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雅劳苏
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1 氢氯噻嗪 HPMC 骨架片释药机制影响因素研究许伯慧, 郭丽慧, 徐洪玲 ( 南通大学医学院药学教研室, 江苏南通 ) 摘要 : 目的研究影响 HPMC 骨架释药机制的因素方法以氢氯噻嗪为模型药物,HPMC 为骨架材料, 制备缓释片, 测定释放度并描述其释放机制考察各处方因素和释放条件对释放机制的影响结果 HPMC 用量越大难溶性填充剂, 释放机制越趋向于零级释放较低的 HPMC 用量水溶性填充剂, 释放机制趋向于 Higuchi 和 Peppas 方程, 释药行为以溶蚀和扩散相结合结论 HPMC 型号片剂的硬度制备方法溶出度测定方法转速对释放机制影响不大 HPMC 用量填充剂的性质溶出介质的离子强度影响释放机制关键词 :HPMC; 释药机制中图分类号 :R944.4 文献标志码 :B 文章编号 : (2010) Influencing Factors of Release Mechanism of Hydrochlorothiazide HPMC Matrix Tablets XU Bohui, GUO Lihui, XU Hongling(Department of Pharmacy, Nantong University, Nantong , China) ABSTRACT : OBJECTIVE To study the influencing factors of release mechanism of HPMC matix. METHODS Hydrochlorothiazide was selected as a model drug and HPMC as matrix to prepare sustained release tablets, and its release mechanism was described by testing dissolution rate and investigated by the factors of formula and release conditions. RESULTS The release mechanism had the tendency to fit the zero order equation when more HPMC was used and insolubility additives were chosen. When using less HPMC and water-solubility additives, the release mechanism had the tendency to fit Higuchi equation and Ritger-Peppas equation, the release form was the synergistic action of the matrix degradation and drug diffusion. CONCLUSION The types of HPMC used in matrix, the tabletting force, the preparation methods, the assay method of dissolution and rotation speed showed no significant effects on the release mechanism. The content of HPMC, the solubility of additives and the ionic strength of dissolution medium were associated with the release mechanism of hydrochlorothiazide. KEY WORDS: HPMC; release mechanism 羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 作为一种常用的亲水凝胶骨架材料被广泛应用于缓释控释制剂的开发和研究 HPMC 遇水能迅速水化膨胀形成凝胶层, 释放性能良好, 理化性质稳定, 在生理范围内其物理性质不受 ph 值影响, 且制备工艺简单, 重复性好 [1] 作为缓控释制剂研究的一部分, 药物释放动力学一直是此项研究的重要课题, 而利用一定的已知模型对释药过程进行拟合则是释药机制研究的常用方法近年来已研究出了许多关于药物释放的数学模型, 大多是基于 Fick's 方程的初始条件和边界条件下的解析归纳起来主要有 Higuchi 模型 Ritger-Peppas 模型零级模型一级模型 [2] 其模型表达分别为,Higuchi 模型 :M t /M =Kt 1/2, 作者简介 : 许伯慧, 女, 硕士 Tel: (0513) xu21_2001@163.com 中国现代应用药学 2010 年 6 月第 27 卷第 6 期 Chin JMAP, 2010 June, Vol.27 No.6 527

2 Ritger-Peppas 模型 :M t /M =Kt n, 零级模型 M t /M =Kt, 一级模型 M t /M =1-e Kt,( 其中 M t /M 为累积释放度,t 为释放时间 ) 其中 Ritger-Peppas 模型中的 n 描述了释放机制, 对于圆柱体的片剂而言, 当 n 0.45 时, 药物主要以扩散机制释放, 当 0.45 <n<0.89 时, 药物以扩散和溶蚀相结合的方式释放, 当 n 0.89 时, 药物主要以溶蚀方式释放 [3] 本课题选用氢氯噻嗪作为模型药物, 以 HPMC 为骨架材料制备缓释片, 测定释放度, 用 Higuchi Ritger-Peppas 零级和一级方程将累积释放度对时间进行拟合, 得出模型方程和相关系数, 依据相关系数判定模型拟合的相关性, 根据模型阐明释放机制, 进而考察各处方因素和释放条件对 HPMC 释放行为的影响 1 材料和仪器氢氯噻嗪 ( 常州四药 );HPMC( 卡乐康包衣技术有限公司 ); 乳糖 MCC 硬脂酸镁( 国药集团化学试剂有限公司 );NaCl( 汕头市西陇化工厂 ); 盐酸 ( 分析纯, 上海试剂四厂昆山分厂 ) ZRS-8G 型溶出试验仪 ( 天津市天大天发科技有限公司 );TDP 单冲压片机 ( 上海第一制药机械厂 );YPJ-200A 片剂硬度计 ( 上海黄海药检仪器有限公司 );UV-1800 紫外可见分光光度计 ( 上海美谱达仪器有限公司 ) 2 实验方法 2.1 HPMC 骨架片的制备将氢氯噻嗪过 80 目筛, 与处方量的 HPMC 填充剂混合均匀后加入硬脂酸镁, 混匀, 采用粉末直接压片法制片, 控制片重 150 mg 左右, 硬度 40 N 左右其中氢氯噻嗪的剂量占片重的 1/3 2.2 释放度的测定取氢氯噻嗪缓释片, 采用溶出度测定法中的转篮法, 溶出介质 ( 稀盐酸 24 ml 加水至 ml) ml, 转速为 100 r min 1, 依法操作, 在规定的时间分别取溶液 10 ml, 经 0.8 μm 微孔滤膜过滤, 并及时补液 10 ml, 用溶出介质稀释并定容至刻度, 摇匀, 参照中国药典 2005 版二部对于氢氯噻嗪原料药及其片剂体外溶出分析方法的规定, 于 272 nm 的波长处测定吸收度 [4], 计算释放度 2.3 处方因素对释放机制的影响 HPMC 型号对释放机制的影响选用 HPMC K4M K15M 和 K100M, 用量均为片重的 40%, 以乳糖为填充剂, 制备缓释片, 分别测定相应时间点的累积释放度, 并阐述释放机制 HPMC 用量对释放机制的影响分别按片重的 20%,40%,60% 称取 HPMC K4M, 以乳糖为填充剂, 制备缓释片, 分别测定相应时间点的累积释放度, 并阐明释放机制填充剂对释放机制的影响分别以乳糖和微晶纤维素 (MCC) 为填充剂, 制备缓释片, 分别测定相应时间点的累积释放度, 并阐明释放机制制片压力对释放机制的影响调节制片压力, 使缓释片的硬度分别约为 40,70,100 N, 分别测定相应时间点的累积释放度, 并阐明释放机制制备方法对释放机制的影响分别采用湿法制粒压片粉末直接压片制备缓释片, 其中湿法制粒采用 95% 乙醇作为黏合剂制备, 分别测定相应时间点的累积释放度, 并阐明释放机制 2.4 释放条件对释放机制的影响溶出度的测定方法对释放机制的影响选取 HPMC 占片重 40% 的处方, 分别采用转篮法和桨法考察释放度, 转速均为 100 r min 1, 测定相应时间点的累积释放度, 并阐明释放机制转速对释放机制的影响选取 HPMC 占片重 40% 的处方, 采用转篮法测定, 分别选定转速为 50 r min 1 和 100 r min 1, 测定相应时间点的累积释放度, 并阐明释放机制溶出介质的离子强度对释放机制的影响称取占片重 20% 的 HPMC K4M 为骨架材料, 以乳糖为填充剂, 制备缓释片, 然后分别以盐酸 ( 稀盐酸 24 ml 加水至 ml) 盐酸 +0.9%NaCl 盐酸 + 9%NaCl 为溶出介质, 测定相应时间点的累积释放度, 描述释放行为并阐明释放机制 3 实验结果和讨论 3.1 处方因素对释放机制的影响 HPMC 型号对释放机制的影响分别测定 3 种不同型号 HPMC 制备的氢氯噻嗪缓释片各时间点的累积释放度, 用 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级方程将累积释放度对时间进行拟合, 得出模型方程和相关系数, 结果见表 1 HPMCK4M K15M K100M 的释放机制均符合零级释放, 而 HPMC K100M 的释放机制更趋近于一级释放说明, 不同型号的 HPMC 释放机制相似随着 HPMC 分子量增加, 亲水凝胶骨架材料的黏度增加, 释放机制有由零级控释转变成一级释放的趋势 528 Chin JMAP, 2010 June, Vol.27 No.6 中国现代应用药学 2010 年 6 月第 27 卷第 6 期

3 3.1.2 HPMC 的用量对释放机制的影响分别测定不同用量的 HPMC 制备的氢氯噻嗪缓释片各时间点的累积释放度用 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级方程将累积释放度对时间进行拟合, 得出模型方程和相关系数, 结果见表 2 当 HPMC K4M 用量为 20% 时, 缓释片的释放机制符合 Higuchi 和 Ritger-Peppas 模型, Ritger-Pepps 方程中,n=0.69, 表明释放机制是扩散和溶蚀相结合的方式当 HPMC K4M 的用量为 40% 和 60% 时, 释放机制均符合零级方程结果表明,HPMC K4M 用量的改变会影响药物的释放机制, 当用量达一定程度, 用量的增加对释放机制的影响不大这种机制的改变与骨架材料遇水形成凝胶层的完整性有关, 当用量较低时, 凝胶层不完整, 药物释放伴随着骨架的溶蚀和本身的溶解扩散而进行, 当用量增加, 凝胶层完整, 骨架所表现出来的控释能力增加填充剂种类对释放机制的影响分别选用乳糖和 MCC 作为填充剂制备的氢氯噻嗪缓释片, 用 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级方程将累积释放度对时间进行拟合, 得出模型方程和相关系数, 结果见表 3 表 1 不同型号 HPMC 制备的缓释片的释放机制 Tab 1 Release mechanism of sustained release tablets prepared with different types of HPMC HPMC 型号 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级 K4M Q=29.57t 1/ r=0.997 ln(100 Q)= 0.06t K15M Q=18.77t 1/ r= M%=7.04t 0.77 r=0.942 Q=4.54t+1.72 r= ln(100 Q)= 0.03t r= K100M Q=15.32t 1/ r= M%=5.62t 0.78 r= Q=3.7t+1.23 r= ln(100 Q)= 0.02t r= 表 2 不同用量 HPMC 制备的缓释片的释放机制 Tab 2 Release mechanism of sustained release tablets prepared with different content of HPMC 含量 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级 20% Q=31.44t 1/ r= Q=7.41t+11 ln(100 Q)= 0.1t+89 r= % Q=29.58t 1/ M%=5.86t 1.05 r=0.986 Q=7.12t 1.88 r= ln(100 Q)= 0.06t r= % Q=19.34t 1/ r= M%=6.02t 0.85 r= Q=4.66t+0.65 r=0.997 ln(100 Q)= 0.03t r= 表 3 不同种类填充剂制备的缓释片的释放机制 Tab 3 Release mechanism of sustained release tablets prepared with different loading agents 填充剂 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级乳糖 r= MCC Q=27.35t 1/ r= M%=16.46t 0.64 r=0.987 Q=6.51t+9.92 r= ln(100 Q)= 0.07t r= 当选择乳糖作填充剂时, 缓释片的释放行为符合 Higuchi 和 Ritger-Peppas 模型, 释放方式以扩散和溶蚀相结合而用 MCC 作为填充剂时, 药物的释放机制则更符合零级方程, 起到控释的效果其原因与填充剂的种类有关, 乳糖为水溶性辅料, 骨架吸水膨胀的同时乳糖溶解形成亲水孔道, 更加有利于药物从骨架中释放出来, 而 MCC 虽具有亲水性但本身不溶解, 更加有利于骨架吸水形成完整的凝胶层, 其控释能力更强制片压力对释放机制的影响采用不同的压中国现代应用药学 2010 年 6 月第 27 卷第 6 期 Chin JMAP, 2010 June, Vol.27 No.6 529

4 片力制备的氢氯噻嗪缓释片, 用 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级方程将累积释放度对时间进行拟合, 得出模型方程和相关系数, 结果见表 4 从方程相关系数 r 值可以看出, 当硬度较低时, 缓释片的释放行为趋向于 Higuchi 和 Ritger-Peppas 模型, 当硬度增加时, 释放机制趋向于零级但不同硬度条件下各模型的 r 值差异均较小, 且方程的系数也相似, 表明硬度对释放行为影响并不明显硬度对于药物释放的影响主要表现在片剂的孔隙率上, 孔隙率影响水分进入片芯的速度和程度, 对于缓释制剂而言, 骨架材料遇水即凝胶化形成药物释放的阻滞层, 控制药物释放, 孔隙率对释放的影响不显著制备方法对释放机制的影响分别采用粉末直接压片和湿法制粒压片制备的氢氯噻嗪缓释片, 用 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级方程将累积释放度对时间进行拟合, 得出模型方程和相关系数, 结果见表 5 表 4 不同硬度的缓释片的释放机制 Tab 4 Release mechanism of sustained release tablets with different hardness 硬度 /N Higuchi Ritger-Peppas 零级一级 40 r= Q=29.61t 1/ r= M%=15.75t 0.69 r= Q=7.03t+9.09 r=0.996 ln(100 Q)= 0.08t r= Q=29.76t 1/ r= M%=15.12t 0.7 r= Q=7.08t+8.21 r= ln(100 Q)= 0.08t r= 表 5 不同方法制备的缓释片的释放机制 Tab 5 Release mechanism of sustained release tablets prepared with different methods 方法 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级直接压片 r= 湿法制粒 Q=30.34t 1/ r= M%=12.21t 0.81 r= Q=7.16t+6.33 r= ln(100 Q)= 0.08t r= 直接粉末压片法和湿法制粒的缓释片释药行为均符合 Higuchi 和 Peppas 模型, 湿法制粒制备的缓释片中药物以溶蚀方式释放更为明显, 制粒过程中材料遇水先凝胶化而后干燥可能更加有利于 HPMC 的溶蚀以上结果说明制粒方法对释药机制影响不明显 3.2 释放条件对释放机制的影响溶出度测定方法对释放机制的影响分别采用桨法和转篮法测定氢氯噻嗪缓释片释放度, 用 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级方程将累积释放度对时间进行拟合, 得出模型方程和相关系数, 结果见表 6 表 6 转篮和桨法测定的缓释片的释放机制 Tab 6 Release mechanism of sustained release tablets detected by rotating basket method and paddle method 方法 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级转篮 Q=29.57t 1/ r= ln(100 Q)= 0.06t 桨法 Q=21.99t 1/ r= M%=9.43t 0.74 r= Q=5.31t+3.21 r= ln(100 Q)= 0.04t r= 桨法和转篮法测定氢氯噻嗪缓释片, 其释药行为均符合零级方程, 说明释放度的测定方法对释药机制无影响转速对释放机制的影响分别选用转篮 50 r min 1 和 100 r min 1 测定氢氯噻嗪缓释片释放度, 用 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级方程将累积 530 Chin JMAP, 2010 June, Vol.27 No.6 中国现代应用药学 2010 年 6 月第 27 卷第 6 期

5 释放度对时间进行拟合, 得出模型方程和相关系数, 结果见表 7 表 7 不同转速测定的缓释片的释放机制 Tab 7 Release mechanism of sustained release tablets detected by different rotating speed 转速 / r min 1 Higuchi Ritger-Peppas 零级一级 50 Q=22.2t 1/ r= M%=4.04t 1.07 r= Q=5.36t 2.15 r= ln(100-q)= 0.04t r= Q=29.57t 1/ r= ln(100-q)= 0.06t 由表 7 可以看出, 转篮转速的改变对释放机制没有显著的影响溶出介质的离子强度对释放机制的影响分别选用不同离子强度的溶出介质测定氢氯噻嗪缓释片, 其释放曲线如图 1 所示图 1 离子强度对释放度的影响 Fig 1 The influence of dissolution by ionic strength 笔者用 NaCl 调节溶出介质的离子强度, 当离子强度稍有增加时, 释放度几乎不受影响, 当离子强度剧烈增加时, 片剂骨架崩裂, 药物在较短时间内释放完全, 造成突释效应离子具有一定的水合作用, 可以与 HPMC 竞争水分子从而影响骨架的水合当离子强度较低时, 骨架仍然能够吸水膨胀, 形成凝胶层阻滞药物的释放当离子强度不断增大, 骨架材料不能吸水膨胀产生完整的凝胶层, 随着药物和填充剂的不断溶解, 骨架逐渐崩散, 药物短时间内释放完全离子强度的影响与骨架材料的用量有关, 当骨架材料用量较高时, 受到离子强度的影响要稍弱一些 4 小结药物的释放机制与药物的理化性质缓释材料的性质制剂的处方以及释放条件有关本试验选用氢氯噻嗪作为模型药物, 氢氯噻嗪属于难溶性药物 [5], 对于难溶性药物而言, 药物的释放主要依靠骨架材料的溶蚀 HPMC 对药物释放机制的影响主要表现在其用量上, 其次填充剂的溶解性能影响释放机制, 溶出介质的高离子强度对释放也有较大影响而 HPMC 的型号制片压力制备方法溶出度测定方法以及转速对释放机制的影响不大释药机制的研究主要针对缓控释制剂氢氯噻嗪 HPMC 骨架材料释药机制的研究可以用于直接指导氢氯噻嗪缓释制剂的设计, 对于难溶性药物的释放规律的研究具有一定的可借鉴性, 对缓释材料的应用也具有一定的指导意义制剂释放度的考察总体的目标是模拟体内过程, 一般通过模拟体液环境来初步设计释放条件, 而释放度考察方法确立的依据需要通过体内外相关性的实验来确证本试验的释放度条件是模拟酸性环境, 根据药典的释放条件初步选定, 在此释放条件的基础上研究处方因素对药物释放的影响, 随后又考察了不同的释放条件对释药行为的影响, 而对于制剂的体内过程尚需进一步考察 REFERENCES [1] WU K, YUAN F, LI J. Studies of CR tablet blockers using hydroxydrin propyl cellulose as skeleton [J]. China Pharm( 中国药业 ), 2005, 14(1): [2] ZHANG Y Q, XIE J B, CHENG D W. Study of release mechanism of breviscapin sustained release pellets [J]. Chin Tradit Herb Drugs( 中草药 ), 2004, 35(5): [3] LU B. New Techniques and New Dosage Forms of Drugs [M]. 2nd ed. Beijing: People s Medical Publishing House, 2005: [4] Ch.P (2005) Vol Ⅱ( 中国药典 2005 年版. 二部 )[S]. 2005: 407. [5] RINAKI E, VALSAMI G, MACHERAS P. Quantitative biopharmaceutics classification system: the central role of dose/solubility ratio. Pharm Res, 2003, 20(12): 收稿日期 : 中国现代应用药学 2010 年 6 月第 27 卷第 6 期 Chin JMAP, 2010 June, Vol.27 No.6 531

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇