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盎堰宋
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1 9年1月第1卷第1期 11 Chin J Lung Cancer, December 9, Vol.1,.1 临床研究厄洛替尼治疗非小细胞肺癌脑转移初步分析白皓韩宝惠摘要背景与目的非小细胞肺癌 n-small-cell lung cancer, NSCLC 脑转移较常见预后不佳厄洛替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂多应用于治疗晚期NSCLC 本研究拟了解厄洛替尼治疗NSCLC脑转移的疗效预后及其相关因素方法回顾性分析例NSCLC脑转移患者的临床资料所有患者均口服厄洛替尼15 mg/d 直到疾病进展死亡或发生不可耐受的副反应结果厄洛替尼对颅内病灶的疗效为部分缓解例.% 疾病稳定1例 5.% 疾病控制率为.4% 对全身病变的总体疗效为部分缓解例.% 疾病稳定5例 1.% 疾病控制率为.4% 年龄性别吸烟状况病理类型 S评分脑转移数目脑转移时间化疗及脑部放疗与否副反应等各亚组之间的疗效对比均未见有统计学差异中位疾病进展时间.4个月中位生存期. 个月 1年年生存率分别为.4%和15.% 单因素分析显示生存期与患者的S评分吸烟状况是否进行过脑部放疗及化疗具有相关性多因素分析则显示生存期仅与患者是否进行过脑部放疗具有相关性与患者的吸烟状况接近有统计学意义结论厄洛替尼对NSCLC脑转移具有一定的疗效接受过脑部放疗的患者具有较好的生存获益非吸烟者的生存时间有好于吸烟者的趋势厄洛替尼可以作为NSCLC脑转移的一种治疗选择关键词肺肿瘤脑转移厄洛替尼中图分类号 R4. DOI:.9/j.issn The Analysis of Erlotinib on Brain Metastases in atients with n-small-cell Lung Cancer Hao BAI, Baohui HAN Respiratory Department, Shanghai Chest Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai, China Corresponding author: Baohui HAN, hbaohui@yahoo.com Abstract Background and objective Brain metastases are common in non-small-cell lung cancer (NSCLC) and the prognosis is poor. Erlotinib is a specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor-associated tyrosine kinase (EGFRTKI), which has been gradually used in the treatment for advanced NSCLC. The aim of this study is to evaluate the antitumor efficacy and its relevant factors of erlotinib in NSCLC patients with brain metastases. Methods The clinical data of NSCLC patients with brain metastases were reviewed retrospectively. All of them were treated with erlotinib, given orally 15mg daily. These patients discontinued administration of erlotinib until disease progression, death or intolerable side effects. Results In terms of intracranial lesions, partial response (R) was observed in patients (.%), with stable disease (SD) in 1 patients (5.%), for overall disease control rate (DCR) of.4%. As for systemic disease, R was observed in patients (.%), with SD in 5 patients (1.%), for overall DCR of.4%. There was no statistical difference in DCR among different subtypes of age, gender, smoking history, histology, S score, the number of brain metastases, the onset of brain metastases, chemotherapy, brain radiotherapy and side effects. The median time to disease progression (MTT) and median survival time (MST) was.4 months and. months respectively. The 1 and year survival rate was.4% and 15.%. The univariate analysis showed that the survival time was related to the patients S score, smoking history, brain radiotherapy and chemotherapy. The multivariate analysis indicated that brain radiotherapy was the independent prognostic factor and the relationship between the survival time and smoking history was near to statistical significance. Conclusion The patients receiving brain radiotherapy may have better survival benefit. n-smokers have a trend to survive longer than smokers. Erlotinib may be effective on brain metastases in NSCLC patients and appears to be a possible new treatment option. Key words Lung neoplasms; Neoplasm metastasis; Erlotinib 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一非小细胞肺癌 non-small-cell lung cancer, NSCLC 约占5% 其5年生存作者单位上海上海交通大学医学院附属上海市胸科医院肺率不到15% 局部复发和远道转移是肺癌预后较差的主内科通讯作者韩宝惠 hbaohui@yahoo.com 要原因其中脑转移较常见有报道肺癌脑转移的发生 [1]

2 1 9年1月第1卷第1期率约为%-5% 是最常见的颅内转移性肿瘤约占各 [] 种恶性肿瘤的4%-% [-] 月 Chin J Lung Cancer, December 9, Vol.1,.1 并进行Log-rank检验用Cox比例风险模型进行多因素分析所有统计结果以<.5为差异有统计学意义所有肺癌脑转移的预后不佳中位生存期约个月-个患者均随访至9年月1日其中死亡例存活厄洛替尼 Erlotinib 是一种小分子的表皮生长因例死亡病例为截尾数据存活病例为未截尾数据子受体酪氨酸激酶抑制剂 epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibiyor, EGFR-TKI 属于新型的喹啉类结果化合物与AT竞争性结合EGFR的胞内部分使肿瘤细胞的生长阻滞在G1期阻断肿瘤细胞的信号传导从而抑.1 疗效评价及相关因素分析颅内病灶的疗效为R 例制肿瘤细胞的增殖与凋亡近年来陆续有个案报道厄洛.% SD 1例 5.% D 例.% ORR [-] 但资料仍为.% DCR为.4% 全身病变的总体疗效为R 例显不足本文拟对厄洛替尼治疗NSCLC脑转移患者的资.% SD 5例 1.% D 例.% ORR 料进行初步的分析为临床工作提供有益的借鉴为.% DCR为.4% DCR与患者的年龄性别吸替尼对NSCLC脑转移具有一定的治疗作用烟状况病理类型 S评分脑转移数目单发或多 1 资料和方法发脑转移时间同步或后发化疗及脑部放疗与否副反应等临床特点均未见有相关性 >.5 表 1.1 一般情况年-年本院诊治的NSCLC脑转移患者例均有病理学依据脑转移根据患者的症状. TT及相关因素分析本组患者的中位疾病进展时间体征并经脑MRI CT证实年龄9岁-岁中位年龄 Medial time to progressive, MTT 为个月 54岁男性4例 % 女性例 % 吸烟患图1A TT与患者是否进行过脑部放疗具有相关性者例 % 非吸烟患者例 % S评分-1 <.1 而与患者的年龄性别吸烟状况病理分例 % 分14例 4% -4分5例 1% 类型 S评分脑转移数目脑转移时间化疗与否腺癌4例 94% 其它类型例 % 单发脑转移副反应等临床特点未见有相关性 >.5 表例 % 多发脑转移例 % 同步脑转移例. 生存期及相关因素分析本组患者的中位生存期 % 后发脑转移19例 % 接受过脑部放疗 Medial survival time, MST 为个月 1 例 9% 未行脑部放疗例 % 进行过化疗年年生存率分别为.4%和15.% 图1B 单因素分例 % 未行化疗例 % 表1 析显示生存期与患者的S评分吸烟状况是否进行过 1. 治疗方法厄洛替尼15 mg 每日1次口服直到疾病脑部放疗及化疗具有相关性而与年龄性别病理类进展死亡或发生不可耐受的副反应型脑转移数目脑转移时间副反应等临床特点未见 1. 疗效评价治疗前周对疾病状况进行评估治疗后4 有相关性 >.5 表多因素分析则显示生存期周复查以后每1个月随访1次按实体瘤疗效评价标准仅与患者是否进行过脑部放疗具有相关性 =. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 评与吸烟状况接近有统计学意义 =.1 表价近期疗效分为完全缓解 complete response, CR.4 不良反应根据美国NCI制定的毒性评价标准 com- 部分缓解 partial response, R 疾病稳定 stable diease, mon toxicity criteria, CTC 评价毒副反应本组患者有不 SD 和疾病进展 progressive diease, D 客观有效率良反应的19例无不良反应的例最常见的为皮疹 objective response rate, ORR 包括CR和R 疾病控制率腹泻等多为I II度 diease control rate, DCR 包括CR R和SD 1.4 生存指标疾病进展时间 time to progression, TT 定讨论义为开始服用厄洛替尼到疾病进展生存时间 survival time, ST 定义为开始服用厄洛替尼到死亡或末次随访时肺癌脑转移常见的治疗方法有脑部放疗化疗手术切除等但患者的预后仍然较差随着对肿瘤生物学间 1.5 统计分析使用SSS软件以χ 检验分析各项临床指认识的加深针对细胞受体基因调控分子等信号传标与治疗效果的相关性生存分析采用Kaplan-Meier法导为靶点的靶向治疗逐渐受到重视厄洛替尼是一种高

3 9年1月第1卷第1期 1 Chin J Lung Cancer, December 9, Vol.1,.1 表 1 患者的临床特征 A B Age Gender 5 yrs (%) >5 yrs (4%) Male 4 (%) Female Histology (%) (%) (%) Adenocarcinoma (%) Others S score (%) 14 (4%) -4 Number of metastases (%) -1. Survival rate n (%) Characteristics Disease progression rate Tab 1 Clinical characteristics of the patients Survival time (month) TT (month) 图 1 患者的TT及生存曲线 Fig 1 TT, survival curve of the patients 5 (1%) Single (%) Multiple (%) 表预后的多因素分析结果 Onset of metastases Synchronous (%) Tab Multivariate analysis of prognosis of patients with oral erlotinib Metachronous 19 (%) rognostic factor (9%) (%) (%) S score (4%) Standard error Wald Coefficient of regression 表影响厄洛替尼疗效中位疾病进展时间及生存期的相关因素分析 Tab Analysis of response, MTT, ST and their related factors on erlotinib rognostic factor n Disease control rate (%) χ MTT (month) χ MST (month) χ Age yrs 1.. >5 yrs Gender Male Female Histology Adenocarcinoma 1..4 Others S score Number of metastases Single. 4.. Multiple Onset of metastases Synchronous Metachronous Side effects < <.1.

4 14 9 年 1 月第 1 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, December 9, Vol.1,.1 度选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂, 能竞争性结合 AT 抑制 EGFR 细胞内的酪氨酸激酶的活性和磷酸化, 阻断下游信号的传递, 抑制肿瘤新生血管生成细胞增殖侵袭及转移国外的 BR.1 临床研究显示, 在含铂化疗失败后, 厄洛替尼对晚期 NSCLC 仍然具有较好的疗效, 其 DCR 为.9%,MST 为. 个月,1 年生存率为 1.% [1] [1] erez 等报道,5 例晚期 NSCLC 患者在铂类耐药后改用厄洛替尼治疗, 其 ORR 为 1.%,MST 为.4 个月,1 年生存率为 4% 本资料显示, 厄洛替尼对颅内病灶的 ORR 和 DCR 为.% 和.4%, 对全身病变的 ORR 和 DCR 为.% 和.4%,MTT.4 个月,MST. 个月,1 年年生存率分别为.4% 和 15.%, 与 BR.1 及 erez 的研究结果各有所不同本资料中由于颅外病变进展的病例数相对较多, 以致 MTT 较短及 DCR 低于颅内病灶的局部控制率究竟是何种因素导致颅内转移灶稳定或缩小而颅外病变进展, 目前暂无法解释, 有推测脑转移患者多接受过脑部放疗, 血脑屏障的通透性增加, 使得颅内病变对厄洛替尼的敏感性增加, 导致厄洛替尼对脑转移灶的疗效高于颅外病变, 当然这还需要有相关的实验数据加以证实及今后进一步探讨本组患者最常见的不良反应为皮疹腹泻等, 多为 I II 度且均可耐受本资料表明厄洛替尼对 NSCLC 脑转移有较好的局部疗效, 并显示出良好的安全性和耐受性脑部放疗是脑转移治主要的治疗方法之一 [14,15], 本组患者中有例未行脑部放疗, 其短期疗效均为 D, 而接受脑部放疗患者的疾病控制率为 5.9%, 虽然疗效差异未见有统计学意义 (>.5), 但脑放疗患者口服厄洛替尼的疗效仍好于未放疗者此外本资料显示,TT 仅与患者是否进行过脑部放疗具有相关性 (<.1), 脑放疗患者的 TT 较长, 说明脑部放疗对延缓患者疾病进展具有重要的作用多因素分析则显示脑部放疗是独立的预后因素 (=.), 脑放疗患者的生存时间较长, 预后较好, 这表明脑部放疗仍然是脑转移不可或缺的治疗手段, 脑放疗患者口服厄洛替尼比未放疗者显示出一定的生存优势, 目前尚无证据表明厄洛替尼可以取代脑部放疗的作用本资料显示患者是否接受过化疗与口服厄洛替尼的疗效及 TT 未见相关性化疗者的 MST 明显好于未化疗者, 单因素分析有统计学意义 (=.), 这可能与化疗后机体内微环境发生改变导致对厄洛替尼敏感性增加有关, 但多因素分析未显示化疗和生存期具有相关性因此, 对于化疗无效的 NSCLC 脑转移患者, 厄洛替尼能够起到一定的后续治疗作用, 可以相应延长其生存时间厄洛替尼是否可以作为 NSCLC 脑转移的一线治疗, 目前依据尚不充分, 如能进行大样本多中心的随机临床试验, 将会更具说服力癌症患者的机体功能状态与预后的关系近年来逐渐受到关注, 但目前尚未见到肺癌脑转移患者 S 评分与厄洛替尼治疗相关性的报道本组多数患者曾进行过手术放疗或化疗等治疗, 在口服厄洛替尼时其身体状况各不相同本资料表明患者的 S 评分与厄洛替尼的疗效及 TT 未见有相关性, 而单因素分析显示 S 评分与生存期具有相关性 (=.), 功能状态良好 (S -1 分 ) 的患者生存时间较长在多因素分析中可能由于其它变量的权重作用削弱了 S 评分对预后的影响, 未显示 S 评分是独立的预后因子, 但脑转移患者的机体功能状况对预后的影响仍需要重视, 我们既要关注患者的计时年龄, 更要关注功能年龄, 应在其身体状况尚可的情况下适时给予厄洛替尼的治疗, 以免错失时机 BR.1 临床研究发现, 亚裔非吸烟腺癌女性是厄洛替尼的优势人群, 使用厄洛替尼的疗效更好 [1] 本资料显示吸烟状况病理类型和性别与厄洛替尼治疗肺癌脑转移的疗效及 TT 未见相关性, 单因素分析显示非吸烟者的生存期好于吸烟者 (=.14), 多因素分析仅显示接近有统计学意义 (=.1), 而女性或腺癌患者的生存时间虽然较长, 但单因素分析却显示差异未见有统计学意义 (>.5) 此分析结果与 BR.1 研究有所不同的原因在于本研究为回顾性分析, 病例数相对较少且均为特定的脑转移患者, 存在一定的病例选择性, 各因素匹配不平衡, 有可能不足以观察到它们之间的相关性从而影响结果的意义, 同时也不排除厄洛替尼与 NSCLC 脑转移预后相关性之间具有其自身的特点导致与已往研究不同的可能性存在此外笔者以为, 对厄洛替尼疗效的评价并不一定要局限于 CR R 或 SD, 生存获益更为重要本资料表明, 厄洛替尼对非吸烟者的短期疗效并不优于吸烟者, 但非吸烟者的生存时间有好于吸烟者的趋势, 说明吸烟状况也许是厄洛替尼治疗 NSCLC 脑转移预后的重要参考指标, 随着病例数的累积, 非吸烟者的生存获益有可能进一步显现总之, 本资料显示厄洛替尼对 NSCLC 脑转移具有一定的疗效, 对延长患者的生存时间和改善生活质量具有相当的作用, 初步显示出在脑转移治疗领域的临床应用前景, 接受过脑部放疗的患者服用厄洛替尼具有较好的

5 9年1月第1卷第1期生存获益非吸烟者的生存时间有好于吸烟者的趋势随着肺癌发病率的上升诊断技术的提高及患者生存期的延长脑转移的检出率也随之增加厄洛替尼有可能 Wen Y, Black M, Loeffler JS. Treatment of metastatic cancer. Devita VT Jr, case reports. Onkologie,, 1(): 1-1. el G, Medioni J, Valery CA, et al. Three irradiation treatment options including radiosurgery for brain metastases from primary lung cancer. Lung 1 Kepka L, Cieslak E, Bujko K, et al. Results of the whole-brain radiotherapy 1 erez-soler R, Chachoua A, Hammond LA, et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small cell lung can- for patients with brain metastases from lung cancer: the RTOG RA intra- cer. J Clin Oncol, 4, (1): -4. classes analysis. Acta Oncol, 5, 44(4): 9-9. Kong DS, Lee JI, Nam DH, et al. rognosis of non-small cell lung cancer Korean Med Sci,, 1(): 5-5. Bai H, Han BH. Analysis of prognostic factors in 5 lung cancer patients Langer CJ, Mehta M. Current management of brain metastases, with a focus on systemic options. J Clin Oncol, 5, (5): -19. with synchronous brain metastases treated with gamma knife radiosurgery. Shepherd FA, ereira J, Ciuleanu TE, et al. Erlotinib in previously treated non-small cell lung cancer. N Engl J Med, 5, 5(): 1-1. Cancer,, 41(): Von awel G, Wagner H, Duell T, et al. Erlotinib in patients with previously irradiated, recurrent brain metastases from non-small cell lung cancer: two ed. hiladelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1: Altavilla G, Arrigo C, Santarpia MC, et al. Erlotinib therapy in a patient with non-small-cell lung cancer and brain metastases. J Neurooncol,, 9(1): Hellman S, Rosenberg SA. Cancer: rinciples and ractice of Oncology. th Fekrazad MH, Ravindranathan M, Jones Jr DV. Response of intracranial metastases to erlotinib therapy. J Clin Oncol,, 5(1): Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics,. CA Cancer J Clin,, 5(1): 5-. opat S, Hughes S, apadopoulos, et al. Recurrent responses to non-small cell lung cancer brain metastases with erlotinib. Lung Cancer,, 5(1): 9 参考文献 Lai CSL, Boshoff C, Falzon M, et al. Complete response to erlotinib treatment in brain metastases from recurrent NSCLC. Thorax,, 1(1): 91. 作为放疗化疗等传统治疗方法之外的新选择 1 15 Chin J Lung Cancer, December 9, Vol.1,.1 Khuntia D, Brown, Li J, et al. Whole-brain radiotherapy in the management of brain metastasis. J Clin Oncol,, 4(): with brain metastases. Chin J Lung Cancer,, (1): 1-. [白皓, 韩宝惠. 5例肺癌脑转移预后因素分析.,, (1): 收稿 9--9 修回 --15 本文编辑李博 1-.] 消息所刊载王金万等作者论文被遴选为年中国百篇最具影响国内学术论文 9年月日中国科学技术信息研究所在北京召开新闻发布会向外界公布了年度中国科技论文统计结果同时公布了年中国百篇最具影响国际和国内论文中国医学科学院肿瘤医院王金万孙燕等联合5家临床科研机构在所刊发题为重组人血管内皮抑素联合N方案治疗晚期NSCLC随机双盲对照多中心III期临床研究一文王金万, 孙燕, 刘永煜, 等. 重组人血管内皮抑素联合N方案治疗晚期NSCLC随机双盲对照多中心III期临床研究., 5, (): -9. 被遴选为中国年百篇最具影响国内学术论文之一该结果是由科技部直属的中国科学技术信息研究所公布的代表了我国科技论文发展的最高水平年中国科学技术信息研究所首次发布我国百篇最具影响的优秀学术论文受到学术界的广泛关注年该所重新修订了论文评定指标力求做到客观公平公正准确可靠论文学术影响的主要文献计量指标为论文的创新性发表论文的期刊水平是否处于研究前沿是否属于研究热点论文的合作强度论文的文献类型论文的完整性论文的参考文献情况论文他引量王金万等在所载论文入选中国百篇最具影响国内学术论文标志着本刊学术影响力的提高本刊已成为肺癌相关领域重要科研临床成果的展示平台编辑部 9年1月

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66

1 9年1月第1卷第1期 率约为%-5% 是最常见的颅内转移性肿瘤 约占各 [] 种恶性肿瘤的4%-% [-] 月 Chin J Lung Cancer, December 9, Vol.1,.1 并进行Log-rank检验 用Cox比例风险模型进行多因素分 析 所有统计结果以<.5为差异有统计学意

1 9年1月第1卷第1期率约为%-5% 是最常见的颅内转移性肿瘤约占各 [] 种恶性肿瘤的4%-% [-] 月 Chin J Lung Cancer, December 9, Vol.1,.1 并进行Log-rank检验用Cox比例风险模型进行多因素分析所有统计结果以<.5为差异有统计学意