198 临床肝胆病杂志第 30 卷第 3 期 2014 年 3 月 JClinHepatol,Vol.30No.3,Mar.2014 对于肝脏病晚期的巨额医疗费用而言, 早期的抗病毒治疗不仅可以降低个人的疾病负担, 更可显著降低社会的经济负担 我国肝脏病诊疗现状的表现之二是 : 各级医院水平参差不齐

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1 中国肝病诊疗管理规范 白皮书 节选 '()* +,-!./ : 关键词 肝疾病 诊断 治疗学 指南 中图分类号 Ｒ 文献标志码 Ｂ 文章编号 ６ Ｃｈ ｎ ｎｄ ｄ ｄ ｇｎ ｎｄ ｍ ｎ ｄ Ｗｈ ｐ ｐ ｘ ｐ Ｋ ｙｗ ｄ ｄ ｄ ｇ ｎ ｈ ｐ ｕ ｇ ｕ ｄ ｂ ｋ 编者按 本文刊载的内容为 ６ 名专家编写的 中国肝病诊疗管理规范 白皮书的绪论和第二卷 绪 肝脏病学简介 人类对肝脏和肝脏疾病的认识有着非常悠久的历史 早在 公元前 年的古巴比伦时代 就出现了用陶土制作的动物 年人们已经对肝脏疾病有了一定的认 肝脏模型 公元前 论 年在北京主办了规模空前的亚太肝病学年会 ＡＰＡＳ Ｌ 进一 步彰显了我国肝脏病学的学科地位和学术水平正逐渐接近国 际水准 近年来我国肝病防治和研究水平进步很快 但临床和科研水 识 当时古希腊名医希波克拉底 Ｈ ｐ ｐ 公元前 ６ 平与发达国家相比尚有一定差距 因此 我国的肝脏病学科无论 年 提到了肝脓肿 公元 年土耳其卡帕多细亚医生 Ａ ｕ 从知识结构还是诊疗模式等方面都需进一步改进和加强 贾继东 认识到了黄疸 古罗马解剖学家盖伦 Ｇ ｎ 公元 年 描述了肝脏与胆囊和脾脏的关系 中世纪欧洲 ６年 建立中国肝病诊疗管理规范的重要性 有关肝脏的绘画已能显示肝脏分叶和胆囊 胆管和门静脉等大 在国际上 肝脏病学作为一门独立的学科出现于 世纪 体解剖结构 文艺复兴时期的 ６ 年 Ｇ ｎ准确描绘出了 年代 肝脏的相关疾病由肝脏病医生进行专业的统一管 ８ ６ 年德国医生 Ｆ ｈ 博士出版 肝脏的胆管和血管系统 理 由于历史的原因 我国至今未能真正建立完善的临床肝脏 了专著 临床肝脏病学 对肝脏和肝脏疾病进行了较为系统 病学诊疗体系 因而肝病患者难以得到系统的诊疗服务 的描述 奠定了近代肝脏病学基础 我国肝脏病诊疗现状 在国际上 肝脏病学作为一门独立的学科出现于 世纪 我国肝脏病诊疗现状的表现之一是 分段管理 各自为政 年代 由消化病学 ｇ ｎ ｇ ｙ 逐渐发展和分化而来 肝脏 自 世纪 ６ 年代以来 病毒性肝炎一直是我国主要的肝脏疾 病学主要诊疗和研究范围包括病毒性肝炎 化学损伤性肝病 酒 病 往往由感染科医生来诊治 由于肝脏病的症状特点 消化 精 药物 毒物等 自身免疫性及胆汁淤积性肝病 遗传代谢性肝 科医生也承担着部分病毒性肝炎和肝硬化等疾病的诊治 其 病及血管异常性肝病等 不仅涵盖了急性肝损害 包括急性肝衰 它的如肿瘤科 移植科等也参与了肝脏病的管理过程 从而将 竭 肝纤维化及肝硬化 终末期肝病 及原发性肝细胞癌各个阶 肝炎 肝硬化 肝癌这一疾病的自然发展进程人为地划分成 段 而且涉及各器官 系统疾病与肝脏疾病的相互关系 独立的疾病进行诊治 世纪 ６ 年代后 随着甲 乙 丙 丁 戊型肝炎病毒的相继 发现及肝移植技术的创立 肝脏病学得到快速发展 疾病的发展往往是一个从轻到重的过程 对每个环节进行 合理控制均会干预疾病的发展 大量研究已经证实 疾病的早 西方医学传入中国后 我国学者对肝脏疾病认识也不断加 期干预可有效地延缓甚至阻断疾病的进展 以乙型肝炎病毒 深 从 年开始 我国就不断有专家撰写肝脏病相关专著 ＨＢＶ 相关性肝病为例 早期抗病毒治疗可以阻止疾病的进一 并出版 年 随着中华医学会肝病学分会的成立及 中华 步恶化 对代偿期肝硬化患者进行抗病毒治疗 不仅可防止疾病 肝脏病杂志 的创办 我国肝脏病学进入起飞阶段 年以 进展到失代偿期及肝癌的发生 甚至可诱导肝纤维化的逆转 对 后 我国多次举办大型国际肝病学术会议 并邀请世界权威专 失代偿期肝硬化患者进行抗病毒治疗 则可延缓或逆转肝衰竭 家来华讲课 极大地拓宽了我国肝病工作者的国际视野 进程 减少死亡和肝移植 对需要肝移植的患者进行抗病毒治 疗 则可预防移植后 ＨＢＶ的再激活 由此可见 对肝脏病采取 ｄ ６ ｊ ｎ ６ 收稿日期 ８ 修回日期 基金项目 中国医院协会鲲鹏项目 系统性管理尤显重要 近几年 发表了多篇关于肝脏病早期干预的药物经济学价 值方面的研究结果 已证实 早期干预可延缓疾病的进展 相

2 198 临床肝胆病杂志第 30 卷第 3 期 2014 年 3 月 JClinHepatol,Vol.30No.3,Mar.2014 对于肝脏病晚期的巨额医疗费用而言, 早期的抗病毒治疗不仅可以降低个人的疾病负担, 更可显著降低社会的经济负担 我国肝脏病诊疗现状的表现之二是 : 各级医院水平参差不齐, 难以提供规范化优质服务 1989 年 11 月, 卫生部正式颁发实行医院分级管理的通知和办法, 医院按照任务和功能的不同被划分为 3 级 10 等 不同等级的医院在信息的获取 临床技能及诊疗水平等方面有明显的差距 即使是同一等级的医院, 在肝病的诊疗技术水平上也参差不齐 尤其是在情况比较复杂的慢性乙型肝炎 ( 乙肝 ) 的抗病毒治疗方面, 随意性较强,HBV 的耐药甚至多重耐药频频出现, 严重阻碍慢性乙肝的控制和治疗 因此, 建立肝病的诊疗管理规范, 尤其是病毒性肝病的标准化诊疗流程, 将会使广大肝病医生, 尤其是基层医院医生明确掌握肝病治疗的适应症, 并实施合理的用药方案和患者的管理 建立标准化流程是提升肝病诊疗水平的有效方法顺应时势, 应运而生 目前我国部分医院和医生已经认识到肝病规范化诊疗管理的必要性, 已有多家医院通过长期的摸索, 成立了不同形式的肝病规范化的诊疗管理模式, 不同规模的肝病中心的建立 肝病联合门诊 多学科交叉融合的肝病诊疗模式等 这些肝病中心或肝病专科的成立, 虽尚在试点阶段, 但却让人看到了实实在在的益处 例如, 规范化的诊疗管理模式, 可以简化患者的就诊流程 对疾病的系统性管理, 不 仅能够达到有效的疾病控制 减少大量的社会医疗成本的浪费, 同时还可获得大量的完整的研究样本, 从而进一步促进我国肝病临床研究工作的进展 因此, 目前我们所提出的肝病规范化诊疗管理规范, 是顺应我国肝病诊疗发展趋势的一项具有重要意义的重大举措, 通过当前广大肝病专家 医院管理专家的努力, 将促使我国的肝脏病学成为一个更为系统的 真正以疾病为中心的重点学科 编写 中国肝病诊疗管理规范 白皮书的必要性和重要意义目前, 中国肝病学界大多数的医院管理专家和临床肝病专家均已认识到肝病实行规范化诊疗的临床意义和社会意义, 许多医院也在不同程度 以不同方式进行肝病规范化诊疗或多学科协作的尝试及探索 在这种众望所归的大环境下, 建立肝病规范化诊疗的制度并将其推广, 从而进一步加强我国肝病学科的建设, 必将成为当前和未来肝病学科发展的重点 在这个前提下, 中国肝病诊疗管理规范 白皮书应运而生 该书是在中国医院协会的组织下, 集全国 63 名专家之力编写而成, 其中肝病学专家 33 名, 医院管理专家 30 名 中国肝病诊疗管理规范 白皮书主要阐述了建立肝病规范化管理的相应制度及标准 推广方式及相关肝病的规范化管理 希望本书的面世能对我国肝病学科的发展起到一定的指导及推进作用 ( 魏来执笔 ) 第一卷 第一章建立肝病规范化诊疗体系 1.1 我国当前的肝病诊疗体系 1.2 建立诊疗规范化的肝病管理制度 1.3 建立与诊疗规范化相匹配的硬件系统 1.4 建立与诊疗规范化相匹配的肝病医生培训机制 1.5 肝病的规范化治疗 1.6 建立规范化诊疗的患者管理体系 第二章肝病规范化管理模式推广 2.1 建立肝病规范化诊疗示范基地 示范医院入选标准 示范医院评审标准 示范医院考核办法 2.2 基地示范方法正文 ( 略 ) 第二卷 3 乙型病毒性肝炎 3.1 总论近 20 年来, 随着病毒性肝炎有效治疗药物的开发以及诊断治疗技术的提高, 其诊疗领域发展非常迅速 同时, 在不断有循证医学数据出台的基础上, 临床治疗方案不断得到改进并完善 乙型肝炎 ( 下称乙肝 ) 是一个全球性的公共卫生问题, 在我国乙肝的流行及危害更为严重 为规范并指导慢性乙肝的临床管理, 全球各大肝病学会都会定期进行指南的更新 为了更好地实现肝病规范化的诊疗, 我们在汇总分析 AASLD EASL 和 APASL 等相关指南的基础上, 结合中国的现状, 制订了慢性乙肝规范化诊疗白皮书 本资料旨在帮助医生在慢性乙肝诊断和治疗中做出合理决策, 但不是强制性标准, 也不可能包括或解决乙肝诊治中的所有问题 因此, 临床医生在面对某一患者时, 应在充分了解有关疾病的最佳临床证据 认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上, 根据自己的专业知识 临床经验和可利用的医疗资源, 制订全面合理的诊疗方案 ( 侯金林执笔 ) 3.2 急性乙型病毒性肝炎

3 中国肝病诊疗管理规范 白皮书 节选 流行病学 急性乙肝发病率和慢性 ＨＢＶ感染发生率有平行关系 目 病毒性肝炎改变 ⑦恢复期血清 ＨＢ Ａｇ阴转 抗 ＨＢ阳转 同时符合① ③项或② ③项可诊断为 疑似病例 确诊 前我国 ＨＢ Ａｇ携带率为 ８ 属于中等偏上流行地区 ８ 病例为 疑似病例 ④或⑤或⑥或⑦项 以上为高流行区 急性乙肝主要为散发 特殊情况可以暴 治疗 发 如输血后急性 ＨＢＶ感染等 有家庭聚集现象 主要是对症和支持治疗 强调卧床休息 给予清淡 易消化 乙肝疫苗的应用使急性乙肝的发病率明显下降 在美国 且营养丰富的饮食 充足的 Ｂ族维生素及维生素 Ｃ 进食过少 急性 ＨＢＶ感染的报告率自 年以来开始下降 由每 ８ 及呕吐者应静脉补充热量 可以每日应用 葡萄糖 万降至 年的 ８ 万 在美国 成年人是主要发病人 ｍ 并根据病情加入水溶性维生素及 氯化钾等 可 群 其中 岁人群中发病率为 ６ 万 而小于 岁人 以应用保肝药物 如甘草酸制剂等 万 最常见的危险因素是性接触 与已知 ＨＢＶ 群为 感染者的性接触 多个性伴侣及男男性交 和注射毒品 据 年中国疾病预防控制中心 ＣＤＣ 数据显示 我国 由于大部分患者 以上 为自限过程 因此不需要常 规抗病毒治疗 但对于部分重度或迁延 有重症倾向者 尤其是 或肿瘤化疗药物治疗等免疫功能低下 长期接受免疫抑制剂和 年的 万下降到 年的 ６ 急性乙肝发病率从 者 若 ＨＢＶＤＮＡ阳性 则可应用核苷 酸 类似物抗病毒治疗 万 按照年龄组分析 岁以下急性乙肝发病率从 年的 #$%& 万下降到 年的 ６ 万 急性乙肝发病率最高为 岁年龄组人群 ８ 万 ８ ６ 万 症状及疾病转归 急性乙肝潜伏期为 ６个月 临床上急性乙肝可分为急性黄疸型和急性无黄疸型 急性黄疸型乙肝 分为 期 病程 个月 黄疸前期 主要是胃肠道症状 如厌油 食欲减退 恶心 呕 吐 腹胀及右上腹不适等 常常疲乏无力 部分患者可有发热 伴或不伴血清病样表现 如关节痛 荨麻疹 血管神经性水肿 皮疹等 后期可以出现尿黄 黄疸期 此期的主要表现是黄疸 包括尿黄 巩膜和皮肤黄 染 消化道症状和乏力等表现继续存在 但常常可减轻 查体 可有肝肿大伴触压痛 或肝区叩痛 也可出现脾肿大 患者可 以有淤胆性黄疸的表现 如灰白色大便 皮肤瘙痒等 此期化 ＬＩ ＡＮＧＸ ＢＩＳ ＹＡＮＧＷ Ｅｐ ｄｍ ｇ ｕ ｙ ｈｐ Ｂ ｎｃｈ ｎ ｄ ｎ ｎｇｈｂｖｐ ｎｄｕ ｈｐ ｎ ６ Ｂ ｎ ｎ Ｊ Ｖ ６ ＭＡＳＴＥＥ ＷＥＩ ＮＢＡＵＭ ＣＭ ＦＩ ＯＲＥＡＥ Ａ ｍｐ ｈｎ ｍｍｕｎ ｚ ｎ ｇｙ ｍ ｎ ｎｍ ｎ ｍｍｎｄ ｈｐ Ｂ ｕ ｎ ｎ ｎ ｈｕｎ ｄｓ ｎ ｈａｄ ｙｃｍｍ ｎｉ ｍｍｕｎ ｚ ｎｐ ＡＣＩ Ｐ Ｐ Ｉ Ｉ ｍｍｕｎ ｚ ｎ ｄｕ Ｊ ＭＭＷＲ Ｒ ｍｍ Ｒｐ ６ ＲＲ ６ Ｅ 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会慢性乙型 肝炎防治指南 版 Ｊ 中国病毒病杂志 崔富强 王富珍 吴振华 等中国 年报告乙型病 毒性肝炎发病分析 Ｊ 中国疫苗和免疫 ６ ８ ８６ 王贵 强 贾 继 东 庄 辉 等卫 生 部 乙 型 肝 炎 诊 断 标 准 ８ 验检查 ＡＬＴ和 ＡＳ Ｔ明显升高 胆红素升高 尿胆红素和尿胆原 阳性 恢复期 症状逐渐缓解 黄疸逐渐消退 急性黄疸型乙肝症状相对较重 但其病情随时间的推移和 王贵强 慢性乙型病毒性肝炎 流行病学 ＨＢＶ感染呈世界性流行 但不同地区 ＨＢＶ感染的流行强 对症治疗而减轻 患者大多会完全康复 很少转为慢性乙肝 度差异很大 据世界卫生组织报道 全球约 亿人曾感染过 约 的患者发展为暴发型肝炎 急性重型肝炎 或急性肝衰 ＨＢＶ 其中 亿人为慢性 ＨＢＶ感染者 每年约有 万人死 竭 或亚急性重型肝炎 亚急性肝衰竭 急性无黄疸型乙肝症状 多数患者临床症状和体征较 于 ＨＢＶ感染所致的肝衰竭 肝硬化和肝细胞癌 ＨＣＣ ６ 年全国乙肝血清流行病学调查结果表明 我国 岁一般人 轻 甚至完全没有任何症状 无黄疸 病程较短 由于免疫应 群 ＨＢ Ａｇ携带率为 ８ 岁以下儿童的 ＨＢ Ａｇ携带率仅 答较弱 慢性化发生率相对高 为 ６ 据此推算 我国现有的慢性 ＨＢＶ感染者约 万 诊断 急性乙肝诊断标准 ①近期出现的 无其他原因可解释的乏力 消化道症状 可 人 其中慢性乙肝患者约 万例 症状和体征 肝脏是沉默的器官 慢性乙肝可全无症状而发展为肝硬 有尿黄 眼黄和皮肤黄染 ②肝生化检查异常 主要是血清 ＡＬＴ 化 有些症状往往是非特异的 最常见的症状是疲乏 休息后 和 ＡＳ Ｔ升高 可有血清胆红素升高 ③ＨＢ Ａｇ阳性 ④有明确 也不恢复 食欲减退在轻中度慢性乙肝患者中并不普遍 程度 的证据表明 ６个月内曾检测血清 ＨＢ Ａｇ阴性 ⑤抗 ＨＢＩ ｇ Ｍ 也多轻微 肝区疼痛常见 尤其是顾虑较多的患者 上述症状 阳性 以上 标准检测试剂 ⑥肝组织学检查符合急性 只有在检出 ＨＢ Ａｇ后才能赋予特定的意义 亚临床黄疸虽无

4 200 临床肝胆病杂志第 30 卷第 3 期 2014 年 3 月 JClinHepatol,Vol.30No.3,Mar.2014 巩膜黄染, 但血清胆红素可有轻度增高 典型症状如黄疸 食欲不振和恶心 呕吐可见于肝炎恶化和失代偿期肝硬化, 一般慢性乙肝较少见 体征 : 部分患者存在肝大和 / 或脾大 ; 初诊时仅在少数患者发现蜘蛛痣, 典型的蜘蛛痣常标志慢性化的程度或病变的进展 临床诊断既往有乙肝病史或 HBsAg 阳性超过 6 个月, 现 HBsAg 和 / 或 HBV DNA 仍为阳性者, 可诊断为慢性 HBV 感染 根据 HBV 感染者的血清学 病毒学 生物化学试验及其他临床和辅助检查结果, 可将慢性 HBV 感染分为 : (1)HBeAg 阳性慢性乙肝 : 血清 HBsAg HBeAg 阳性 抗 - HBe 阴性,HBVDNA 阳性,ALT 持续或反复升高, 或肝组织学检查有肝炎病变 (2)HBeAg 阴性慢性乙肝 : 血清 HBsAg 阳性,HBeAg 持续阴性, 抗 -HBe 阳性或阴性,HBVDNA 阳性,ALT 持续或反复异常, 或肝组织学检查有肝炎病变 实验室检查 生物化学检查 (1) 血清 ALT 和 AST: 血清 ALT 和 AST 水平一般可反映肝细胞损伤程度, 最为常用 (2) 血清胆红素 : 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关, 但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别 肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高, 每天上升 1 倍正常值上限 (ULN), 可 10 ULN; 也可出现胆红素与 ALT 和 AST 分离现象 (3) 血清白蛋白 : 反映肝脏合成功能, 严重慢性乙肝 肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降 HBV 血清学检测 HBV 血清学标志包括 HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc 和抗 -HBcIgM HBsAg 阳性表示 HBV 感染 ; 抗 -HBs 为保护性抗体, 其阳性表示对 HBV 有免疫力, 见于乙肝康复及接种乙肝疫苗者 ; HBsAg 转阴且抗 -HBs 转阳, 称为 HBsAg 血清学转换 ;HBeAg 转阴且抗 -HBe 转阳, 称为 HBeAg 血清学转换 ; 抗 -HBcIgM 阳性提示 HBV 复制, 多见于乙肝急性期, 但亦可见于慢性乙肝活动期 ; 抗 -HBc 总抗体主要是抗 -HBcIgG, 只要感染过 HBV, 无论病毒是否被清除, 此抗体多为阳性 HBVDNA 基因型和耐药突变检测 (1)HBVDNA 定量检测 : 可反映病毒复制水平, 主要用于慢性 HBV 感染的诊断 治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断 HBVDNA 的检测值可以 IU/ml 或拷贝 /ml 表示, 根据检测方法的不同,1IU 相当于 5~6 拷贝 (2)HBV 基因分型和耐药突变株检测 : 常用的方法有 :1 基因型特异性引物 PCR 法 ;2 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP);3 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA);4 基因序列测定法等 其中基因型特异性引物 PCR 法和 RFLP 在临床上已经很 少应用 慢性乙肝的治疗目标 HBV 复制是肝脏损害和疾病进展的关键, 在慢性乙肝的治疗中, 持续的病毒抑制是最重要的 因此, 慢性乙肝治疗的首要目标是持久地抑制病毒复制, 以降低病毒的传染性及致病性, 从而减少肝组织的损伤 在临床上, 治疗的短期目标是达到 HBeAg 血清学转换和 / 或 HBVDNA 抑制 ALT 复常的初始应答, 预防肝功能失代偿的发生, 并确保持久应答, 以降低治疗中 / 后肝脏炎症和纤维化的发生 治疗的最终目标是预防肝功能失代偿, 减少或预防疾病进展至肝硬化和 / 或肝细胞癌 (HCC), 以延长存活时间 治疗慢性乙肝治疗主要包括抗病毒 免疫调节 抗炎和抗氧化 抗纤维化和对症治疗, 其中抗病毒治疗是关键, 只要有适应证且条件允许, 就应进行规范的抗病毒治疗 目前被批准治疗慢性乙肝药物的长期疗效均不确定, 因此, 在决定抗病毒治疗前, 对患者的年龄 肝病的严重程度 持久应答的概率 发生耐药的可能性 毒副作用及并发症的发生均需认真考虑 干扰素 胸腺素 -α 拉米夫定 (LAM) 阿德福韦酯 (ADV) 恩替卡韦 (ETV) 替比夫定 (LdT) 替诺福韦酯 (TDF) 均可用于无肝功能失代偿患者的初始治疗, 以干扰素为基础的治疗通常应用于年轻患者 使用核苷 ( 酸 ) 类似物 (NAs) 治疗时, 应优先选用 ETV 或 TDF 等抗病毒能力强 耐药基因屏障高的药物单药治疗 干扰素治疗 (1) 普通 IFNα:3~5MU, 每周 3 次或隔日 1 次, 皮下注射, 一般疗程为 6~12 个月 如有应答, 为提高疗效亦可延长疗程 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程 ; 如治疗 6 个月仍无应答, 可根据 RGT(responseguidedtherapy) 策略改用或联合其他抗病毒药物 (2) 聚乙二醇干扰素 (PegIFNα-2a 和 PegIFNα-2b): PegIFNα-2a180μg( 如用 PegIFNα-2b,1.0~1.5μg/kg 体重 ), 每周 1 次, 皮下注射, 疗程 1 年 剂量及疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整, 延长疗程可减少停药后复发的可能 核苷 ( 酸 ) 类似物 (NAs) 治疗目前已应用于临床的抗 HBV 的 NAs 有 5 种, 我国已上市 4 种, 分别为 : 拉米夫定 (LAM):100mg, 每日 1 次口服 阿德福韦酯 (ADV):10mg, 每日 1 次口服 恩替卡韦 (ETV):0.5mg, 每日 1 次口服 替比夫定 (LdT):600mg, 每日 1 次口服 (1) 对既往未接受过 NAs 治疗的患者, 应选择抗病毒力强 耐药基因屏障高的口服抗病毒药物 亚太 欧洲和美国肝病学会的慢性乙肝诊疗共识或指南均推荐,NAs 初治患者应选

5 中国肝病诊疗管理规范 白皮书 节选 择强效 高耐药基因屏障的抗病毒药物 即 ＥＴＶ和 ＴＤＦ作为优 月 随访中如有病情变化 应缩短随访间隔 选单药治疗 我国指南也建议 如条件允许 初始治疗时宜 对于持续 ＡＬＴ正常且 ＨＢＶＤＮＡ阴性者 建议至少每 ６个月 选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 初始选择高耐药 进行 ＨＢＶＤＮＡ ＡＬＴ ＡＦＰ和超声显像检查 对于 ＡＬＴ正常但 基因屏障药物 不仅能降低耐药的发生率 减少耐药相关的并 ＨＢＶＤＮＡ阳性者 建议每 个月检测 次 ＨＢＶＤＮＡ和 ＡＬＴ 每６ 发症 同时毋需在治疗前进行基因型耐药检测 减少治疗监测 个月进行 ＡＦＰ和超声显像检查 必要时应做肝组织学检查 的次数 并降低挽救治疗的需求和节省相关医疗成本 我国目前上市的高效 低耐药药物为 ＥＴＶ 其用法为 ｍｇ 空腹时口服 在达到 ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限 ＡＬＴ复 每日 次 常 ＨＢ Ａｇ阳性患者需达到 ＨＢ Ａｇ血清学转换后 再巩固至少 年 ＨＢ Ａｇ阴性患者需巩固至少 年 经过至少 次复查 ＨＢ Ａｇ阴性患者需经过至少 次复查 每次间隔 ６个月 如仍 保持不变且总疗程至少已达 年者 ＨＢ Ａｇ阴性患者总疗程至少 年 可考虑停药 但停药后复发率仍较高 延长疗程可减少 需 复发 也可应用替诺福韦酯 ＴＤＦ ｍｇ 每日 次口服 治疗 但需要监测肾功能及血磷等电解质指标 监测同 ＥＴＶ 对既往或正在接受 ＬＡＭ ＡＤＶ和 Ｌｄ Ｔ治疗的患者 应 根据治疗中应答情况进行个体化治疗 ＮＡ治疗过程中早期 病毒学指标可预测远期疗效 特别是 周 ＨＢＶＤＮＡ的水平 图 ＨＢ Ａｇ阳性慢性乙肝患者管理流程 可以预测治疗 年的疗效 因此 国内外专家提出有关 ＮＡ治疗的 路线图概念 根据治疗 周 ＨＢＶＤＮＡ水平优 化治疗方案 以提高远期疗效 减少耐药的发生 我国专家的 前 瞻 性 随 机 对 照 试 验 ＥＦＦＯＲＴ 研 究 ＮＩ Ｈ 注 册 号 ＮＣＴ ６ 在国际上首次验证了 路线图概念 该研究结 ６周抗病毒治疗后 优化治疗组的疗效显著优于 果显示 经过 标准治疗组 病毒学应答率 ６ Ｐ 耐 药发生率 Ｐ 路线图概念 的主 要优点是为接受低耐药屏障药物治疗的患者的监测和管理提 供了综合指导 但其临床长期治疗的耐药发生率仍高于一线使 用抗病毒药物 ＥＴＶ和 ＴＤＦ 考虑到目前 ＬＡＭ ＡＤＶ和 Ｌｄ Ｔ抗乙肝病毒单药治疗 的总体疗效不佳 有专家认为应借鉴艾滋病及丙肝联合抗病毒 治疗的成功经验 对于慢性乙肝患者采用初始联合治疗的方 图 ＨＢ Ａｇ阴性慢性乙肝患者管理流程 案 以减少耐药性产生和提高抗病毒治疗疗效 然而 目前对 于初始联合治疗是否优于单药治疗仍无确切的高级循证医学 证据证实 且与单药治疗相比 目前的研究显示 联合治疗在增 加疗效或改善临床预后方面并未表现出期望的优势 尤其是 考虑到近年来高效低耐药药物的相继上市 使用 ＥＴＶ和 ＴＤＦ 单药治疗即可达到持续抑制病毒复制 耐药发生率低的目的 目前 初始联合治疗在欧美主要治疗指南中并不被推荐作为一 线治疗方案 在中国也存在较多的学术争论 耐药患者的处理 见相应主要指南 随访 治疗结束后 不论有无治疗应答 停药后半年内至少每 个月检测 次 ＡＬＴ ＡＳ Ｔ 血清胆红素 必要时 ＨＢＶ血清学标 志物和 ＨＢＶＤＮＡ 以后每 ６个月检测 次 至少随访 个 #$%& ＧＡＮＥＭ Ｄ ＰＲＩ ＮＣＥＡＭＨｐ Ｂ ｕ ｎ ｎｎ ｕ ｈ ｙ ｎｄ ｎ ｎ ｑｕｎ Ｊ ＮＥｎｇＪＭｄ ８ ＷＯＲＬＤ ＨＥＡＬＴＨ ＯＲＧＡＮＩ ＺＡＴＩ ＯＮＨｐ Ｂ Ｒ ｄ Ａｕｇｕ８ ｈ ｐ ｗｗｗｗｈ ｎ ｍｄ ｎ ｈ ｎ ＬＩ ＡＮＧＸ ＢＩＳ ＹＡＮＧＷ Ｅｐ ｄｍ ｇ ｕ ｙ ｈｐ Ｂ ｎｃｈ ｎ ｄ ｎ ｎｇｈｂｖｐ ｎ ｄｕ ｈｐ Ｂ ｎ ｎ Ｊ Ｖ ｎ ６ ６ ＬＩ ＡＮＧＸ ＢＩＳ ＹＡＮＧＷ Ｅ ｕ ｎ ｈ ｍｐ ｈｐ Ｂ ｎ ｎｍｎｇｈ ｄ ｎｂ ｎｄｕ ｎｇ ｎｃｈ ｎ Ｊ ＪＩ ｎ Ｄ ＬＵ ＦＭ ＺＨＵＡＮＧ ＨＭ ｎ ｇｍｎｈｐ Ｂ ｎｃｈ ｎ Ｊ Ｃｈ ｎｍｄｊ Ｅｎｇ

6 临床肝胆病杂志第 卷第 期 年 月 ＪＣ ｎｈｐ Ｖ Ｎ Ｍ ６ ＣＨＡＮＨＬ ＬＥＵＮＧＮＷ ＨＵＩＡＹ Ａ ｎｄｍ ｚ ｄ ｎ ｄ ｍｂ ｎ ｎ ｈ ｐｙ ｈ ｎ ｈｐ Ｂ ｍｐ ｎｇ ｐｇｙ ｄ ｎ ｎ ｐｈ ｂ ｎｄ ｍ ｕｄ ｎｗ ｈ ｍ ｕｄ ｎ ｎ ｎｍｄ ｎ Ｊ ＡｎｎＩ 乙型肝炎病毒耐药专家委员会乙型肝炎病毒耐药专家共识 Ｊ ＣＤ 中华实验和临床感染病杂志 电子版 ８ ８ ８ 乙型肝炎病毒耐药专家委员会乙型肝炎病毒耐药专家共识 年更新 Ｊ ＣＤ 中华实验和临床感染病杂志 电子版 ＫＥＥＦＦＥＥＢ ＤＩ ＥＴＥＲＩ ＣＨＤＴ ＰＡＷＬＯＴＳＫＹＪ Ｍ Ｃｈ ｎ ｈｐ Ｂ ｐ ｎ ｎｇ ｄ ｎｇ ｎｄｍ ｎ ｇ ｎｇ ｎ Ｊ Ｃ ｎｇ ｎ Ｈｐ ８ ６ ６ ８ ＳＵＮＪ ＹＵＡＮＱ ＸＩ ＥＱ Ｂ ｎｑｕｎ ｈｐ Ｂ ｎ ｂｄｙ ｈ ｎｇ ｐ ｄ ｙ ＨＢＡｇ ｎ ｎ ｎｈｂａｇｐ ＣＨＢｐ ｎ ｄｗ ｈ ｂ ｕｄ ｎ ｎ ｍｂ ｎｄｗ ｈａｄ Ｊ Ａ Ｈｐ ｇｙ ８ Ｓｕｐｐ 侯金林 乙型肝炎相关肝硬化 自然史 慢性乙肝每年进展为肝硬化的比例为 ６ 而年龄 男性 病毒复制 ＨＢＶ基因型 Ｃ以及肝脏炎症坏死的长期存在均 为肝硬化发生以及进一步进展为失代偿或肝癌的危险因素 代偿 发生黄疸 腹水 肝 期 ＨＢＶ相关性肝硬化患者中每年有 性脑病或食管胃底曲张静脉破裂出血 病毒的复制是影响进展的 重要因素之一 在 ＨＢＶ复制的代偿期肝硬化患者中 每年有 进展为失代偿期肝硬化 而在非活动性肝硬化者中这一比例仅为 一旦发展成为肝硬化 其发生肝癌的风险明显增加 代偿期 肝硬化患者每年发生肝癌的比率在亚洲人为 ８ 而在欧洲 化后导致肝细胞微绒毛消失 内皮细胞的窗口减少 导致肝细 胞与血窦之间的物质交换减少 引起肝细胞合成和代谢功能障 碍 同时因肝脏微循环阻力增加 引起门静脉高压 ＨＢＶ感染 引起的肝细胞慢性炎症和坏死能诱导肝细胞再生 然而这种情 况下再生的肝细胞形态偏离正常 在组织学上 再生的肝细胞 不按正常的单层细胞索呈放射状排列 而是形成结构紊乱的两 层或两层细胞以上的厚肝板 周围有 ＥＣＭ包绕 即为再生结节 再生结节形成后 汇管区和中央静脉之间形成桥接 从而使小叶 间肝动脉及门静脉的血流绕开肝血窦系统 流入到中央静脉附 近的肝血窦或直接汇入中央静脉 从而导致肝内门体分流 临床表现 代偿期肝硬化可无明显症状 也有部分患者出现乏力 食 欲不振 体重减轻 腹胀 腹泻等症状 男性可有性欲减退 女性 可有月经减少或过早闭经 体格检查可见肝病面容 蜘蛛痣 脾大等表现 失代偿期肝硬化可出现肝脏合成减低 主要表现为低白蛋 白血症 凝血酶原时间延长 排泄功能减退 表现为高胆红素血 症 门静脉高压 表现为食管胃底静脉曲张 腹水 脾大伴脾功 能亢进等 严重者可出现上消化道出血及自发性腹膜炎 由于 失代偿期体内激素水平紊乱 肝脏氨代谢减退 支链 芳香族氨 基酸失平衡 有效循环血量降低等原因 可引起肝源性糖尿病 肝性脑病 肝肾综合征 肝肺综合征等累及其他系统的并发症 诊断和评估 病因 乙肝相关性肝硬化的病因比较明确 主要由 ＨＢＶ感染所致 形态学诊断和评估 就预期寿命而言 代偿期 ＨＢＶ相关性肝硬化患 人为 影像学 如 Ｂ超 ＣＴ ＭＲＩ 可发现肝脏表面轮廓不规 者的 年生存率为 ８ ８ ＨＢ Ａｇ或 ＨＢＶＤＮＡ阳性者比阴 则 肝裂增宽 各叶比例失调 肝实质回声不均匀 肝内结节状 性者 年生存率明显升高 ６ 然而一旦发 等肝硬化特征性改变 此外 还可发现腹水 食管胃底静脉曲 生失代偿 其 年生存率降至 ８ ８ 张 门静脉增宽 脾大等肝外表现 然而 其对早期肝硬化不够 发病机制 敏感 且对纤维化的诊断难以定量 肝硬化的本质为肝实质细胞破坏 弥漫性纤维组织肝脏沉 瞬时弹性成像检测 肝脏弹性测定是最近几年发展起 积 再生结节形成以及血管结构改变 ＨＢＶ感染后 通过诱导 来的技术 其利用超声技术 通过肝脏组织对低频超声震动波 免疫应答使肝细胞凋亡或坏死 大量的肝实质细胞破坏后 导 反射而来的弹性数值来评估肝脏的硬度 弹性数值越大 表示 致肝脏结构发生改变 而肝实质损伤后 肝细胞 内皮细胞 库 肝组织质地越硬 纤维化程度越严重 与肝组织活检相比 其 普弗细胞及血小板释放血小板衍生因子 ＰＤＧＦ 血管内皮生 优点是覆盖面积大 降低了取样误差 然而对早期肝纤维化的 长因子 ＶＥＧＦ 成纤维细胞生长因子 ＦＧＦ 和转化生长因子 诊断准确性有待进一步评估 且易受 ＡＬＴ 肝脏炎症 肥胖 腹 β ＴＧＦ β 等纤维化相关的细胞因子 从而活化肝星状细 水 肋间隙狭窄等影响 此外 肝脏弹性测定对于肝硬化时门 胞 ＨＳ Ｃ ＨＳ Ｃ激活是肝纤维化发生的中心环节 ＨＳ Ｃ本身 静脉高压和大的食管静脉曲张也有诊断价值 能分泌部分细胞因子如 ＴＧＦ β 从而对自身激活产生正反馈 组织病理学 经皮肝穿刺活检术是临床最常用的肝组 作用 进一步诱导其活化 静止的 ＨＳ Ｃ活化后成为肌成纤维 织活检技术 肝组织活检被认为是诊断肝硬化的金标准 能对 样细胞 大量分泌Ⅰ Ⅲ和Ⅳ型胶原等细胞外基质 ＥＣＭ 而 肝脏炎症 纤维化程度进行半定量分析 且有助于不明原因肝硬 同时肝脏对 ＥＣＭ的降解相对或绝对不足 导致大量的 ＥＣＭ在 化确定病因 肝组织活检的缺点是可能导致取样误差 研究显 肝脏沉积 导致肝纤维化 同时 Ⅰ Ⅲ型胶原在血窦内皮下沉 示 肝组织活检标本长度为 ｍｍ或 ｍｍ时 组织学分级的 积 形成连续的基底膜 即血窦毛细血管化 肝血窦毛细血管 准确性为 ６ 和 然而对于原因不明 肝功能代偿期及肝

7 中国肝病诊疗管理规范 白皮书 ( 节选 ) 203 纤维化程度尚未明确的患者, 肝组织活检是必要的 对于已经出现明显肝硬化表现, 如腹水 影像学提示肝脏缩小且呈结节状改变时, 肝组织活检并不必需 行肝穿刺活检术的患者需警惕并发症的发生, 其主要为疼痛和低血压, 一般发生于穿刺后 24h 内 严重出血的病死率为 1/10000 至 1/12000, 在肝硬化者中可能性更高 对于凝血功能障碍或血小板计数 < /L 时, 如要行肝穿刺活检, 最好补充血液制品 另外, 行肝穿刺前 1 周应停用阿司匹林或其他抗血小板凝集药物 肝功能评估 对肝功能评估目前最常用且重要的方法是 Child-Pugh 分级和终末期肝病模型 (1)Child-Pugh 分级 指标 1 分 2 分 3 分 肝性脑病 (0~4 级 ) 无 1~2 度 3~4 度 腹水 无 轻 中等 胆红素 (mg/dl) 1~2 2~3 >3 白蛋白 (g/l) >35 28~35 <28 PT( 延长 s) 或 INR 1~4 4~6 >6 注 : CPA 级 =5~6 分 ;B 级 =7~9 分 ;C 级 =10~15 分 代偿期一般属 CP 分级 A 级 ; 失代偿期一般属 CP 分级 B C 级 CPA B C 级的生存预期分别为 15~20 年 4~14 年 1~ 3 年, 其 1 年生存率分别为 100% 80% 45% 随着 CP 分级的加重, 其围手术期病死率明显增高, 分别为 10% 30% 80% (2) 终末期肝病模型 (MELD) 评分 : 用于预测终末期肝病患者在等待肝移植过程中的 3 个月病死率, 现已被 UNOS 用作肝脏分配的量化指标 MELD 评分 =9.57 log( 肌酐,mg/dl) log( 胆红素,mg/dl)+11.2 log(inr)+6.43 MELD 积分范围从 6( 较轻 ) 到 40( 极差 ) 范围对应于 90% 至 7% 的 3 个月生存率 MELD 指数大于 12, 就应被列入肝移植名单 ;MELD 积分越高, 手术紧迫性愈高, 愈应提前 治疗 乙肝相关性代偿期肝硬化的治疗 代偿期乙肝相关性肝硬化的治疗目标是 : 最大限度地长期抑制 HBV, 延缓或降低肝功能失代偿和 HCC 的发生, 从而改善生活质量和延长存活时间 抗病毒治疗是关键, 只要有适应证且条件允许, 就应进行规范的抗病毒治疗 持久及充分抑制 HBVDNA 可使患者病情稳定, 预防进展为失代偿肝病, 部分患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转 抗病毒治疗药物包括干扰素 (IFN) 和核苷 ( 酸 ) 类似物 (NAs) IFNs 同时具有免疫调节和抗病毒效应 IFN 治疗代偿期肝硬化患者能增加 HBeAg 血清转换和 HBsAg 清除, 降低发生失代偿或 HCC 风险 因 IFN 有导致肝功能失代偿等并发症的可能, 使用时应十分慎重 如认为有必要, 宜从小剂量开始, 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 PegIFN 比普通干扰素在持续病毒应答方面有着更好的效果 在无任 何类型的肝功能失代偿史 无食管胃底静脉曲张, 且预期有利于应答并排除禁忌证的代偿期肝硬化患者中可以谨慎使用, 但需严密监测, 防止发生急性重型肝炎 在 NAs 中, 优先选择恩替卡韦 (ETV) 或替诺福韦酯 (TDF) 单药治疗, 这是由于其疗效好 耐药风险低 临床研究表明, 持久及充分抑制 HBVDNA 可使患者病情稳定, 降低肝功能失代偿的发生风险 然而, 即使在长期有效的 NAs 治疗下, 患者发生 HCC 的风险仍然存在, 仍必须长期监测 HCC 肝硬化患者通常应终身持续口服 NAs 抗病毒治疗 在至少 12 个月的巩固治疗之后, 患者如达到明确的 HBsAg 消失和抗 HBs 血清学转换, 亦可停止治疗 当存在肝脏生化学指标异常时, 可使用甘草酸制剂 水飞蓟素制剂 多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等保护肝细胞药物 对于 ALT 明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者, 在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物 不宜同时应用多种抗炎保肝药物, 以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应 多个抗肝纤维化中药方剂在实验和临床研究中显示出一定疗效, 但需要进一步进行大样本 随机 双盲临床试验, 并重视肝组织学检查结果, 以进一步验证其疗效 乙肝相关性失代偿期肝硬化的治疗失代偿期肝硬化患者一般属 Child-PughB 或 C 级, 患者已发生食管胃底曲张静脉破裂出血 肝性脑病 腹水等严重并发症 因此, 乙肝相关失代偿期肝硬化患者在进行一般治疗 抗病毒治疗的基础上, 还需要重点预防及纠正肝硬化的相关并发症, 以期改善患者生活质量, 延长生存时间 一般治疗 : 失代偿期肝硬化尤其是出现并发症的患者应卧床休息 有食管胃底静脉曲张者, 应避免进食坚硬 粗糙的食物 有腹水者, 应限制钠盐摄入 存在高容量性低钠血症的患者, 应限制水的摄入 抗病毒治疗 : 对失代偿期肝硬化患者, 只要血清 HBVDNA 检测为阳性, 即应尽早给予口服 NAs 终身抗病毒治疗, 优先选择可快速抑制病毒且病毒耐药率低的药物如 ETV 或 TDF 失代偿期肝硬化患者一旦出现 HBV 耐药或因无指征随意停药后出现病毒学反弹 / 复发, 如不及时发现并挽救治疗, 极易出现短期内肝损害加重, 甚至快速进展为肝功能衰竭而危及生命, 这在临床上应引起高度重视 如选用拉米夫定 (LAM) 或替比夫定 (LdT) 等低耐药基因屏障 NAs, 应联合使用阿德福韦酯 (ADV), 以减少病毒耐药的发生, 但即使采用联合治疗, 其疗效亦不优于 ETV 或 TDV 初始单药治疗 失代偿期肝硬化患者应禁用 IFNα 或 PegIFNα 并发症的治疗 (1) 食管胃底曲张静脉破裂出血食管胃底曲张静脉破裂出血是肝硬化的常见并发症之一, 也是引起肝硬化患者死亡的最常见原因 约 50% 的肝硬化患者存在食管胃底静脉曲张 因此, 所有诊断为肝硬化的患者都应该进

8 204 临床肝胆病杂志第 30 卷第 3 期 2014 年 3 月 JClinHepatol,Vol.30No.3,Mar.2014 行胃镜筛查 内镜下食管静脉曲张程度可分为 3 度 : 轻度曲张指曲张静脉略高出于食管粘膜表面 ; 中度曲张指静脉迂曲, 但占据食管管腔不到 1/3; 重度曲张指曲张静脉占据食管管腔超过 1/3 对未发生过食管胃底曲张静脉破裂出血的失代偿期肝硬化患者, 若胃镜下未见食管胃底静脉曲张, 应每年复查 1 次胃镜 若胃镜下见到轻度静脉曲张, 应给予口服非选择性 β 受体阻滞剂 ( 普萘洛尔或纳多洛尔 ) 预防出血 若胃镜下见到中重度静脉曲张, 可给予口服非选择性 β 受体阻滞剂 ( 普萘洛尔或纳多洛尔 ) 或行套扎治疗预防出血 肝硬化患者发生消化道出血时需进行紧急处理, 应转入 ICU 病房, 给予静脉补液或输血, 维持血红蛋白在 8g/dL 左右 存在严重凝血障碍或血小板显著降低的患者可给予输注新鲜血浆和血小板 所有患者应预防性使用抗生素, 可选用喹诺酮类抗菌药或第三代头孢菌素 预防性使用抗生素时间最长不超过 7 天 对可疑食管胃底静脉曲张破裂出血的患者应立即给予药物治疗 常用药物包括生长抑素及其类似物奥曲肽 特利加压素 生长抑素和奥曲肽可通过收缩内脏血管降低门静脉压, 从而控制出血, 其优势在于安全性高, 可连续使用 5 天甚至更长的时间 生长抑素用法为 : 首剂 250μg 静脉推注, 继以 250μg/h 持续静脉输注 奥曲肽常规用法为首剂 50μg 静脉推注, 继以 50 μg/h 持续静脉输注 特利加压素是血管加压素的人工合成类似物, 可以显著降低所有内脏器官的血流, 从而降低门静脉压 与血管加压素相比, 其生物效应持续时间更长, 不良反应更少 特利加压素起始剂量为 2mg 每 4h 静脉推注, 出血控制后, 可逐渐减量到 1mg 每 4h 静脉推注 对于确诊食管胃底曲张静脉破裂出血的患者, 药物治疗应持续 3~5 天 可疑食管胃底静脉曲张破裂出血的患者应尽早行急诊胃镜检查, 以明确出血原因 若出血原因为食管曲张静脉破裂, 应给予内镜下套扎治疗或注射硬化剂 对接受药物治疗和内镜下治疗后出血仍未停止或发生再次出血的患者, 应考虑行经颈静脉肝内门体分流术 (TIPS) 气囊压迫术可作为出血未控制患者的临时止血手段, 为进一步的内镜治疗或 TIPS 治疗争取时间, 压迫时间不宜超过 24h 胃底曲张静脉破裂出血患者应优先采取内镜下注射组织粘合剂治疗, 如无条件, 也可尝试行内镜下套扎治疗 对接受药物治疗和内镜下治疗后出血仍未停止或发生再次出血的患者, 亦应考虑行 TIPS 术 已发生食管胃底曲张静脉破裂出血的患者应采取措施预防再次出血 非选择性 β 受体阻滞剂联合内镜下套扎治疗是预防再次出血的最佳方法 非选择性 β 受体阻滞剂应逐步增加到可耐受的最大剂量 内镜下套扎治疗应每 1~2 周进行 1 次, 直至曲张静脉消失 1~3 个月后应复查胃镜, 之后每 6~ 12 个月复查胃镜以监测静脉曲张复发 一部分患者经药物及内镜下治疗后仍再次发生出血, ChildA 级或 B 级的患者可考虑 TIPS 术,ChildA 级的患者还 可考虑外科分流手术 (2) 腹水和自发性细菌性腹膜炎腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一个, 也是导致肝硬化患者住院的首要原因 出现腹水的肝硬化患者 1 年病死率为 15%,5 年病死率为 44% 有临床症状的腹水患者应进行诊断性腹腔穿刺术, 采集的腹水标本应常规检测腹水细胞分类计数 腹水总蛋白以及腹水 - 血清白蛋白梯度 (SAAG) SAAG<1.1g/dl 的患者常不存在门静脉高压, 限钠和利尿剂治疗无效 相反,SAAG 1.1g/dl 的患者一般存在门静脉高压, 限钠和利尿剂治疗有效 若可疑腹水感染, 应在开始抗生素治疗前用血培养瓶在床边采集腹水进行细菌培养 肝硬化腹水患者的一线治疗包括限制钠盐摄入和利尿剂治疗 腹水患者的钠盐摄入量应限制在 88mmol/d(2g/d) 利尿治疗可单用口服螺内酯或口服螺内酯联合呋塞米 螺内酯起始剂量为 60~100mg/d, 呋塞米起始剂量为 20~40mg/d 如果体重减轻或尿量增加的速度不足, 可每 3~5 天按照 100mg 40mg 的比例增加利尿剂的剂量 口服螺内酯最大剂量为 400mg/d, 口服呋塞米最大剂量为 160mg/d 利尿剂清晨顿服可提高患者的依从性 如出现未控制的或反复发作的肝性脑病 限液后血钠仍低于 120mmol/L 血肌酐 >2mg/dl(177μmol/L), 应停用利尿药 当血钠水平不低于 120~125mmol/L 时, 液体摄入量并不需要限制 同时, 肝硬化腹水患者应考虑肝移植治疗 张力性腹水患者应首先进行治疗性腹腔穿刺放液, 继而开始限钠及利尿剂治疗 对利尿剂敏感的患者, 应首选限钠及口服利尿剂治疗, 避免反复行腹腔穿刺术 顽固性腹水指腹腔积液对限钠及大剂量利尿药 ( 螺内酯 400mg/d 联合呋塞米 160mg/d) 治疗无反应或治疗性腹腔穿刺放液后迅速复发 这些患者可反复进行治疗性腹腔穿刺放液 大量腹腔放液时, 可考虑每放出 1L 液体补充白蛋白 6~8g 一次放液量少于 4~5L 时, 腹腔穿刺术后通常不需要补充白蛋白 顽固性腹水患者应积极考虑肝移植治疗 另外,TIPS 术也是一个治疗选择 当腹水细菌培养阳性和腹水中性粒细胞计数 /L, 且不存在可外科治疗的腹腔内感染灶时, 可诊断为自发性细菌性腹膜炎 一部分患者腹水中性粒细胞计数升高 ( /L), 但细菌培养阴性, 这种情况被称作培养阴性的中性粒细胞腹水 腹水患者只要腹水中性粒细胞计数 /L, 就应该经验性使用抗生素, 推荐静脉输注第三代头孢类抗生素, 优先选择的药物为头孢噻肟 2g, 每 8h 静脉输注 对于未接受过喹诺酮类药物治疗, 未出现呕吐 休克 Ⅱ 级以上的肝性脑病, 以及血肌酐水平 >3mg/dl(265μmol/L) 的患者, 也可以考虑口服氧氟沙星 (400mg, 每日 2 次 ) 腹水中性粒细胞计数 < /L 的患者, 如有发热 腹痛 腹部压痛阳性等提示腹腔感染的症状或体征, 在等待腹水细菌培养期间也应该给予经验性使用抗生

9 中国肝病诊疗管理规范 白皮书 ( 节选 ) 205 素, 如头孢噻肟 2g 每 8h 静脉输注 出现过自发性细菌性腹膜炎的患者应长期每日口服诺氟沙星或甲氧苄啶 / 磺胺甲唑预防感染 (3) 肝性脑病肝性脑病是肝功能衰竭和 / 或门体分流引起的复杂的神经精神综合征, 主要表现为人格改变 行为异常 意识及认知功能障碍 肝性脑病治疗的第一步是要识别并纠正诱因, 包括消化道出血, 感染, 高蛋白饮食, 使用苯二氮类 抗抑郁药及麻醉药物, 低钾血症, 使用利尿剂, 便秘, 手术, 急性肝炎及氮质血症等 过去常主张肝性脑病患者应限制蛋白质摄入, 但目前的临床研究并未证实其有效性 植物性和奶制品蛋白优于动物蛋白 清洁肠道可迅速有效地清除肠道内的产氨物质 研究表明,20% 乳果糖或乳糖醇 1~3L 灌肠治疗肝性脑病有效 口服不吸收双糖是目前肝性脑病的主要治疗手段之一 口服乳果糖有导泻作用, 同时可以降低肠道 ph, 从而减少氨的吸收 乳果糖常见副作用有腹痛 饱胀感 腹泻和电解质紊乱 口服乳糖醇与乳果糖效果类似, 且不良反应更少 利福昔明是一种口服几乎不吸收的抗生素, 目前的研究表明, 其用于治疗急性及慢性肝性脑病与口服不吸收双糖效果类似, 我国批准剂量为每次 400mg, 每 8h 口服 1 次 新霉素 甲硝唑等其他抗生素治疗肝性脑病尚缺乏足够的研究证据 鸟氨酸门冬氨酸可提供生产尿素和合成谷氨酰胺的底物鸟氨酸和门冬氨酸, 从而加快氨的排出 研究表明, 其可以改善肝性脑病患者的症状 氟马西尼为苯二氮受体阻滞剂, 可改善重度肝性脑病患者的临床症状及脑电图异常 利用分子吸附循环再循环系统进行体外白蛋白透析可以降低肝衰竭患者的血氨水平, 改善肝性脑病症状, 但其对肝性脑病患者的长期疗效尚待进一步研究 许多肝硬化患者虽然没有肝性脑病的症状及体征, 但神经生理学测试可发现异常, 这种情况被称为轻微肝性脑病 轻微肝性脑病患者驾车时的反应力常降低, 应告知患者及家属 目前被证实可改善这些患者神经生理学测试结果的药物有乳果糖 肠道益生菌 门冬氨酸鸟氨酸以及口服支链氨基酸等 (4) 肝肾综合征肝肾综合征是终末期肝病患者出现的功能性肾衰竭, 其诊断标准包括 :1 肝硬化腹水 ;2 血肌酐 >1.5mg/dl(133μmol/ L);3 停用利尿剂 2 天后血肌酐水平未下降至 1.5mg/dl(133 mmol/l) 以下 ;4 不存在休克 ;5 近期无肾毒性药物使用史 ;6 无肾实质性疾病的表现, 如蛋白尿 >500mg/d 血尿 ( 每高倍镜视野 >50 个红细胞 ) 肾超声改变等 肝肾综合征患者应停用所有肾毒性药物, 包括血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 非甾体类抗炎药以及保钾类利尿剂等 对于存在感染的患者应使用抗生素控制感染 静脉输注白蛋白可增加患者的有效循环血量, 第一天用量 为 1g/kg, 最多不超过 100g, 之后每天静脉输注 20~60g, 将中心静脉压维持在 10~15cmH 2 O 在输注白蛋白的基础上, 应用缩血管药物可纠正内脏血管扩张状态 目前常采用的治疗方案有两种 : 一是特利加压素, 用法为 1mg 每 4h1 次静脉注射, 如果治疗 3 天后血肌酐水平下降程度不到 25%, 可逐渐加量至 2mg 每 4h1 次静脉注射 ; 二是米多君联合奥曲肽, 米多君起始剂量为 2.5~5mg 每日 3 次口服, 调整剂量使平均动脉压升高至少 15mmHg, 最大剂量为 15mg/d 奥曲肽起始量为 100μg 每日 3 次皮下注射或者起始 25μg 静脉注射, 之后 25μg/h 持续静脉输注 所有肝肾综合征患者都应考虑肝移植治疗 血液透析或连续性静脉 - 静脉血液滤过治疗可以用来纠正严重的氮质血症, 稳定内环境, 但如不能行肝移植治疗, 患者死亡率仍极高 一些研究发现,TIPS 术可降低患者血肌酐水平 增加钠排出量和改善血管激素的反应性, 但同时可引起肝功能恶化 (5) 肝肺综合征肝肺综合征指在校正年龄因素后, 存在肝功能不全或门静脉高压的患者呼吸室内空气时肺泡 - 动脉血氧浓度增加 (> 15~20mmHg), 伴或不伴有低氧血症 (<70mmHg) 肝肺综合征缺乏有效的内科治疗药物,TIPS 术的治疗效果尚不明确 肝移植是目前唯一证实对肝肺综合征有确切疗效的治疗手段, 术后超过 85% 的患者换气功能恢复正常或明显改善 : [1] CHUCM,LIAW YF.HepatitisBvirus-relatedcirhosis:nat uralhistoryandtreatment[j].seminliverdis,2006,26 (2): [2] FATTOVICH G,PANTALENA M,ZAGNII,etal.Efectof hepatitisb andc virusinfectionsonthenaturalhistoryof compensatedcirhosis:acohortstudyof297patients[j]. Am JGastroenterol,2002,97(11): [3] LIAW YF,SUNGJJ,CHOW WC,etal.Lamivudineforpa tientswithchronichepatitisbandad-vancedliverdisease [J].NEnglJMed,2004,351(15): [4] IKEDAK,SAITOHS,SUZUKIY,etal.Interferondecreases hepatocelularcarcinogenesisinpatientswithcirhosiscaused bythehepatitisbvirus:apilotstudy[j].cancer,1998,82 (5): [5] CHIARAMONTEM,STROFFOLINIT,VIANA,etal.Rateofin cidenceofhepatocelularcarcinomainpatientswithcompensa tedviralcirhosis[j].cancer,1999,85(10): [6] DIMARCO V,LO LACONO O,CAMM?C,etal.Thelong -term courseofchronichepatitisb[j].hepatology,1999, 30(1): [7] SCHUPPAN D,AFDHALNH.Livercirhosis[J].Lancet, 2008,371(9615): [8] BR?CHOTC.PathogenesisofhepatitisBvirus-relatedhep atocelularcarcinoma:oldandnew paradigms[j].gastro enterology,2004,127(5suppl1):s56-s61. [9] 姚光弼. 临床肝脏病学 [M]. 上海 : 上海科学技术出版社, [10] CASTERAL.Noninvasivemethodstoassessliverdiseasein

10 ６ 临床肝胆病杂志第 卷第 期 年 月 ＪＣ ｎｈｐ Ｖ Ｎ Ｍ ｐ ｎ ｗ ｈｈｐ ＢＣ Ｊ Ｇ ｎ ｇｙ ６ 牛俊奇 特殊人群的治疗 乙肝相关性肝衰竭患者的治疗 在中国 ＨＢＶ感染是引起肝衰竭的主要原因 ＨＢＶ相关肝 衰竭可进一步分为急性肝衰竭 亚急性肝衰竭 慢加急性肝衰竭 和慢性肝衰竭 原则上强调早期诊断 早期治疗 并及时进行病 情评估和重症监护治疗 有条件者可根据适应症进行人工肝支 持治疗 视病情进展情况进行肝移植前准备 核苷 酸 类似物 ＮＡ 可安全应用于 ＨＢＶ相关肝衰竭患者的治疗 并可改善患 者的预后 延长肝衰竭的生存期并有可能避免肝移植 ＮＡ用于 ＨＢＶ相关的急性 亚急性肝衰竭患者可改善其生 者较好地耐受 但长期 ＬＡＭ单药治疗可能导致 ＬＡＭ耐药的出 现 从而引起移植后晚期 ＨＢＶ复发 故对疗效不佳的患者应早 期采用联合另外一种无交叉耐药性的 ＮＡ治疗 近来 已有研 究表明 ＥＴＶ和 ＴＤＦ单药治疗可以安全有效地预防 ＨＢＶ复发 因此 可采用 ＥＴＶ或者 ＬＡＭ加 ＡＤＶ联合治疗作为预防 ＨＢＶ再 感染的长期用药选择 未感染过 ＨＢＶ的患者若接受抗 ＨＢ 阳性供体的肝脏 有极大的风险感染 ＨＢＶ 因此也应当接受长 Ｇ预防性治疗 期 ＮＡ治疗或 ＨＢＩ 接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗的患者 的 ＨＢＶ携带者在接受免疫抑制剂或细胞毒性药 物时 会出现 ＨＢＶ复制的再活动 表现为血清 ＨＢＶＤＮＡ和 ＡＬＴ 水平升高 其中部分患者可出现黄疸 重者可出现肝功能失代偿 甚至死亡 如果治疗方案中包括有糖皮质激素或利妥昔单抗 更 存率 降低肝衰竭相关并发症的发生率 对 ＨＢ Ａｇ阳性或 ＨＢＶ 易引起 ＨＢＶ再活动 此外 在 ＨＢ Ａｇ阳性接受动脉内灌注化疗 ＤＮＡ阳性的急性 亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用 ＮＡ抗病 的肝癌患者和接受其他免疫抑制剂 如英夫利昔单抗等抗肿瘤坏 毒治疗 慢加急性 慢性肝衰竭患者应用 ＮＡ进行抗病毒治疗 死因子药物 的类风湿性关节炎或炎症性肠病患者中也有 ＨＢＶ再 亦可改善病情 提高生存率并可降低肝移植后乙肝复发的风险 活动的报道 ＮＡ预防性治疗能降低 ＨＢＶ再激活的发生率 肝脏 对于早 中期 ＨＢＶ相关慢加急性肝衰竭患者 如果 ＨＢＶＤＮＡ阳 炎性坏死的程度及因 ＨＢＶ再活动所导致的病死率 性 即可考虑抗病毒治疗 晚期慢加急性肝衰竭患者 慢性肝衰 对 ＨＢＶ感染高危患者 在开始化疗或免疫抑制治疗前应 竭患者往往需要进行肝移植 只要 ＨＢ Ａｇ或 ＨＢＶＤＮＡ阳性 就 当监测 ＨＢ Ａｇ和抗 ＨＢ 建议 ＨＢＶ病毒学标志物阴性的患 应进行抗病毒治疗 对于各类肝衰竭患者均建议应用恩替卡韦 者接种乙肝疫苗 对于 ＨＢＶ携带者 不论其基线血清 ＨＢＶ ＥＴＶ 替 诺 福 韦 酯 ＴＤＦ 拉 米 夫 定 ＬＡＭ 或 者 替 比 夫 定 ＤＮＡ水平如何 在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前 Ｔ 等抑制病毒作用迅速的 ＮＡ 长期应用则应注意监测耐 Ｌｄ 周 均应进行 ＮＡ预防性治疗 药的发生 建议优先选用高效 低耐药的抗病毒药物 如 ＥＴＶ与 在免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗停止后 应根据患者基 ＴＤＦ 若采用高耐 药 风 险 的 药 物 如 ＬＡＭ 则 应 密 切 监 测 线 ＨＢＶＤＮＡ载量及免疫抑制剂和细胞毒性药物预期疗程选 ＨＢＶＤＮＡ 一旦发现应答不佳或病毒反弹 应及早联合一种无 择药物和疗程 对基线 ＨＢＶＤＮＡ Ｉ Ｕ ｍ的患者 在完成 交叉耐药的抗病毒药物 如阿德福韦酯 ＡＤＶ 抗病毒过程 化疗或免疫抑制治疗后 应当继续治疗 ６个月 对基线 ＨＢＶ Ａｇ及 ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限时 不能完全排除体 中出现 ＨＢ Ｉ Ｕ ｍ 的患者 应当持续治疗直至达 ＤＮＡ水平较高 内仍残存 ＨＢＶ 因此抗病毒治疗应持续至发生 ＨＢ Ａｇ血清学转 到和免疫功能正常的慢性乙肝患者同样的治疗终点 对于预 换 ＮＡ治疗过程中发生病毒变异可导致病情加重 应尽早联 期疗程较短 个月 基线 ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限的患 合应用无交叉耐药的 ＮＡ进行治疗 者 可以选用抑制 ＨＢＶＤＮＡ作用迅速的药物 如 ＥＴＶ ＬＡＭ或 乙肝相关性肝移植患者的治疗 肝移植已经成为肝衰竭和早期 ＨＣＣ患者一种有效的治疗 Ｌｄ Ｔ 如果预期疗程较长 个月 首选耐药发生率较低的 药物 如 ＥＴＶ或 ＴＤＦ 方案 然而 移植后 ＨＢＶ感染复发一直是影响移植后生存的 ＨＢ Ａｇ阴性 抗 ＨＢ阳性的患者也存在发生 ＨＢＶ再活 重要问题 所有出现 ＨＢＶ相关终末期肝病或 ＨＣＣ等待肝移 动的风险 目前对是否需要对这类人群进行预防性治疗尚无统 植的 ＨＢ Ａｇ阳性患者 在移植前均应接受 ＮＡ治疗 在移植前 一意见 考虑到接受利妥昔单抗和 或激素联合治疗的血液系 达到尽可能低的血清 ＨＢＶＤＮＡ水平 统恶性肿瘤的患者 如果乙肝标志物检测为 ＨＢ Ａｇ阴性 抗 ＮＡ 高效价乙肝免疫球蛋白 ＨＢＩ Ｇ 联合治疗可有效预防 ＨＢ阴性 抗 ＨＢ阳性 仍有发生 ＨＢＶ复制再活动的高风 移植肝的再感染 可以将移植肝的感染风险降低至 以下 险 建议均需接受 ＮＡ治疗 预防性 ＮＡ治疗也推荐用于接 我国指南建议拟接受肝移植手术的 ＨＢＶ相关肝病患者 最好于 受骨髓或干细胞移植的抗 ＨＢ阳性患者中 所有 ＨＢ Ａｇ阴 肝移植术前 个月开始服用 ＮＡ 术中无肝期给予 ＨＢＩ Ｇ 术 性 抗 ＨＢ阳性患者在治疗期间 均应密切监测 ＨＢＶ病毒学 后长期使用 ＮＡ和小剂量 ＨＢＩ Ｇ 第 周每日 ８ Ｉ Ｕ 以后每周 标志物以及 ＨＢＶＤＮＡ载量 ８ Ｉ Ｕ至每月应用 ８ Ｉ Ｕ 此外 对于复发风险较低的患者 合并自身免疫性甲状腺疾病患者 肝移植术前 ＨＢＶＤＮＡ阴性 移植后 年未复发 可考虑采用 自身免疫性甲状腺疾病是慢性乙肝常合并的自身免疫功能 ＮＡ单一长期治疗 尽管 ＬＡＭ安全性较好 移植前后都可被患 异常 ＨＢＶ感染本身与甲状腺功能异常无明确相关性 合并

11 中国肝病诊疗管理规范 白皮书 ( 节选 ) 207 自身免疫性甲状腺疾病的慢性乙肝患者需要抗病毒治疗时, NAs 治疗一般不影响甲状腺疾病的进程 若使用 IFN-α 作为慢性乙肝抗病毒治疗的药物, 则需考虑其免疫调节活性和直接甲状腺毒性作用, 部分患者原有自身免疫性甲状腺疾病可出现恶化或出现新的甲状腺疾病 在慢性乙肝患者接受 IFN-α 抗病毒治疗的前瞻性研究中, 治疗前 3.6% ~3.9% 的患者表现为临床和 / 或生物化学甲状腺功能异常,10.2% ~12.3% 的患者甲状腺自身抗体 ( 抗甲状腺过氧化物酶抗体 TPOAb 抗甲状腺球蛋白抗体 TgAb) 阳性而甲状腺功能正常 在抗病毒治疗期间可出现无症状的原有甲状腺自身抗体滴度增加 治疗前自身抗体为阴性而治疗期间新出现甲状腺自身抗体水平升高的患者不足 10% 治疗期间只有少数患者(2% ~4.2%) 由甲状腺功能正常发展为甲状腺功能异常 治疗前高滴度的甲状腺自身抗体 (TPOAb 滴度 >18IU/ml) 与治疗期间新出现甲状腺功能异常有相关性 IFN-α 治疗结束后, 甲状腺功能异常多数是可逆转的 因此, 未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用 IFN-α 进行抗病毒治疗, 若必须进行抗病毒治疗, 则首选 NAs 既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高 (TPOAb 滴度 >18IU/ml) 的患者, 在应用 IFN-α 抗病毒治疗期间应监测甲状腺功能, 治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止 IFN-α 治疗, 换为 NAs 进行治疗 合并肾脏疾病的患者慢性乙肝合并肾脏疾病患者须考虑两种情况 : 一为 HBV 相关肾损害, 主要为 HBV 相关肾小球肾炎 (HBV-AG); 二为合并其他肾病, 如高血压或糖尿病肾病, 主要为慢性肾功能不全患者 抗病毒治疗是治疗 HBV-AG 的关键 多项临床研究报道,LAM 治疗 HBV-AG, 随着 HBVDNA 抑制 HBeAg 清除, 患者肾脏疾病亦可明显缓解 一些临床试验已经表明,NAs 可在部分患者导致血肌酐水平升高, 因此, 应慎重选择 ADV 或 TDF 用于 HBV-AG 患者治疗 LdT 与 ETV 亦可用于 HBV-AG 患者的治疗 NAs 治疗 HBV-AG 患者的指征为 : 确诊的 HBV- AG 患者 HBVDNA 可检出患者均应考虑 NAs 抗病毒治疗 普通 IFN 或 PegIFN 用于治疗 HBV-AG 的确切证据较少 我国终末期肾病患者中 HBV 感染者比例较高 建议对肾病患者进行 HBV 筛查 尽管这类患者可能对乙肝疫苗应答不良, 但 HBV 病毒学标志物阴性患者仍应当接受疫苗接种 慢性乙肝伴肾功能不全的患者可以接受 NAs 或 IFN 治疗 所有的药物, 特别是 NAs, 需要根据患者肾功能情况调整剂量并谨慎用药 避免使用有肾潜在毒性的药物 抗病毒治疗期间应当监测患者的肾功能, 如果患者突发肾功能恶化, 则有必要改变治疗或进一步调整药物剂量 同时还需积极控制患者的高血压和糖尿病 IFN 有导致排异的风险, 因此禁用于肾移植受者 每例接受免疫抑制剂的 HBsAg 阳性肾移植受者需要接受一种 NAs 的抗 HBV 治疗 抗病毒预防性治疗的必要性还需要不断且频繁 地在所有 HBV 阳性肾移植受者中进行评估 值得引起重视的是, 考虑到 ADV 的潜在肾毒性, 在肾功能不全和肾移植患者中尤其应该慎重选用 LAM 或 LdT 等低耐药基因屏障的 NAs 进行抗病毒治疗, 一旦发生病毒学应答不良甚至耐药, 可能无法常规加用 ADV 作为挽救治疗措施 妊娠患者的治疗 HBV 母婴传播是我国 HBV 感染的主要传播途径, 妊娠患者抗病毒治疗显得尤为重要 育龄期妇女在开始抗 HBV 治疗前, 有生育要求的患者应被充分告知抗病毒药物的妊娠安全性 IFN 禁用于妊娠患者 FDA 将 LdT 和 TDF 列为妊娠 B 级药物 ( 动物实验无致畸风险, 但人类不确定 ), 将 LAM ADV 和 ETV 列为妊娠 C 级药物 ( 动物实验有致畸风险, 但人类不确定 ) 抗逆转录病毒药物妊娠登记处的大量数据表明, 应用 TDF 加 / 或 LAM 或恩曲他滨治疗 HIV 阳性的妊娠患者具有安全性 这些药物中应当优先选择 TDF, 因为它具有高的耐药基因屏障, 并有充分的数据表明, 它对 HBV 阳性的妊娠患者具有安全性 由于妊娠的特殊性, 需要根据不同的妊娠状态进行相应的治疗 处于孕期的慢性乙肝患者进行抗病毒治疗需要考虑抗病毒药物的妊娠安全性, 有生育要求的患者应尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗, 以期在孕前 6 个月完成抗病毒治疗 对计划近期怀孕 无进展性肝纤维化的育龄期妇女, 可在分娩后再进行抗病毒治疗 对计划近期怀孕 肝脏病变较重的患者, 在经充分协商并签署知情同意书后, 可考虑应用抗病毒治疗 由于 IFN 的疗程有限, 可以考虑接受干扰素治疗 但需要注意的是,IFN 治疗期间必须采取可靠的避孕措施 如果 IFN 治疗失败, 则开始 NAs 治疗并且在妊娠期间继续维持抗病毒治疗 对妊娠患者而言,TDF 和 LdT 是较为理想的治疗选择 在抗病毒治疗期间意外妊娠的患者, 需要对其重新评估治疗适应证 妊娠期间首次诊断为慢性乙肝的妊娠患者治疗适应证不变 发生进行性肝纤维化或肝硬化患者必须继续治疗, 然后需要重新考虑治疗药物 IFN 存在妊娠毒性, 采用 IFN 抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠 采用 NAs 抗病毒治疗期间意外妊娠的患者, 在充分告知风险 权衡利弊 患者签署知情同意书的情况下, 可继续治疗, 但需将妊娠 C 级 NAs, 如 ADV 和 ETV, 换成 B 级 NAs 类药物 妊娠 B 级 NAs 中, 由于 TDF 能有效抗病毒并有高耐药基因屏障, 同时有充分数据表明其对妊娠患者的安全性, 因此首选 TDF 治疗 HBV 的母婴传播常发生在分娩时, 妊娠患者血清 HBVDNA 载量是母婴传播的关键因素之一, 有效的抗病毒治疗可显著降低 HBV 母婴传播的发生率 一般情况下, 采用乙肝免疫球蛋白 (HBIG) 被动免疫和 HBV 疫苗主动免疫来预防 HBV 的母婴传播 然而, 使用该方案的高病毒血症 ( 血清 HBVDNA>10 7 IU/ml) 的母亲的胎儿仍有可能发生 HBV 感染 在这些母婴传播阻断失败

12 ８ 临床肝胆病杂志第 卷第 期 年 月 ＪＣ ｎｈｐ Ｖ Ｎ Ｍ 患儿中 约 患儿的母亲为 ＨＢ Ａｇ阳性患者 这些母亲即使接 清学转换率 加重肝脏病变并升高患者肝脏疾病相关病死率 Ｇ和乙肝疫苗的预防性接种 仍有发生 ＨＢＶ垂直传播的 受了 ＨＢＩ Ｖ阴性患者相同 取 合并感染患者抗 ＨＢＶ的治疗适应证与 ＨＩ 风险 ＨＢＶＤＮＡ载量高的妊娠患者可接受 ＮＡ治疗以降低病毒 决于患者 ＨＢＶＤＮＡ水平 血清 ＡＬＴ水平和组织学改变 并需 载量 从而增加 ＨＢＩ Ｇ和乙肝疫苗的预防效果 如果妊娠患者未 要结合患者高效抗逆转录病毒疗法 ＨＡＡＲＴ 治疗情况 对于 或是在妊娠期间中断抗 ＨＢＶ治疗 或是因 接受任何抗 ＨＢＶ治疗 符合慢性乙肝治疗标准的患者应当实施治疗 对于一过性或 任何原因而早产 由于存在发生肝炎突发的风险 尤其是在分娩 轻微 ＡＬＴ升高 ＵＮＬ 的患者应当考虑肝组织活检 后 必须密切监测患者的病情 对于未进行 ＨＡＡＲＴ治疗或近期不需要 ＨＡＡＲＴ治疗的患 ＮＡ治疗在 哺 乳 期 的 安 全 性 还 不 明 确 乳 汁 中 可 测 得 者 应当选用无抗 ＨＩ Ｖ活性药物的治疗方案进行抗 ＨＢＶ治 ＨＢ Ａｇ 然而 ＨＢ Ａｇ阳性的母亲并未被禁止进行母乳喂养 已有 疗 例如 Ｐ ｇ Ｉ ＦＮ α或 ＡＤＶ 由于 ＬＡＭ ＴＤＦ和 ＥＴＶ单药治 但由于口服用药的生物利用度 研究报道了 ＴＤＦ在乳汁中的浓度 Ｖ耐药的风险 此类患者不建议采用 ＬＡＭ ＴＤＦ和 疗有诱导 ＨＩ 十分有限 因此婴儿实际上所暴露的药物浓度非常低 ＥＴＶ治疗 ＦＮ抗病毒治疗的男性患者 应在停药后 ６个月 对于应用 Ｉ 对于需要同时进行抗 ＨＢＶ和 ＨＩ Ｖ治疗的患者 应当选择 方可考虑其妻子妊娠 对于应用 ＮＡ抗病毒治疗的男性患 对两种病毒皆有抑制作用的治疗方案 首选 ＬＡＭ加 ＴＤＦ 或恩 者 目前尚无证据表明 ＮＡ治疗对精子以及胎儿有不良影响 曲他滨加 ＴＤＦ 对于已经接受了有效的 ＨＡＡＲＴ治疗的患者 可在与患者充分沟通的前提下考虑生育 如果治疗方案中无抗 ＨＢＶ活性的药物 可选择 Ｐ ｇ Ｉ ＦＮ α或 合并 ＨＣＶ或 ＨＩ Ｖ感染者的治疗 ＡＤＶ治疗 对于出现 ＬＡＭ耐药的患者 应当加用 ＴＤＦ治疗 ＨＢＶ ＨＣＶ合并感染患者 当需要改变 ＨＡＡＲＴ治疗方案时 在无其他有效药物可替 慢性乙肝患者可合并 ＨＣＶ感染 ＨＢＶ ＨＣＶ合并感染会 代的情况下不应停止现有的有效抗 ＨＢＶ药物 除非患者已实 加速肝病进展 增加患者肝硬化和肝癌的发生率 对此类患者 现了 ＨＢ Ａｇ血清学转换并完成了足够的巩固治疗时间 应先确定 是 哪 种 病 毒 占 优 势 然 后 决 定 如 何 治 疗 ＨＢＶ和 #$%& ＨＣＶ可互 不 干 扰 地 在 同 一 个 肝 细 胞 内 复 制 ＨＣＶ感 染 对 ＨＢＶ感染呈抑制作用 大多数患者的 ＨＢＶＤＮＡ水平较低 有 研究表明 ＨＣＶ的 持 续 病 毒 学 应 答 率 在 合 并 感 染 患 者 中 与 ＨＣＶ单感染 患 者 中 具 有 可 比 性 在 ＨＣＶ治 疗 过 程 中 或 当 ＨＣＶ清除后 由于 ＨＣＶ对 ＨＢＶ感染的抑制作用解除 患者有 发生 ＨＢＶ再活动的风险 因此 必须在治疗过程中监测 ＨＢＶ ＤＮＡ水平 一旦发生 ＨＢＶ再激活 必须接受 ＮＡ治疗 我国慢 性 乙 肝 特 殊 患 者 抗 病 毒 治 疗 专 家 共 识 提 出 了 ＨＢＶ ＨＣＶ合并感染患者抗病毒治疗参考方案 表 对合 并感染患者的治疗 要综合患者 ＨＢＶＤＮＡ载量 ＨＣＶＲＮＡ载 量以及 ＡＬＴ情况而采取不同的治疗方案 表 ＨＢＶ ＨＣＶ合并感染者抗病毒治疗参考方案 ＨＢＶＤＮＡ ＨＣＶＲＮＡ ＡＬＴ 低于检测下限 低于检测下限 推荐方案 参照抗 ＨＣＶ治疗标准方案 可检出 可检出 ＵＬＮ 参照抗 ＨＣＶ治疗标准方案 可检出 可检出 ＦＮ ＵＬＮ 根据患者病情 采用 Ｉ α ＲＢＶ ＮＡ治疗 可检出 低于检测下限 ＵＬＮ 参照携带者的管理 暂不抗 病毒治疗 定期监测 可检出 低于检测下限 ＵＬＮ 参考抗 ＨＢＶ治疗方案 低于检测下限 低于检测下限 暂不治疗 定期检测 注 应避免 Ｉ ＦＮ α与 Ｌｄ Ｔ的联合治疗方案 ＵＬＮ 正常值上限 ＨＢＶ ＨＩ Ｖ合并感染患者 约 ６ ＨＩ Ｖ感染者可合并 ＨＢＶ感染 ＨＩ Ｖ合并感 染可增加 ＨＢＶ感染者 ＨＢＶＤＮＡ载量 降低自发性 ＨＢ Ａｇ血 ＲＯＵＳＳＯＳＡ ＫＯＩ ＬＡＫＯＵＳ ＫＡＬＡＦＡＴＡＳＩ Ｌ ｍ ｕｄ ｎ ｍｎ ｕ ｈｐ ｍ Ｂ ｐ ｎｄ Ｇ ｎ Ｂ ｇ ８ ｗ ｈ ｕ Ｊ Ａ ＴＩ ＬＬＭＡＮＮＨＬ ＨＡＲＬＥＭ Ｊ ＬＥＩ ＦＥＬＤＬ Ｓ ｙｎｄ ｙ ｍ ｕｄ ｎ ｎｐ ｎ ｗ ｈ ｕ ｕ ｍ ｎｎ ｈｐ Ｂ ｍｕ ｎ ｘｐ ｎ Ｊ ＪＶ Ｈｐ ６ ６ ６ 王融冰 周桂琴 江宇泳 等 例重型肝炎患者的临床病原学 中华肝脏病杂志 ６ ６ ６ 与实验室分析 Ｊ ＷＯＮＧＶＷ ＷＯＮＧＧＬ ＴＳＡＮＧＳＷ Ｌｎｇ ｍ ｗ ｕｐ ｍ ｕｄ ｎ ｍｎ ｎｐ ｎ ｗ ｈ ｕ ｘ ｈ ｎ ｂ ｎｈｐ Ｂ ｎ ｇｎ ＨＢＡｇ ｐ ｈｐ Ｂ Ｊ Ａｎ Ｔｈ ８ ＰＡＰＡＴＨＥＯＤＯＲＩ ＤＩ ＳＧＶ ＣＨＯＬＯＮＧＩ ＴＡＳＥ ＡＲＣＨＩ ＭＡＮＤＲＩ ＴＩ Ｓ ＡＪ Ｃｕ ｎｍ ｎ ｇｍｎｈｐ Ｂ ｕ ｎ ｎｂ ｎｄ ｎ ｐ ｎ ｎ Ｊ Ｌ Ｉ ｎ ６ ＧＲＥＬＬＩ ＥＲ Ｌ ＭＵＴＩ ＭＥＲ Ｄ ＡＨＭＥＤ Ｍ Ｌｍ ｕｄ ｎ ｐ ｐｈｙ ｘ ｇ ｎ ｎ ｎ ｎ ｎ ｐ ｎ ｎ ｈｐ ｎ ６ ８ Ｂ ｈ Ｊ Ｌ ＳＡＭＵＥＬＤＭ ｎｇｍｎｈｐ Ｂ ｎ ｎ ｐ ｎ ｎｌ Ｄ ６ ｎｐ ｎ Ｊ Ｓｍ ８ ＳＣＨＩ ＦＦＥ ＬＡＩＣＬ ＨＡＤＺＩ ＹＡＮＮＩ ＳＳ Ａｄ ｄ ｐ ｘ ｗ ｄ ｎｄｐ ｎ ｐ ｎ ｎｐ ｎ ｗ ｈ ｎ ｎｇ ｍ ｕ ｍ ｕｄ ｎ ｎｈｐ Ｂ Ｊ Ｌ Ｔ ｎｐ ６ ＬＯＯＭＢＡ Ｒ ＲＯＷＬＥＹＡＫ ＷＥＳＬＥＹＲ Ｈｐ Ｂ ｍｍｕｎｇ ｂｕ ｎ ｎｄ ｍ ｕｄ ｎ ｍｐ ｈｐ Ｂ ｎ ｙ Ｊ ｄｕ ｍ ｎｐ ｎ ｎ ｍ Ｃ ｎｇ ｎ Ｈｐ ８ ６ ６ ６６

13 中国肝病诊疗管理规范 白皮书 节选 ＦＵＮＧＪ ＣＨＥＵＮＧＣ ＣＨＡＮＳＣ Ｅｎ ｍｎ ｈ ｐｙ ｎ ｕｐｐ ｎｇ ｈｐ Ｂ ｕ ｎ ｇｙ ｎ ｐ ｎ ｎ Ｊ Ｇ 张文宏 ６ 合理用药与药物经济学评价 流行病学调查显示 我国目前有 万 ＨＢ Ａｇ携带者 慢性乙肝患者为 万 是全球乙肝病毒携带率最多的国家 ｐ ｍｎｗ ｈｎ ｎ ｎｇ ｍ ｍ ｙ ｍ ｂ ｄ ｙｎｄｈ ｈ ｈ ｎ ｈｐ Ｂ ｎｃｈ ｎａｐａｓｌｐ 胡善联慢性乙肝核苷类抗病毒药物治疗价值评估模型研究 Ｊ 中国医疗保险 ８ ８ ＷＥＩＬ ＨＵＳＬ ＨＯＵＪ Ｌ Ａｎ ｍ ｎ ｈ ｍ ｐ ｍｎｗ ｈｎ ｎ ｎｇ ｍ ｍ ｙ ｍ ｂ ｄ ｙ ｎｄｈ ｈ ｈ ｎ ｈｐ Ｂ ｎｃｈ ｎ Ｊ Ｖ ｕ ｎｈ ｈｒｇ ｎ Ｉ ｕ ８ ６ 谢青 之一 慢性乙肝是一种严重进展性疾病 有研究显示 慢性乙 肝硬化患者的 年 肝患者的 年肝硬化发生率为 肝癌发生率为 ６ 年肝功能衰竭的发生率为 慢性乙肝及其并发症在给患者带来极大疾病负担的同 时 也为社会及个人带来了沉重的经济负担 如何全面地认识 乙肝治疗的成本与效用 科学评估不同治疗方案的经济价值 需要借助药物经济学的视角 药物经济学是以卫生经济学为基础而发展建立的一门新型 ＨＢＶ相关性疾病规范化诊疗评审标准 项目 评分 在指南的指导下根据患者的情况进行个体 化的抗病毒治疗 明 确 选 择 抗病毒治疗的时机正确 对乙肝相关性疾病进行及时 适应证 治疗过程 并以此指导临床医生制订出合理的有效处方为主要 合理的抗病毒治疗 监测耐药的发生情况 药 物 应 用 采用强效低耐药的抗病毒药 宗旨的应用科学 药物经济学研究可为临床合理用药 药品资 的合理性 边缘学科 它是一门将经济学原理和方法应用于评价临床药物 方案的调整 按照药物的作用特点来换药 同时 慢性乙肝是一种需要长期治疗的疾病 对其进行药物经 或联合 无药物配伍禁忌 济学评估也应立足长远 有些药物虽然短期疗效还不错 但随 实行不良反应监控 源的优化配置 新药的研制与开发 临床药学服务 药政管理和 医疗保险等提供决策依据 使药物治疗达到最好的价值效应 慢性乙肝治疗药物经济学评估应综合考虑药物疗效 耐 药 安全性 价格 医保覆盖面等诸多因素 不能只看药物价格 临床疗效 得而复失 还需要额外增加临床检测次数和项目 需要联合其他药物进行挽救治疗等 所有这些都会大大增加治 合理使用保肝药物和抗生素 符 合 停 药 按照指南的规定停药 标准 侯金林 疗的成本和经济负担 已有多项在中国进行的药物经济学研 究证实 初始选择强效高耐药基因屏障的抗病毒药物如恩替卡 编委名单 韦 ＥＴＶ 等 不但能取得更好的临床效果 还能降低长期治疗 按姓氏拼音首字母排列 费用 从经济学上也是更优的选择 蔡兆斌 陈安民 陈成伟 陈士俊 陈永平 成 #$%& 戴 胡善联上市后药物的经济学评价 Ｊ 中国循证医学 ６ 阎小青药物经济学研究概述 Ｊ 天津药学 ６ 中国药学会药物经济学专业委员会中国药物经济学评价指南 版 Ｊ 中国药物经济学 ６ ８ ＷＵＢ ＬＩＴ ＣＨＥＮＨ Ｃ ｎｎｕ ｄ ｎ ｇ ｈ ｐｙ ｈｐ Ｂ ｎｃｈ ｎ Ｍ ｋ ｎ ｙ Ｊ Ｖ ｕ ｎｈ ｈ ６ ＴＯＹＭ ＨＡＯＪ ＶＩ ＡＳＳＪ Ｔｈｂｕ ｄｎ ｈ ｎ ｈｐ Ｂ ｎｄ ｈ ｎ ｎｇ ｇ ｂ ｐ ｎ ｎｓｈｎｇｈ Ｃｈ ｎａａｓｌｄｐ ６ ＷＥＩＬ ＨＵＳＬ ＨＯＵＪＬ Ａｎ ｍ ｎ ｈ ｍ 备注 物作为一线治疗药物 根据耐药位点检测结果进行 着治疗时间的延长 耐药的发生率逐渐上升 不但使已取得的 军 炜 丁世斌 窦晓光 杜 智 樊 嘉 范学工 高月求 高志良 郭启勇 韩 涛 韩 英 侯金林 胡耀仁 黄祖瑚 贾继东 李 宁 李成忠 李用国 林明华 刘景丰 陆 伟 陆伦根 马 昕 毛 青 茅益民 缪晓辉 倪 武 宁 琴 牛俊奇 任 红 尚 虹 红 佳 邵建国 沈锡中 孙 孙万里 唐 唐小平 王贵强 王介非 王兴鹏 魏 翁心华 谢 许 青 来 敏 熊利泽 杨永峰 尹炽标 尤 袁克俭 曾义岚 张建良 张文宏 张永利 张跃新 钟海忠 周伯平 庄 辉 红