Viread 药品说明书 核准日期 :2015 年 4 月 29 日修改日期 :2015 年 7 月 8 日富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告 : 乳酸酸中毒 / 伴有脂肪变性的重度肝肿大和中断治疗后肝炎恶化 核苷类似物 ( 包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ) 与其

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1 核准日期 :2015 年 4 月 29 日修改日期 :2015 年 7 月 8 日富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告 : 乳酸酸中毒 / 伴有脂肪变性的重度肝肿大和中断治疗后肝炎恶化 核苷类似物 ( 包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ) 与其它抗逆转录病毒药物联合用药治疗中, 已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大现象 ( 包括致死病例 )[ 参见注意事项 ] 在中止抗乙肝治疗 ( 包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ) 的 HBV 感染患者中已有报告发生重度肝炎急性加重 对于中止抗乙肝治疗 ( 包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ) 的患者, 应在至少数月的临床和实验室随访中, 对肝功能进行密切监测 必要时, 可对患者重新进行抗乙肝治疗 [ 参见注意事项 ] [ 药品名称 ] 通用名称 : 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 英文名称 :Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets 汉语拼音 :Fu Ma Suan Ti Nuo Fu Wei Er Bi Fu Zhi Pian [ 成份 ] 本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯, 其化学名称为 :9-[(R)-2[[ 双 [[( 异丙氧基羰基 ) 氧基 ] 甲氧基 ] 氧膦基 ] 甲氧基 ]- 丙基 ] 腺嘌呤富马酸盐 (1:1) 第 1 页, 共 40 页

2 化学结构式 : 分子式 :C 19 H 30 N 5 O 10 P C 4 H 4 O 4 分子量 : [ 性状 ] 本品为白色杏仁状薄膜衣片, 一面刻有 GSK 和 300 除去包衣后显白色至类白色 [ 适应症 ] HIV-1 感染富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物联用, 治疗成人 HIV-1 感染 使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗 HIV-1 感染时, 应考虑以下几点 : 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用, 包括 : 依非韦伦 / 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯 利匹韦林 / 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯 艾维雷韦 / 克比司特 / 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨替诺福韦 慢性乙型肝炎富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和 12 岁的儿童患者 在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 HBV 感染时, 应考虑到以下要点 : 第 2 页, 共 40 页

3 成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据 受试者为肝功能代偿的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙肝成人受试者 富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价 临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少, 因此尚无法对疗效下结论 [ 规格 ] 300mg [ 用法用量 ] 成人和 12 岁及 12 岁以上儿童患者 (35 kg 或以上 ) 推荐剂量 对 HIV-1 或慢性乙肝的治疗 : 剂量为每次 300 mg( 一片 ), 每日一次, 口服, 空腹或与食物同时服用 对于慢性乙肝的治疗, 最佳疗程尚未明确 体重小于 35 kg 的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究 成人肾功能损害者使用剂量的调整 在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时, 药物暴露显著增加 ( 参见 药代动力学 ) 对基线肌酐清除率 <50 ml/ 分钟的患者, 应按照表 1 调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期 在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非 HIV 和非 HBV 感染受试者, 包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出 在中度到重度肾功能损害的患者中, 尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价, 因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能 ( 参见 注意事项 ) 对轻度肾功能损害 ( 肌酐清除率 50~80mL/ 分钟 ) 的患者, 无需调整剂量 在这些患者中应定期监测计算出来的肌酐清除率和血清磷 ( 参见 注意事项 ) 第 3 页, 共 40 页

4 表 1 对肌酐清除率发生改变患者的剂量调整 推荐 300 mg 给药间隔时间 肌酐清除率 (ml/min) a 每 24 小时一次 每 48 小时一次 每 小时一次 血液透析患者 每 7 天一次或共透析约 12 小时后 b 1. 使用理想 ( 偏瘦 ) 体重计算 2. 一般每周一次 ( 假定每周 3 次血液透析, 每次大约持续 4 小时 ) 富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药 在肌酐清除率 <10mL/ 分钟的非血液透析患者中, 尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价, 所以对这些患者没有给药建议 尚无肾功能损害儿童患者给药建议数据 [ 不良反应 ] 说明书中的其它小节中, 也对以下不良反应进行了讨论 : 乳酸酸中毒 / 伴有脂肪变性的重度肝肿大 ( 参见 [ 注意事项 ]) 中断治疗后乙肝恶化 ( 参见 [ 注意事项 ]) 新发作或恶化的肾损害 ( 参见 [ 注意事项 ]) 骨矿物质密度下降 ( 参见 [ 注意事项 ]) 免疫重建综合征 ( 参见 [ 注意事项 ]) 成人 HIV-1 感染患者临床试验 临床试验 : 在为期 28 天 ~ 215 周的临床试验和记名供药计划中, 有 12,000 多名受试者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯单独治疗或与其他抗逆转录病毒药品联合治疗 在临床试验中, 总共有 1,544 名受试者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次的治疗 ; 在记名供药计划中有 11,000 多名受试者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 在这三大对照临床试验中发现最常见不良反应 ( 发生率大于或等于 10%,2-4 级 ) 包括皮疹 腹泻 头痛 疼痛 抑郁 衰弱和恶心 第 4 页, 共 40 页

5 未接受过治疗的患者 研究 治疗引发的不良反应 : 在 600 名未接受过治疗的受试者中进行了双盲对照试验, 患者接受了为期 144 周的富马酸替诺福韦二吡呋酯 (N=299) 或司他夫定 (N=301) 与拉米夫定和依非韦伦联合治疗 ( 研究 903), 其中最常见的不良反应为轻至中度的胃肠道事件和头晕 轻度不良反应 (1 级 ) 很常见, 两组的发生率相似, 包括头晕 腹泻和恶心 经筛选的治疗期间出现的中至重度不良反应总结见表 2 第 5 页, 共 40 页

6 表 2 研究 903 任一治疗组中发生率 5% 且经筛选的治疗期间出现的不良反应 1 (2 至 4 级 )(0 至 144 周 ) TDF + 3TC + EFV d4t + 3TC + EFV 全身 N = 299 N = 301 头痛 14% 17% 疼痛 13% 12% 发热 8% 7% 腹痛 7% 12% 背痛 9% 8% 衰弱 6% 7% 消化系统 腹泻 11% 13% 恶心 8% 9% 消化不良 4% 5% 呕吐 5% 9% 代谢疾病 脂肪代谢障碍 肌肉骨骼 2 1% 8% 关节痛 5% 7% 肌痛 3% 5% 神经系统 抑郁 11% 10% 失眠 5% 8% 头晕 3% 6% 3 外周神经病变 1% 5% 焦虑 6% 6% 呼吸 肺炎 5% 5% 皮肤和附属器 皮疹事件 4 18% 12% 1. 不良反应发生率是基于所有治疗期间出现的不良事件且不论其是否与研究药物有关 2. 脂肪代谢障碍代表了研究者描述的各种不良事件, 并不是试验方案定义的综合征 3. 外周神经病变包括外周神经炎和神经病变 4. 皮疹事件包括皮疹 瘙痒 斑丘疹 荨麻疹 水疱丘疹 脓疱疹 第 6 页, 共 40 页

7 实验室异常 : 司他夫定组除了空腹胆固醇和空腹甘油三酯升高 ( 分别为 40% 和 9%) 比富马酸替诺福韦二吡呋酯组 ( 分别为 19% 和 1%) 更常见以外, 该研究观察到的其他实验室异常在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定治疗组的发生频率相似 3 级和 4 级实验室异常总结见表 3 表 3 研究 903 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中发生率 1% 的 3 级 /4 级实验室异常 (0-144 周 ) TDF + 3TC + EFV d4t + 3TC + EFV N = 299 N = 301 所有 3 级的实验室异常 36% 42% 空腹胆固醇 (>240 mg/dl) 肌酸激酶 ( 男性 :>990 U/L) ( 女性 : >845 U/L) 19% 40% 12% 12% 血清淀粉酶 (>175U/L) 9% 8% 谷草转氨酶 ( 男性 :>180 U/L) ( 女性 : >170 U/L) 谷丙转氨酶 ( 男性 :>215 U/L) ( 女性 : >170 U/L) 血尿 (>100 个红细胞 / 高倍视野 ) 5% 7% 4% 5% 7% 7% 中性粒细胞 (<750/mm 3 ) 3% 1% 空腹甘油三酯 (>750mg/dL) 1% 9% 研究 治疗期间出现的不良反应 : 在研究 934 中,511 名未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨与依非韦伦 (N=257) 联合用药或齐多夫定 / 拉米夫定与依非韦伦 (N=254) 联合用药 该试验中观察到的不良反应总体上与先前对接受过治疗或未接受过治疗的受试者进行的研究中所观察到的一致 ( 表 4) 第 7 页, 共 40 页

8 表 4 研究 934 任一治疗组中发生率 5% 且经筛选的治疗期间出现的不良反应 a (2~4 级 )(0~144 周 ) TDF b + FTC + EFV AZT/3TC + EFV N=257 N=254 胃肠道疾病 腹泻 9% 5% 恶心 9% 7% 呕吐 2% 5% 全身性疾病和用药部位疾病 疲劳 9% 8% 感染和寄生虫 鼻窦炎 8% 4% 上呼吸道感染 8% 5% 鼻咽炎 5% 3% 神经系统疾病 头痛 6% 5% 头晕 8% 7% 精神疾病 抑郁 9% 7% 失眠 5% 7% 皮肤和皮下组织疾病 c 皮疹事件 7% 9% a b c 不良事件的频率基于治疗期间发生的所有不良事件, 无论其是否与治疗药物相关 在试验的第 96 周至 144 周期间, 受试者接受恩曲他滨替诺福韦 + 依非韦伦, 取代富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨 + 依非韦伦 皮疹事件包括皮疹 剥脱性皮疹 全身皮疹 黄斑皮疹 斑丘疹 瘙痒 水疱丘疹 实验室异常 : 在该试验中观察到的实验室异常与在先前的研究中观察到的大体上一致 ( 表 5) 第 8 页, 共 40 页

9 表 5 研究 934 任一治疗组中发生率 1% 的显著实验室异常 (0 至 144 周 ) TDF a + FTC + EFV AZT/3TC + EFV N=257 N=254 所有 3 级的实验室异常 30% 26% 空腹胆固醇 (>240 mg/dl) 肌酸激酶 ( 男性 : >990 U/L) ( 女性 : >845 U/L) 22% 24% 9% 7% 血清淀粉酶 (>175U/L) 8% 4% 碱性磷酸酶 (>550U/L) 1% 0% 谷草转氨酶 ( 男性 :>180 U/L) ( 女性 : >170 U/L) 谷丙转氨酶 ( 男性 :>215 U/L) ( 女性 : >170 U/L) 3% 3% 2% 3% 血红蛋白 (<8.0mg/dL) 0% 4% 高血糖症 (>250mg/dL) 2% 1% 血尿 (>75 个红细胞 / 高倍视野 ) 3% 2% 尿糖 ( 3+) <1% 1% 中性粒细胞 (<750/mm 3 ) 3% 5% 空腹甘油三酯 (>750mg/dL) 4% 2% a. 在试验的第 96 周至 144 周期间, 受试者接受恩曲他滨替诺福韦 + 依非韦伦, 取代富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨 + 依非韦伦 接受过治疗的患者 治疗期间出现的不良反应 : 接受过治疗的受试者中出现的不良反应通常与在未接受治疗的受试者中观察到的一致, 包括轻至中度的胃肠道事件, 例如恶心 腹泻 呕吐和胃肠胀气 因胃肠道不良反应终止临床试验的受试者比例低于 1% ( 研究 907) 研究 907 中前 48 周内发生的中至重度治疗引发的不良反应总结见表 6 第 9 页, 共 40 页

10 表 6 研究 907 任一治疗组中发生率 3% 且于治疗期间出现的不良反应 1 (2 至 4 级 )(0 至 48 周 ) 全身 TDF (N=368) (0 ~ 24 周 ) 安慰剂 (N=182) (0 ~ 24 周 ) TDF (N=368) (0 ~ 48 周 ) 安慰剂过渡到 TDF (N=170) (24 ~ 48 周 ) 衰弱 7% 6% 11% 1% 疼痛 7% 7% 12% 4% 头痛 5% 5% 8% 2% 腹痛 4% 3% 7% 6% 背痛 3% 3% 4% 2% 胸痛 3% 1% 3% 2% 发热 2% 2% 4% 2% 消化系统 腹泻 11% 10% 16% 11% 恶心 8% 5% 11% 7% 呕吐 4% 1% 7% 5% 厌食 3% 2% 4% 1% 消化不良 3% 2% 4% 2% 胃肠胀气 3% 1% 4% 1% 呼吸 肺炎 2% 0% 3% 2% 神经系统 抑郁 4% 3% 8% 4% 失眠 3% 2% 4% 4% 周围神经病变 2 3% 3% 5% 2% 头晕 1% 3% 3% 1% 皮肤和附属器 皮疹事件 3 5% 4% 7% 1% 出汗 3% 2% 3% 1% 肌肉骨骼 肌痛 3% 3% 4% 1% 代谢 体重降低 2% 1% 4% 2% 1. 不良反应发生率是基于所有治疗期间出现的不良事件且不论其是否与研究药物有关 2 周围神经病变包括外周神经炎和神经病变 第 10 页, 共 40 页

11 3 皮疹事件包括皮疹 瘙痒 斑丘疹 荨麻疹 水疱丘疹 脓疱疹 实验室异常 : 在该试验中观察到的实验室异常与在富马酸替诺福韦二吡呋酯和安慰剂治疗组中观察到的实验室异常发生频率相似 3 级和 4 级实验室异常总结见表 7 表 7 研究 907 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中发生率 1% 的 3 级 /4 级实验室异常 (0-48 周 ) TDF (N=368) (0 ~ 24 周 ) 安慰剂 (N=182) (0 ~ 24 周 ) TDF (N=368) (0 ~ 48 周 ) 安慰剂过渡到 TDF (N=170) (24 ~ 48 周 ) (%) (%) (%) (%) 所有 3 级的实验室异常 25% 38% 35% 34% 甘油三酯 (>750mg/dL) 8% 13% 11% 9% 肌酸激酶 ( 男性 : >990 U/L) ( 女性 : >845 U/L) 7% 14% 12% 12% 血清淀粉酶 (>175U/L) 6% 7% 7% 6% 尿糖 ( 3+) 3% 3% 3% 2% 谷草转氨酶 ( 男性 : >180 U/L) ( 女性 : >170 U/L) 谷丙转氨酶 ( 男性 : >215 U/L) ( 女性 : >170 U/L) 3% 3% 4% 5% 2% 2% 4% 5% 血糖 (>250U/L) 2% 4% 3% 3% 中性粒细胞 (<750/mm 3 ) 1% 1% 2% 1% 成人慢性乙肝和代偿性肝病受试者临床试验 治疗期间出现的不良反应 :641 名慢性乙肝受试者的对照临床试验 ( 研究 0102 和 0103) 显示, 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 48 周双盲治疗期间出现恶心的受试者较多 : 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 9%, 阿德福韦酯组 2% 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 5% 以上受试者报告的其他治疗期间出现的的不良反应包括 : 腹痛 腹泻 头痛 头晕 乏力 鼻咽炎 背痛和皮疹 第 11 页, 共 40 页

12 研究 0102 和 0103 中开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间 ( 第 周 ), 有不足 1% 受试者 (5/585) 出现确证的血清肌酐相对基线升高 0.5 mg/dl 持续治疗 240 周期间, 未观察到耐受性特征发生显著变化 实验室异常结果 : 截至第 48 周时,3 级和 4 级实验室检查异常总结见表 8 上述研究中持续富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 240 周受试者出现的 3/4 级实验室异常结果相似 表 8 研究 0102 和 0103 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 1% 受试者报告的 3/4 级实验室异常 (0-48 周 ) 富马酸替诺福韦二吡呋酯 (N=426) 阿德福韦酯 (N=215) 任何 3 级实验室异常 19% 13% 肌酸激酶 (M:>990 U/L;F:>845 U/L) 2% 3% 血清淀粉酶 (>175 U/L) 4% 1% 尿糖 ( 3+) 3% <1% AST(M:>180 U/L;F:>170 U/L) 4% 4% ALT(M:>215 U/L;F:>170 U/L) 10% 6% M: 男性,F: 女性 治疗期间 ALT 反跳总发生率 ( 即血清 ALT 大于 2 基线值, 且大于 10 ULN, 伴有或不伴有相关症状 ), 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 (2.6%) 与阿德福韦酯组 (2%) 相似 ALT 反跳常在治疗的前 4-8 周内出现, 并伴 HBV DNA 浓度下降 没有受试者显示出失代偿的证据 未经调整研究药物治疗, 典型的 ALT 反跳在 4 至 8 周内基本缓解 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的拉米夫定耐药的慢性乙肝受试者出现的不良反应与其它成人 HBV 临床试验中的不良反应一致 中国成人慢性乙肝患者临床疗效 一项随机 双盲 阳性对照试验 ( 研究 LOC114648) 中, 富马酸替诺福韦二吡呋酯与阿德福韦酯安全性比较评价显示, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组治疗 48 周的中国患者不良反应与其他 HBV 临床试验相近 最常报告的不良事件为上呼吸道感染, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 8.2%, 阿德福韦酯组 6.7% 经研究者判断为与研究药物相关的不良事件的发生率富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 (3.9%) 阿德福韦酯组 (4.8%) 相近 两组中均无任何 1% 以上患者报告的与药物相关的不良反应 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 16% 阿德福韦酯组 10% 受试者报告治疗期间出现的 3 级或 4 级实验室异常 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 (9%) 报告 3 级 /4 级 ALT 异常的受试者比例高于阿德福韦酯组 (7%) 本研究中无 3 级 /4 级血清肌酐异常 第 12 页, 共 40 页

13 成人慢性乙肝和失代偿肝病受试者临床试验 一项小型随机 双盲 阳性对照试验 ( 研究 0108) 中,CHB 和失代偿肝病受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯或其他抗病毒药物治疗达 48 周 ( 参见 临床研究 ) 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 45 名受试者中, 最常见治疗期间出现的不良反应 ( 任何等级 ) 为腹痛 (22%) 恶心 (20%) 失眠 (18%) 瘙痒 (16%) 呕吐 (13%) 头晕 (13%) 和发热 (11%) 截至试验第 48 周时,2/45(4%) 例受试者因肝病进展死亡 3/45(7%) 例受试者因不良事件终止治疗 4/45(9%) 例受试者出现确证的血清肌酐升高 (0.5 mg/dl)( 截至第 48 周时 1 例受试者也出现确证的血清磷浓度小于 2 mg/dl) 其中 3 例受试者 ( 入组时其 Child-Pugh 评分大于或等于 10,MELD 评分大于或等于 14) 出现肾衰 由于富马酸替诺福韦二吡呋酯和失代偿肝病均可能影响肾功能, 因此难以确定富马酸替诺福韦二吡呋酯对该人群的肾损害影响 48 周试验期间,45 例受试者中有 1 例出现治疗期间肝炎发作 12 岁及 12 岁以上慢性乙肝儿童受试者临床试验 不良反应评估基于一项 106 例儿童慢性乙肝感染受试者 (12 至 18 岁以下 ) 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 (N = 52) 或安慰剂 (N = 54)72 周治疗的随机研究 ( 研究 115) 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组儿童受试者中不良反应与成人富马酸替诺福韦二吡呋酯临床试验中观察结果一致 富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者的骨密度平均增加率低于安慰剂组 ( 参见 注意事项, 骨影响 ) 上市后经验 : 在富马酸替诺福韦二吡呋酯获批后的使用过程中发现了下列不良反应 由于上市后反应是自发性报告, 其来源的人群大小未知, 所以无法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系 免疫系统疾病过敏反应, 包括神经性水肿 代谢和营养疾病低磷血症 低钾血症 乳酸性酸中毒 呼吸 胸和纵隔疾病呼吸困难 胃肠道疾病腹痛 淀粉酶升高和胰腺炎 第 13 页, 共 40 页

14 肝胆疾病脂肪肝 肝酶升高 ( 最常见的谷草转氨酶 谷丙转氨酶 γ- 谷酰转肽酶 ) 肝炎 皮肤和皮下组织疾病皮疹 肌肉骨骼和结缔组织疾病横纹肌溶解症 骨软化症 ( 表现为骨痛, 可能造成骨折 ) 肌无力 肌病肾和泌尿疾病肾功能不全 肾衰 急性肾衰 Fanconi 综合征 近端肾小管病变 蛋白尿 肌酐升高 急性肾小管坏死 肾性尿崩症 多尿和间质性肾炎 ( 包括急性病例 ) 全身性疾病与用药部位状况无力 以下不良反应 ( 已在上述身体系统标题下列出 ), 可能由近端肾小管病变引起 : 横纹肌溶解症 骨软化症 低钾血症 肌无力 肌病 低磷血症 [ 禁忌 ] 富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者 [ 注意事项 ] 乳酸性酸中毒 / 严重肝肿大伴脂肪变性单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时, 曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告, 包括出现致死病例 这些病例大多数发生在女性中 肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素 在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意 ; 然而, 在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告 任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性 ( 可能包括肝肿大和脂肪变性, 即便转氨酶没有显著升高 ), 应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 中断治疗后乙肝恶化对感染 HBV 但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测, 包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间 如果条件适当, 可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗 新出现的或更严重的肾功能损害 第 14 页, 共 40 页

15 替诺福韦主要通过肾脏清除 使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时, 曾有其引起肾功能损害的报告, 包括出现急性肾衰和 Fanconi 综合征 ( 肾小管损伤伴严重低磷酸血症 ) 的病例 ( 参见 不良反应 - 上市后经验 ) 建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行肌酐清除率计算 对有肾功能损害风险的患者, 包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者, 应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷 建议对所有肌酐清除率低于 50 ml/ 分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期, 并密切监测其肾功能 ( 参见 用法用量 ) 在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中, 目前还没有可用的安全性或疗效数据, 所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估 如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂, 应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 与其他药物联用富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用, 包括 : 依非韦伦 / 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯, 利匹韦林 / 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯, 艾维雷韦 / 克比司特 / 恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯, 或 恩曲他滨替诺福韦 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药 ( 参见 药物相互作用 ) HIV-1 和 HBV 合并感染的患者因存在 HIV-1 耐药风险, 富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒联合治疗方案的一部分用于 HBV 和 HIV-1 合并感染患者 所有 HBV 感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行 HIV-1 抗体检查 也建议所有 HIV-1 感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查 骨矿物质密度下降 在有病理性骨折或有骨硬化症或有骨流失风险的成人及 12 或 12 岁以上儿童患者中, 应当考虑骨监测 尽管没有对补充钙和维生素 D 的作用进行研究, 但这样的补充可能对所有患者都有益 如果怀疑有骨异常, 应当进行适当的会诊 成人患者 第 15 页, 共 40 页

16 在研究 903 的 144 周期间, 试验的两个治疗组中都发现接受过富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的 HIV 感染的成人受试者中, 腰椎和髋部的骨密度 (BMD) 相对于基线下降 在第 144 周, 与接受司他夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦的受试者相比 (-1.0% 4.6), 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 拉米夫定 + 依非韦伦治疗的受试者腰椎骨密度相对于基线值的下降平均百分比明显较高 (-2.2% 3.9) 这两个治疗组中髋部骨密度的变化相似 ( 富马酸替诺福韦二吡呋酯组为 -2.8% 3.5, 司他夫定组为 -2.4% 4.5) 两个治疗组中, 骨密度的下降大部分发生在试验的前 24~48 周, 直至第 144 周, 下降保持稳定 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中有 28%, 接受司他夫定治疗的受试者中有 21% 的受试者腰椎的骨密度丢失至少 5% 或髋部的骨密度丢失最少 7% 富马酸替诺福韦二吡呋酯组中有 4 名受试者 司他夫定组中有 6 名受试者报告了临床上相关的骨折 ( 手指和脚趾除外 ) 此外, 相对于司他夫定组, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标记物 ( 血清骨特异性碱性磷酸酶 血清降钙素 血清羧基端肽 尿氨基端肽 ) 显著升高, 提示骨转化增加 富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状旁腺激素水平和 1,25 维生素 D 水平也较高 除了骨特异性碱性磷酸酶以外, 这些变化结果都保持在正常范围内 12 或 12 岁以上儿童患者 12 岁至 18 岁以下慢性乙肝儿童受试者中实施的一项临床试验 ( 研究 115) 显示, 富马酸替诺福韦二吡呋酯和安慰剂治疗组在 72 周内平均腰椎 BMD 均整体出现升高, 与青少年人群预期结果一样 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组受试者基线至第 72 周的腰椎 BMD 和全身 BMD( 分别为 +5% 和 +3%) 低于安慰剂组受试者的 BMD( 分别为 +8% 和 +5%) 富马酸替诺福韦二吡呋酯组三名受试者和安慰剂组两名受试者在第 72 周时出现显著 ( 大于 4%) 腰椎 BMD 丢失 基线时, 富马酸替诺福韦二吡呋酯随机入组受试者的平均 BMD Z 评分显示, 腰椎为 -0.43, 全身为 -0.20, 随机入组安慰剂组的平均 BMD Z 评分显示, 腰椎为 -0.28, 全身为 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 72 周的受试者中, BMD Z 评分平均变化显示, 腰椎 -0.05, 全身 -0.15, 安慰剂组受试者分别为 和 与 HIV 感染的儿童患者研究结果一样, 骨骼生长 ( 身高 ) 未受影响 富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的骨密度和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响仍然未知 曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症 ( 与近端肾小管病变有关并可能造成骨折 ) 病例 ( 参见 不良反应, 上市后经验 ) 脂肪重新分布 接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 感染患者中, 曾经观察到体脂重新分布 / 堆积包括向心性肥胖 项背脂肪增加 ( 水牛背 ) 周围消瘦 面部消瘦 胸部增大和柯兴氏样面容 这些现象发生的机制和长期后果目前未明确 因果关系尚未确立 免疫重建综合征 第 16 页, 共 40 页

17 接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 感染患者中, 曾经报告过免疫重建综合征 在抗逆转录病毒联合治疗的初期, 免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染 ( 例如鸟结核分枝杆菌感染 巨细胞病毒 肺孢子菌肺炎 (PCP), 或结核 ) 产生炎症性应答, 对此有必要更进一步评价和治疗 此外, 曾有在免疫重建时发生自身免疫失调 ( 例如格雷夫斯病 多肌炎和格林 - 巴利综合征 ) 的报告, 然而, 发病的时间更多样化, 也可能在开始治疗后数个月内发生 早期病毒学失败 HIV 感染受试者中的临床试验证明, 与包含两种核苷逆转录酶抑制剂和一种非核苷逆转录酶抑制剂或一种 HIV 蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比, 某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂 (NRTI) 的药物治疗方案总体上效用性较弱 尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性的报告 因而应谨慎使用三联核苷治疗方案 对使用三联核苷类方案治疗的患者, 应仔细监测并考虑改进疗法 [ 孕妇及哺乳期妇女用药 ] 美国妊娠分级 B 类 : 在大鼠和家兔中进行了生殖研究, 根据体表面积比较的剂量最高分别为人的 14 和 19 倍, 结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害 然而, 没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究 由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应, 因此在妊娠期内不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯, 除非十分需要 第 17 页, 共 40 页

18 哺乳妇女 : 美国疾病控制和预防中心建议,HIV-1 感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿, 以避免出生后 HIV-1 传播的风险 在人类中, 取自产后一周内的五名 HIV-1 感染妇女的乳液样本显示, 替诺福韦被分泌到人乳中 这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确 因为 HIV-1 传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生, 所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗, 应当要求她们不要以母乳喂养 [ 儿童用药 ] 研究 115 中,106 名 HBeAg 阴性 (9%) 和阳性 (91%)12 至 18 岁以下慢性 HBV 感染受试者随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg(n = 52) 或安慰剂 (N = 54) 双盲治疗 72 周 研究入选时, 平均 HBV DNA 值为 8.1 log 10 copies/ml, 平均 ALT 值为 101 U/L 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 52 名受试者中,20 名核苷 / 核苷酸初治受试者,32 名核苷 / 核苷酸经治受试者 32 名核苷 / 核苷酸经治受试者中 31 人接受过拉米夫定治疗 72 周时, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 88%(46/52) 受试者和安慰剂组 0%(0/54) 受试者达 HBV DNA < 400 copies/ml 基线时 ALT 异常的受试者中, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 74%(26/35) 受试者在第 72 周时 ALT 复常, 而安慰剂组为 31%(13/42) 受试者 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 1 名受试者在研究前 72 周期间出现持续 HBsAg 转阴和抗 HBs 血清转换 富马酸替诺福韦二吡呋酯在 12 岁以下或体重低于 35 kg 的慢性乙肝儿童患者中的安全性和有效性尚未确定 [ 老年人用药 ] 富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验没有入选足够数量的年满 65 岁或以上的受试者, 无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同 一般而言, 老年患者选择剂量应当谨慎, 切记他们肝 肾 心功能下降, 并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加 [ 药物相互作用 ] 富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷联合给药时应当谨慎, 接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌苷有关的不良事件 在出现与去羟肌苷相关的不良反应的患者中, 应当停用去羟肌苷 与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药时, 去羟肌苷的最大血清浓度 (C max ) 和血浆浓度时间曲线下面积 (AUC) 显著升高 ( 参见 药代动力学 ) 这种相互作用的机制尚未明确 较高的去羟肌苷浓度有可能导致与去羟肌苷有关的不良反应, 包括胰腺炎和神经病变 在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌苷每天 400 mg 的患者中, 观察到 CD4 + 细胞计数下降 第 18 页, 共 40 页

19 在体重 > 60 kg 的患者中, 与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时, 去羟肌苷肠溶剂的剂量应当减至每天 250 mg 在体重 < 60 kg 的患者中, 与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时, 去羟肌苷肠溶剂的剂量应当减至每天 200 mg 联合给药时, 富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌苷肠溶剂可以在空腹状态下或与清淡食物 (< 400 Kcal,20% 脂肪 ) 同时给药 如需查阅富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌苷联合用药的更多信息, 请参考去羟肌苷的完整说明书 阿扎那韦和洛匹那韦 / 利托那韦可使替诺福韦浓度增加 这种相互作用的机制尚未明确 在接受阿扎那韦和洛匹那韦 / 利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中, 应当监测其与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应 在出现与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件的患者中, 应当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯 富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦的 AUC 和 C min 与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时, 建议阿扎那韦 300 mg 与利托那韦 100 mg 同时给药 如果没有利托那韦, 阿扎那韦不应与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药 因为替诺福韦主要通过肾脏清除, 所以富马酸替诺福韦二吡呋酯与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用, 能够使替诺福韦的血清浓度升高和 / 或使其他经肾脏清除的药物浓度增高 此类药物包括但不限于阿德福韦酯 西多福韦 阿昔洛韦 万乃洛韦 更昔洛韦和缬更昔洛韦 降低肾功能的药物可能会使替诺福韦血清浓度升高 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药治疗慢性乙肝 第 19 页, 共 40 页

20 [ 药物过量 ] 在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 治疗剂量时的临床经验很有限 研究 901 中, 有 8 名受试者接受了持续 28 天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 600 mg 治疗 没有发生严重不良反应的报告 更高剂量可能产生的影响尚不清楚 如果发生服用过量, 必须监测患者是否有中毒的证据, 如有必要, 应采用标准的支持性治疗方案 替诺福韦能够被血液透析有效清除, 萃取系数大约为 54% 富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后, 一次 4 小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的 10% [ 临床试验 ] HIV-1 感染初治成人患者 研究 903: 富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 拉米夫定 + 依非韦伦与司他夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦比较 研究 903 是一项双盲 活性药物对照的多中心试验, 在 600 名未经抗逆转录病毒治疗的患者中对富马酸替诺福韦二吡呋酯 (300 mg 每天一次 )+ 拉米夫定 + 依非韦伦联合用药与司他夫定 (d4t)+ 拉米夫定 + 依非韦伦联合用药进行比较, 报告了 144 周内的数据 受试者平均年龄为 36 岁 ( 范围为 18-64),74% 为男性,64% 为白人,20% 为黑人 基线 CD4 细胞计数平均值为 279 个细胞 /mm 3 ( 范围为 3~956), 基线血浆 HIV-1 RNA 中位值是 77,600 拷贝 / 毫升 ( 范围为 417~5,130,000) 根据基线 HIV-1 RNA 和 CD4 细胞计数对受试者进行分层 43% 的受试者基线病毒载量 >100,000 拷贝 /ml,39% 受试者的 CD4 细胞计数 <200 个细胞 /mm 3 48 周和 144 周的治疗结果见表 9 表 9 第 48 周和第 144 周随机治疗结果 ( 研究 903) 结果 TDF + 3TC + EFV (N=299) 第 48 周 d4t + 3TC + EFV (N=301) TDF + 3TC + EFV (N=299) 第 144 周 d4t + 3TC + EFV (N=301) % % % % 1 应答者 79% 82% 68% 62% 2 病毒学失败 6% 4% 10% 8% 反弹 5% 3% 8% 7% 从未被抑制 0% 1% 0% 0% 增加一个抗逆转录病毒制剂 1% 1% 2% 1% 死亡 <1% 1% <1% 2% 第 20 页, 共 40 页

21 因为不良事件停药 6% 6% 8% 13% 3 由于其他原因中断 8% 7% 14% 15% 1 在 48 周和 144 周期间受试者确认的 HIV-1 RNA 达到并维持在 <400 拷贝 /ml 的水平 2 包括在 48 周和 144 周期间确认的病毒反弹和不能达到 <400 拷贝 /ml 的水平 3 包括失访 受试者中途退出 依从性不良 违反方案以及其他原因 在基线根据 HIV-1 RNA 浓度 (> 或 100,000 拷贝 /ml) 和 CD4 细胞计数 (< 或 200 个细胞 /mm 3 ) 对患者进行分层, 在第 144 周经分层的两个治疗组人群达到血 HIV-1 RNA<400 拷贝 / 毫升的情况相似 经过 144 周的治疗, 在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定治疗组, 分别有 62% 和 58% 的受试者的 HIV-1 RNA 确认达到并保持在 <50 拷贝 /ml 在富马酸替诺福韦二吡呋酯组 CD4 细胞计数相对于基线值增加的平均值为 263 个细胞 /mm 3, 而司他夫定组为 283 个细胞 /mm 3 经过 144 周治疗, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 11 名受试者 司他夫定组有 9 名受试者出现新的 CDC C 类不良事件 研究 934: 富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨 + 依非韦伦齐多夫定 / 拉米夫定 + 依非韦伦比较研究 934 是一项随机 开放标签 活性药物对照的多中心试验, 在 511 例 - 未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者中, 对恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦合用, 与齐多夫定 / 拉米夫定固定剂量复方制剂与依非韦伦合用进行比较, 报告了 144 周期间的数据 试验第 96 周至第 144 周期间, 受试者接受恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯固定剂量复方制剂与依非韦伦联合治疗代替恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦联合治疗 受试者平均年龄为 38 岁 ( 范围为 18-80),86% 为男性,59% 为白人,23% 为黑人 基线 CD4 + 细胞计数平均值为 245 个细胞 /mm 3 ( 范围为 ), 基线血浆 HIV-1 RNA 中位值是 5.01 log 10 拷贝 /ml( 范围为 3.56~6.54) 根据基线 CD4 + 细胞计数 (< 或 200 个细胞 /mm 3 ) 对受试者进行分层 ; 41% 受试者 CD4 + 细胞计数 <200 个细胞 /mm 3,51% 受试者者基线病毒载量 >100,000 拷贝 /ml 基线无依非韦伦耐药受试者在 48 周和 144 周时的治疗结果见表 10 第 21 页, 共 40 页

22 表 10 第 48 周和第 144 周随机治疗结果 ( 研究 934) 结果应答者 2 病毒学失败 3 FTC +TDF +EFV (N=244) 第 48 周 AZT/3TC +EFV (N=243) FTC +TDF +EFV (N=227) 1 第 144 周 AZT/3TC +EFV (N=229) 1 84% 73% 71% 58% 2% 4% 3% 6% 反弹 1% 3% 2% 5% 从未被抑制 0% 0% 0% 0% 抗逆转录病毒治疗方案改变 1% 1% 1% 1% 死亡 <1% 1% 1% 1% 因为不良事件停药 4% 9% 5% 12% 由于其他原因中断 4 10% 14% 20% 22% 1 作为第 48 或第 96 周期间的应答者 (HIV-1 RNA <400 拷贝 / 毫升 ) 但不同意继续进行试验的受试者不在分析范围之内 2 在 48 周和 144 周期间受试者达到并维持确认的 HIV-1 RNA<400 拷贝 / 毫升的水平 3 包括在 48 周和 144 周期间确认的病毒反弹和不能达到 <400 拷贝 / 毫升的水平 4 包括失访 受试者中途退出 依从性不良 违反方案以及其他原因 截至 4 8 周时, 恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定 / 拉米夫定组分别有 84% 和 73% 的受试者达到并维持 HIV-1 RNA <400 拷贝 /ml( 截至 144 周时分别有 71% 和 58%) 在这个开放标签试验中, 截至 48 周时达到并维持 HIV-1 RNA <400 拷贝 /ml 水平的受试者的比例有差异, 主要是因为齐多夫定 / 拉米夫定组中因不良事件和其他原因而中断研究的患者数量较多 此外, 在恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定 / 拉米夫定组分别有 80% 和 70% 的受试者在第 48 周达到并维持 HIV-1 RNA <50 拷贝 /ml 的水平 ( 截至 144 周时分别有 64% 和 56%) 在第 48 周, 恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯组的 CD4 + 细胞计数相对于基线值增加的平均值为 190 个细胞 /mm 3, 而齐多夫定 / 拉米夫定组为 158 个细胞 /mm 3 ( 在第 144 周分别为 312 和 271 细胞 /mm 3 ) 截至 48 周治疗时, 富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨组有 7 名受试者 齐多夫定 / 拉米夫定组有 5 名受试者出现新的 CDC C 类事件 ( 截至第 144 周时分别有 10 名和 6 名受试者 ) 第 22 页, 共 40 页

23 接受过治疗的成年患者 研究 907: 富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 标准背景治疗 (SBT) 与安慰剂 + 标准背景治疗对比 研究 907 是一个为期 24 周 双盲 安慰剂对照的多中心试验, 在 550 名接受过治疗的受试者中将富马酸替诺福韦二吡呋酯加至稳定的抗逆转录病毒药物背景治疗方案中 经过 24 周的盲法试验治疗后, 对所有继续参加试验的受试者, 给予开放标签的富马酸替诺福韦二吡呋酯, 再持续 24 周 受试者基线 CD4 细胞计数平均值为 427 个细胞 /mm 3 ( 范围 23~1385), 基线血浆 HIV-1 RNA 中位值为 2340( 范围 50-75,000) 拷贝 / 毫升, 先前接受 HIV-1 治疗的平均时间为 5.4 年 受试者平均年龄为 42 岁,85% 为男性,69% 为白人,17% 为黑人,12% 为西语裔 48 周期间 HIV-1 RNA<400 拷贝 / 毫升的受试者百分比以及受试者结果总结见表 11 表 11 随机治疗结果 ( 研究 907) 0-24 周 0-48 周 周 结果 TDF (N=368) 安慰剂 (N=182) TDF (N=368) 安慰剂过渡到 TDF (N=170) HIV-1 RNA 1 40% 11% 28% 30% <400 拷贝 / 毫升 病毒学失败 2 53% 84% 61% 64% 因为不良事件停药 3% 3% 5% 5% 由于其他原因中断 3 3% 3% 5% 1% 1 分别为第 24 周和第 48 周 HIV-1 RNA<400 拷贝 / 毫升和没有中止先前研究药物的受试者 2 分别为第 24 周和第 48 周 HIV-1 RNA 400 拷贝 / 毫升疗效失败或 HIV-1 RNA 值缺失的受试者 3 包括失访 受试者中途退出 依从性不良 违反方案以及其他原因 与安慰剂组相比, 治疗 24 周时的富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者 HIV-1 RNA<50 拷贝 / 毫升的比例较高 ( 分别为 19% 和 1%) 至第 24 周, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 CD4 细胞绝对计数平均变化为 +11 个细胞 /mm 3, 安慰剂组为 -5 个细胞 /mm 3 在第 48 周, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 CD4 细胞绝对计数平均变化为 +4 个细胞 /mm 3 经过 24 周治疗, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 1 名受试者 安慰剂组没有受试者出现新的 CDC C 类事件 第 23 页, 共 40 页

24 慢性乙肝感染初治成年患者 HBeAg 阴性慢性乙肝 研究 0102 是一项随机 双盲 阳性对照 3 期试验, 在 375 名 HBeAg-( 抗 HBe+) 的代偿性肝病受试者中比较富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 与阿德福韦酯 10 mg 治疗, 大多数患者为核苷初治者 受试者平均年龄 44 岁,77% 男性,25% 亚裔,65% 高加索裔, 17% α- 干扰素经治者,18% 核苷经治者 (16% 拉米夫定经治者 ) 基线时, 受试者 Knodell 炎症坏死评分均值为 7.8, 血浆 HBV DNA 平均值 6.9 log 10 拷贝 / 毫升, 血清 ALT 平均值为 140 U/L HBeAg 阳性慢性乙肝 研究 0103 是一项随机 双盲 阳性对照 3 期试验, 在 266 名核苷初治 HBeAg+ 代偿肝病患者中比较富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 与阿德福韦酯 10 mg 治疗 受试者平均年龄 34 岁,69% 男性,36% 亚洲人,52% 高加索人,16% α- 干扰素经治者,<5% 核苷经治者 ) 基线时, 受试者 Knodell 炎症坏死评分均值为 8.4, 血浆 HBV DNA 平均值为 8.7 log 10 拷贝 / 毫升, 血清 ALT 平均值为 147 U/L 所有受试者完成 48 周治疗后进行主要数据分析, 结果总结如下 两项试验中的主要疗效终点均为完全治疗应答, 即第 48 周时 HBV DNA < 400 拷贝 / 毫升,Knodell 炎症坏死评分改善至少 2 分且未出现 Knodell 纤维化恶化 ( 表 12) 第 24 页, 共 40 页

25 表 12. 第 48 周时组织学 病毒学 生化和血清学应答 富马酸替诺福韦二吡呋酯 (N=250) 0102(HBeAg-) 阿德福韦酯 (N=125) 富马酸替诺福韦二吡呋酯 (N=176) 0103(HBeAg+) 阿德福韦酯 (N=90) 完全应答率 71% 49% 67% 12% 组织学 组织学应答 HBV DNA < 400 copies/ml (<69 IU/mL) a 72% 69% 74% 68% 93% 63% 76% 13% ALT b 76% 77% 68% 54% ALT 复常 血清学 HBeAg 转阴 / 血清转换 HBsAg 转阴 / 血清转换 NA c NA c 20%/19% 16%/16% 0/0 0/0 3%/1% 0/0 a b c Knodell 炎症坏死评分改善至少 2 分, 未出现 Knodell 纤维化恶化 用于 ALT 复常分析的人群仅包括基线时 ALT 超出正常值上限的受试者 NA = 不适用 治疗超过 48 周 研究 0102(HBeAg 阴性 ) 和 0103(HBeAg 阳性 ) 中完成双盲治疗的受试者 ( 分别为最初随机化接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和阿德福韦酯治疗的 389 和 196 名受试者 ) 入选开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗, 期间不中断治疗 研究 0102 中的 375 名受试者有 304 名 (81%) 完成截至第 240 周的研究 随机纳入富马酸替诺福韦二吡呋酯组之后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性治疗的受试者中, 第 240 周时 82% 受试者达 HBV DNA < 400 拷贝 / 毫升,69% ALT 复常 随机纳入阿德福韦酯组之后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性治疗的受试者中, 第 240 周时 88% 受试者达 HBV DNA < 400 拷贝 / 毫升,76% ALT 复常 截至第 240 周时, 两治疗组中均无受试者出现 HBsAg 转阴 / 血清转换 研究 0103 中的 266 名受试者有 185 名 (69%) 完成截至第 240 周的研究 随机纳入富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者中, 截至第 240 周时 63% 受试者达到 HBV DNA < 400 拷贝 / 毫升,44% ALT 复常,34% HBeAg 转阴 (26% 抗 HBe 血清转换 ) 随机纳入阿德福韦酯组之后接受开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达 192 周的受试者中, 截至第 第 25 页, 共 40 页

26 240 周 64% 受试者达 HBV DNA < 400 拷贝 / 毫升,54% ALT 复常,34% HBeAg 转阴 (29% 抗 HBe 血清转换 ) 第 240 周时, 两治疗组 HBsAg 转阴率均达到 9%, 最初随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者抗 HBs 血清转换率达 7%, 最初随机接受阿德福韦酯的受试者达 9% 两项研究中, 最初随机接受治疗的 641 例受试者中有 328 名受试者继续接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药开放性治疗, 其肝组织学穿刺数据可用于基线 第 48 周和第 240 周的分析 第 240 周肝穿刺数据亚组受试者与继续接受富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性治疗无肝穿刺数据的受试者之间, 无明显可能会影响第 240 周组织病理学检查结果的差异 328 名接受评价的受试者中, 第 48 周和第 240 周组织病理学应答率分别为 80% 和 88% 基线时无肝硬化受试者中 (Ishak 纤维化评分 0-4),92%(216/235) 和 95% (223/235) 受试者分别在第 48 周和第 240 周的 Ishak 纤维化评分得到改善或无变化 基线时有肝硬化受试者中 (Ishak 纤维化评分 5-6),97%(90/93) 和 99%(92/93) 受试者分别在第 48 周和第 240 周的 Ishak 纤维化评分得到改善或无变化 基线时有肝硬化受试者, 在第 48 周和第 240 周分别有 29%(27/93) 和 72%(67/93) 受试者转归, Ishak 纤维化评分至少下降 2 分 无法对未参加该亚组分析的维持研究人群得出确切结论 拉米夫定耐药的慢性乙肝患者 研究 121 是一项随机双盲的活性药物对照试验, 在病毒血症 (HBV DNA 1,000 IU/mL) 基因型检查证明有拉米夫定耐药 (rtm204i/v +/- rtl180m) 的受试者中, 评价富马酸替诺福韦二吡呋酯与其它抗病毒药物的安全性和有效性 有 141 位成人受试者随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组中, 分配至该治疗组中受试者的平均年龄为 47 岁 ( 范围为 岁 ),74% 为男性,59% 为高加索人,37% 为亚洲人 在基线时,54% 受试者为 HBeAg 阴性,46% 为 HBeAg 阳性,56% 为 ALT 异常 受试者在基线时的平均 HBV DNA 为 6.4 log 10 copies/ml, 平均血清 ALT 为 71 U/L 经过 96 周治疗后, 在随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的受试者中, 有 126/141 位受试者 (89%) 的 HBV DNA < 400 copies/ml, 79 位基线时 ALT 异常受试者中,49 位 (62%)ALT 复常 在随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的 HBeAg 阳性受试者中, 在 96 周时,10/65 位受试者 (15%) 出现了 HBeAg 转阴,7/65 位受试者 (11%) 出现了抗 HBe 血清转换 96 周时 HBV NDA 低于 400 copies/ml 的患者比例, 富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗组和对照组相近 综合分析慢性乙型肝炎的临床试验, 基线时具有阿德福韦耐药相关突变的受试者数量不足以确定该亚组中的疗效 第 26 页, 共 40 页

27 慢性乙肝和失代偿肝病患者 一项小型随机 双盲 阳性对照研究中, 在患有失代偿肝病的慢性乙肝受试者中评价富马酸替诺福韦二吡呋酯 48 周治疗相对其他抗病毒药物安全性 ( 研究 0108) 45 名成人受试者 ( 男 37 名, 女 8 名 ) 随机纳入富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组 基线时,69% 受试者 HBeAg 呈阴性,31% HBeAg 呈阳性 受试者基线时 Child-Pugh 评分均值为 7, MELD 评分均值为 12, HBV DNA 均值为 5.8 log 10 拷贝 / 毫升, ALT 均值为 61 U/L 试验终点为因不良事件中止治疗和经确认的血清肌酐增加 0.5 mg/dl, 或确认血清无机磷 < 2 mg/dl ( 参见不良反应 ) 截至第 48 周时, 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组中分别有 31/44(70%) 和 12/26 (46%) 例受试者达 HBV DNA < 400 拷贝 / 毫升和 ALT 复常 试验设计不包括评价治疗对临床终点的影响, 如肝病进展 肝移植需求或死亡 中国慢性乙肝感染患者 研究 LOC 是一项随机 双盲 阳性对照 3 期研究, 评价富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 与阿德福韦酯 10 mg 在 509 名中国 HBeAg 阳性或阴性代偿性慢性乙肝受试者中的疗效和安全性 患者平均年龄 36 岁,83% 男性,40% HBeAg 阳性,95% 核苷 ( 酸 ) 初治者 基线时,HBeAg 阳性患者血浆 HBV DNA 两治疗组均为 8.7 log 10 拷贝 / 毫升, 血清 ALT 平均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组 199 U/L, 阿德福韦酯组 189 U/L 基线时, HBeAg 阴性患者血浆 HBV DNA 均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组 6.9 log 10 拷贝 / 毫升, 阿德福韦酯组 7.0 log 10 拷贝 / 毫升, 血清 ALT 平均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组 133 U/L, 阿德福韦酯 113 U/L 所有患者完成 48 周治疗后进行主要数据分析, 结果总结如下 ( 表 13) 第 27 页, 共 40 页

28 表 13. 研究 LOC 第 48 周时组织学 病毒学 生化和血清学应答 HBeAg- 患者 HBeAg+ 患者 富马酸替诺福韦二吡呋酯 (N=154) 阿德福韦酯 (N=153) 富马酸替诺福韦二吡呋酯 (N=103) 阿德福韦酯 (N=99) HBV DNA <400 copies/ml (<69 IU/mL) 97% 71% 77% 18% 组织学 71% (32/45) 68% (34/50) 82% (31/38) 80% (39/49) a, b 组织学应答 ALT c 88% 88% 86% 86% ALT 复常 血清学 HBeAg 转阴 / 血清转换 NA d NA d 17%/16% 10%/9% a b c d 基线 Knodell 坏死性炎症评分大于或等于 2 的受试者,Knodell 坏死性炎症评分改善至少 2 分且无 Knodell 纤维化恶化 基线和第 48 周时在部分研究中心行肝穿 用于 ALT 复常分析的人群仅包括基线时 ALT 超出正常值上限的患者 NA = 不适用 48 周治疗 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中均无 HBsAg 消失或 HBsAg 血清转换 药理毒理 药理作用作用机制 : 富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物 富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦, 然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦, 也叫链末端终止剂 二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5'- 三磷酸脱氧腺苷竞争, 并且在与 DNA 整合后终止 DNA 链, 从而抑制 HIV-1 反转录酶和 HBV 反转录酶的活性 二磷酸替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶 和线粒体 DNA 聚合酶 是弱抑制剂 抗 HIV 活性 : 抗病毒活性 : 在淋巴母细胞系 原代单核细胞 / 巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离 HIV-1 抗病毒活性 替诺福韦的 EC 50 (50% 有效浓度 ) 值在 0.04 M 至 8.5 M 之间 在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂 ( 阿巴卡韦 去羟肌苷 拉米夫定 司他夫定 扎西他滨 齐多夫定 ) 非核苷反转录酶抑制剂( 地拉韦定 依非韦伦 奈韦拉平 ) 蛋白酶抑 第 28 页, 共 40 页

29 制剂 ( 安普那韦 茚地那韦 奈非那韦 利托那韦 沙奎那韦 ) 联合用药的研究中, 替诺福韦没有拮抗作用 在细胞培养中替诺福韦对 HIV-1 的亚型 A B C D E F G O 有抗病毒活性 (EC 50 值范围为 :0.5 M 至 2.2 M), 对 HIV-2 有因病毒株而异的活性 (EC 50 值范围为 :1.6 M 至 5.5 M) 耐药性 : 在细胞培养中挑选出了对替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 分离病毒株 这些病毒的反转录酶都出现 K65R 突变, 对替诺福韦的敏感性降低了 2 4 倍 在对未接受过治疗的受试者进行的研究 903 中 ( 富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 拉米夫定 + 依非韦伦与司他夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦 ), 对 144 周内病毒学失败受试者中分离的病毒株进行了基因分析结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见, 两个治疗组之间没有差异 在所分析的患者分离病毒株中, 富马酸替诺福韦二吡呋酯组中 K65R 突变的发生率为 8/47 (17%), 司他夫定组为 2/49 (4%) 富马酸替诺福韦二吡呋酯组 144 周内病毒出现 K65R 的 8 名受试者中, 有 7 名发生在治疗的前 48 周内, 另 1 名发生在第 96 周 该研究中没有发现其他导致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变 在对未经治疗的受试者进行的研究 934 中 ( 富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨 + 依非韦伦与齐多夫定 / 拉米夫定 + 依非韦伦 ), 对所有在第 144 周 HIV-1 RNA >400 拷贝 /ml 确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的 HIV-1 进行了基因型分析 结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见, 两个治疗组中相似 在所分析的受试者分离病毒株中, 与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的 M184V 突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨组发生频率为 2/19, 在齐多夫定 / 拉米夫定组为 10/29 在持续 144 周的研究 934 中, 使用标准的基因型分析, 没有在受试者的 HIV-1 中检测到 K65R 突变 交叉耐药性 : 某些特定反转录酶抑制剂之间存在着交叉耐药性 由替诺福韦筛选出的 K65R 突变在一些接受阿巴卡韦 去羟肌苷 或扎西他滨治疗的 HIV-1 感染受试者中也被筛选出来 含有这种突变的 HIV 分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降 因此, 在携有 K65R 突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药 从 20 名平均出现 3 种与齐多夫定相关的反转录酶突变 (M41L D67N K70R L210W T215Y/F K219Q/E/N) 的受试者中分离出的 HIV-1 病毒株显示, 对替诺福韦的敏感性下降了 3.1 倍 在对接受过治疗的受试者进行的研究 902 和 907 中 ( 富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 标准背景治疗 (SBT) 与安慰剂 + 标准背景治疗 ), 第 96 周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有 14/304 (5%), 对替诺福韦的敏感性下降超过 1.4 倍 ( 中位值为 2.7 倍 ) 对在基线和失败时分离出的病毒株进行基因型分析的结果表明,HIV-1 反转录酶基因中出现了 K65R 突变 第 29 页, 共 40 页

30 在参加研究 902 和 907 的接受过治疗的受试者中, 在基线病毒基因型 (N=222) 方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反应 在这些临床试验中,94% 接受评价参与者的基线 HIV-1 分离病毒株表达了至少一种核苷反转录酶抑制剂 (NRTI) 突变 在基因亚型研究中, 受试者病毒学反应与总体试验结果相似 几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响 因为存在大量的比较方式, 所以没有进行统计学检验 富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变 (M41L D67N K70R L210W T215Y/F 或 K219Q/E/N) 呈现不同程度交叉耐药性, 其程度与特定突变的数目与种类相关 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 出现 3 种或以上齐多夫定耐药相关突变 ( 包含了 M41L 或 L210W 反转录酶突变 ) 的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低 ; 然而与安慰剂相比, 这些受试者应答仍显示改善 D67N K70R T215Y/F K219Q/E/N 突变的出现, 似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答 病毒出现 L74V 取代基因突变但无齐多夫定耐药相关取代基因突变的受试者 (N=8) 对富马酸替诺福韦二吡呋酯应答下降 病毒表达 Y115F(N=3) Q151M(N=2) 取代基因突变或 T69 插入基因突变 (N=4) 的受试者相关数据有限, 所有受试者应答均下降 在试验方案规定的分析中, 出现与阿巴卡韦 / 恩曲他滨 / 拉米夫定耐药相关的 M184V 突变的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答没有降低 这些患者中 HIV-1 RNA 反应在第 48 周期间持续存在 研究 902 和 907 表型分析 : 接受过治疗的受试者 (N=100) 基线 HIV-1 表型分析表明, 基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性 表 14 按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了 HIV-1 RNA 的应答 第 30 页, 共 40 页

31 表 14 第 24 周时 HIV-1 RNA 的应答, 根据基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性分组 ( 意向 治疗 ) 1 基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性 <1 >1 且 3 >3 且 4 >4 2 3 HIV-1 RNA 的变化 (N) (35) (49) -0.3 (7) (9) 1. 使用重组表型 Antivirogram 检验 (Virco) 测定替诺福韦的敏感性 2. 相对于野生型耐药株敏感性的改变倍数 3. 在第 24 周期间 HIV-1 RNA 相对于基线值的平均变化 (DAVG 24 ), 单位为 log 10 拷贝 /ml 抗 HBV 活性 : 抗病毒活性 : 在 HepG 细胞系中对替诺福韦抗 HBV 的抗病毒活性进行评估, 替诺福韦的 EC50 值在 0.14~1.5 M 之间,CC50(50% 细胞毒性浓度 ) 值大于 100 M 在细胞培养中研究替诺福韦与核苷类 HBV 逆转录酶抑制剂恩替卡韦 拉米夫定和替比夫定, 以及与核苷类 HIV-1 逆转录酶抑制剂恩曲他滨联合用药的抗病毒活性, 未观察到任何拮抗作用 耐药性 : 对于研究 和 LOC 中接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗至少 24 周但在每研究年末时 ( 或终止富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗时 ) 病毒血症 HBV DNA 仍大于或等于 400 拷贝 / 毫升的受试者, 用其治疗前和治疗期间配对的分离 HBV 逆转录酶氨基酸序列 ( 部分或全段序列 ) 样本进行每年一次至 240 周的富马酸替诺福韦二吡呋酯累积基因型耐药评估 研究 0102 和 0103 核苷初治人群中,HBeAg 阳性受试者基线病毒载量高于 HBeAg 阴性受试者, 并且在富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次给药时间点时仍呈现病毒血症受试者比率显著较高 ( 分别为 15% 和 4%) 仍呈现病毒血症受试者的 HBV 分离株显示有治疗期间出现的突变 ( 表 15); 但是, 并未出现发生率高且与富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药 ( 基因型和表型分析 ) 相关的特定突变 第 31 页, 共 40 页

32 表 15. 富马酸替诺福韦二吡呋酯各项 HBV 治疗试验中病毒血症受试者氨基酸突变 代偿性肝病 核苷初治者 阿德福韦经治者 拉米夫定耐药者 失代偿性肝病 (N=659) a (N=247) b (N=136) c (N=39) d 富马酸替诺福韦二吡 呋酯治疗末次时间点 时存在病毒血症 60/659(9%) 34/247 (14%) 9/136(7%) 7/39 (18%) 治疗引发的氨基酸突 变 e 20 f /44(45%) 10 g /27(37%) 6 h /8(75%) 3/5 (60%) a 研究 0102(N=246) 0103(N=171) 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯达 240 周的核苷初治受试者 研究 LOC114648(N=242) 治疗 48 周的数据 b 研究 0102/0103(N=195) 和 0106(N=52) 中阿德福韦酯经治 在将阿德福韦酯换为富马酸替诺福韦二吡呋酯后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达 192 周受试者 研究 0106 是一项已完成的为期 168 周的随机 双盲 2 期试验 c 研究 0121(N=136) 中拉米夫定耐药受试者从拉米夫定换成富马酸替诺福韦二吡呋酯后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达 96 周 d 研究 0108 中患有失代偿期肝病 接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗达 48 周的受试者 (N=39) e 分母包括富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次时间点时患有病毒血症并且具有可评价的配对基因型数据受试者 f 19 例受试者在研究 0102 和 0103 中治疗期间出现的氨基酸突变, 其中 5 例受试者出现保守位点变化, 14 例受试者仅出现多态位点变化,8 例受试者为一过性突变其突变在末次治疗时间点未能检测出 研究 LOC 中仅 1 例受试者富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 48 周期间出现突变 g 10 名阿德福韦经治受试者出现治疗期间出现氨基酸突变,2 例受试者出现保守位点变化, 其中 8 名仅出现多态位点变化 h 6 名拉米夫定耐药受试者在研究 0121 治疗期间出现的氨基酸突变, 其中 3 例受试者仅出现多态位点变化,3 例受试者出现保守位点变化 交叉耐药 : 在 HBV 核苷 / 核苷酸类似物逆转录酶抑制剂之间观察到交叉耐药 基于细胞试验, 拉米夫定和替比夫定耐药相关 rtv173l rtl180m 和 rtm204i/v 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.7 至 3.4 倍 rtl180m 和 rtm204i/v 双突变后对替诺福韦的敏感性降低 3.4 倍 恩替卡韦耐药相关 rtl180m rtt184g rts202g/i rtm204v 和 rtm250v 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.6 至 6.9 倍 第 32 页, 共 40 页

33 阿德福韦耐药相关 rta181v 和 / 或 rtn236t 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 2.9 至 10 倍, 携带 rta181t 突变基因的病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.9 至 1.5 倍 研究 和 0121 中有 152 名受试者在开始接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗时 HBV 携带已知对 HBV 核苷 / 核苷酸类似物逆转录酶抑制剂耐药的突变基因 :14 名携带阿德福韦耐药相关突变基因 (rta181s/t/v 和 / 或 rtn236t),135 名携带拉米夫定耐药相关突变基因 (rtm204i/v),3 名携带阿德福韦和拉米夫定耐药相关突变基因 在使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗长达 240 周后,11/14 名阿德福韦耐药 HBV 受试者 124/135 名拉米夫定耐药 HBV 受试者和 2/3 名阿德福韦和拉米夫定耐药 HBV 受试者均达到并维持病毒抑制 (HBV DNA 小于 400 拷贝数 /ml) 3/5 名携带 rta181t/v 和 rtn236t 突变病毒的受试者仍有病毒血症 毒理研究遗传毒性富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变, 在 Ames 试验中结果为阴性 在一项体内小鼠微核试验中, 富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性 生殖毒性根据体表面积比较, 在大鼠中以相当于人 10 倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯, 雄性大鼠在交配前连续 28 天给予药物 雌性大鼠在交配前到妊娠第 7 天连续 15 天给予药物, 结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力 交配行为和早期胚胎发育均未见影响 然而, 在雌性大鼠中出现发情周期的改变 致癌性在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究, 暴露水平最高大约分别为人体 HIV-1 感染治疗剂量的 16 倍 ( 小鼠 ) 和 5 倍 ( 大鼠 ) 雌性小鼠在高剂量下 ( 暴露水平比人高 16 倍 ) 肝脏腺瘤增加 大鼠最高暴露水平是人治疗剂量 5 倍时, 未见致癌性 其它毒性在毒理学研究中, 以大于或等于 6 倍的人体暴露水平 ( 以 AUC 计 ) 对大鼠 犬 猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯, 出现了骨毒性 在猴中, 骨毒性被诊断为骨软化症 在猴中, 替诺福韦减量或停用后, 骨软化症呈现出可逆性 在大鼠和犬中, 骨毒性表现为骨矿物质密度降低 骨毒性的潜在机制未知 第 33 页, 共 40 页

34 在 4 种动物中发现了肾毒性的证据 在这些动物中, 观察到了不同程度的血清肌酐 尿酸氮 糖尿 蛋白尿 磷酸尿 和 / 或钙尿增加以及血磷降低 这些毒性是在比人高 2~20 倍的暴露水平 ( 以 AUC 计 ) 下观察到的 肾脏异常尤其是磷酸尿与骨毒性的关系未知 [ 药代动力学 ] 在健康志愿者和 HIV-1 感染者中评估了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学 这些人群中替诺福韦的药代动力学相似 吸收 : 富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物 在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的受试者中, 替诺福韦的口服生物利用度大约为 25% 在空腹状态下,HIV-1 感染受试者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg, 在 小时内达到最高血清浓度 (C max ) C max 和 AUC 值分别是 ng/ml 和 ng 小时 /ml 中国健康患者空腹单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 后,0.75 小时达平均血清峰浓度 (Cmax) Cmax 和 AUCτ 值分别为 249 ng/ml 和 2541 ng hr/ml 中国健康受试者空腹富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 多次口服给药后,Cmax 和 AUCτ 值分别为 328 ng/ml 和 2460 ng hr/ml 在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为 75~600 mg 之间时, 替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例关系, 不受重复给药的影响 食物对口服吸收的影响 : 在进食高脂肪餐 (~700 至 1000 kcal, 含 40%~50% 的脂肪 ) 后, 口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg, 口服生物利用度增加, 替诺福韦 AUC 0- 增加约 40%,C max 增加约 14% 然而富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一起给药时, 与空腹给药相比, 对替诺福韦的药代动力学没有显著影响 食物使替诺福韦到达 C max 的时间延迟了大约 1 小时 在进食状态下, 不控制食物的成分, 富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次, 多次给药后替诺福韦的 C max 和 AUC 分别是 g/ml 和 g hr/ml 分布 : 在替诺福韦浓度范围 0.01~25 g/ml 之间, 其在体外与人血浆或血清蛋白的体内结合率分别小于 0.7% 和 7.2% 替诺福韦以 1.0 mg/kg 和 3.0 mg/kg 的剂量静脉注射给药后, 稳态分布容积分别是 L/kg 和 L/kg 代谢和清除 : 体外研究表明, 替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是 CYP 酶的底物 替诺福韦静脉注射给药后 72 小时内, 在尿液中以替诺福韦药物原型的形式大约回收了给药剂量的 70%~80% 富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后, 替诺福韦的终末半衰期大约为 17 小时 富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次多次口服给药后 ( 进食状态下 ),24 小时内在尿液中可回收给药剂量的 32 10% 第 34 页, 共 40 页

35 替诺福韦通过肾小球过滤和肾小管主动分泌相结合的方式被清除 与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争 特殊人群 种族 : 高加索人和中国人之间替诺福韦药代动力学相似 性别 : 在男性和女性受试者中, 替诺福韦的药代动力学相似 儿童 :52 例 HBV 感染儿童受试者 (12 至 < 18 岁 ) 口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 片每日一次后, 替诺福韦的暴露量与 HIV-1 感染成人及儿童暴露量相似 老年人 : 老年人 (>65 岁 ) 中没有进行药代动力学试验 肝功能损害 : 在中度到重度肝功能损害的非 HIV 感染受试者中, 富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后, 对替诺福韦的药代动力学进行了研究 与没有肝功能损害的受试者相比, 肝功能损害的患者中替诺福韦的药代动力学没有实质性的改变 在肝功能损害的患者中不需要改变富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药剂量 肾功能损害 : 肾功能损害的受试者中替诺福韦的药代动力学发生改变 ( 参见 注意事项 - 肾功能损害 ) 在肌酐清除率低于 50 ml/ 分钟或晚期肾病 (ESRD) 要求透析的受试者中, 替诺福韦的 C max 和 AUC 0- 增加表 16 建议在肌酐清除率 <50 ml/ 分钟的患者中或在患晚期肾病要求透析的患者中更改富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期 ( 参见 用法用量 ) 表 16 在不同肾功能级别的患者中替诺福韦 * 的药代动力学参数 ( 均值 标准差 ) 基线肌酐清除率 (ml/ 分钟 ) >80 (N=3) 50~80 (N=10) 30~49 (N=8) 12~29 (N=11) C max (ng/ml) AUC 0- (ng hr/ml) CL/F (ml/ 分钟 ) 清除率 (ml/ 分钟 ) * 富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg, 单次给药 替诺福韦能够被血液透析有效清除, 萃取系数大约为 54% 富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后, 一次 4 小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的 10% 药物相互作用 第 35 页, 共 40 页

36 在明显高于 (~300 倍 ) 体内所观察到的浓度时, 替诺福韦在体外没有对下列任何一种人 CYP 异构体介导的体外药物代谢产生抑制作用 :CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 或 CYP2E1 然而, 在 CYP1A 底物的代谢中观察到小幅度 (6%) 但具有统计学意义的降低 根据体外实验结果和已知的替诺福韦清除途径, 替诺福韦与其他药品之间存在由 CYP 介导的相互作用的可能性很小 在健康志愿者中, 评价富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物和潜在合并用药治疗 表 17 和表 18 总结了合用药物对替诺福韦药代动力学的影响以及富马酸替诺福韦二吡呋酯对合用药物药代动力学的影响 富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷合用使去羟肌苷的药代动力学发生可能具有临床意义 两者合用明显增加去羟肌苷的 Cmax 和 AUC 去羟肌苷 250 mg 的肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时, 对去羟肌苷的全身暴露水平与空腹状态下 400 mg 肠溶胶囊单独使用时相似 ( 表 18) 这种相互作用的机制尚未明确 富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦 美沙酮 奈非那韦 口服避孕药或利巴韦林之间无临床意义药物相互作用 第 36 页, 共 40 页

37 表 17 药物相互作用 : 存在合用药物时, 替诺福韦药代动力学参 1 数变化 合用药物 合用药物剂量 (mg) N 1 2 替诺福韦药代动力学参数的变化百分比 (90% 可信区间 ) C max AUC C min- 阿巴卡韦 300 一次 8 NC 阿扎那韦 每天 1 次 14 天 ( 8 至 20) 24 ( 21 至 28) 22 ( 15 至 30) 去羟肌苷 或 400 每天 1 次 7 天 14 恩曲他滨 恩替卡韦 200 每天 1 次 7 天 1 mg 每天 1 次 10 天 茚地那韦 800 每天 3 次 7 天 ( 3 至 33) 拉米夫定 150 每天 2 次 7 天 15 洛匹那韦 / 利托那韦 400/100 每天 2 次 14 天 ( 25 至 38) 51 ( 37 至 66) 沙奎那韦 / 利托那韦 1000/100 每天 2 次 14 天 ( 16 至 30) 他克莫司 0.05 mg/kg 每天 2 次 7 天 ( 1 至 27) 1 受试者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次 2 升高 = ; 降低 = ; 无影响 = ; NC = 未计算 3 REYATAZ 处方信息 4 受试者服用去羟肌苷缓释片 第 37 页, 共 40 页

38 表 18 药物相互作用 : 存在富马酸替诺福韦二吡呋酯时, 合用药物的药代动力学参数的变化 合用药物 合用药物剂量 (mg) 阿巴卡韦 300 一次 8 N 合用药物药代动力学参数的变化百分比 (90% 可信区间 ) 1 C max AUC C min 12 ( 1 至 26) NA 每天 1 次阿扎那韦 14 天 ( 27 至 14) 25 ( 30 至 19) 40 ( 48 至 32) 2 阿扎那韦 阿扎那韦 / 利托那韦 300/100 每天 1 次 42 天 ( 50 至 5) 25 3 ( 42 至 3) 23 3 ( 46 至 10) 4 去羟肌苷 250 一次 同时服用富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡饮食 ( 32 至 7) 6 NA 恩曲他滨 200 每天 1 次 7 天 ( 12 至 29) 恩替卡韦 1 mg 每天 1 次 10 天 ( 11 至 15) 茚地那韦 800 每天 3 次 7 天 ( 30 至 12) 拉米夫定 150 每天 2 次 7 天 ( 34 至 12) 洛匹那韦利托那韦 洛匹那韦 / 利托那韦 400/100 每天 2 次 14 天 24 沙奎那韦利托那韦 洛匹那韦 / 利托那韦 1000/100 每天 2 次 14 天 ( 6 至 41) 29 7 ( 12 至 48) 47 7 ( 23 至 76) 23 ( 3 至 46) 他克莫司 0.05 mg/kg 每天 2 次 x 7 天 升高 = ; 降低 = ; 无影响 = ; NA = 不适用 2. REYATAZ 处方信息 3. 在 HIV 感染受试者中, 将富马酸替诺福韦二吡呋酯加入阿扎那韦 300 mg+ 利托那韦 100 mg, 结果显示阿扎那韦的 AUC 和 C min 值分别比阿扎那韦 400 mg 单用时所观测值高 2.3 倍和 4 倍 4. Videx 肠溶制剂处方信息 受试者服用去羟肌苷肠溶胶囊 第 38 页, 共 40 页

39 5. 373kcal,8.2g 脂肪 6. 与空腹单独服用去羟肌苷肠溶胶囊 400mg 相比 7. 因为预计不会出现临床相关的 AUC 和 C min 增加, 所以富马酸替诺福韦二吡呋酯和以利托那韦增强的沙奎那韦联合用药时, 无须调整剂量 [ 贮藏 ] 密封,30 C 以下干燥处保存 [ 包装 ] 高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶, 每瓶 30 片, 每瓶 7 片 [ 有效期 ] 36 个月 [ 执行标准 ] 国家食品药品监督管理总局标准 YBH [ 批准文号 ] 国药准字 H [ 生产企业 ] 企业名称 : 葛兰素史克 ( 天津 ) 有限公司 生产地址 : 天津经济技术开发区第五大街 65 号 邮政编码 : 电话 : 传真 : GSK 服务热线 : / VIREAD & 韦瑞德 为 Gilead Sciences, Inc. 拥有之注册商标, GSK 集团经合法许可使用上述商标 第 39 页, 共 40 页

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