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1 中国肝病诊疗管理规范 白皮书

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3 编写专家名单 ( 按姓氏拼音首字母排列 ) 蔡兆斌 陈安民 陈成伟 陈士俊 陈永平 成军 戴炜 丁世斌 窦晓光 杜智 樊嘉 范学工 高月求 高志良 郭启勇 韩涛 韩英 侯金林 胡耀仁 黄祖瑚 贾继东 李宁 李成忠 李用国 林明华 刘景丰 陆伟 陆伦根 马昕 毛青 茅益民 缪晓辉 倪武 宁琴 牛俊奇 任红 尚佳 邵建国 沈锡中 孙虹 孙万里 唐红 唐小平 王贵强 王介非 王兴鹏 魏来 翁心华 谢青 许敏 熊利泽 杨永峰 尹炽标 尤红 袁克俭 曾义岚 张建良 张文宏 张永利 张跃新 钟海忠 周伯平 庄辉 3

4 绪 论 1. 肝脏病学简介 贾继东 2. 建立中国肝病诊疗管理规范的重要性 魏来 第一卷 第一章建立肝病规范化诊疗体系 1.1 我国当前的肝病诊疗体系 范学工 1.2 建立诊疗规范化的肝病管理制度 陈成伟 1.3 建立与诊疗规范化相匹配的硬件系统 邵建国 1.4 建立与诊疗规范化相匹配的肝病医生培训机制 贾继东 1.5 肝病的规范化治疗 贾继东 1.6 建立规范化诊疗的患者管理体系 张跃新 第二章肝病规范化管理模式推广 2.1 建立肝病规范化诊疗示范基地 魏来 示范医院入选标准 韩英 示范医院评审标准 魏来 示范医院考核办法 尹炽标 2.2 基地示范方法 张建良 第二卷 第三章乙型病毒性肝炎 3.1 总论 侯金林 3.2 急性乙型病毒性肝炎 王贵强 3.3 慢性乙型病毒性肝炎 侯金林 3.4 乙型肝炎相关肝硬化 牛俊奇 3.5 特殊人群的治疗 张文宏 3.6 合理用药与药物经济学评价 谢青 3.7 HBV 相关性疾病规范化诊疗评审标准 侯金林 4

5 绪论 1. 肝脏病学简介人类对肝脏和肝脏疾病的认识有着非常悠久的历史, 早在公元前 2000 年的古巴比伦时代, 就出现了用陶土制作的动物肝脏模型 公元前 400 年人们已经对肝脏疾病有了一定的认识, 当时古希腊名医希波克拉底 (Hippocrates, 公元前 年 ) 提到了肝脓肿, 公元 100 年土耳其卡帕多细亚医生 Areteus 认识到了黄疸 古罗马解剖学家盖伦 (Galen, 公元 年 ) 描述了肝脏与胆囊及脾脏的关系 中世纪欧洲 (1316 年 ) 有关肝脏的绘画已能显示肝脏分叶和胆囊 胆管和门静脉等大体解剖结构 文艺复兴时期的 1654 年,Glison 准确描绘出了肝脏的胆管和血管系统 1861 年德国医生 Frerichs 博士出版了专著 临床肝脏病学, 对肝脏和肝脏疾病进行了较为系统的描述, 奠定了近代肝脏病学基础 在国际上, 肝脏病学作为一门独立的学科出现于 20 世纪 50 年代 由消化病学 (Gastroenterology) 逐渐发展和分化而来 肝脏病学主要诊疗和研究范围包括病毒性肝炎 化学损伤性肝病 ( 酒精 药物 毒物等 ) 自身免疫性及胆汁淤积性肝病 遗传代谢性肝病及血管异常性肝病等, 不仅涵盖了急性肝损害 ( 包括急性肝衰竭 ) 肝纤维化及肝硬化( 终末期肝病 ) 及原发性肝细胞癌各个阶段, 而且涉及各器官 系统疾病与肝脏疾病的相互关系 20 世纪 60 年代后, 随着甲 乙 丙 丁 戊型肝炎病毒的相继发现及肝移植技术的创立, 肝脏病学得到快速发展 西方医学传入中国后, 我国学者对肝脏疾病认识也不断加深 从 1959 年开始, 我国就不断有专家撰写肝脏病相关专著并发表 1993 年, 随着中华医学会肝病学分会的成立及 中华肝脏病杂志 的创办, 我国肝脏病学进入起飞阶段 1994 年以后, 我国多次举办大型国际肝病学术会议, 并邀请世界权威专家来华讲课, 极大地拓宽了我国肝病工作者的国际视野 2010 年在北京主办了规模空前的亚太肝病学年会 (APASL), 进一步彰显了我国肝脏病学的学科地位和学术水平正逐渐接近国际水准 近年来我国肝病防治和研究水平进步很快, 但临床和科研水平与发达国家相比尚有一定差距 因此, 我国的肝脏病学科无论从知识结构还是诊疗模式等方面都需进一步改进和加强 2. 建立中国肝病诊疗管理规范的重要性在国际上, 肝脏病学作为一门独立的学科出现于 20 世纪 50 年代 肝脏的相关疾病由肝病医生进行专业的统一管理 由于历史的原因, 我国至今未能真正建立完善的临床肝脏病学诊疗体系, 因而肝病患者难以得到系统的诊疗服务 我国肝脏病诊疗现状我国肝脏病诊疗现状的表现之一是分段管理, 各自为政 自 20 世纪 60 年代以来, 病毒性肝炎一直是我国主要的肝脏疾病, 肝病往往由传染科医生来诊治 由于肝病的症状特点, 消化科医生也承担着部分病毒性肝炎及肝硬化等疾病的诊治 其它的如肿瘤科 移植科等也参与了肝病的管理过程, 从而将肝炎 - 肝硬化 - 肝癌这一疾病的自然发展进程人为地划分成独立的疾病进行诊治 疾病的发展往往是一个从轻到重的过程, 每个环节进行合理控制均会干预疾病的发展 大量研究已经证实, 疾病的早期干预可有效地延缓甚至阻断疾病的进展 以乙型肝炎病毒 (HBV) 相关肝病为例, 早期抗病毒治疗可以阻止疾病的进一步恶化 ; 对代偿期肝硬化患者进行抗病毒治疗, 不仅可防止疾病进展到失代偿期及肝癌的发生, 甚至可诱导肝纤维化的逆转 ; 对失代偿期肝硬化患者进行抗病毒治疗, 则可延缓或逆转肝衰竭进程, 并减少死亡和肝移植 ; 对需要肝移植的患者进行抗病毒治疗, 则可预防移植后乙肝病毒 5

6 的再激活 由此可见, 对肝病采取系统性管理尤显重要 近年来, 发表了多篇关于肝病早期干预的药物经济学价值方面的研究结果 已证实, 早期干预可延缓疾病的进展, 相对于肝病晚期的巨额医疗费用而言, 早期的抗病毒治疗不仅可以降低个人的疾病负担, 更可显著降低社会的经济负担 我国肝病诊疗现状的表现之二是各级医院水平参差不齐, 难以提供规范化优质服务 1989 年 11 月, 卫生部正式颁发实行医院分级管理的通知和办法, 医院按照任务和功能的不同被划分为 3 级 10 等 不同等级的医院在信息的获取 临床技能及诊疗水平等方面有明显的差距 即使是同一等级的医院, 在肝病的诊疗技术水平上也参差不齐 尤其是在情况比较复杂的慢性乙型肝炎 ( 乙肝 ) 的抗病毒治疗方面, 随意性较强,HBV 的耐药甚至多重耐药频频出现, 严重阻碍慢性乙肝的控制和治疗 因此, 建立肝病的诊疗管理规范, 尤其是病毒性肝病的标准化诊疗流程, 将会使广大肝病医生, 尤其是基层医院医生明确掌握肝病治疗的适应症, 并实施合理的用药方案及患者的管理 建立标准化流程, 是提升肝病诊疗水平的有效方法顺应时势, 应运而生 目前我国部分医院和医生已经认识到肝病规范化诊疗管理的必要性, 已有多家医院通过长期的摸索, 成立了不同形式的肝病规范化的诊疗管理模式 包括不同规模的肝病中心的建立 肝病联合门诊 多学科交叉融合的肝病诊疗模式等 这些肝病中心或肝病专科的成立, 虽尚在试点阶段, 但却让人看到了实实在在的益处 例如, 规范化的诊疗管理模式, 可以简化患者的就诊流程 对疾病的系统管理, 不仅能达到有效的疾病控制 减少大量社会医疗成本的浪费, 同时还可获得大量完整的研究样本, 从而进一步促进我国肝病临床研究工作的进展 因此, 目前我们所提出的肝病规范化诊疗管理规范, 是顺应我国肝病诊疗发展趋势的一项具有重要意义的重大举措, 通过当前广大肝病专家 医院管理专家的努力, 将促使我国的肝脏病学成为一个更为系统的 真正以疾病为中心的重点学科 编写 中国肝病诊疗管理规范 白皮书的必要性及重要意义目前, 我国大多数的医院管理专家和临床肝病专家均已认识到肝病实行规范化诊疗的临床意义和社会意义, 许多医院也在不同程度 不同方式地进行肝病规范化诊疗或多学科协作的尝试及探索 在这种众望所归的大环境下, 建立肝病规范化诊疗的制度并将其广泛推广, 从而进一步加强我国肝病学科的建设, 必将成为当前和未来肝病学科发展的重点 在这个前提下, 中国肝病诊疗管理规范 白皮书应运而生 该书是在中国医院协会的组织下, 集全国 63 名专家之力编写而成, 其中肝病学专家 33 名, 医院管理专家 30 名 中国肝病诊疗管理规范 白皮书主要阐述了建立肝病规范化管理的相应制度和标准 推广方式及相关肝病的规范化管理 希望本书的面世能对我国肝病学科的发展起到指导及推进作用 6

7 第一卷 第一章建立肝病规范化诊疗体系 1.1 我国当前的肝病诊疗体系 我国当前肝病相关科室组成肝脏病学 (Hepatology) 是从消化病学 (Gastroenterology) 中逐渐发展和独立出来的临床学科, 其主要内容包括病毒性肝炎 化学损伤性肝病 ( 酒精 药物 毒物等 ) 自身免疫性及胆汁淤积性肝病 遗传代谢性肝病及血管异常性肝病等的临床诊断和治疗 不仅涵盖了从急性肝损害 ( 包括急性肝衰竭 ) 肝纤维化及肝硬化 ( 终末期肝病 ) 及原发性肝细胞癌各个阶段, 而且涉及各器官 系统疾病与肝病的相互关系 肝病的诊断手段涉及生物化学 病毒学 免疫学 细胞学 分子生物学 病理学和影像学等, 治疗手段包括化学药物 生物制剂 微创介入 外科手术 ( 包括肝移植 ) 等 目前, 在中国除传染病院及部分综合性三甲医院外, 很多医院没有设立独立的肝病专科, 肝病的诊疗大部分分布在感染病科 消化内科 中医科和肝胆外科 比如病毒性肝病多由感染病科医生承担诊断和治疗, 脂肪肝和肝硬化等终末期肝病除部分在感染科外, 很大一部分在消化内科诊治, 肝脏肿瘤主要在肝胆外科诊治, 上述部分肝病及晚期肝癌又可以在中医科或肿瘤科诊治 在一些大型综合性医院, 其感染病科或肝病科设有肝病相关的辅助部门, 如超声影像 内镜 肝脏病理学诊断和病原学 血清学检测等 但在大部分医院, 这些诊断方法由影像科 病理科或检验科承担, 未能进一步细分设立肝病专科病理或肝病专科影像 总之, 我国目前肝病相关科室涉及众多学科, 不同地区 不同属性 不同级别的医院在设置方面不尽相同, 因此进一步规范肝病专科设置是非常必要的 我国肝病医生的知识结构肝脏病学所涵盖的内容和知识结构远超过单纯感染性疾病意义上的病毒性肝炎的诊断和治疗, 即使病毒性肝炎, 其长期诊治过程也是一个慢性疾病的综合管理过程 非酒精性脂肪肝 自身免疫性肝病 肝硬化和肝肿瘤的诊疗越来越多元和复杂, 对临床医生知识丰富度和知识结构的要求越来越高, 而我国目前的现状是主要以感染科和消化科医生承担肝脏疾病的诊断和治疗 这部分医生因其知识结构不平衡和相关技能训练欠缺, 缺乏临床肝脏病学相关知识的系统学习和培训, 如肝脏病理学 肝胆影像学, 内外科联合诊疗和中西医结合治疗等 国际上多数国家的肝病医生 (hepatologist) 是由消化科医生 (gastroenterologist) 进一步培训而来, 因而具备较为全面的非传染性肝病的基础和临床知识, 既有利于对传染性肝病 又有利于对非传染性肝病的诊断和治疗 在我国现有的医生培训体系中, 肝病医生的成长有很大的自发性 随意性和不规范性 很多感染病科医生并没有接受系统的内科和相关病理学 影像学等的诊疗训练, 而内外科和中医科肝病医生又缺乏传染性疾病知识的培训, 知识结构偏简单和狭窄 同一种肝病, 感染科 内外科和中医科医生的诊疗方法各不相同 感染科医生在传染性肝病 ( 主要是病毒性肝炎 ) 的诊治方面具有较完备的知识结构, 但对非传染性肝病 肝脏肿瘤的诊治能力则相对薄弱 ; 消化科医生主要在诊治肝硬化 脂肪肝方面有较好的经验, 对病毒性肝炎的知识更新则相对滞后 ; 肝胆外科医生的内科肝病知识更为欠缺, 例如许多医生不了解抗肝炎病毒药物的临床使用等等 此外, 由于地域发展的不平衡, 以及不同级别医院, 其肝病诊治水平也存在较大的差距 综上所述, 我国肝病诊疗科室的建设 肝病医生的知识结构方面均存在若干问题有待改进和完善, 建立和完善临床肝病专科医生的培养体系, 同时建设与肝病相关的病理学 影像学 病毒学 免疫学等人才团队, 是进一步提高我国肝病诊疗水平, 发展我国肝病学科的基本要求 1.2 建立诊疗规范化的肝病管理制度 7

8 1.2.1 门诊 体检科病毒性肝炎患者的筛查及转诊 : 医院行政管理部门制订体检科的病毒性肝炎筛查及转诊制度, 督促体检部门严格执行 健康查体中发现有肝功能异常者, 应建议其进一步进行 HBsAg 或抗 -HCV 的筛查 阳性者进一步检测 HBV DNA 或 HCV RNA,HBsAg 阳性 ALT 2 ULN HBV DNA 10 3 拷贝 /ml 的慢性乙肝患者, 或 HCV RNA 阳性的丙型肝炎 ( 丙肝 ) 患者, 应建议其至感染科或肝病科进行抗病毒治疗 医院感染办公室 ( 院感办 ) 应对体检科病毒性肝炎的筛查及转诊情况进行不定期抽查 门诊患者病毒性肝炎的筛查及转诊 : 医院行政管理部门制订门诊患者病毒性肝炎的筛查及转诊制度, 督促各部门严格执行 需进行门诊手术 侵入性检查 ( 如内窥镜检查等 ) 等操作的患者, 在操作前需常规进行 乙肝五项 及抗 -HCV 的检查 异常者应进一步检测 HBV DNA 或 HCV RNA 以进行明确诊断, 明确乙肝或丙肝感染者上报院感办 HBsAg 阳性 ALT 2 ULN HBV DNA 10 3 拷贝 /ml 的慢乙肝患者, 或 HCV RNA 阳性的丙肝患者, 建议其在本次疾病治疗结束后至感染科或肝病科进行抗病毒治疗 院感办应对各门诊病毒性肝炎的筛查及转诊情况进行不定期抽查 建立独立的肝病门诊 : 各医院根据自身条件建立独立的肝病门诊 在肝病科 感染科 消化科或肝胆外科相关肝病专家的带领下, 结合介入放射学 肿瘤学 病理学 放射科等领域专家的专业知识, 为病人提供最全面的肝病治疗方案 建立多学科联合诊疗 (MDT) 门诊 : 各医院根据自身条件建立多学科联合的肝病门诊 以肝病科 感染科 消化科医生为基本架构, 必要时肝胆外科 肿瘤科 移植科等相关专业学科医生共同参与, 影像科 病理科 内镜室等科室专科医生随时进行辅助的 MDT 诊区 使患者在同一诊区内即可得到多学科专家的诊疗建议, 从而得到及时准确的诊断及治疗 病房 住院患者病毒性肝炎的筛查及转诊 : 医院行政管理部门制订住院患者病毒性肝炎的筛查及转诊制度, 督促各部门严格执行 肝病相关科室之外的其他科室住院患者常规进行 乙肝五项 及抗 -HCV 的筛查 异常者应进一步检测 HBV DNA 或 HCV RNA 以进行明确诊断, 明确乙肝或丙肝感染者上报院感办 HBsAg 阳性 ALT 2 ULN HBV DNA 10 3 拷贝 /ml 的慢乙肝患者, 或 HCV RNA 阳性的丙肝患者, 请感染科或肝病科会诊, 制订相应的治疗方案, 并建议其在本次治疗结束后到感染科或肝病科作进一步治疗及随访 院感办应对各病房病毒性肝炎的筛查及转诊情况进行不定期抽查 常态定期协同会诊制度 : 这是基于我国国情 符合综合性医院现状的 MDT 初级模式 在不改变现有病房分区的条件下, 实现肝病患者的规范化诊疗 : 院内会诊 (1) 访问式查房 : 根据入院患者的病情, 确定需参与会诊的科室, 完成相应的入院检查后, 安排相关专家进行首次访问式查房 经会诊讨论有明确手术指征者, 即交由外科, 并进行充分的术前讨论 手术及围手术期观察由外科负责, 一旦确定度过术后早期康复阶段, 患者即可由内科组进行后期康复和术后辅助治疗 在康复阶段再次进行内科访问式查房, 确定专科患者的术后治疗条件 (2) 网络会诊 : 建立快速网络会诊平台, 该网络的使用权开放于所有肝病专家组成员 专家组有会 8

9 诊权限者可以通过此平台初步了解目前在院患者的基本情况 治疗的阶段和流程情况 会诊专家可以在 24 小时内自主选择时间查看患者后, 根据实际的会诊环节需要在任何地方完成会诊 定期的病例讨论制度 (1) 出院病例 病案质量讨论 : 每月组织肝病相关科室的医生举行一次出院病例 病案质量讨论会, 讨论病例主要包括 : 诊断不明的病例 ;1 周内再次入院或伴严重并发症的病例 ; 严重药物不良反应病例 ; 误诊 漏诊 治疗效果不理想的病例 ; 自动出院或转院的疑难危重 罕见病例 ; 质控部监控反馈的病案 ( 历 ), 包括归档病案及现有病历 ; 存在明显缺陷和错误的病历 (2) 危重 疑难病例讨论 : 入院 3 天经入院讨论后仍不能确诊的病例, 或在诊疗过程中出现的疑难病例, 必须及时组织肝病相关科室医生进行疑难病例讨论 (3) 死亡病例讨论 : 凡死亡病例均应组织肝病相关科室医生进行讨论, 一般病例的讨论于死亡 1 周内完成 ; 对特殊病例应及时讨论 讨论力求明确诊断 明确死亡原因, 提出可靠性依据, 实事求是总结经验教训 辅助科室协作制度 (1) 检验医学专家 放射科及超声科室专家参加临床科室医院内会诊, 与临床保持经常性的密切联系 (2) 检验科 放射科及超声科室定期与临床科室召开座谈会议, 及时沟通 临床科室反映检查项目存在的问题, 共同分析问题的实质与根源, 为解决问题提供正确依据 多学科融合的诊疗模式 : 在肝病规范化诊疗理念已得到广泛认可的前提下, 着力培养基础知识扎实 临床决断力强的领军级人才 在各方面条件成熟之后, 建立内外科融合以及辅助科室较为完善的肝脏病病区 这是 MDT 的高级模式 肝病中心组建由相关专家组成的内科学组及外科学组 患者进入肝病中心后, 中心根据患者的情况, 协调护理及专科医师 由相关的专科医生及辅助科室专业人员共同对患者做出诊断, 并制订相应治疗方案 区域辐射和技术引领 与基层医院开展远程会诊制度 : 在示范医院和基层医院之间建立高端远程会诊平台, 示范医院组织专家定期进行会诊 对基层医院实行 传帮带 : 示范医院定期派出专业组长和护理组长到基层医院进行查房和指导, 帮助其开展新业务 新技术, 促进其诊疗水平的提高 与基层医院开展双向转诊制度 : 示范医院利用自身的优势, 与周边医院及基层医院签订双向转诊协议, 建立无缝式双向转诊关系 及时救治危重患者, 合理利用医疗资源, 实现患者的有效分流 基层医院医生到示范医院进修学习 : 示范医院定期组织周边医院和基层医院的医生来院进修, 以提高医生本身水平及基层医院的整体医疗水平 1.3 建立与诊疗规范化相匹配的硬件系统 9

10 1.3.1 实验室检验设备检验科应配备五分类血球仪 自动生化分析仪 酶标仪 免疫印迹仪 化学发光免疫分析仪 全自动血凝仪 电泳仪 特定蛋白分析仪 基因扩增仪 荧光 PCR 仪 流式细胞仪等设备 有条件的单位应配备基因测序仪 影像学设备影像科应配备螺旋 CT 磁共振(MRI) 数字减影机(DSA) 等 超声科应配备彩色多普勒超声诊断仪 床边 B 超仪等 病理科设备病理科一般应设有标本取材室 石蜡切片室 快速冷冻切片室 常规染色室 特殊染色室 免疫组化室 病理诊断室 细胞病理室 分子病理室等 硬件设备包括 :1 全自动脱水机 2 石蜡包埋机 3 半自动石蜡切片机 4 冷冻切片机 5 全自动染色机与封片机 6 液基细胞学全自动制片染色系统 (LCT) 7 自动化管理系统和影像诊断系统等 内镜室设备电子胃镜可用于诊断肝硬化相关的门脉高压性胃病 食管 - 胃底静脉曲张等疾病, 并可以开展内镜下相关治疗, 如食管静脉曲张硬化治疗 皮圈套扎 胃底静脉组织胶注射等 经内镜胰胆管造影 (ERCP) 可为胰胆管系统提供一个清晰的动态影像. 准确地反映出胆管的解剖 充盈缺损 梗阻部位 梗阻长度等信息 超声内镜对肝胆系统也具有很好的分辨扫描功能 病房常规硬件配备病房常规设备应包括 : 多功能监护仪 中心供氧系统及输液泵等 微创消融治疗设备临床上常用的热消融包括射频消融 (RFA) 和微波消融 (MWA) 射频仪 微波治疗仪 高能聚焦超声刀均可用于肝癌的治疗 其他的治疗设备其他的治疗设备还包括介入治疗设备 ; 放疗设备如钴 60γ 射线 ( 伽玛刀 ) 电子直线加速器的 X 射线 高能射线等 1.4 建立与诊疗规范化相匹配的肝病医生培训机制 培训起点要求 : 医学院校临床医学本科毕业 ( 或大学专科临床医学毕业但后来获得了临床医学硕士或临床医学博士学位 ) 已经取得执业医师资格证书( 临床类别, 内科专业 ), 并且已经完成了内科住院医师第一阶段 (3 年 ) 规范化培训 培训师资基本配置 : 具有高级或副高级职称的临床医生 2 名以上, 具有中级职称的临床医生 3 名以上 具有临床科研设计及实验室研究背景的中高级科研人员各 1 名 具有肝脏影像学 肝脏病理学专业的临床医生各 2 名以上 负责肝病医生培养的教学干事 1 名 培训教材 : 最新版本的国内外权威肝脏病学教科书 ( 如 Sherlock DS, et al. Diseases of the Liver and Biliary System;Schiff L, et al. Diseases of the Liver; 王宝恩, 等. 现代肝脏病学 ; 姚光弼, 等. 临床肝脏病学 ; 梁扩寰, 等. 肝脏病学 等); 国内外最新版的指南 共识 诊断标准及专家意见 ; 国内外主 10

11 流杂志 ( 如 NEJM Lancet JAMA Ann Intern Med Gastroenterology Hepatology J Hepatol Liver International J Gastroenterol & Hepatol Hepatol Int North Am Clin in Liver Dis Seminors in Live Dis 中华肝脏病杂志 临床肝胆病杂志 肝脏 中华传染病杂志 和 中国病毒学杂志 等 ) 上发表的最新临床研究结果 重要文献综述 系统综述和荟萃分析等 ; 国内外主流肝病学会的网站如 AASLD EASL APASL IASL 及中华医学会肝病学分会的网站及其所发布的客户端应用软件 培训方式 : 临床实践, 包括门诊 病房的直接诊疗活动, 如病历书写 查房 会诊, 诊疗操作等 每周 1 次教学查房 临床影像读片会 临床病理读片会 ; 每 2 周 1 次疑难病历讨论会和杂志俱乐部 (Journal Club); 每月 1 次专题讲座 ( 内容围绕以上基本知识和基本技能, 应参阅国内外最新进展或最新文献 ) 核心肝脏病学知识 : 肝脏病学简史, 肝脏的基本结构和主要生理功能, 肝功能试验的意义及肝功能试验异常的鉴别诊断, 黄疸和胆汁淤积的鉴别诊断, 门脉高压症的鉴别诊断, 腹水的鉴别诊断, 上消化道出血的鉴别诊断, 肝脏占位性病变的鉴别诊断 ; 急性病毒性肝炎的诊断和治疗, 慢性病毒性肝炎的诊断和治疗, 药物性肝损害, 酒精性肝病, 非酒精性脂肪肝, 自身免疫性肝脏疾病, 胆汁淤积性肝病, 遗传代谢性肝脏疾病, 血管异常性肝病 ; 肝脏疾病的全身表现, 全身疾病的肝脏表现, 妊娠期肝脏疾病, 儿童期肝脏疾病, 肝脏疾病患者的 ICU 问题, 肝脏疾病患者的非肝脏手术问题, 肝移植围手术期内科问题及术后长期管理 核心临床技能 : 熟练掌握肝脏内科专科病史 体检及病例书写, 掌握肝胆系超声 上消化道内镜检查 肝组织活检 腹水穿刺 腹水回输及肝脏支持系统的基本操作 肝脏疾病的实验室检查 : 通过学习熟悉肝脏相关生化学 病毒学 免疫学 细胞和分子生物学实验室检查基本原理和方法, 熟练掌握其临床意义和诊断效能 肝脏疾病的影像学诊断技能 : 学习并初步掌握肝脏超声显像 瞬时弹性成像检查的基本操作及结果解读, 熟悉肝胆系统 CT MRI 检查的基本原理, 掌握肝脏弥漫性病变 占位性病变 胆管系统及血管系统病变的典型影像学表现及其鉴别诊断 肝脏疾病的病理学诊断 : 熟练掌握肝组织活检病理学检查的适应证 禁忌证 ; 熟悉常见感染 免疫 代谢 遗传 发育异常等弥漫性肝胆系统疾病和血管异常及良性和恶性肿瘤的组织学特点 临床思维 循证医学理念 : 通过理论学习和案例分析, 特别是通过实践, 逐步培养系统全面 步骤清晰 逻辑严谨的临床思维能力, 从而掌握少见或疑难肝脏疾病的诊断程序 了解循证医学的基本理念并应用于日常临床诊断和治疗决策, 从而实现临床诊疗的规范化 临床科研设计 论文写作 口头表达及科研诚信 : 熟悉临床科研设计的基本原理和药物临床试验管理规范 (GCP) 的基本原则, 了解开展临床科研的基本过程和保障临床科研质量的关键环节 ; 掌握临床科研论文撰写和专业会议口头报告的基本技巧 完成至少一项临床研究, 争取在国际 全国或省市级学术年会上交流, 并最终发表在国内外专业期刊上 熟悉科研诚信或科研操守的基本要求, 从国内外典型案例了解署名不当 重复发表, 抄袭 剽窃他人成果, 以及伪造科研数据等科研失信 学术不端或学术腐败行为的危害性 职业精神 医学伦理 医学法规及利益冲突管理 : 熟悉新世纪医学职业精神和现代医学伦理的基本原则, 重视对患者及其家属的人文关怀 ; 了解肝脏疾病的社会负担和医疗行为对社会学的影响 ; 依法执业 严格自律 理性维权 ; 了解并遵守商业利益冲突管理的基本原则, 避免商业贿赂行为的危害和严重后果 学科建设及团队管理 : 了解肝脏病学科建设的基本要求 学科规划要点和团队建设和管理的基本知识和技巧 11

12 培训效果评估 : 评估内容包括知识 技能和态度 采用 360 度评估方式, 在各阶段采取笔试 口 试 实际操作及背靠背评估相结合 ; 通过设计标准的表格或问卷, 由上级医生评估, 同级医护人员评估, 带教见习生 实习生 研究生 住院医生及进修生评估, 患者及其家属评估 1.5 肝病的规范化治疗所谓规范化治疗是指在医疗行为中, 由国家认可和指定的机构组织相关专业资深人员, 根据循证医学证据及长期的实践经验制订的就某种疾病的治疗指南和流程, 从而指导医生进行疾病的治疗和管理 目前国际上得到广泛认可 并对肝病管理做出重大贡献的肝病学会主要包括美国肝病学会 (AASLD) 欧洲肝病学会 (EASL) 亚太肝病学会(APASL) 等 医学是一个不断发展的科学, 新的理论 新的药品 新的技术的出现使医疗技术及治疗效果不断提高 鉴于此, 各学会均会根据研究的进展定期进行指南的制订和更新, 以期全球广大临床医生能够及时了解新的治疗策略, 进一步加强疾病的管理能力 肝病是一种复杂 不断进展的疾病 治疗起点的选择 初始用药 治疗过程中方案的调整及停药的时机是组成肝病治疗方案的重要环节, 任一环节出现失误即可能使治疗效果受到影响 因此, 在肝病, 尤其是病毒性肝病的治疗过程中, 根据指南的建议进行规范化治疗是有效治疗肝病的关键 然而医生的用药策略会受多种因素的影响 Lee 等对亚太及中东的 34 个国家的共 508 名医生进行调研, 主要调查影响肝病医生选择乙肝抗病毒治疗方案的因素, 以及医生对 APASL 乙肝诊治共识的执行情况 参与调研的医生中, 中国医生占 43.3% 该项研究结果显示: 药物效果及价格是医生选择初始用药时最常考虑的重要因素, 相比之下, 耐药性在药物选择时并不被经常考虑到 调查还发现, 仅 50%-60% 的医生能够根据 APASL 共识推荐的方案进行乙肝抗病毒治疗 ( 选择适应症 初始用药 停药时机等 ) 此次编写的 中国肝病诊疗管理规范 白皮书, 除了对肝病规范化的诊疗体系和制度进行详细的阐述外, 还组织全国多名顶级肝病领域的专家, 融合提炼 AASLD EASL APASL 相关指南或共识的诊疗建议, 并结合我国的国情, 提出肝病规范化诊疗的建议 中国肝病诊疗管理规范 白皮书第一册主要包括肝病规范化的诊疗体系 制度 评选标准 示范办法, 以及乙肝 其他肝病将在之后的分册中展现 1.6 建立规范化诊疗的患者教育管理体系肝病患者的教育管理是随着医学模式转变而兴起的新型医疗管理模式 对肝病患者尤其是对慢性肝病患者的教育和管理有利于加强医患沟通, 为肝病患者提供科学 规范 正确的治疗和健康生活指导, 对提高肝病患者的治疗依从性 疗效和生活质量等具有重要意义 肝病患者的特点患者教育旨在提高患者的疾病知识和健康意识, 使患者能主动积极地采取健康的生活方式, 提高患者对疾病治疗的依从性, 最终提高患者的健康状况和医疗质量 但患者教育和传统意义上的教育不一样, 在实施患者教育的过程中, 既要充分考虑普遍意义上的教育方式, 在应用到实际情况中更要结合不同疾病的特点赋予相应的教育思维 就目前我国最主要的两种肝病患者群 传染性肝病患者和非传染性肝病患者来说, 针对患者的特点进行教育, 才能起到事半功倍的效果 传染性肝病患者特点 : 病情易反复, 抗病毒疗程长, 许多患者对于抗病毒治疗的目标认知不全面 不准确, 从而导致对抗病毒治疗的依从性差 同时, 由于担心外界的歧视, 传染性肝病患者通常不希望别人知道自己的病情, 因此, 在进行患者教育及资料的发放时就应该注意保密性 12

13 非传染性肝病患者特点 : 起病隐匿, 病程较长, 临床表现轻微或不典型, 多与其他疾病并存, 化验检 查肝功能正常或轻度异常, 易被忽视 患者对自身病症缺乏了解, 再加上不正确的生活方式, 往往不能收 到满意的治疗效果 患者教育的管理及形式 医院的组织管理 : (1) 院方应有院领导负责患者教育的组织管理, 并有专人负责对实施过程的管理 (2) 建立肝病个案管理系统或门诊随访管理系统 (3) 安排专职护士负责随访及患者教学日常工作跟进, 并定期进行考核及培训 (4) 提供健康教育资料摆放窗口, 定期更新患者教育资料内容 构建立体化宣传教育网络 : (1) 建立主动干预的机制 : 设置健康管理员岗位, 对患者进行定期的电话随访, 督促患者坚持健康的生活方式和治疗, 及时发现患者的不良状况并进行积极处理 (2) 在门诊及病房内设立病员图书馆, 放置有关疾病知识的小手册 在病房周围张贴有关疾病知识的墙报 (3) 每周开展小型患者教育会 对象为住院患者, 地点在病房示教室 教育形式主要有讲课 咨询和观看动画等 (4) 不定期开展大型患者教育系列讲座 对象为曾住院的出院患者及有意愿的门诊患者 (5) 组织肝病病友联谊会 ( 适用于依从性好的慢性肝病 肝硬化 肝癌患者及家属 ) (6) 利用现代网络技术, 进行疾病相关知识的宣教 (7) 社会义诊及发放肝病知识资料 ( 适用于社会人群 ) 13

14 2.1 建立肝病规范化诊疗示范基地 示范医院入选标准 第二章肝病规范化管理模式推广 肝病规范化诊疗示范基地是在中国医院协会的主导下, 在全国范围内遴选开展肝病规范化管理工作有较好 基础的医院作为示范基地, 向周边医院推广肝病规范化诊疗的经验, 以全面提升我国肝病规范化管理水平 符 合下列条件的肝病专科医院及综合医院的肝病科可申请参加评选 一规模及硬件配备具有独立的肝病门诊必需条件传染病专科医院 1 中心 / 专科规模具有独立的肝病病房 ( 开展程度不限 ) 综合医院肝病科具有 MDT 模式的门诊必需条件和病房 ( 开展程度不限 ) 医技科室整体实力强, 设备设施满足需要 :B 超 CT MRI 2 支撑相关辅助科室能够分子诊断实验室需满足至少 6 项条件满足专科发展需要病理科瞬时弹性成像仪内镜诊疗室 DSA 3 中心 / 专科管理病区整洁, 管理有序必需条件认真执行肝脏相关病种国家有关诊疗技术操作规范必需条件二医疗技术队伍具有高级专业技术职务 4 学科充分了解肝病规范化诊疗的意义, 制定相关的制度及必需条件带头人方案, 积极争取医院的支持, 促进肝病规范化诊疗的真正落实技术具有一定的肝病规范化诊疗能力 5 团队具有危重症诊治及护理能力必需条件对中青年医师进行科室核心技术的培养和锻炼三专科特色建立较为完善的 MDT 制度 6 学科管理在学科管理方面具有值得推广的特色和经验有一项符合即可建立病毒性肝炎的筛查及转诊制度 7 专业优势在肝病的某一亚科的诊治方面具有突出的优势四示范培训 8 开展肝病规范化诊疗培训 ( 院内或区域内医院 ) 有一项符合即可 9 具有针对其他医院医生的定点教学项目 示范医院评审标准 (1) 本标准根据医院特征 ( 肝病专科医院 综合医院 ) 共分 2 套评分系统, 每套评分系统总分为 100 分 (2) 肝病专科医院及综合医院不重叠评分 14

15 一 诊疗制度共 30 分 综合医院 传染病专科医院 序号检查内容 项目 评分检查内容 项目 评分 1 建立病毒性建立健康管理和体检 建立病毒性建立健康管理和体检 肝炎的筛查相关的病毒性肝炎筛查 4 肝炎的筛查相关的病毒性肝炎 5 及转诊制度及转诊制度 及转诊制度筛查及转诊制度 建立门诊病毒性肝炎的筛查建立门诊病毒性肝炎的 4 及转诊制度筛查及转诊制度 5 建立病房病毒性肝炎的建立病房病毒性肝炎的 4 筛查及转诊制度筛查及转诊制度 5 具有独立的肝病门诊 4 门诊建立多科学联合诊疗门诊 4 具有独立的肝病门诊 5 院内 2 2 建立规范化常态定期协同会诊建立规范化建立多学科协作诊疗制度病房会诊制度网络诊疗制度病房的诊疗模式 2 会诊 5 定期的病例讨论制度 3 建立多学科融合辅助科室协作制度 3 的诊疗模式 5 二 示范能力共 10 分 3 开展肝病规范化诊疗培训 ( 院内或区域内医院 ) 5 4 具有针对其它医院医生的定点教学项目 5 三 肝病规范化诊疗执行情况 ( 详见各分册 ) 共 40 分 四 建立患者教育体系共 20 分 5 建立患者随访系统 10 6 具有明确的患者教育项目及途径 示范医院考核办法评审团组成 : 在中国医院协会及卫生计生委医政司的协调组织下, 组建中国肝病示范基地评审团, 该评审团由肝病领域的医学专家 (50%) 及医院管理领域的专家 (50%) 组成 考核事项 : (1) 在入选的项目医院中选拔符合条件的医院作为肝病示范基地 (2) 定期对已挂牌的示范基地进行复核 时间安排 : (1) 示范基地的评审 : 每年预计评审 2 轮, 分别于 6 月底前及 12 月底前完成 (2) 示范基地的复核 : 挂牌后 3 年内根据 示范基地评审标准 对已挂牌的医院进行复核 考核流程 : 15

16 2.2 基地示范方法 学术交流活动目的 : 将国际及国内的最新的科研成果 治疗方案传递给项目医院甚至更基层医院的医生 活动方式 : (1) 定期举办学术交流会议 : 研讨并将最新的学术成果或国际上最新的诊疗方案传递给相对高层次的临床医生 (2) 肝病培训班 : 示范基地组织专家定期举办培训班, 通过集中授课将最新的学术成果或国际上最新的诊疗方案传递给项目医院甚至是区域内基层医院的医生 管理经验交流活动目的 : 加强医院管理者及肝病相关科室主任对肝病一体化诊疗重要性的认识, 促进规范化诊疗体制的建立 活动方式 : (1) 院长论坛 : 在中国医院协会的组织下定期举办院长论坛, 学习国内外肝病的管理经验, 探讨并分享中国肝病规范化诊疗示范基地的组织或人文管理经验 (2) 肝病中心主任经验交流会 : 示范基地组织区域内肝病相关科室主任开展经验交流会, 加强肝病规范化诊疗意识, 建立符合本院特色的肝病规范化诊疗模式 16

17 2.2.3 协助医生培养活动目的 : 以示范基地为中心, 加强区域辐射和技术引领, 将肝病规范化诊疗的理念或诊疗策略传递给各层次医生, 促进医生肝病知识的加强及诊疗技术的提高 活动方式 : (1) 医生继续教育 : 制作 肝病规范化诊疗 课件, 通过学习班或网络等方式向医生传递肝病诊疗策略 (2) 院际交流 : 示范医院通过下列方式对项目医院或区域内其他医院的医生进行培训 1 进修班 : 学习方式可包括 教学查房 疑难病例讨论 科内学习授课 2 远程会诊 : 通过网络平台支持技术进行疑难病人远程会诊, 合理利用医疗资源, 实现患者的有效分流, 协助项目医院开展肝病规范化诊疗 3 专业协助 : 示范基地定期派出医护专家到项目医院进行查房和指导 (3) 院内开展肝病规范化诊疗培训 : 示范基地采用科务会等方式对医务人员进行培训 患者教育互通活动目的 : 将疾病管理理念传递给更多的患者 ; 帮助项目医院减少医患矛盾, 增加患者治疗的依从性 活动方式 : (1) 活动共享 : 项目医院或意向医院建立患者数据库, 并与本区域示范基地建立共享平台 项目医院或意向医院组织患者定期参加示范医院举办的患者教育活动 (2) 患教资料直邮 : 示范医院定期向本示范基地及所辐射项目医院的患者直邮患教资料等 17

18 第二卷 第三章乙型病毒性肝炎 3.1 总论近 20 年来, 随着病毒性肝炎有效治疗药物的开发以及诊断治疗技术的提高, 其诊疗领域发展非常迅速 同时, 在不断有循证医学数据出台的基础上, 临床治疗方案不断得到改进并完善 慢性乙肝是一个全球性的公共卫生问题, 在我国乙肝的流行及危害更为严重 为规范并指导慢性乙肝的临床管理, 全球各大肝病学会都会定期进行指南的更新 为了更好地实现肝病规范化的诊疗, 我们在汇总分析 AASLD EASL 和 APASL 等相关指南和共识的基础上, 结合中国的现状, 制订了慢性乙肝规范化诊疗白皮书, 旨在帮助医生在慢性乙肝诊断和治疗中做出合理决策, 但不是强制性标准, 也不可能包括或解决肝病诊治中的所有问题 因此, 临床医生在面对某一患者时, 应在充分了解有关疾病的最佳临床证据 认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上, 根据自己的专业知识 临床经验和可利用的医疗资源, 制订全面合理的诊疗方案 3.2 急性乙型病毒性肝炎 流行病学急性乙肝发生率和慢性 HBV 感染发生率有平行关系 目前我国 HBsAg 携带率为 7.18%, 属于中等偏上流行地区 (8% 以上为高流行区 ) 急性乙肝主要为散发, 特殊情况可以爆发, 如输血后急性 HBV 感染等 有家庭聚集现象 乙肝疫苗的应用使急性乙肝的发病率明显下降 在美国, 急性 HBV 感染的报告发病率自 1990 年以来开始下降, 由每 8.5/10 万至 2005 年的 1.8/10 万 在美国, 成年人是乙肝主要发病人群, 其中 岁人群中发生率为 3.6/10 万, 而小于 15 岁人群为 0.03/10 万 最常见的风险因素是性接触 ( 与已知 HBV 感染者的性接触 多个性伴侣及男性与男性性交 ) 和注射毒品 据 2010 年我国疾病预防和控制中心 (CDC) 数据显示, 我国急性乙肝发病率从 2005 年的 7.5/10 万下降到 2010 年的 5.6/10 万, 按照年龄组分析,15 岁以下急性乙肝发病率从 2005 年的 1.23/10 万下降到 2010 年的 0.46/10 万, 急性乙肝发病率最高为 岁年龄组人群 (4.84/10 万 /10 万 ) 症状及病程转归急性乙肝潜伏期为 1-6 个月 临床上急性乙肝可分为急性黄疸型和急性无黄疸型 (1) 急性黄疸型乙肝 : 分为 3 期, 病程 2-4 个月 黄疸前期 : 主要是胃肠道症状, 如厌油 食欲减退 恶心 呕吐 腹胀及右上腹不适等, 常常疲乏无力, 部分患者可有发热, 伴或不伴血清病样表现, 如关节痛 荨麻疹 血管神经性水肿 皮疹等 后期可以出现尿黄 黄疸期 : 此期主要表现是黄疸, 包括尿黄 巩膜和皮肤黄染, 消化道症状和乏力等表现继续存在, 但常常可减轻 查体可有肝肿大伴触压痛, 或肝区叩痛, 也可出现脾肿大 患者可以有淤胆性黄疸的表现, 如灰白色大便, 皮肤瘙痒等 此期化验检查 ALT 和 AST 明显升高, 胆红素升高, 尿胆红素和尿胆原阳性 18

19 恢复期 : 症状逐渐缓解, 黄疸逐渐消退 急性黄疸型乙肝症状相对较重, 但其病情随时间的推移 对症治疗, 大多会完全康复, 很少转为慢性乙肝 约 1% 病人发展为暴发型肝炎 ( 急性重型肝炎, 急性肝衰竭 ) 或亚急性重型肝炎 ( 亚急性肝衰竭 ) (2) 急性无黄疸型乙肝症状 : 多数临床症状体征较轻, 甚至完全没有任何症状 无黄疸, 病程较短 由于免疫应答较弱, 慢性化发生率相对高 诊断急性乙肝诊断标准 : 1 近期出现的其他原因无法解释的乏力 消化道症状, 可有尿黄 巩膜和皮肤黄染 2 肝生化学检查异常, 主要是血清 ALT 和 AST 升高, 可有血清胆红素升高 3HBsAg 阳性 4 有明确的证据表明 6 个月内曾检测血清 HBsAg 阴性 5 抗 -HBc IgM 阳性 1:1000 以上 ( 标准检测试剂 ) 6 肝组织学符合急性病毒性肝炎改变 7 恢复期血清 HBsAg 阴转, 抗 -HBs 阳转 同时符合 1 3 项或 2 3 项可诊断为 疑似病例, 确诊病例为 疑似病例 +4 或 5 或 6 或 7 项 治疗主要是对症和支持治疗, 强调卧床休息, 给予清淡易消化且营养丰富的饮食, 充足的 B 族维生素及维生素 C 进食过少及呕吐者应静脉补充热量, 可以每日应用 10% 葡萄糖 ml, 并根据病情加入水溶性维生素及 10% 氯化钾等 可以应用保肝药物, 如甘草酸制剂等 由于大部分病人 (90% 以上 ) 为自限过程, 因此不需要常规抗病毒治疗, 但对于部分重度或迁延 有重症倾向者, 若 HBV DNA 阳性则可以应用核苷 ( 酸 ) 类似物抗病毒治疗 主要参考文献 1. Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine, 2009, 27: Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part Ⅱ: immunization of adults. MMWR Recomm Rep, 2006, 55 (RR-16) : 1-33, E 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2010 版 ) [J]. 中国病毒病杂志, 2011, 1(1): 崔富强, 王富珍, 吴振华, 等, 中国 年报告乙型病毒性肝炎发病分析 [J]. 中国疫苗和免疫, 2011,17 (6): 王贵强, 贾继东, 庄辉, 等, 卫生部 乙型肝炎诊断标准 年. 3.3 慢性乙型病毒性肝炎 流行病学 HBV 感染呈世界性流行, 但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大 据世界卫生组织报道, 全球约 20 亿人曾感染过 HBV, 其中 3.5 亿人为慢性 HBV 感染者, 每年约有 100 万人死于 HBV 感染所致的肝衰竭 肝硬化和肝细胞癌 (HCC) 2006 年全国乙肝血清流行病学调查结果表明, 我国 1-59 岁一般人群 HBsAg 携带率为 7.18%,5 岁以下儿童的 HBsAg 携带率仅为 0.96% 据此推算, 我国现有的慢性 HBV 感染者约 9300 万人, 其中慢性乙肝患者约 2000 万例 症状和体征 19

20 肝脏是沉默的器官, 慢性乙肝可全无症状而发展为肝硬化, 有些症状往往是非特异的 最常见的症状是疲乏, 休息后也不恢复 ; 食欲减退在轻度和中度慢性乙肝患者中并不普遍, 程度也多轻微 ; 肝区疼痛常见, 尤其是顾虑较多的病人 上述症状只有在检出 HBsAg 后才能赋予特定的意义 亚临床黄疸虽无巩膜黄染, 但血清胆红素可有轻度增高 典型症状如黄疸 食欲不振和恶心 呕吐, 可见于肝炎恶化和失代偿性肝硬化, 一般慢性乙肝较少见 体征 : 部分病人存在肝肿大及 / 或脾肿大 ; 初诊时仅在少数病人发现蜘蛛痣, 典型的蜘蛛痣常标志慢性化的程度或病变的进展 临床诊断既往有乙肝病史或 HBsAg 阳性超过 6 个月, 现 HBsAg 和 ( 或 )HBV DNA 仍为阳性者, 可诊断为慢性 HBV 感染 根据 HBV 感染者的血清学 病毒学 生化学试验及其他临床和辅助检查结果, 可将慢性 HBV 感染分为 : (1)HBeAg 阳性慢性乙肝 : 血清 HBsAg HBeAg 阳性 抗 -HBe 阴性,HBV DNA 阳性,ALT 持续或反复升高, 或肝组织学检查有肝炎病变 (2)HBeAg 阴性慢性乙肝 : 血清 HBsAg 阳性,HBeAg 持续阴性, 抗 -HBe 阳性或阴性,HBV DNA 阳性,ALT 持续或反复异常, 或肝组织学检查有肝炎病变 实验室检查 生化学检查 (1) 血清 ALT 和 AST: 血清 ALT 和 AST 水平一般可反映肝细胞损伤程度, 最为常用 (2) 血清胆红素 : 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关, 但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别 肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高, 每天上升 1 倍正常值上限 (ULN), 可 10 ULN; 也可出现胆红素与 ALT 和 AST 分离现象 (3) 血清白蛋白 : 反映肝脏合成功能, 严重慢性乙肝 肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降 HBV 血清学检测 HBV 血清学标志包括 HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 和抗 -HBc- IgM HBsAg 阳性表示 HBV 感染 ; 抗 -HBs 为保护性抗体, 其阳性表示对 HBV 有免疫力, 见于乙肝康复及接种乙肝疫苗者 ;HBsAg 转阴且抗 -HBs 转阳, 称为 HBsAg 血清学转换 ;HBeAg 转阴且抗 -HBe 转阳, 称为 HBeAg 血清学转换 ; 抗 -HBc IgM 阳性提示 HBV 复制, 多见于乙肝急性期, 但亦可见于慢性乙肝活动期 ; 抗 -HBc 总抗体主要是抗 -HBc IgG, 只要感染过 HBV, 无论病毒是否被清除, 此抗体多为阳性 HBV DNA 基因型和突变检测 (1)HBV DNA 定量检测 : 可反映病毒复制水平, 主要用于慢性 HBV 感染的诊断 治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断 HBV DNA 的检测值可以 IU/ml 或拷贝 /ml 表示, 根据检测方法的不同,1IU 相当于 5-6 拷贝 (2)HBV 基因分型和耐药突变株检测 : 常用的方法有 :1 基因型特异性引物 PCR 法 ;2 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP);3 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA);4 基因序列测定法等 其中基因型特异性引物 PCR 法和 RFLP 临床已经很少用 慢性乙肝的治疗目标 HBV 复制是肝脏损害和疾病进展的关键, 在慢性乙肝的治疗中, 持续的病毒抑制是最重要的 因此, 慢 20

21 性乙肝治疗的首要目标是持久地抑制病毒复制, 以降低病毒的传染性及致病性, 从而减少肝组织的损伤 在临床上, 治疗的短期目标是达到 HBeAg 血清学转换和 / 或 HBV DNA 抑制 ALT 复常的初始应答, 预防肝功能失代偿的发生, 并确保持久应答, 以降低治疗中 / 后肝脏炎症和纤维化的发生 治疗的最终目标是预防肝功能失代偿, 减少或预防疾病进展至肝硬化和 / 或 HCC, 以延长存活时间, 提高生活质量 治疗慢性乙肝治疗主要包括抗病毒 免疫调节 抗炎和抗氧化 抗纤维化和对症治疗, 其中抗病毒治疗是关键, 只要有适应证, 且条件允许, 就应进行规范的抗病毒治疗 目前批准治疗慢性乙肝药物的长期疗效均不确定, 因此, 在决定抗病毒治疗前, 患者的年龄 肝病的严重程度 持久应答的概率 发生耐药的可能性 毒副作用及并发症的发生均需认真考虑 干扰素 胸腺素 -α 拉米夫定(LAM) 阿德福韦酯(ADV) 恩替卡韦(ETV) 替比夫定(LdT) 替诺福韦酯 (TDF) 虽均可用于无肝功能失代偿患者的初始治疗, 但以干扰素为基础的治疗通常应用于年轻患者 ETV 和 TDF 则是优选的核苷 ( 酸 ) 类似物 (NAs) ( 一 ) 干扰素治疗 1. 普通 IFN α:3-5 MU, 每周 3 次或隔日 1 次, 皮下注射, 一般疗程为 6-12 个月 如有应答, 为提高疗效亦可延长疗程 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程 ; 如治疗 6 个月仍无应答, 可根据 RGT(Response Guided treatment) 策略改用或联合其他抗病毒药物 2. 聚乙二醇干扰素 (Peg IFN α-2a 和 Peg IFN α-2b): Peg IFN α-2a 180μg( 如用 Peg IFN α-2b, μg/kg 体重 ), 每周 1 次, 皮下注射, 疗程 1 年 疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 ( 二 ) 核苷 ( 酸 ) 类似物 (NAs) 治疗 1. 目前已应用于临床的抗 HBV 的 NAs 有 5 种, 我国已上市 4 种, 分别为 : 拉米夫定 (LAM):100 mg, 每日 1 次口服 阿德福韦酯 (ADV):10 mg, 每日 1 次口服 恩替卡韦 (ETV):0.5 mg, 每日 1 次口服 替比夫定 (LdT):600 mg, 每日 1 次口服 2. 对既往未接受过 NAs 治疗的患者, 应选择强效 高耐药基因屏障的口服抗病毒药物 亚太 欧洲和美国肝病学会的慢性乙肝诊疗指南或共识均推荐,NAs 初治患者应选择强效 高耐药基因屏障的抗病毒药物, 即 ETV 和 TDF 作为优选单药治疗 我国指南也建议 : 如条件允许, 初始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 初始选择高耐药基因屏障药物, 不仅能降低耐药的发生, 减少耐药相关的并发症, 同时毋需在治疗前进行基因型耐药检测, 减少治疗监测的次数, 并降低挽救治疗的需求和节省相关医疗成本 我国目前上市的高效 低耐药药物为 ETV, 其用法为 :0.5mg, 每日 1 次口服 在达到 HBV DNA 低于检测下限 ALT 复常 HBeAg 血清学转换后, 再巩固至少 1 年 ( 经过至少 2 次复查, 每次间隔 6 个月 ) 仍保持不变 且总疗程至少已达 2 年者, 可考虑停药, 但延长疗程可减少复发 替诺福韦酯 (TDF),300mg 每日 1 次口服, 治疗监测同 ETV, 但需要监测肾功能 3. 对既往或正在接受 LAM ADV 和 LdT 治疗的患者, 应根据治疗中应答情况进行个体化治疗,NAs 治疗过程中早期病毒学指标可预测远期疗效, 特别是 24 周 HBV DNA 的水平可以预测治疗 2-4 年的疗效 因此, 国内外专家提出有关 NAs 治疗的 路线图概念, 根据治疗 24 周 HBV DNA 水平优化治疗方案, 以提高远期 21

22 疗效, 降低耐药的发生 我国专家的前瞻性随机对照试验 (EFFORT 研究,NIH 注册号 :NCT ) 在国际上首次验证了 路线图概念, 该研究结果显示 : 经过 76 周抗病毒治疗后, 优化治疗组的疗效显著优于标准治疗组 ( 病毒学应答 :74.0% vs. 61.1%,P=0.001; 耐药 :1.4% vs. 11.4%,P<0.001) 路线图概念 的主要优点是为接受低耐药屏障药物治疗的患者的监测和管理提供了综合指导, 但其临床长期治疗的耐药发生率仍高于 ETV 和 TDF 4. 考虑到目前 LAM ADV 和 LdT 抗乙肝病毒单药治疗的总体疗效不佳, 有专家认为应借鉴艾滋病及丙肝联合抗病毒治疗的成功经验, 对于慢性乙肝患者采用初始联合治疗的方案, 以减少耐药性产生和提高抗病毒治疗疗效 然而, 目前对于初始联合治疗是否优于单药治疗, 仍无确切的高级循证医学证据证实, 且与单药治疗相比, 目前的研究显示, 联合治疗在增加疗效或改善临床预后方面并未表现出期望的优势 尤其是考虑到近年来高效低耐药药物的相继上市, 使用 ETV 和 TDF 单药治疗即可达到持续抑制病毒复制, 耐药发生率低的目的 目前初始联合治疗在欧美主要治疗指南并不推荐作为一线治疗方案, 在中国也存在较多的学术争论 5. 耐药患者的处理 : 见相应主要指南 随访治疗结束后, 不论有无治疗应答, 停药后半年内至少每 2 个月检测 1 次 ALT AST 血清胆红素( 必要时 ) HBV 血清学标志和 HBV DNA, 以后每 3-6 个月检测 1 次, 至少随访 12 个月 随访中如有病情变化, 应缩短随访间隔 对于持续 ALT 正常且 HBV DNA 阴性者, 建议至少每 6 个月进行 HBV DNA ALT AFP 和超声显像检查 对于 ALT 正常但 HBV DNA 阳性者, 建议每 3 个月检测 1 次 HBV DNA 和 ALT, 每 6 个月进行 AFP 和超声显像检查 ; 必要时应做肝组织学检查 HBeAg 阳性慢性乙肝患者管理流程 22

23 HBeAg 阴性慢性乙肝患者管理流程 主要参考文献 1. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection natural history and clinical consequences [J]. N Engl J Med, 2004, 350: World Health Organization. Hepatitis B. (Revised August 2008) Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination [J]. Vaccine, 2009, 27: Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during in China [J]. J Infect Dis, 2009, 200: Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China [J]. Chin Med J (Engl), 2009, 122: Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. A randomized controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone [J]. Ann Intern Med, 2005, 142: 乙型肝炎病毒耐药专家委员会. 乙型肝炎病毒耐药专家共识 [J]. 中华实验和临床感染病杂志, 电子版, 2008, 2 (1): 乙型肝炎病毒耐药专家委员会. 乙型肝炎病毒耐药专家共识 : 2009 年更新 [J]. 中华实验和临床感染病杂志, 电子版, 2009, 3 (1): Keeffe EB, Dieterich DT, Pawlotsky JM, et al. Chronic hepatitis B: preventing, detecting, and managing viral resistance [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(3): Sun J, Yuan Q, Xie Q, et al. Baseline quantitative hepatitis B core antibody is the strongest predictor for 2-year HBeAg seroconversion in HBeAg positive CHB patients treated with telbivudine alone or combined with Adefovir. Hepatology; 58 (4) (Suppl), 701A. 3.4 乙型肝炎相关肝硬化 自然史慢性乙肝每年进展为肝硬化的比例为 2.1%-6%, 而年龄 男性 病毒复制 HBV 基因型 C 以及肝脏炎症坏死的长期存在均为肝硬化发生以及进一步进展为失代偿或肝癌的危险因素 代偿期 HBV 相关性肝硬化患者中每年有 3%-5% 发生黄疸 腹水 肝性脑病或食管胃底曲张静脉破裂出血 病毒的复制是影响进展的重要因素之一 在 HBV 复制的代偿期肝硬化患者中, 每年有 4% 进展为失代偿期肝硬化, 而非活动性肝硬 23

24 化者中仅为 1% 一旦发展成为肝硬化, 其发生肝癌的风险明显增加 代偿期肝硬化患者每年发生肝癌的比率在亚洲人为 3%-8%, 而欧洲人为 1.5%-2% 就预期寿命而言, 代偿期 HBV 相关性肝硬化的 5 年生存率为 80%-85% HBeAg 或 HBV DNA 阳性者比阴性者 5 年生存率明显升高 (>95% vs. 60%-72%) 然而一旦发生失代偿, 其 5 年生存率降至 14%-88% 发病机制肝硬化的本质为肝实质细胞破坏 弥漫性纤维组织肝脏沉积 再生结节形成以及血管结构改变 HBV 感染后, 通过诱导免疫应答使肝细胞凋亡或坏死 大量的肝实质细胞破坏后, 导致肝脏结构发生改变 而肝实质损伤后, 肝细胞 内皮细胞 库普弗细胞及血小板释放血小板衍生因子 (PDGF) 血管内皮生长因子 (VEGF) 成纤维细胞生长因子(FGF) 和转化生长因子 -β(tgf-β) 等纤维化相关的细胞因子, 从而活化肝星状细胞 (HSC) HSC 激活是肝纤维化发生的中心环节 HSC 本身能分泌部分细胞因子如 TGF-β, 从而对自身激活产生正反馈作用, 进一步诱导其活化 [10] 静止的 HSC 活化后成为肌成纤维样细胞, 大量分泌 I III 和 IV 型胶原等细胞外基质 (ECM), 而同时肝脏对 ECM 的降解相对或绝对不足, 导致大量的 ECM 在肝脏沉积, 导致肝纤维化 同时,I III 型胶原在血窦内皮下沉积, 形成连续的基底膜, 即血窦毛细血管化 肝血窦毛细血管化后导致肝细胞微绒毛消失 内皮细胞的窗口减少, 导致肝细胞与血窦之间的物质交换减少, 引起肝细胞合成和代谢功能障碍 同时因肝脏微循环阻力增加, 引起门脉高压 HBV 感染引起肝细胞慢性炎症和坏死能诱导肝细胞再生, 然而这种情况下再生的肝细胞形态偏离正常 在组织学上, 再生的肝细胞不按正常的单层细胞索呈放射状排列, 而是形成结构紊乱的 2 层或 2 层细胞以上的厚肝板, 周围有 ECM 包绕, 即为再生结节 再生结节形成后, 汇管区和中央静脉之间形成桥接, 从而使小叶间肝动脉及门静脉的血流绕开肝血窦系统, 流入到中央静脉附近的肝血窦或直接汇入中央静脉, 从而导致肝内门体分流 临床表现肝硬化代偿期可无明显症状, 也有部分患者出现乏力 食欲不振 体重减轻 腹胀 腹泻等症状 ; 男性可有性欲减退, 女性可有月经减少或过早闭经 体格检查可见肝病面容 蜘蛛痣 脾脏增大等表现 肝硬化失代偿期可出现肝脏合成减低, 主要表现为低白蛋白血症 凝血酶原时间延长 ; 排泄功能减退, 表现为高胆红素血症 ; 门脉高压, 表现为食管胃底静脉曲张 腹水 脾大伴脾功能亢进等, 严重者可出现上消化道出血及自发性腹膜炎 由于失代偿期体内激素水平紊乱 肝脏氨代谢减退 支链 / 芳香族氨基酸失平衡 有效循环血量降低等原因, 可引起肝源性糖尿病 肝性脑病 肝肾综合征 肝肺综合征等累及其他系统的并发症 诊断和评估 病因乙肝相关性肝硬化的病因比较明确, 主要由 HBV 感染所致 形态学诊断和评估 1. 影像学 : 如 B 超 CT MRI, 可发现肝脏表面轮廓不规则 肝裂增宽 各叶比例失调 肝实质回声不均匀 肝内结节状等肝硬化特征性改变 此外, 还可发现腹水 食管胃底静脉曲张 门脉增宽 脾脏增大等肝外表现 然而, 其对早期肝硬化不够敏感, 且对纤维化的诊断难以定量 2. 瞬时弹性成像检测 : 肝脏弹性测定是最近几年发展起来的利用超声技术, 通过肝脏组织对低频超声震动波反射而来的弹性数值, 来评估肝脏的硬度, 弹性数值越大, 表示肝组织质地越硬, 纤维化程度越严重 与肝组织活检相比, 其优点是覆盖面积大, 降低了取样误差, 然而对早期肝纤维化准确性有待进一步评估, 且易受肥胖 腹水 肋间隙狭窄影响 此外, 肝脏弹性测定对于肝硬化时门脉高压和大的食管静脉曲张也有诊断价值 24

25 3. 组织病理学 : 肝组织活检被认为是肝硬化诊断的金标准, 能对肝脏炎症 纤维化程度进行半定量分 析, 且有助于不明原因肝硬化确定病因 肝组织活检的缺点是可能导致取样误差 研究显示, 肝组织活检 标本长度为 15mm 或 25mm 时, 组织学分级的准确性为 65% 和 75% 然而对于原因不明 代偿期肝功能及 肝纤维化程度尚未明确的患者, 肝组织活检是必要的 对于已经出现明显肝硬化表现, 如腹水 影像学提 示肝脏缩小且呈结节状改变时, 肝组织活检并不必需 肝组织活检的患者需警惕并发症的发生, 其主要为 疼痛和低血压, 一般发生于穿刺后 24h 内 严重出血导致的病死率为 1/10000 至 1/12000, 在肝硬化者中可 能更高 对于凝血功能障碍或血小板计数 < /L 时, 如要行肝组织活检, 最好补充血液制品 另外, 行肝穿前 1 周应停用阿司匹林或其他抗血小板药物 肝功能评估 对肝脏功能评估目前最常用且重要的方法是 Child-Pough 分级和终末期肝病模型 1 Child-Pough 分级 * 指标 1 分 2 分 3 分 肝性脑病 (0-4 级 ) 无 1-2 度 3-4 度 腹水 无 轻 中等 胆红素 (mg/dl) >3 白蛋白 (g/l) > <28 PT ( 延长 s) 或 INR >6 * CP A 级 =5-6 分 ; B 级 =7-9 分 ; C 级 =10-15 分代偿期一般属 CP 分级 A 级 ; 失代偿期一般属 CP 分级 B C 级 CP A B C 级的生存预期分别为 年 4-14 年 1-3 年, 其 1 年生存率分别为 100% 80% 45% 随着 CP 分级的加重, 其围手术期死亡率明显增高, 分别为 10% 30% 80% 2 终末期肝病模型(MELD) 评分 : 用于预测终末期肝病患者在等待肝移植过程中的 3 月病死率, 现已被 UNOS 用作肝脏分配的量化指标 MELD 评分 :9.57 log( 肌酐,mg/dl)+3.78 log( 胆红素,mg/ dl)+11.2 log(inr)+6.43 MELD 积分范围从 6( 较轻 ) 到 40( 极差 ) 范围对应于 90%-7% 的 3 个月生存率 ;MELD 指数大于 12 就应被列入肝移植名单,MELD 积分越高, 手术紧迫性愈高, 愈应提前 治疗 乙肝相关性代偿期肝硬化的治疗代偿期乙肝相关性肝硬化的治疗目标是 : 最大限度地长期抑制 HBV, 延缓或降低肝功能失代偿和 HCC 的发生, 从而改善生活质量和延长存活时间 抗病毒治疗是关键, 只要有适应证, 且条件允许, 就应进行规范的抗病毒治疗 持久及充分抑制 HBV DNA 可使患者病情稳定, 预防进展为失代偿肝病, 部分患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转 抗病毒治疗药物包括干扰素 (IFN) 和核苷 ( 酸 ) 类似物 (NAs) IFNs 同时具有免疫调节和抗病毒效应 IFN 治疗代偿期肝硬化患者能增加 HBeAg 血清学转换和 HBsAg 清除, 降低发生失代偿或 HCC 风险 IFN 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能, 应十分慎重 如认为有必要, 宜从小剂量开始, 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 PegIFN 比普通干扰素在持续病毒应答方面有着更好的效果 在无任何类型的肝功能失代偿史 无食管胃底静脉曲张且预期有利应答并排除禁忌症的代偿期肝硬化患者中可以谨慎使用, 但需严密监测, 防止发生暴发性肝炎 在 NAs 中, 优先选择恩替卡韦 (ETV) 或替诺福韦酯 (TDF) 单药治疗, 这是由于其疗效以及耐药风险低 临床研究表明, 持久及充分抑制 HBV DNA 可使患者病情稳定, 预防进展为失代偿肝病 然而, 尽管 25

26 NAs 治疗下病毒学缓解, 仍必须长期监测 HCC, 因为仍有发生 HCC 的风险 肝硬化患者通常应终身持续口服 NAs 抗病毒治疗 在至少 12 个月的巩固治疗之后, 患者如达到明确的 HBsAg 消失和抗 -HBs 血清学转换, 亦可停止治疗 当存在肝脏生化学指标异常时, 可使用甘草酸制剂 水飞蓟素制剂 多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等保护肝细胞药物 对于 ALT 明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者, 在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物 不宜同时应用多种抗炎保肝药物, 以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应 多个抗肝纤维化中药方剂在实验和临床研究中显示出一定疗效, 但需要进一步进行大样本 随机 双盲临床试验, 并重视肝组织学检查结果, 以进一步验证其疗效 乙肝相关性失代偿期肝硬化的治疗失代偿期肝硬化患者一般属 Child-Pugh B 或 C 级, 患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血 肝性脑病 腹水等严重并发症 因此, 乙肝相关失代偿期肝硬化患者在进行一般治疗 抗病毒治疗的基础上, 还需要重点预防及纠正肝硬化的相关并发症, 以期改善患者生活质量, 延长生存时间 一般治疗 : 失代偿期肝硬化尤其出现并发症的患者应卧床休息 有食管胃底静脉曲张者, 应避免进食坚硬 粗糙的食物 有腹水者, 应限制钠盐摄入 存在高容量性低钠血症的患者, 应限制水的摄入 抗病毒治疗 : 对失代偿期肝硬化患者, 如血液中可检测到病毒, 应尽早给予口服 NAs 抗病毒治疗, 并选择可快速抑制病毒并且病毒耐药率低的药物如 ETV 或 TDF 如选用拉米夫定(LAM) 或替比夫定 (LdT), 应联合使用阿德福韦酯 (ADV), 以降低病毒耐药的发生 失代偿期肝硬化患者应禁用 IFNα 或 PegIFNα 并发症的治疗 (1) 食管胃底静脉曲张破裂出血食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化的常见并发症之一, 也是引起肝硬化患者死亡的最常见原因 约 50% 的肝硬化患者存在食管胃底静脉曲张 因此, 所有诊断为肝硬化的患者都应该进行胃镜筛查 内镜下食管静脉曲张程度可分为 3 度 : 轻度曲张指曲张静脉略高出于食管粘膜表面 ; 中度曲张指静脉迂曲, 但占据食管管腔不到 1/3; 重度曲张指曲张静脉占据食管管腔超过 1/3 对未发生过食管胃底静脉曲张破裂出血的失代偿期肝硬化患者, 若胃镜下未见食管胃底静脉曲张, 应每年复查 1 次胃镜 若胃镜下见到轻度静脉曲张, 应给予口服非选择性 β 受体阻滞剂 ( 普萘洛尔或纳多洛尔 ) 预防出血 若胃镜下见到中重度静脉曲张, 可给予口服非选择性 β 受体阻滞剂 ( 普萘洛尔或纳多洛尔 ) 或行套扎治疗预防出血 肝硬化患者发生消化道出血时需进行紧急处理, 应转入 ICU 病房, 给予静脉补液或输血, 维持血红蛋白在 8g/dL 左右 存在严重凝血障碍或血小板显著降低的患者可给予输注新鲜血浆和血小板 所有患者应预防使用抗生素, 推荐口服诺氟沙星 (400mg, 每日 2 次 ) 对不能进食的患者, 可静脉输注环丙沙星 在喹诺酮类药物耐药菌发生率高的医院, 也可选用静脉输注头孢曲松 (1g, 每日 1 次 ) 预防使用抗生素时间最长不超过 7 天 对可疑食管胃底静脉曲张破裂出血的患者应立即给予药物治疗 常用药物包括生长抑素及其类似物奥曲肽 特利加压素 生长抑素和奥曲肽可通过收缩内脏血管降低门脉压, 从而控制出血, 其优势在于安全性高, 可连续使用 5 天甚至更长的时间 生长抑素用法为 : 首剂 250μg 静脉推注, 继以 250μg/h 持续静脉 26

27 输注 奥曲肽常规用法为首剂 50μg 静脉推注, 继以 50μg/h 持续静脉输注 特利加压素是血管加压素的人工合成类似物, 可以显著降低所有内脏器官的血流, 从而降低门脉压 与血管加压素相比, 其生物效应持续时间更长, 不良反应更少 特利加压素起始剂量为 2mg 每 4 小时静脉推注, 出血控制后, 可逐渐减量到 1mg 每 4 小时静脉推注 对于确诊食管胃底静脉曲张破裂出血的患者, 药物治疗应持续 3-5 天 可疑食管胃底静脉曲张破裂出血的患者应尽早行急诊胃镜检查, 以明确出血原因 若出血原因为食管静脉曲张破裂, 应给予内镜下套扎治疗或注射硬化剂 对接受药物治疗和内镜下治疗后出血仍未停止或发生再次出血的患者, 应考虑行经颈静脉肝内门体分流术 (TIPS) 气囊压迫术可作为出血未控制的患者的临时止血手段, 为进一步的内镜治疗或 TIPS 治疗争取时间, 压迫时间不宜超过 24h 胃底静脉曲张破裂出血患者应优先采取内镜下注射组织粘合剂治疗, 如无条件, 也可进行内镜下套扎治疗 对接受药物治疗和内镜下治疗后出血仍未停止或发生再次出血的患者, 亦应考虑行 TIPS 术 已发生食管胃底静脉曲张破裂出血的患者应采取措施预防再次出血 非选择性 β 受体阻滞剂联合内镜下套扎治疗是预防再次出血的最佳方法 非选择性 β 受体阻滞剂应逐步增加到可耐受的最大剂量 内镜下套扎治疗应每 1-2 周进行 1 次, 直至曲张静脉消失 1-3 个月后应复查胃镜, 之后每 6-12 个月复查胃镜以监测静脉曲张复发 一部分患者经药物及内镜下治疗后仍再次发生出血,Child A 级或 B 级的患者可考虑 TIPS 术,Child A 级的患者还可考虑外科分流手术 (2) 腹水和自发性细菌性腹膜炎腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一个, 也是导致肝硬化患者住院的首要原因 出现腹水的肝硬化患者 1 年病死率为 15%,5 年病死率为 44% 有临床症状的腹水患者应进行诊断性腹腔穿刺术, 采集的腹水标本应常规检测腹水细胞分类计数 腹水总蛋白以及腹水 - 血清白蛋白梯度 (SAAG) SAAG<1.1g/dL 的患者常不存在门静脉高压, 限钠和利尿剂治疗无效 相反,SAAG 1.1g/dL 的患者一般存在门静脉高压, 限钠和利尿剂治疗有效 若可疑腹水感染, 应在开始抗生素治疗前用血培养瓶在床边采集腹水进行细菌培养 如需与继发性腹水感染相鉴别, 可进一步提检腹水乳酸脱氢酶 葡萄糖 细菌涂片 CEA 淀粉酶 碱性磷酸酶及细胞学检查等 肝硬化腹水患者的一线治疗包括限制钠盐摄入和利尿剂治疗 腹水患者的钠盐摄入量应限制在 88mmol/d(2g/d) 利尿治疗可单用口服螺内酯或口服螺内酯联合呋塞米 螺内酯起始剂量为 100mg, 呋塞米起始剂量为 40mg 如果体重减轻或尿量增加的速度不足, 可每 3-5 天按照 100mg:40mg 的比例增加利尿剂的剂量 口服螺内酯最大剂量为 400mg/d, 口服呋塞米最大剂量为 160mg/d 利尿剂清晨顿服可提高患者的依从性 如出现未控制的或反复发作的肝性脑病 限液后血钠仍低于 120mmol/L 血肌酐 >2mg/dL(177μmol/L), 应停用利尿药 当血钠水平不低于 mmol/L 时, 液体摄入量并不需要限制 同时, 肝硬化腹水患者应考虑肝移植治疗 张力性腹水患者应首先进行治疗性腹腔穿刺放液, 继而开始限钠及利尿剂治疗 对利尿剂敏感的患者, 应首选限钠及口服利尿剂治疗, 避免反复行腹腔穿刺术 顽固性腹水指腹腔积液对限钠及大剂量利尿药 ( 螺内酯 400mg/d 联合呋塞米 160mg/d) 治疗无反应或治疗性腹腔穿刺放液后迅速复发 这些患者可反复进行治疗性腹腔穿刺放液 大量腹腔放液时, 可考虑每放出 1 升液体补充白蛋白 6-8g 一次放液量少于 4-5L 时, 腹腔穿刺术后通常不需要补充白蛋白 顽固性腹水患者应积极考虑肝移植治疗 另外,TIPS 术也是一个治疗选择 当腹水细菌培养阳性和腹水中性粒细胞计数 /L, 且不存在可外科治疗的腹腔内感染灶时, 可诊断为自发性细菌性腹膜炎 一部分患者腹水中性粒细胞计数升高 ( /L), 但细菌培养阴 27

28 性, 这种情况被称作培养阴性的中性粒细胞腹水 腹水患者只要腹水中性粒细胞计数 /L, 就应该经验性使用抗生素, 推荐静脉输注第三代头孢类抗生素, 优先选择的药物为头孢噻肟 2g, 每 8h 静脉输注 对于未接受过喹诺酮类药物治疗 未出现呕吐 休克 II 级以上的肝性脑病及血肌酐水平 >3mg/dL (265μmol/L) 的患者, 也可以考虑口服氧氟沙星 (400mg, 每日 2 次 ) 腹水中性粒细胞计数 < / L 的患者, 如有发热 腹痛 腹部压痛阳性等提示腹腔感染的症状或体征, 在等待腹水细菌培养期间也应该给予预防性使用抗生素, 如头孢噻肟 2g 每 8 小时静脉输注 出现过自发性细菌性腹膜炎的患者应长期每日口服诺氟沙星或甲氧苄啶 / 磺胺甲恶唑预防感染 (3) 肝性脑病肝性脑病是肝功能衰竭和 / 或门体分流引起的复杂的神经精神综合征, 主要表现为人格改变 行为异常 意识及认知功能障碍 肝性脑病治疗的第一步是要识别并纠正诱因, 包括消化道出血 感染 高蛋白饮食 使用苯二氮卓类 抗抑郁药及麻醉药物 低钾血症 使用利尿剂 便秘 手术 急性肝炎及氮质血症等 过去常主张肝性脑病患者应限制蛋白质摄入, 但目前的临床研究并未证实其有效性 植物性和奶制品蛋白优于动物蛋白 虽然补充支链氨基酸对改善肝性脑病症状有一定效果, 但其常规应用尚存在争议 清洁肠道可迅速有效地清除肠道内的产氨物质 研究表明,20% 乳果糖或乳糖醇 1-3 升灌肠治疗肝性脑病有效 口服不吸收双糖是目前肝性脑病的主要治疗手段 口服乳果糖有导泻作用, 同时可以降低肠道 ph 值, 从而减少氨的吸收 乳果糖常见副作用有腹痛 饱胀感 腹泻和电解质紊乱 口服乳糖醇与乳果糖效果类似, 且不良反应更少 利福昔明是一种口服几乎不吸收的抗生素, 目前的研究表明, 其用于治疗急性及慢性肝性脑病与口服不吸收双糖效果类似, 常规剂量为 550mg, 每日 2 次口服 新霉素 甲硝唑等其他生素治疗肝性脑病尚缺乏足够的研究证据 鸟氨酸门冬氨酸可提供尿素生产和谷氨酰胺合成的底物鸟氨酸和门冬氨酸, 从而加快氨的排出, 研究表明, 其可以改善肝性脑病患者的症状 氟马西尼为苯二氮卓受体阻滞剂, 可改善重度肝性脑病患者的临床症状及脑电图异常 (4) 肝肾综合征肝肾综合征是终末期肝病患者出现的功能性肾衰竭, 其诊断标准包括 :1 肝硬化腹水 ;2 血肌酐 >1.5mg/dL(132μmol/L);3 停用利尿剂 2 天后血肌酐水平未下降至 1.5mg/dL(135mmol/L) 以下 ;4 不存在休克 ;5 近期无肾毒性药物使用史 ;6 无肾实质性疾病的表现, 如蛋白尿 >500mg/d 血尿( 每高倍镜视野 >50 个红细胞 ) 肾脏超声改变等 肝肾综合征患者应停用所有肾毒性药物, 包括血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 非载体类抗炎药以及利尿药等 对于存在感染的患者应使用抗生素控制感染 静脉输注白蛋白可增加患者的有效循环血量, 第一天用量为 1g/kg, 最多不超过 100g, 之后每天静脉输注 20-60g, 将中心静脉压维持在 10-15cmH 2 O 在输注白蛋白的基础上, 应用缩血管药物可纠正内脏血管扩张状态 目前常采用的治疗方案有 2 种 : 一是特利加压素, 用法为 1mg 每 4 小时 1 次静脉注射, 如果治疗 3 天后血肌酐水平下降程度不到 25%, 可逐渐加量至 2mg 每 4 小时 1 次静脉注射 ; 二是米多君联合奥曲肽, 米多君起始剂量为 2.5-5mg 每日 3 次口服, 调整剂量使平均动脉压升高至少 15mmHg, 最大剂量为 15mg/d 奥曲肽起始量为 100μg 每日 3 次皮下注 28

29 射或者起始 25μg 静脉注射, 之后 25μg/h 持续静脉输注 所有的肝肾综合征患者都应考虑肝移植治疗 一些研究发现,TIPS 术可降低患者血肌酐水平 增加钠排出量和改善血管激素的反应性, 但同时可引起肝功能恶化 (5) 肝肺综合征肝肺综合征指在校正年龄因素后, 存在肝功能不全或门静脉高压的患者呼吸室内空气时肺泡 - 动脉血氧浓度增加 (>15-20mmHg), 伴或不伴有低氧血症 (<70mmHg) 肝肺综合征缺乏有效的内科治疗药物,TIPS 术的治疗效果尚不明确 肝移植是目前唯一证实对肝肺综合征有确切疗效的治疗手段, 术后超过 85% 的患者换气功能恢复正常或明显改善 主要参考文献 1. Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment [J]. Semin Liver Dis, 2006, 26: Fattovich G, Pantalena M, Zagni I, et al. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients [J]. Am J Gastroenterol, 2002, 97: Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease [J]. N Engl J Med, 2004, 351: Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Interferon decreases hepatocellular carcinogenesis in patients with cirrhosis caused by the hepatitis B virus: a pilot study [J]. Cancer, 1998, 82: Chiaramonte M, Stroffolini T, Vian A, et al. Rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis [J]. Cancer, 1999, 85: Di Marco V, Lo Iacono O, Cammà C, et al. The long-term course of chronic hepatitis B [J]. Hepatology, 1999, 30: Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis [J]. Lancet, 2008, 371: Bréchot C. Pathogenesis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: old and new paradigms [J]. Gastroenterology, 2004, 127(5 Suppl 1): S 姚光弼主编. 临床肝脏病学, 上海, 上海科学技术出版社, Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C [J]. Gastroenterology, 2012, 142: 特殊人群的治疗 乙肝相关性肝衰竭患者的治疗在中国,HBV 感染是引起肝衰竭的主要原因 HBV 相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭 亚急性肝衰竭 慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭 原则上强调早期诊断 早期治疗, 并及时进行病情评估和重症监护治疗 有条件者可根据适应症进行人工肝支持治疗, 视病情进展情况进行肝移植前准备 核苷 ( 酸 ) 类似物 (NAs) 可安全应用于 HBV 相关肝衰竭的治疗, 并可改善患者的预后, 延长肝衰竭的生存期并有可能避免肝移植 NAs 用于 HBV 相关的急性 亚急性肝衰竭患者可改善其生存率 降低肝衰竭相关并发症的发生率, 对 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性的急性 亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用 NAs 抗病毒治疗 慢加急性 慢性肝衰竭患者应用 NAs 进行抗病毒治疗亦可改善患者病情 提高生存率并可降低肝移植后乙肝复发的风险 对于早 中期 HBV 相关慢加急性肝衰竭患者, 如果 HBV DNA 阳性即可考虑抗病毒治疗 ; 晚期慢加急性肝衰竭患者 慢性肝衰竭患者往往需要进行肝脏移植, 只要 HBsAg 或 HBV DNA 阳性就应进行抗病毒治疗 对于各类肝衰竭患者均建议应用恩替卡韦 (ETV) 替诺福韦酯(TDF) 拉米夫定(LAM) 或者替比夫定 (LdT) 等抑制病毒作用迅速的 NAs, 长期应用则应注意监测耐药的发生, 建议优先选用高效 低耐药的抗 29

30 病毒药物 ( 如 ETV 与 TDF), 若采用高耐药风险的药物 ( 如 LAM) 则应密切监测 HBV DNA, 一旦发现应答不佳或病毒反弹应及早采取联合一种无交叉耐药的抗病毒药物 [ 如阿德福韦酯 (ADV)] 抗病毒过程中出现 HBsAg 及 HBV DNA 低于检测下限, 不能完全排除体内仍残存 HBV, 因此抗病毒治疗应持续至发生 HBsAg 血清学转换 NAs 治疗过程中发生病毒变异可导致病情加重, 应尽早联合无交叉耐药的 NAs 进行治疗 乙肝相关性肝移植患者的治疗肝移植已经成为肝衰竭和早期 HCC 患者一种有效的治疗方案 然而, 移植后 HBV 感染复发一直是影响移植后生存的重要问题 所有出现 HBV 相关终末期肝病或 HCC 等待肝移植的 HBsAg 阳性患者, 在移植前均应接受 NAs 治疗, 在移植前达到尽可能低的血清 HBV DNA 水平 NAs/ 高效价乙肝免疫球蛋白 (HBIG) 联合治疗可有效地预防移植肝的再感染, 可以将移植肝的感染风险降低至 10% 以下 我国指南建议拟接受肝移植手术的 HBV 相关疾病患者, 最好于肝移植术前 1-3 个月开始服用 NAs; 术中无肝期给予 HBIG; 术后长期使用 NAs 和小剂量 HBIG( 第 1 周每日 800IU, 以后每周 800IU 至每月应用 800IU) 此外, 对于复发风险较低的患者 ( 肝移植术前 HBV DNA 阴性, 移植后 2 年未复发 ), 可考虑采用 NAs 单一长期治疗 尽管 LAM 安全性较好, 移植前后都可被患者较好地耐受, 但长期 LAM 单药治疗可能导致 LAM 耐药的出现, 从而引起移植后晚期 HBV 复发, 故对疗效不佳的患者应早期采用联合另外一种无交叉耐药性的 NAs 治疗 近来, 已有研究表明,ETV 和 TDF 单药治疗可以安全有效地预防 HBV 复发 因此, 可采用 ETV 或者 LAM 加 ADV 联合治疗作为预防 HBV 再感染的长期用药选择 未感染过 HBV 的患者若接受抗 -HBc 阳性供体的肝脏, 有极大的风险感染 HBV, 因此也应当接受长期 NAs 治疗或 HBIG 预防治疗 接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者 20%-50% 的 HBV 携带者在接受免疫抑制剂或细胞毒药物时, 会出现 HBV 复制的再活动, 表现为血清 HBV DNA 和 ALT 水平升高 其中部分患者可出现黄疸, 重者可出现肝功能失代偿表现甚至死亡 如果治疗方案中包括有糖皮质激素或利妥昔单抗, 更易引起 HBV 再活动 此外, 在 HBsAg 阳性接受动脉内灌注化疗的肝癌患者和接受其他免疫抑制剂 ( 如英夫利昔单抗等抗肿瘤坏死因子药物 ) 的类风湿性关节炎或炎症性肠病的患者中也有 HBV 再活动的报道 NAs 预防性治疗能降低 HBV 再激活的发生率 肝脏炎性坏死的程度及因 HBV 再活动所导致的死亡率 对 HBV 感染高危患者, 在开始化疗或免疫抑制治疗前应当监测 HBsAg 和抗 -HBc 建议 HBV 病毒学标志物阴性的患者接种乙肝疫苗 对于 HBV 携带者 ( 不论其基线血清 HBV DNA 水平 ), 在接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗前 2-4 周, 均应进行 NAs 预防治疗 在免疫抑制剂和细胞毒药物治疗停止后, 应根据患者基线 HBV DNA 载量及免疫抑制剂和细胞毒性药物预期疗程选择药物和疗程 : 对基线 HBV DNA<2000IU/ml 的患者, 在完成化疗或免疫抑制治疗后, 应当继续治疗 6 个月 对基线 HBV DNA 水平较高 (>2000IU/ml) 的患者, 应当持续治疗直至达到和免疫功能正常的慢性乙肝患者同样的治疗终点 对于预期疗程较短 ( 12 个月 ), 基线 HBV DNA 低于检测下限的患者, 可以选用抑制 HBV DNA 作用迅速的药物, 如 ETV LAM 或 LdT 如果预期疗程较长(>12 个月 ), 则首选耐药发生率较低的药物, 如 ETV 或 TDF HBsAg 阴性 抗 -HBc 阳性的患者也存在发生 HBV 再活动的风险, 目前尚无统一意见是否需要对这类人群进行预防性治疗 考虑到接受利妥昔单抗和 / 或激素联合治疗的血液系统恶性肿瘤的患者, 如果乙肝标志物检测为 HBsAg 阴性, 抗 -HBs 阴性, 抗 -HBc 阳性, 仍有发生 HBV 复制再活动的高风险, 建议均需接受 NAs 治疗 预防性 NAs 治疗也推荐用于接受骨髓或干细胞移植的抗 -HBc 阳性的患者中 所有 HBsAg 阴性, 抗 -HBc 阳性患者在治疗期间, 均应密切监测 HBV 病毒学标志物以及 HBV DNA 载量 合并自身免疫性甲状腺疾病患者 30

31 自身免疫性甲状腺疾病是慢性乙肝常合并的自身免疫异常 HBV 感染本身与甲状腺功能异常无明确相关性 合并自身免疫性甲状腺疾病的慢性乙肝患者需要抗病毒治疗时,NAs 治疗一般不影响甲状腺疾病的进程 若使用 IFN-α 作为慢性乙肝抗病毒治疗的药物, 则需考虑其免疫调节活性和直接甲状腺毒性作用, 部分患者原有自身免疫性甲状腺疾病可出现恶化或出现新的甲状腺疾病 在慢性乙肝患者接受 IFN-α 抗病毒治疗的前瞻性研究中, 治疗前 3.6%-3.9% 患者表现为临床和 ( 或 ) 生物化学甲状腺功能异常,10.2%- 12.3% 患者甲状腺自身抗体 ( 抗甲状腺过氧化物酶抗体 TPOAb 抗甲状腺球蛋白抗体 TgAb) 阳性而甲状腺功能正常 在抗病毒治疗期间可出现无症状的原有甲状腺自身抗体滴度增加 治疗前自身抗体为阴性而治疗期间新出现甲状腺自身抗体水平升高的患者不足 10% 治疗期间只有少数患者(2%-4.2%) 由甲状腺功能正常发展为甲状腺功能异常 治疗前高滴度的甲状腺自身抗体 (TPOAb 滴度 >18IU/mL) 与治疗期间新出现甲状腺功能异常有相关性 IFN-α 治疗结束后, 甲状腺功能异常多数是可逆转的 因此, 未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用 IFN-α 进行抗病毒治疗, 若必须进行抗病毒治疗, 则首选 NAs 既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高(TPOAb 滴度 >18IU/mL) 的患者, 在应用 IFN-α 抗病毒治疗期间应监测甲状腺功能, 治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止 IFN-a 治疗, 换为 NAs 进行治疗 合并肾脏疾病的患者慢性乙肝合并肾脏疾病患者须考虑包括两种情况, 一为 HBV 相关肾脏损害, 主要为 HBV 相关肾小球肾炎 (HBV-AG); 二为合并其他肾病, 如高血压或糖尿病肾病, 主要为慢性肾功能不全患者 抗病毒治疗是治疗 HBV-AG 的关键 多项临床研究报道,LAM 治疗 HBV-AG, 随着 HBV DNA 抑制 HBeAg 清除, 患者肾脏疾病亦可明显缓解 一些临床试验已经表明,NAs 可在部分患者出现血肌酐水平升高, 因此, 应慎重选择 ADV 或 TDF 用于 HBV-AG 患者治疗 ETV 亦可用于 HBV-AG 患者的治疗 治疗 HBV-AG 患者的指征为 : 确诊的 HBV-AG 患者,HBV DNA 可检出患者均应考虑 NAs 抗病毒治疗 普通或 PegIFN 用于治疗 HBV-AG 的确切证据较少 我国终末期肾病患者中 HBV 感染者比例较高 建议对肾病患者进行 HBV 筛查 尽管这类患者可能对乙肝疫苗应答不良, 但 HBV 病毒学标志物阴性患者仍应当接受疫苗接种 CHB 伴肾功能不全的患者可以接受 NAs 或 IFNa 治疗 所有的药物, 特别是 NAs, 需要根据患者肾功能情况调整剂量并谨慎用药 并避免使用有肾脏潜在毒性的药物 抗病毒治疗期间应当监测患者的肾功能, 如果患者突发肾功能恶化, 则有必要改变治疗或进一步调整药物剂量 同时还需积极控制患者的高血压和糖尿病 IFNa 有导致排异的风险, 因此禁用于肾移植受者 每例接受免疫抑制剂的 HBsAg 阳性肾移植受者需要接受一种 NAs 的抗 HBV 治疗 抗病毒预防治疗的必要性还需要不断且频繁地在所有 HBV 阳性肾移植受者中进行评估 妊娠患者的治疗 HBV 母婴传播是我国 HBV 感染的主要传播途径, 妊娠患者抗病毒治疗显得尤为重要 育龄期妇女在开始抗 HBV 治疗前, 有生育要求的患者应被充分告知抗病毒药物的妊娠安全性 将 LdT 和 TDF 列为妊娠 B 级药物 ( 动物实验无致畸风险, 但人类不确定 ), 将 LAM ADV 和 ETV 列为妊娠 C 级药物 ( 动物实验有致畸风险, 但人类不确定 ) 抗逆转录病毒药物妊娠登记处的大量数据表明, 应用 TDF 加 / 或 LAM 或恩曲他滨治疗 HIV 阳性的妊娠患者具有安全性 这些药物中应当优先选择 TDF, 因为它具有高的耐药基因屏障, 并有充分的数据表明, 它对 HBV 阳性的妊娠患者具有安全性 由于妊娠的特殊性, 需要根据不同的妊娠状态进行相应的治疗 : 处于孕期的慢性乙肝患者进行抗病毒治疗需要考虑抗病毒药物的妊娠安全性, 有生育要求的患者应尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗, 以期在孕前 6 个月完成抗病毒治疗 31

32 对计划近期怀孕, 无进展性肝纤维化的育龄期妇女, 可在分娩后再进行抗病毒治疗 对计划近期怀孕, 肝脏病变较重的患者, 在经充分协商并签署知情同意后, 可考虑应用抗病毒治疗 由于 IFN 的疗程有限, 可以考虑接受干扰素治疗 但需要注意的是,IFN 治疗期间必须采取可靠的避孕措施 如果 IFN 治疗失败, 则开始 NAs 治疗并且在妊娠期间继续维持抗病毒治疗 对妊娠患者而言,TDF 是较为理想的治疗选择 在抗病毒治疗期间意外妊娠的患者, 需要对其重新评估治疗适应症 妊娠期间首次诊断为慢性乙肝的妊娠患者治疗适应症不变 发生进行性肝纤维化或肝硬化患者必须继续治疗, 然后需要重新考虑治疗药物 IFN 存在妊娠毒性, 采用 IFN 抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠 采用 NAs 抗病毒治疗期间意外妊娠的患者, 在充分告知风险 权衡利弊 患者签署知情同意书的情况下, 可继续治疗, 但需将妊娠 C 级 NAs, 如 ADV 和 ETV, 换成 B 级 NAs 类药物 妊娠 B 级 NAs 中, 由于 TDF 能有效抗病毒并有高耐药基因屏障, 并且有充分数据表明其对妊娠患者的安全性, 因此首选 TDF 治疗 HBV 的母婴传播常发生在分娩时, 妊娠患者血清 HBV DNA 载量是母婴传播的关键因素之一, 有效的抗病毒治疗可显著降低 HBV 母婴传播的发生率 一般情况下, 采用乙肝免疫球蛋白 (HBIg) 被动免疫和 HBV 疫苗主动免疫来预防 HBV 的母婴传播 然而, 使用该方案的高病毒血症 ( 血清 HBV DNA>10 7 IU/mL) 的母亲的胎儿仍有可能发生 HBV 感染 在这些母婴传播阻断失败患儿中, 约 90% 患儿的母亲为 HBeAg 阳性患者, 这些母亲即使接受了 HBIG 和乙肝疫苗的预防, 仍有可能发生 HBV 垂直传播的风险 对于 HBV DNA 载量高的妊娠患者可接受 NAs 治疗以降低病毒载量, 从而增加 HBIG 和乙肝疫苗的预防效果 如果妊娠患者未接受任何抗 HBV 治疗, 或是在妊娠期间中断抗 HBV 治疗, 或是因任何原因而早产, 由于存在发生肝炎突发的风险, 尤其是在分娩后, 必须密切监测患者的病情 NAs 治疗在哺乳期的安全性还不明确 乳汁中可测得 HBsAg, 然而 HBsAg 阳性的母亲并未被禁止进行母乳喂养 已有研究报道了 TDF 在乳汁中的浓度, 但由于口服用药的生物利用度十分有限, 因此婴儿实际上所暴露的药物浓度非常有限 应用 IFNa 抗病毒治疗的男性患者, 应在停药后 6 个月方可考虑其妻子妊娠 应用 NAs 抗病毒治疗的男性患者, 目前尚无证据表明 NAs 治疗对精子以及胎儿的不良影响, 可在与患者充分沟通的前提下考虑生育 合并 HCV/HIV 感染者的治疗 HBV/HCV 合并感染患者慢性乙肝患者可合并 HCV 感染 HBV/HCV 合并感染, 会加速肝病进展, 增加患者肝硬化和肝癌的发生率 对此类患者应先确定是哪种病毒占优势, 然后决定如何治疗 HBV 和 HCV 可互不干扰地在同一个肝细胞内复制 HCV 感染对 HBV 感染呈抑制作用, 大多数患者的 HBV DNA 水平较低 有研究表明,HCV 的持续病毒学应答率在合并感染患者中与 HCV 单感染患者中具有可比性 在 HCV 治疗过程中或当 HCV 清除后, 由于 HCV 对 HBV 感染的抑制作用解除, 患者有发生 HBV 再活动的风险 因此, 必须在治疗过程中监测 HBV DNA 水平 一旦发生 HBV 再激活, 必须接受 NAs 治疗 我国慢性乙肝特殊患者抗病毒治疗专家共识, 提出了 HBV/HCV 合并感染患者抗病毒治疗参考方案, 见表 1 对合并感染患者的治疗, 要综合患者 HBV DNA 载量 HCV RNA 载量以及 ALT 情况而采取不同的治疗方案 32

33 表 1 HBV/HCV 合并感染者抗病毒治疗参考方案 HBV DNA HCV RNA ALT 推荐方案 低于检测下限 可检出 参照抗 HCV 治疗标准方案 可检出 可检出 <2 ULN 参照抗 HCV 治疗标准方案 可检出 可检出 >2 ULN 根据患者病情, 采用 IFN-α + RBV +NAs 治疗 * 可检出 低于检测下限 <2 ULN 参照携带者的管理, 暂不抗病毒治疗, 定期监测 可检出 低于检测下限 >2 ULN 参考抗 HBV 治疗方案 低于检测下限 低于检测下限 暂不治疗, 定期检测 *: 应避免 IFN-α 与 LdT 的联合治疗方案 HBV/HIV 合并感染患者 : 约 6%-13%HIV 感染者可合并 HBV 感染 HIV 合并感染可增加 HBV 感染者 HBV DNA 载量, 降低自发性 HBeAg 血清学转换率, 加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率 合并感染患者的抗 HBV 的治疗适应症与 HIV 阴性患者相同, 取决于患者 HBV DNA 水平, 血清 ALT 水平和组织学改变, 并需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 治疗情况 对于符合慢性乙肝治疗标准的患者应当实施治疗 对于一过性或轻微 ALT 升高 (1-2 x UNL) 的患者应当考虑肝组织活检 对于未进行 HAART 治疗或近期不需要 HAART 治疗的患者, 应当选用无抗 HIV 活性药物的治疗方案进行抗 HBV 治疗, 例如 PegIFN-α 或 ADV 由于 LAM TDF 和 ETV 单药治疗有诱导 HIV 耐药的风险, 此类患者不建议采用 LAM TDF 和 ETV 治疗 对于需要同时进行抗 HBV 和 HIV 治疗的患者, 应当选择对 2 种病毒皆有抑制作用的治疗方案 : 首选 LAM 加 TDF 或恩曲他滨加 TDF 对于已经接受了有效的 HAART 治疗的患者, 如果治疗方案中无抗 HBV 活性的药物, 可选择 PegIFN-α 或 ADV 治疗 对于出现 LAM 耐药的患者, 应当加用 TDF 治疗 当需要改变 HAART 治疗方案时, 在没有其他有效药物可替代的情况下, 不应停止现有的有效抗 HBV 药物, 除非患者已实现了 HBeAg 血清学转换并完成了足够的巩固治疗时间 主要参考文献 1. Roussos A, Koilakou S, Kalafatas I, et al. Lamivudine treatmentforacute severe hepatitm B: report of a case and review of theliterature[j]. Acta Gastroenterol Belg, 2008, 71(1): TillmannHL, Harlem J, Leifeld L, et al. Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B, a multi-center experience [J]. J Viral Hepat, 2006, 13(4): 王融冰, 周桂琴, 江宇泳, 等. 799 例重型肝炎患者的临床病原学与实验室分析 [J]. 中华肝脏病杂志, 2006, 14(9): Wong VW, Wong GL, Tsang SW, et a1. Long-term follow-up of1amivudine treatment in patients with severeacute exacerbation ofhepatitis B e antigen(hbeag)-positive chronic hepatitis B [J]. AntivirTher, 2008, 13(4): 57I Papatheodoridis GV, Cholongitas E, Archimandritis AJ, et a1. Current management of hepatitis B virus infection before and after livertransplantation [J]. Liver Int, 2009, 29: Grellier L, Mutimer D, Ahmed M, et al. Lamivudine prophylaxis against reinfection in liver transplantation forhepatitis B cirrhosis [J]. Lancet, 1996, 348: Samuel D. Management of hepatitis B in liver transplantation patients [J]. Semin Liver Dis, 2004, 24: Schiff E, Lai CL, Hadziyannis S, et al. Adefovir dipivoxil for wait-listed and post-liver transplantation patientswith lamivudine- 33

34 resistant hepatitis B: final long-term results [J]. Liver Transpl, 2007,13(3): Loomba R, Rowley AK, Wesley R, et al. Hepatitis B immunoglobulin and lamivudine improve hepatitis B-relaated outcomes after liver transplantation: meta-analysis [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6: Fung J, Cheung C, Chan SC, et al. Entecavir monotherapy is effective in suppressing hepatitis B virus after liver transplantation [J]. Gastroenterology, 2011, 141(4): 合理用药与药物经济学评价流行病学调查显示, 我国目前有 9300 万 HBsAg 携带者, 慢性乙肝患者为 2000 万, 是全球乙肝病毒携带率最多的国家之一 慢性乙肝是一种严重进展性疾病, 有研究显示 : 慢性乙肝患者的 5 年肝硬化发生率为 12%-25%; 肝硬化患者的 5 年肝癌发生率为 6%-15%,5 年肝功能衰竭的发生率为 20%-23% 慢性乙肝及其并发症在给患者带来极大疾病负担的同时, 也为社会及个人带来了沉重的经济负担 如何全面地认识乙肝治疗的成本与效用, 科学评估不同治疗方案的经济价值, 需要借助药物经济学的视角 药物经济学是以卫生经济学为基础而发展建立的一门新型边缘学科, 它是一门将经济学原理和方法应用于评价临床药物治疗过程, 并以此指导临床医生制订出合理的有效处方为主要宗旨的应用科学 药物经济学研究可为临床合理用药 药品资源的优化配置 新药的研制与开发 临床药学服务 药政管理和医疗保险等提供决策依据, 使药物治疗达到最好的价值效应 慢性乙肝治疗药物经济学评估应综合考虑药物疗效 耐药 安全性 价格 医保覆盖等诸多因素, 不能只看药物价格 同时, 慢性乙肝是一种需要长期治疗的疾病, 对其进行药物经济学评估也应立足长远 有些药物虽然短期疗效还不错, 但随着治疗时间的延长, 耐药的发生率逐渐上升, 不但使已取得的临床疗效 得而复失, 还需要额外增加临床检测次数和项目, 需要联合其他药物进行挽救治疗等, 所有这些都会大大增加治疗的成本和经济负担 已有多项在中国进行的药物经济学研究证实, 初始选择强效高耐药基因屏障的抗病毒药物如恩替卡韦 (ETV) 等, 不但能取得更好的临床效果, 还能降低长期治疗费用, 从经济学上也是更优的选择 主要参考文献 1. 胡善联. 上市后药物的经济学评价. 中国循证医学. 5(5): 阎小青. 药物经济学研究概述. 天津药学. 2009; 21(6): 中国药学会药物经济学专业委员会. 中国药物经济学评价指南 ( 第 8 稿 ). 中国药物经济学. 2010, 5: Wu B, Li T, Chen H, et al. Cost-effectiveness of nucleoside analog therapy for hepatitis B in China: a Markov analysis. Value in Health 2010; 13 (5): Toy M, Hao J, Vias SJ, et al. The burden of chronic hepatitis b and the cost-effectiveness of treating eligible patients in Shanghai. China AASLD poster Wei L, Hu SL, Hou JL, et al. A novel estimation of the impact of treatment with entecavir on long- term mortality, morbidity and healthcare costs of chronic hepatitis B in China APASL poster. PP 胡善联. 慢性乙肝核苷类抗病毒药物治疗价值评估模型研究. 中国医疗保险. 2012: Wei L, Hu SL, Hou JL, et al. A Novel Estimation of the Impact of Treatment with Entecavir on Long- Term Mortality, Morbidity, and Health Care Costs of Chronic Hepatitis B in China. Value in health regional issues.2013; 2:

35 3.7 HBV 相关性疾病规范化诊疗评审标准项目 评分 备注 在指南的指导下根据患者的情况进行个体化的抗病毒治疗 5 抗病毒治疗的时机正确 4 明确选择适应症 对乙肝相关性疾病进行及时 合理的抗病毒治疗 4 监测耐药的发生情况 3 采用强效低耐药的抗病毒药物作为一线治疗药物 5 根据耐药位点检测结果进行方案的调整 4 药物应用的合理性 按照药物的作用特点来换药或联合 3 无药物配伍禁忌 3 实行不良反应监控 3 合理使用保肝药物和抗生素 3 符合停药标准 按照指南的规定停药 3 35

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