 周 ( 最早 7 天 ) 开始出现, 早期梅毒接受治疗后可在 3 个月内消失晚期梅毒治疗 1 年之后才有可能消失, 该类抗体较大, 一般不会穿过胎盘 ( 血胎屏障 ) 传给胎儿也不易经过血脑屏障其次为 IgG 抗体, 以梅毒螺旋体特异性抗体为主, 多在 2~3 周出现,4~5 周达到高峰, 这种抗体可能维持终生不消退但该类抗体对机体无明显保护性前带现象及其产生的原因 : 部分梅毒患者由于血清中含有大量的抗体, 当其原血清与抗原反应时, 会出现阴性的反应结果, 特别是 USR 或 RPR 等絮状反应, 其产生的原因是由于体内大量的抗体与有限的抗原位点 ( 受体 ) 全部结合, 封闭了与形成絮状反应抗原结合的位点 ( 受体 ), 阻止了絮状反应的形成这种现象称为前带 (Prozone phenomenon) 现象当血清稀释后, 抗原抗体比例适当即可出现絮状凝集, 产生阳性结果所以, 在血清筛选中有可能产生假阴性在对有血清稀释梯度的试验中, 可能会减少假阳性的可能, 如定量 USR RPR 等 6 取皮疹刮片或渗液鼻部分泌物等通过暗视野显微镜检查螺旋体 (2) 特殊检查进展 : 1 长骨干骺端 X 线摄片 : 该病所导致的多发性骨病损很具特征, 典型的梅毒性骨病损的 X 线影像学表现为 : 双侧对称 ( 少数可为单侧 ) 多发性骨膜炎干骺端炎骨软骨炎相结合可见多处骨质破坏及骨膜反应特别是发生于胫骨近侧干骺端中份的点状破坏十分常见, 称为 Wimbergers 征骨膜炎伴有骨膜下新骨形成, 胫骨前侧骨膜的增生使胫骨向前呈弧形弯曲, 形成所谓军刀胫先天性梅患儿长骨干骺端常出现线状低密度影, 称梅毒线, 有助于先天性梅毒的诊断, 但仍有部分患儿在早期不出现梅毒线

4 2 腹部超声 : 可了解肝脾肿大情况有肝脾和全身淋巴结肿大, 有报道指出 40% 有肝肿大,90% 有脾肿大, 而滑车上淋巴结肿大具有诊断价值 2. 临床诊断进展 (1) 先天性梅毒 : 常规根据临床表现,X 线检查及血清学检查等综合分析进行诊断临床表现主要有三类 :1 死产, 胎儿呈浸软状态, 全身各脏器具有大量梅毒螺旋体, 此型罕见 2 出生时或生后 4 周内出现肝脾肿大, 皮疹黄疸和贫血等症状, 此类患儿病死率高 3 出生时或新生儿期无症状, 在生后数月至数年出现症状, 如关节肿胀假性肢体麻痹等早期先天性梅毒分为有症状型和无症状型 RPR 及 TPHA 阳性, 具备新生儿梅毒临床特征及表现, 无临床表现者新生儿梅毒血清学杭体滴度 RPR 较母亲高 4 倍以上或梅毒 IgM 阳性另外无临床表现者且 RPR 滴度低于母亲 4 倍以上者, 母亲未经正规治疗或疗效不佳应高度怀疑新生儿梅毒早期有症状型先天性梅毒常在出生到生后 3 个月内发病, 可生后立即出现症状及体征, 但多于 2~3 周后才逐渐出现胎传梅毒不发生硬下疳, 其临床表现虽与后天梅毒相似, 但较严重, 常侵犯肝脾肺等脏器及危害神经系统和造血系统其临床表现具有非特异性和多样化两大特点早期先天性梅毒主要的特点有 :1 早产儿多见, 常有宫内营养障碍 2 临床表现复杂多样, 可累及一个或多个脏器常以皮肤黏膜损害为主, 皮疹为紫红或铜红色浸润性斑块, 带有鳞屑, 掌跖部损害多表现为大疮或大片脱屑 ( 梅毒性天疱疮 ); 皮疹中以发生于掌跖及外阴臀部的铜红色斑疹, 斑丘疹最为多见 ; 于出生时或生后教天出现, 还可见皮肤裂纹和脱皮运动系统病变也常见, 有报道约占婴儿期梅毒 82.0%, 且常为首发症状该病所导致的多发性骨病损很具特征另有肝脾和全身淋巴结肿大, 而滑车上淋巴结肿大具有诊断价值王颍等报道, 梅毒新生儿早期先天性梅毒也可侵入中枢神经系统, 有脑室扩大脑梗塞和视听通路传导站障碍等神经系统症状体征约有 1% 患儿可发生神经性梅毒, 表现为神志改变惊厥和脑脊液改变等, 故条件许可应行腰穿检查患儿多数伴贫血血小板减低出血心肌损害及肝脏损害等晚期形态学特征多出现于 2 岁以后, 表现为 : 前额隆起短上颌骨鞍鼻军刀胫和神经学异常等国外有学者报道先天梅毒患儿远期精神智力障碍占 40% 无症状早期先天性梅毒新生儿无临床表现, 但是梅毒血清学 RPR 和 TPHA 可阳性, 且 RPR 滴度高于母血 4 倍其

5 母有梅毒病史或不洁性生活史, 且梅毒血清学阳性, 青霉素治疗有效对于梅毒孕妇所生新生儿的血清学检查滴度未高于母亲 4 倍以上, 或者抗体滴度等于或低于母亲, 则须于 1m 2m 3m 6m 及 12m 时随访其梅毒血清学抗体滴度, 如滴度未渐下降或升高, 则先天性梅毒的诊断成立近年由于孕母产前筛查的加强, 产前抗生素驱梅的治疗, 此型发病率较高患梅毒的母亲可经胎盘将非螺旋体及螺旋体 IgG 抗体传递给胎儿, 使胎传梅毒的诊断变得较为复杂, 难以解释婴儿的梅毒血清学试验阳性结果, 在胎传梅毒的诊断时应考虑以下情况 :(1) 母亲发现有梅毒 ;(2) 母亲梅毒治疗是否足够 ;(3) 婴儿的临床实验室或 X 线检查有梅毒的表现 ;(4) 婴儿的非螺旋体抗体滴度与母亲相比增高 4 倍以上, 但未达到 4 倍以上时也不能排除胎传梅毒 (2) 潜伏梅毒 : 是指患者感染梅毒螺旋体后, 梅毒血清学试验阳性, 但无任何临床表现, 且脑脊液检查正常 1 早期潜伏梅毒的诊断 : 在就诊的过去 1 年内, 该患者有下列情况之一者 :A. 确有血清学试验阳转 ;B. 确曾有过一期或二期梅毒的症状, 且未经正规治疗 ;C. 其性伴为一期或二期或早期潜伏梅毒患者 2 晚期潜伏梅毒的诊断 :A. 病期在 2 年以上的患者 ;B. 对所有其他病期不明的潜伏梅毒患者, 均应按晚期潜伏梅毒处理治疗与预防方法研究的进展先天性梅毒临床表现常为全身性, 类似于后天性梅毒二期病变, 该期最具传染性, 须及时诊治即使出生时无症状, 也需要治疗据报道, 约 60% 被感染的胎儿在出生时无症状, 如未经治疗, 则在生后几周或几个月内出现疾病症状治疗包括药物对症及床旁隔离补充多种维生素保证热卡输血纠正贫血及静滴丙种球蛋白等支持治疗 1. 治疗指征由于先天性梅毒临床表现不典型, 血清学诊断试验有假阴性, 可发生漏诊而如果未及时治疗, 发展为晚期梅毒则后果非常严重对梅毒母亲的新生儿, 如血清学诊断试验阴性而不予治疗风险比较大, 由于青霉素治疗的费用比较低, 因此对先天性梅毒的治疗指征可适当放宽新生儿有下列情况者都应接受梅毒治疗 :1 确诊或疑诊先天性梅毒 ;2 母亲梅毒孕期治疗情况不明 ;3 母亲梅毒在分娩前 4 周才开始治疗 ;4 母亲梅毒孕期经治疗后 VDRL 滴度未下降 4 倍以上, 或在滴度下降 4 倍前分娩 ;5 在妊娠期以前已进行合适

6 治疗但未做血清学随访, 不能保证非螺旋体抗体滴度下降 4 倍 ;6 母亲梅毒孕期以非青霉素类药物治疗 ;7 血清学阳性但无临床表现者, 亦应正规治疗 2. 治疗药物其中药物首选青霉素, 因为梅毒螺旋体对青霉素极度敏感青霉素能使梅毒螺旋体自溶酶造成的细胞壁破裂继续进行, 直至死亡而不能修复而且至今为止, 尚未有耐青霉素的梅毒螺旋体报告根据梅毒螺旋体细胞分裂特点, 治疗梅毒要选用长效青霉素, 可选水剂结晶青霉素或水剂普鲁卡因青霉素因为梅毒螺旋体繁殖周期为 30~33h, 所以要求青霉素在血中浓度必须维持一定时间实验证明, 青霉素在血清浓度 30U/L 持续 7~10 天可达到较完善的治疗效果因青霉素水剂半衰期短, 所以用药间隔时间短水剂结晶青霉素剂量为 5 万 U/kg, 静脉滴注, 每 8~12h 一次 ; 水剂普鲁卡因青霉素剂量为 5 万 U/kg, 肌内注射,1 次 /d,10~14d 为一个疗程美国疾病控制中心推荐的标准方案为胃肠外给普鲁卡因青霉素在首次使用青霉素可能发生赫氏 (JarischHerxheiimer) 反应据陈贻骥等报道, 二期梅毒赫氏反应发生率可达 90g, 表现为发热寒战心动过速气促低血压及梅毒性病损加重等通常在给药 6~12h 后出现症状,24h 内消失其发生机制系大量螺旋体被杀死后释放异体蛋白及非内毒素敛热原, 螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物, 梅毒病灶消炎过快, 但组织修补过迟, 纤维组织收缩, 妨碍器官功能等发生赫氏反应一般不需停药, 主要是对症处理, 必要时用糖皮质激素治疗赫氏反应的轻重持续时间可能与青霉素剂量有关, 故驱梅药青霉素宜从小剂量开始递增, 加至正常用量, 治疗 4~6 周可避免赫氏反应若青霉素过敏, 可进行脱敏, 如实在不能使用青霉素, 可用替代疗法治疗梅毒的替代药物有强力霉素红霉素阿奇霉素头孢唑肟和头孢三嗪目前认为对青霉素过敏者, 以头孢三嗪替代治疗, 近期疗效较满意, 且有学者将青霉素与头孢三嗪的疗效比较后认为, 两者近期疗效无差异, 但是最佳剂量及疗程尚未确定 3. 治疗方法青霉素剂量不必很大, 因青霉素血中浓度达到一定水平后再提高浓度并不能增强抑制梅毒螺旋体的作用, 而延长青霉素与梅毒螺旋体接触时间能提高疗效对血清学阳性并有临床表现者, 予水剂青霉素每次 5 10 U/kg, 日龄 <7d 者, 每 12 小时 1 次 ; 日龄 7~30d 者, 每 8 小时 1 次 ; >30d, 每 6 小时 1 次 ; 静脉注射, 疗程 2 周

7 4. 神经梅毒的治疗对神经系统受累者疗程 3 周 6 个月时需再复查脑脊液 5. 吉赫反应 (Jarisch-Herxheimer reaction) 多发生在接受治疗后 6~8h, 主要临床表现为发热寒战皮疹等, 注意要与青霉素过敏相鉴别 6. 疗效评价及随访随访应在第个月分别进行, 内容包括临床表现及 RPR 滴度检查, 神经性梅毒者应包括脑脊液检查经过正规治疗, 临床症状一般在 6 个月内消失, 骨损害恢复较慢, 于 1 岁左右恢复正常血 RPR 多于 6 个月转阴,TPHA 多于 12 个月内转阴如果滴度出现 4 倍以上的下降, 治疗有效治疗后 2 年内 RPR 阳性专为阴性为治愈 ; 如果 RPR 滴度升度, 属血清复发, 或有症状复发或 2 3 月内 RPR 下降缓慢或无改变, 应对患儿进行包括脑脊液在内的检查, 并进行彻底治疗如果新生儿由于母体抗体的被动运输而导致 RPR(+), 这种反应性改变, 应在 3 个月左右消退 7. 先天性梅毒的预防 (1) 孕期筛查 : 有些梅毒孕妇常隐瞒病史, 导致漏诊, 而目前孕妇梅毒的发生率比较高, 因此必须建立孕妇梅毒筛查制度, 对所有孕妇在怀孕早期 3 个月内进行梅毒筛查, 一旦发现梅毒, 应立即给予正规治疗, 这样可明显降低先天性梅毒的发生率 (2) 孕期治疗 : 美国 CDC 推荐的孕期梅毒治疗方案是 : 一期二期及早期潜伏梅毒, 予苄星青霉素 U, 单次肌注 ; 晚期潜伏梅毒, 予苄星青霉素 U, 每周肌注 1 次, 共 3 次但有报道, 尽管对孕母梅毒进行正规治疗, 仍有 14% 的胎儿发生感染另外由于红霉素不能通过胎盘, 孕期预防性治疗只能用青霉素, 如青霉素过敏, 应进行脱敏目前存在问题和研究热点 1. 目前梅毒通过胎盘的途径及机理尚不完全明了 2. 用暗视野显微镜观察梅毒螺旋体或用免疫荧光染色在荧光显微镜下观察梅毒螺旋体, 是最可靠的实验室诊断方法, 但各地开展较少 3. 先天性梅毒的产前诊断多用血清学方法, 但抽取胎儿血时间晚, 创伤性大, 有一定困难

8 4. 目前国内仍以 RPR 及 TPHA 最为常用由于 RPR 是测心凝脂抗体, 为非特异性, 且可受一些因素或梅毒感染后窗口期潜伏梅毒等影响, 存在假性结果故血清 RPR 仅能作为梅毒血清学初筛试验 TPHA 可作为确诊实验, 但 TPHA 主要是测血清中 TP 的 IgG 抗体, 由于小分子 IgG 可以通过胎盘, 不能判断患儿体内的 TP-IgG 究竟是来源于母体还是胎儿 / 新生儿自身所产生, 故新生儿 TPHA 阳性在尚不能确诊为先天性梅毒, 需进一步测定 TPHA 滴度, 如 TPHA 滴度 4 倍子母体, 则可确诊新生儿先天性梅毒 5. 由于 IgM 分子量大 (90 万道尔顿 ), 母体产生的 IgM 不能通过胎盘, 故检测 TP-IgM 抗体意义最大,TP-IgM 阳性则可诊断新生儿先天性梅毒但该法价格昂贵, 对试验室要求高, 国内尚未推广展开 6. 新生儿诊断先天性梅毒较为困难, 这是因为 :1 仅小部分先天性梅毒患儿在新生儿期出现症状 ;2 母血梅毒螺旋体 1gG 可经胎盘胎儿, 不能作为单独确诊依据 ;3 诊断患儿缺乏金标准, 活体组织检查螺旋体虽方法可靠, 但标本不易收集, 灵敏度低, 难以推广故常规根据临床表现,X 线检查及血清学检查等综合分析进行诊断 7. 由于胎传梅毒传染方式与后天梅毒不同, 再加上新生儿体质也与成人不一样, 所以两者症状有一定区别, 其临床表现具有非特异性和多样化两大特点, 也是诊断先天性梅毒较为困难的原因 8. 目前诊断先天性梅毒缺乏金标准, 常需根据临床 X 线检查及血清学等综合分析诊断 9. 实验室指标诊断中应注意以下问题 1 婴儿未受感染 ( 即 : 血清阳性是母亲的 IgG 抗体被动转移所致 ) 或感染已经过充分治疗,6 个月转阴 ;2 患儿尽管经过有效治疗, 螺旋体试验仍持续阳性, 因此, 不宜用来评价疗效 ;3 由母亲转移而来的螺旋体抗体, 可在婴儿体内存留至生后 15 个月 ;4 患梅毒的母亲可经胎盘将非螺旋体及螺旋体 IgG 抗体传递给胎儿, 使胎传梅毒的诊断变得较为复杂, 难以解释婴儿的梅毒血清学试验阳性结果 ;5 一期或二期梅毒患者, 在疗后 6 个月, 非螺旋体抗体滴度仍未有 4 倍下降, 说明有治疗失败的危险性 10. 先天性梅毒临床表现常为全身性, 类似于后天性梅毒二期病变, 该期最具传染性, 须及时诊治即使出生时无症状, 也需要治疗据报道, 约 60% 被

9 感染的胎儿在出生时无症状, 如未经治疗, 则在生后几周或几个月内出现疾病症状 11. 如症状和体征持续存在或复发, 或非螺旋体抗体滴度持续 4 倍升高 ( 即 : 与基线滴度或上次滴度相比 ), 则可能为治疗失败或再感染这些患者应复查有无 HIV 感染, 然后复治如该患者不能确定为再感染, 则应作脑脊液检查, 以判定有无神经梅毒的存在 12. 吉赫反应对胎儿的影响 : 在妊娠后半期进行梅毒治疗的孕妇, 如发生吉海反应, 则有导致早产或胎儿窘迫的危险在治疗后如自觉宫缩明显或胎动减少, 应去看产科治疗后发生死胎极为少见, 不能因担心死胎而推迟必要的治疗 13. 宣传教育目前先天性梅毒防治中的主要问题是孕妇隐瞒梅毒病史, 使孕期梅毒治疗不正规, 甚至在新生儿出生后还在隐瞒病史, 不愿接受正规治疗因此加强宣传教育非常重要, 要宣传梅毒的治疗方法及疗效, 使梅毒孕妇愿意接受筛查和正规治疗近期期刊发表的部分论文 20 例新生儿梅毒误诊原因分析 26 例早期新生儿无症状先天性梅毒先天性梅毒的早期诊断及防治先天性梅毒骨病损 1 例妊娠梅毒早期干预预防早期先天梅毒婴儿先天性梅毒中枢神经系统的 CT 表现新生儿先天性梅毒的临床分析与随访新生儿先天性梅毒的诊断与治疗新生儿梅毒的消毒隔离

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概述孕产期梅毒筛查孕妇梅毒的处理梅毒感染孕产妇所生儿童的处理妊娠梅毒与先天梅毒防治技术进展中国疾病预防控制中心性病控制中心中国医学科学院皮肤病研究所王千秋 doctorw@163.com 概述孕产期梅毒筛查孕妇梅毒的处理梅毒感染孕产妇所生儿童的处理定义 : 妊娠梅毒妊娠期发生或发现的梅毒特点 : 发生于育龄妇女发病率与当地梅毒流行程度密切相关多通过筛查发现多为隐性梅毒治疗上有药物限制治疗随访指证放宽 ( 单阳治疗双疗程密切随访 )