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法尺谢
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1 β- 环糊精及其衍生物在难溶性中药成分增溶 1 上的应用欧水平 1, 欧阳彩霞 2, 王森 1, 吴品江 1, 钟英 1 1,2, 杨明 1 成都中医药大学研究生院, 成都 (611137) 2 江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室, 南昌 (330004) oushuiping1208@126.com 摘要 :β- 环糊精在药物制剂领域已有较普遍的应用和较深入的研究, 其特性优良安全性好包合方法较多, 并且有多种可供选择的衍生物, 近年来已广泛应用于难溶性药物的研究, 开发和利用这一多功能新辅料, 极有可能在药学领域获得突破性进展但关于 β- 环糊精及其衍生物在难溶性中药成分增溶方面的研究应用报道不多, 故本文通过查阅国内外文献, 进行分析归纳, 系统整理了 β- 环糊精及其衍生物近年来在难溶性中药增溶方面的研究应用概况关键词 :β- 环糊精及其衍生物 ; 增溶 ; 难溶性中药成分中药中不少成分, 在水中的溶解度远较治疗作用所需要浓度低如何增加难溶性药物的溶解度, 改善其溶出度, 从而促进药物在人体内的吸收, 提高药物的临床疗效, 已成为当代药物制剂开发的研究重点 β- 环糊精 (β-cyclodextrin) 及其衍生物增溶是目前研究应用最多的有效增加药物溶解度的方法, 适用于改善难溶性抗癌药物及众多中药活性成分的挥发性不稳定性及刺激性等缺陷, 它除了可使药物增溶和提高稳定性外, 还可降低药物的毒副作用, 促进药物在体内的释放, 增加药物吸收, 提高生物利用度, 现已在中药领域中有了不少应用本文全面系统整理了近年来 β- 环糊精在中药增溶方面的应用概况 1. β- 环糊精的增溶特点 β- 环糊精 (β-cd) 是葡萄糖基转移酶作用于淀粉的产物, 是白色的结晶状粉末, 是由 7 个葡萄糖单位经 α-1,4 糖键连接成环形结构的糊精, 具环状中空筒型环外亲水环内疏水的特殊结构和性质环状结构和疏水性内腔可以包结不同化合物, 客体分子进入环糊精空腔, 由于微环境的变化, 其物理化学性质发生明显变化其包合特性使其在理论和实际应用中得到迅速发展, 并且由于其本身没有毒副作用, 因此, 环糊精率先被利用的方面之一就是药物领域 [1] 利用 β-cd 特殊的结构和性质, 将不溶于水的药物分子包结, 从而使药物分子随 β-cd 的溶解而溶解, 增加药物的溶解度此作用与药物的性质溶液的温度 ph 值及溶液中所加的一些附加剂有关将难溶性药物制成包合物后, 其溶解度溶解速率增加, 膜渗透性增大, 从而使得药物的生物利用度增加一般认为药物分子的溶解度越小,β-CD 包合物的增溶作用则越大但目前只有一些经验性的认识, 有待进一步研究 2. β- 环糊精及其衍生物在中药增溶方面的研究应用中药化学成分十分复杂, 同一种中药, 可能含有大量的结构类型各不相同的成分, 其中很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物, 需设法增加其溶解度以达到治疗所需浓度近年来,β-CD 在难溶性中药增溶方面的应用越来越广, 已应用到中药各大类成分如黄酮类挥发油萜类生物碱类有机酸类及苯丙素类等的增溶, 见下表 1 本课题得到国家中医药管理局的资助 ( 中医药行业科研专项项目 ) - 1 -

com 摘要 :β- 环糊精在药物制剂领域已有较普遍的应用和较深入的研究, 其特性优良安全性好包合方法较多, 并且有多种可供选择的衍生物, 近年来已广泛应用于难溶性药物的研究, 开发和利用这一多功能新辅料, 极有可能在药学领

2 β- 环糊精及其衍生物在难溶性中药增溶方面的研究应用成分类型药物增溶效果参考文献黄芩苷 HP-β-CD 包合物的平均溶解度为黄芩苷 mg ml-1, 与黄芩苷的溶解度 (0.112 mg ml-1) 相比, 增加了 84 倍 2 槲皮素形成包合物后在水中的溶解度明显增大槲皮槲皮素葛根素黄酮类木犀草素芦丁银杏提取物大豆异黄酮降香挥发油大蒜素挥发油类萜类素槲皮素部分甲基化 β-cd 包合物 β-cd 包合物及 3,4,5 HP-β-CD 包合物在水中的溶解度分别为 mg ml-1 葛根素与 β-cd 可形成 1:1 的稳定包合物, 37 下包合 6 物使葛根素的溶解度增加 5.55 倍木犀草素溶解度为 21.60mg L-1, 经 β-cd 包合后溶解度为 88.25mg L-1; 木犀草素与 HP-β-CD 形成包合物 7,8 后, 使其溶解度由 8.51μg ml-1 增加至 mg ml-1, 增加了倍芦丁在水中的溶解度由包合前的 51.23mg L-1 增至包 9 合后的 mg L-1(20 ) HP-β-CD 对药物有较好的增溶作用, 最佳包合条件为银杏提取物 :HP-β-CD=1.5:1, 搅拌时间为 6h, 包合温 10 度为 50 大豆苷和大豆苷元被 β-cd 包合后在水中的溶解度分 11 别增大 2 倍和 4 倍 HP-β-CD 可以包合降香挥发油, 使降香挥发油溶解度 12 提高 41 倍 HP-β-CD 可显著增加大蒜油中大蒜素在水中的溶解度, 并且随着 HP-β-CD 质量浓度的增加, 大蒜素的溶 13 解度呈线性增加包合物中桂皮醛在 0.1mol L-1 盐酸溶液 ph6.6 和肉桂油 ph7.5 磷酸盐缓冲液中的溶解度及体外溶出速率均有 14 显著提高包合物中桂皮酸在 0.1mol L-1 盐酸溶液 ph6.6 和苏合香 ph7.5 磷酸盐缓冲液中的溶解度及体外溶出速率均有 15 显著提高冰片 HP-β-CD 可以包合冰片, 使冰片在水中溶解度提高 16 齐墩果酸齐墩果酸经浓度为 7.2 x 10-2 mol L-1 的 HP-β-CD 包合后, 溶解度为原来的 54 倍 17 冬凌草二 HP-β-CD 与冬凌草甲素形成摩尔比为 1 1 的包合物, 萜类成分可以提高冬凌草甲素的溶解度 18 莪术醇莪术醇在 β-cd 水浴液中的溶解度明显增加

3,4,5 HP-β-CD 包合物在水中的溶解度分别为 0.028 0.192 1.976 2.217 mg ml-1 葛根素与 β-cd 可形成 1:1 的稳定包合物, 37 下包合 6 物使葛根素的溶解度增加 5.55 倍木犀草素溶解度为 21.

3 黄芪甲苷三萜皂苷类人参皂苷 Rh2 人参皂苷 Rg3 姜黄素姜黄素 -3 酚类丹皮酚大黄酚醌类大黄素丹参酮 ⅡA 蛇床子素香豆素类补骨脂素羟基喜树生物碱碱 HP-β-CD 与黄芪甲苷可形成摩尔比 1 1 的包合物, 包合后黄芪甲苷的溶解度由原来的 22.2μg ml-1 提高到 μg ml-1, 当 HP-β-CD 浓度为 0.2 mol L-1 时, 黄芪甲苷的溶解度为原有溶解度的倍人参皂苷 Rh2 与 HP-β-CD 在水溶液中可自发形成包合 21 物, 使其溶解度增加近 80 倍人参皂苷 Rg3 与 HP-β-CD 在水溶液中可自发形成摩尔比可溶性包合物, 从而增加溶解度姜黄素 β- 环糊精包合物的溶解度比姜黄素的溶解度增大了 10 倍 ; 姜黄素 M-β-CD 包合物的水中溶解度约 23 为 10 mg ml-1, 经包合后在水中溶解度提高了约 500 倍姜黄素 -3 经 HP-β-CD 包合后, 在水中的溶解度是形成 24 包合物前的倍丹皮酚的溶解度随 ph 的增加而增加, 即使 ph 调到 9, 溶解度仅为 3.1mmol L-1 (0.521mg ml-1), 远不能达到注射剂的要求在 ph 为 3 及 HPCD 浓度为 mmol L-1 条件下, 丹皮酚的溶解度可达到 10 mg ml-1 β-cd 衍生物对大黄酚有较好的增溶作用, 随 β-cd 衍 26 生物浓度的增加, 大黄酚溶解度增加经 HP-β-CD 包合后, 大黄素的溶解度由 mg ml-1 27 增加到 3.97 mg ml-1, 增加了 280 倍采用共沉淀法制备了 β- 环糊精与丹参酮 ⅡA 的固体包 28 合物, 使其在水中的溶解度提高了 157 倍蛇床子素的溶解度随着环糊精浓度的增加而增大, 在 β-cd HP-β-CD M-β-CD 浓度均为 mol L-1 时, 29,30 蛇床子素的溶解度分别增加了 7.8 倍 11.9 倍和 10.9 倍补骨脂素 β-cd 包合物在水中的溶解度显著高于补骨 31 脂单体随着 HP-β-CD 浓度增加, 羟基喜树碱 (HCPT) 的溶解度也增加, 在 ph 值为 5.0 时, 对内酯环 HCPT 增溶倍, 对羧酸盐 HCPT 增溶 24 倍黄连素黄连素 β-cd 包合物溶解度为 4.826g/100ml 水 33 柠檬苦素 20% 的羟丙基 -β- 环糊精使梣酮的溶解度提高了 155 梣酮类倍 34 木脂素类水飞蓟宾 HP-β-CD 中水飞蓟宾的溶解度是原来的倍 35 甾体类蟾酥 β-cd 包合物中蟾毒配基类化合物在 0.1mol L-1 盐酸溶液 PH6.6 和 PH7.5 磷酸盐缓冲液中的溶解度及体外溶出速率均有显著提高

2 mol L-1 时, 黄芪甲苷的溶解度为原有溶解度的 1 753 倍人参皂苷 Rh2 与 HP-β-CD 在水溶液中可自发形成包合 21 物, 使其溶解度增加近 80 倍人参皂苷 Rg3 与 HP-β-CD 在水溶液中可自发形成 1 1 22 摩尔比可溶性包合物, 从而增加

4 有机酸类阿魏酸阿魏酸与 HP-β-CD 形成包合物后, 其溶解度明显增大结语及展望环糊精在药物制剂中的应用越来越广泛,β-CD 作为 CD 的种, 在欧洲和日本已有西药的 β-cd 包合物产品上市,β-CD 已载入美国和日本药典近年来,β-CD 在中药领域中的应用取得了较好效果, 在中药增溶方面显示出其独特的优势, 但其增溶对象主要以中药有效成分单体为主, 将其应用于中药提取物和复方的增溶研究还较少, 特别是对于中药制剂增溶还存在一系列的影响因素, 以及增溶后在制剂的安全有效及稳定方面还未得到足够重视仍须结合中药多成分特点对包合物的制备工艺 β-cd 增溶影响因素及增溶后安全性方面进行深入研究, 以期在中药增溶方面得到更广泛的应用参考文献 [1] 徐志红, 李磊, 武法文. 环糊精对黄酮的包合作用及其在银杏黄酮提取中的应用 [J]. 精细化工,2005,22(10): [2] 邵伟, 王大庆. 黄芩苷 - 羟丙基 -β- 环糊精包合物的研究 [J]. 中成药,2001,23(5): [3] 邵伟, 谢清春. 槲皮素 - 羟丙基 -β- 环糊精包合物的研究 [J]. 中药材,2002,25(2): [4] 崔山风, 胡英, 戴义. 槲皮素包合物的制备工艺及增溶作用研究 [J]. 中国药师,2006,9(8): [5] 宋全道, 丁易, 米广太. 槲皮素 - 部分甲基化 β- 环糊精包合物的研究 [J]. 山东大学学报,2003,41(2): [6] 董祥玉, 任勇, 马学琴等. 葛根素 /β- 环糊精包合物的初步研究 [J]. 中国新药杂志,2006,15(7): [7] 李锦莲, 李秀玲, 于德成. 木犀草素 β- 环糊精包合物的研究 [J]. 中国新药杂志,2004,13(6): [8] 王灵杰, 郑彩虹. 木犀草素羟丙基 -β- 环糊精包合物的制备及其鉴定 [J]. 中国现代应用药学,2006,23(6): [9] 邵伟, 王大庆. 芦丁 -β- 环糊精包合物的研究 [J]. 中药材,1998,21(1): [10] 刘园, 陈建海, 刘旻等. 银杏提取物 - 羟丙基 -β- 环糊精包合物的工艺优选及鉴定 [J]. 中国药房,2008,19(9): [11] 张乐. 大豆异黄酮 β- 环糊精分子包合物的研究 [J]. 新疆大学学报 : 自然科学版,2006,23(1):58-61,69. [12] 王靖, 张铁军, 王文燕. 羟丙基 -β- 环糊精对降香挥发油包合作用的研究 [J]. 中草药,2006,37(5): [13] 郭涛, 王志远, 宋洪涛等. 大蒜油 2- 羟丙基 -β- 环糊精包合物的制备与鉴定 [J]. 解放军药学学报,2006,22(2): [14] 宋洪涛, 张汝华. 肉桂油 β- 环糊精包合物的理化性质 [J]. 中国医院药学杂志,2003,23(1): [15] 宋洪涛, 张汝华. 苏合香 β- 环糊精包合物的理化性质考察 [J]. 中草药,2002,33(6): [16] 宋洪涛, 张汝华等. 冰片 β- 环糊精包合物的理化性质考察 [J]. 沈阳药科大学学报,2002,19(4): ,268. [17] 杨彩琴, 丁里玉, 林玉龙等. 相溶解度法研究羟丙基 -β- 环糊精对齐墩果酸的增溶效果 [J]. 中成药,2005,27(8): [18] 刘培丽, 杨琳琳, 王永圣等. 羟丙基 -β- 环糊精对冬凌草二萜类成分的包合作用 [J]. 沈阳药科大学学报,2006,23(9): [19] 黄桂华, 梁洪华等.β- 环糊精对莪术醇的包合作用探讨 [J]. 西北药学杂志,1997,12(5): [20] 王亚静, 高文远等. 相溶解度法研究羟丙基 -β- 环糊精对黄芪甲苷的增溶效果 [J]. 中草药,2007,38(5): [21] 张蓓, 林东海, 肖楠等. 人参皂苷 Rh2- 羟丙基 -β- 环糊精包合物的鉴定和热力学参数考察 [J]. 中草药,2007,38(11): [22] 林东海, 侯茂奇, 陈继永. 人参皂苷 Rg3 与羟丙基 -β- 环糊精包合作用的研究 [J]. 中草药,2006,37(9): [23] 韩刚, 许建华, 李魏娜等. 姜黄素 β- 环糊精包合物的制备工艺研究 [J]. 中药材,2004,27(12): [24] 李剑明, 杨和平. 羟丙基 -β- 环糊精对姜黄素 -3 的增溶作用 [J]. 中国新医药,2004,3(7): [25] 菅凌燕, 杨跃辉, 徐英宏等.2- 羟丙基 -β- 环糊精对丹皮酚的增溶作用 [J]. 中国中药杂志,2005,30(15): [26] 李向军, 连军.β- 环糊精衍生物对大黄酚的增溶效应 [J]. 应用化学,1999,16(3): [27] 夏翠英, 李勇, 程建明. 正交试验法制备大黄素包合物工艺优选研究 [J]. 现代中药研究与实践,2004,18(3): [28] 闫金红, 张翠萍, 杨频. 羟丙基 -β- 环糊精与丹参酮 ⅡA 包合作用的研究 [J]. 化学学报,2006,64(7):

优势, 但其增溶对象主要以中药有效成分单体为主, 将其应用于中药提取物和复方的增溶研究还较少, 特别是对于中药制剂增溶还存在一系列的影响因素, 以及增溶后在制剂的安全有效及稳定方面还未得到足够重视仍须结合中药多成

5 [29] 宋静亚, 赵会英. 相溶解度法研究不同环糊精对蛇床子素的增溶作用 [J]. 分析科学学报,2007,23(5):595~597. [30] 鲁卫东, 周映华. 蛇床子有效成分的增溶 [J]. 江苏大学学报,2002,12(3):295. [31] 匡永清周四元. 补骨脂素 -β- 环糊精包合物的制备和鉴定 [J]. 中国药学杂志,1999,34(12): [32] 宋金春, 陈佳丽, 黄岭. 2- 羟丙基 -β- 环糊精对羟基喜树碱的增溶及稳定作用研究 [J]. 中国药房,2008,19(4). [33] 李志平, 欧阳玉祝, 章爱华等. 黄连素 β- 环糊精包合物的制备及抑菌试验研究 [J]. 精细化工中间体,2003,33(6): [34] 冉启琼, 阮丽萍, 朱丹妮等. 改善梣酮的溶解度以提高其口服吸收分数和对小鼠急性肝损伤的保肝作用 [J]. 药学学报,2007,42(6): [35] 马洁, 刘汉清, 孙源源. 正交试验法优选水飞蓟宾 -HP β- 环糊精包合物的制备工艺 [J]. 中华实用中西医杂志,2005,18(24): [36] 宋洪涛张汝华等. 蟾酥 β- 环糊精包合物的理化性质考察 [J]. 解放军药学学报,2002,18(4): [37] 谷福根, 吴春芝, 李汉蕴. 阿魏酸 - 羟丙基 -β- 环糊精包合物的研制 [J]. 中国药房,2003,14(10): Research of β-cyclodextrin and Its Derivative Solubilizing Water-insoluble Chinese Medicine OU Shuiping 1, OU YANG Caixia 2, WANG Sen 1, WU Pinjiang 1, ZHONG Yin 1, YANG Min 1,2 1 Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu(611137) 2 Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine, Nanchang(330004) Abstract β-cyclodextrin has got extensive application and deep research,it is safe with excellent property and gets many inclusion methods.so it is applied extensively on the research of water insoluble drugs.conclusion To develop and utilize the new multi function adjuvant,it might get a breakthrough in pharmaceutical field.refering to documents and reports home and abroad in recent years,then we analyzed and summed up the researches that β-cyclodextrin and its derivative used to raise solubility of water-insoluble chinese medicine. Keywords:β-cyclodextrin and its derivative; solubilization; water-insoluble chinese medicine 作者简介 : 欧水平, 女, 硕士研究生, 研究方向为中药学 - 5 -

[33] 李志平, 欧阳玉祝, 章爱华等. 黄连素 β- 环糊精包合物的制备及抑菌试验研究 [J]. 精细化工中间体,2003,33(6):46-48. [34] 冉启琼, 阮丽萍, 朱丹妮等.

404 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷第 2 期 2011 年 2 月加入的十二烷基磺酸钠活性剂 1.23 g, 在球磨机转速 600 r/min 的条件下球磨 8 h, 所得粉

404 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷第 2 期 2011 年 2 月加入的十二烷基磺酸钠活性剂 1.23 g, 在球磨机转速 600 r/min 的条件下球磨 8 h, 所得粉中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷第 2 期 2011 年 2 月 403 纳米技术在中药领域的研究进展 1, 吴芸 2 1,, 严国俊 2, 蔡宝昌 1, 2, 3* 1. 国家中医药管理局中药炮制标准重点研究实验室, 江苏南京 210046 2. 国