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1 缓释与控释制剂 第一节 速率 时间 部位 概述 定义 中国药典 2005 版 1. 缓释制剂 (sustained-release preparations) 系指药物在规定释放介质中, 按要求缓慢地非恒速释放, 其与相应的普通制剂比较, 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少, 且能显著增加患者顺应性的制剂 2. 控释制剂 (controlled-release preparations) p 系指药物在规定释放介质中, 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放, 其与相应的普通制剂比较, 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少, 血药浓度比缓释制剂更加平稳, 且能显著增加患者顺应性的制剂 3. 迟释制剂 (delayed-release preparations) 系指在给药后不立即释放药物的制剂, 包括肠溶制剂 结肠定位制剂和脉冲制剂等 SRP CRP 1. 释药速率不恒定, 释药过 1. 释药速率恒定复合零级程服从一级速率或 Higuchi 动力学方程, 多符合 Fick s 的释放方程定律 2. 主要是延缓释放, 不考虑 2. 控制药物释放系统, 包使难溶性药物释放加快括使难溶药释放加快, 如渗透泵片 3. 对血药浓度和有效持续时 3. 严格控制血药浓度和有间要求不严, 可谓普通制剂效持续时间, 属精密给药到 CRP 的过渡产物系统, 即血药浓度受给药系统控制 4. 包括的剂型广, 多为溶 ( 蚀 ) 4. 多为膜控释和渗透压控解和不溶解的骨架制剂释系统 减少给药次数 特点 使血药浓度平稳 避免峰谷现象 可减少用药的总剂量 1

2 剂量 (0.5~1g) 半衰期 2~8h 不会引起大的不良反应 溶解度 0.1mg/ml 吸收部位及时间 起效浓度抗生素 应用范围 类型 口服 注射 经皮 植入 腔道粘膜 (1) 骨架型 : 包括亲水凝胶 小丸 微球等 (2) 膜控型 : 包括微孔膜包衣片 ( 或小丸 ) 微囊 包衣微球 肠溶胶囊等 (3) 渗透泵型 : 渗透泵片 渗透泵胶囊等 (4) 口服定时给药系统 ( 脉冲式 ) (5) 口服定位给药系统 骨架型 释药原理 : 药库型 原理与方法 溶出 扩散 溶蚀 渗透压或离 子交换机制 溶出原理 溶出是指药物从片剂或其分散的小粒中溶解进入介质的过程 d C SD = ( C s C ) d t Vh S 制剂的表面积, D 药物的扩散系数 V 溶出介质的体积,h 扩散层厚度 C s 药物的饱和浓度, C 时间 t 时介质中的药物浓度 C s S 降低药物溶出速率 缓慢释放 溶出原理 (1) 制成溶解度小的盐或酯青霉素 普鲁卡因盐 二苄基乙二胺盐醇类 酯化睾丸素丙酸酯 环戊丙酸酯 庚酸酯 (2) 与高分子化合物生成难溶性盐 N- 甲基阿托品鞣酸盐 丙咪嗪鞣酸盐 维生素 B 12 鞣酸盐 鱼精蛋白胰岛素 (3) 控制药物粒子大小 微粉化阿司匹林 8 h 后尿中水杨酸 :203.4mg 未微粉化阿司匹林 8 h 后尿中水杨酸 :149.9 mg (4) 将药物包裹于溶蚀性骨架中脂肪 蜡类 (5) 将药物包藏于亲水性胶体物质中 MC CMC-Na PVP 等 溶出原理 2

3 包衣膜扩散 ( 药库型 ) 水不溶性膜 含水性孔道的膜聚合物骨架扩散 ( 骨架型 ) 扩散 水不溶性膜 扩散 包衣膜上交联的聚合物链间存在分子大小的孔隙, 药物分子经溶解 分配过程进入并通过这些孔道扩散 Pm J = (C m - C) δ J 释放速率 ; P m 膜的穿透系数 δ 膜厚度 ; C m 药物在膜内溶液的溶解度 C 膜外介质中药物浓度 DmEK Pm = τβ D m 药物分子在膜内的扩散系数 ;E 孔隙的体积分数 ; K 药物在膜与水之间的分配系数 ;τ 孔隙弯曲率 ; β 链的静止因素, 反映聚合物中结晶的交联程度 扩散含水性孔道的膜 Dt EtKt Pt = τ 包衣系统 : P a =P m +P t 零级释药 毒副作用 t 通过聚合物骨架扩散 q=k 0 t 1/2 扩散 Higuchi 方程 药物在介质中的扩散系数 ; 骨架的孔隙率 ; 药物在骨架中的药量 ; 药物在介质中的浓度 ; 骨架孔隙的弯曲率 非零级释放制备容易, 可用于释放大分子量的药物 扩散 (1) 包衣阻滞材料包衣 一部分不包衣, 另一部分分别包厚度不等的衣层 (2) 制成微囊 (3) 制成不溶性骨架片剂无毒聚氯乙烯 聚乙烯 聚乙烯乙酸酯 聚甲基丙烯酸酯 硅橡胶等为骨架 (4) 增加粘度以 -- 注射液或其他液体制剂 明胶 -- 肝素 维生素 B 12 PVP-- 胰岛素 肾上腺素 青霉素 水杨酸钠 CMC (3%) -- 盐酸普鲁卡因注射液,24 h 左右 (5) 制成乳剂水溶性药物,W/O 肌肉注射 (6) 植入剂 溶蚀与扩散相结合 生物溶蚀骨架系统 亲水凝胶骨架系统 M t = M kt n Peppas 方程 n=0.5, 扩散控制 ;n=1.0, 溶蚀控制 ; 0.5<n<1.0, 扩散和溶蚀综合作用 释放机制 : 水溶性 扩散难溶性 骨架溶蚀 材料经生物溶蚀后可不再残留于体内影响因素多, 释药动力学较难控制 3

4 渗透压 dm dt 渗透压 AC = Lp( σδπ ΔP) h dm/dt 药物通过孔释放的速率,A 半透膜面积, C 片内药物饱和溶液浓度, h 半透膜厚度, σ 反射系数 ( 溶质从膜中渗漏 ),L p 机械穿透系数, Δπ 膜内外渗透压差, ΔP 流体静压差 均匀恒速地释放药物释药速率与 ph 无关 dm = dt KC 离子交换作用 树脂 + - 药物 - + X - -- 树脂 + - X - + 药物 树脂 - 药物 + X -- 树脂 - X + 药 + 物 离子交换, 树脂中扩散 阳离子交换树脂 有机胺类药物阴离子交换树脂 有机羧酸盐或磺酸盐交换 维生素 B l B 2 B 6 B 12 C 烟酸 泛酸 叶酸和麻黄碱 阿托品 异丙嗪等均曾制成药树脂 缓释 控释制剂的设计 影响因素 : 理化因素 剂量 pka 分配系数 稳定性 生物因素 半衰期 吸收 代谢 节律 设计要求 : 生物利用度 80%-120% 给药频率 12h? 24h? 峰浓度与谷浓度之比 一 缓释 控释的辅料 阻滞剂 延缓释放 溶蚀 包衣 动物脂肪 蜂蜡 巴西棕榈蜡 氢化植物油 硬脂醇 GMO 缓释 控释制剂的制备 骨架材料 MC CMC-Na HPMC PVP CS 橡胶 EC 聚甲基丙烯酸酯 无毒聚氯乙烯 聚乙烯 硅 二 制备方法 缓释 控释制剂的制备 释药型 & 延长胃肠转运时间 骨架 & 药库型 骨架型技术 膜控技术 和生物粘附技术 包衣材料 丙烯酸树酯 醋酸纤维素 EC 增稠剂 明胶 PVP CMC PVA 右旋糖酐 4

5 骨架型技术 不溶性骨架型 溶蚀性骨架型 亲水凝胶骨架型 颗粒 小丸 片剂 亲水凝胶骨架片 HPMC(>400mPa s) HPMC:K4M,K15M MC CMC-Na, 海藻酸钠 影响因素 : 药物溶解度 HPMC 性质 ( 黏度 ) HPMC 含量 (20%-40%) 制备工艺 : 直接压片 湿法制粒 (80% 乙醇 ) 骨架型技术 膜控技术膜控技术用适宜的包衣处方配成包衣液, 采用一定工艺制备连续 均一的包衣膜, 达到药物缓释 控释的目的 水溶性药物 包衣液 包衣材料 增塑剂和溶剂 ( 或分散介质 ), 致孔剂 着色剂 抗粘剂 遮光剂等 水分散体 水不溶性的包衣材料制成混悬液 乳状液或胶体溶液 Surelease,Eudragit L3OD 膜控技术成膜原理 水分散体 (1) 水分的蒸发 ; (2) 胶乳粒子的聚结 ; (3) 在相邻粒子中聚合物链间的扩散 硫化 膜控技术 氯苯那敏膜控缓释片片芯处方氯苯那敏 16.0%(g/g) HPMC(K4M) 25.0% 乳糖 29.5% MCC 29.5% 包衣液处方 25% 苏丽丝 2.56 kg 10% 欧巴代 1.60 kg 纯化水 1.14 kg 历史沿革 ALZET (Alza Corp., CA) (a)rose-nelson 泵 ;(b)higuchi-leeper 泵 ;(c)theeuwes 微型渗透泵 5

6 单室渗透泵 (elementary osmotic pump,eop) 多室渗透泵 推拉式 (push-pull osmotic pump,ppop) OROS 混合型渗透泵片 液态渗透泵 L-OROS SOFTCAP/HARDCAP 控制型多孔渗透泵片 改进的不溶性药物渗透泵 药物 水溶性 难溶性半透膜材料 醋酸纤维素 乙基纤维素 二棕 制备过程 榈酸纤维素 乙烯 醋酸乙烯共聚物 渗透压促进剂 乳糖 果糖 葡萄糖 甘露醇 制备片芯 渗透泵控释制剂 推动剂 聚羟甲丙烯酸烷酯 ; 与乙二醛 甲醛 控释衣膜 或者戊二醛交联的 PEG; 聚丙烯酸 ; 聚环氧乙 烷 致孔剂 HPC HPMC PVP PEG 等 激光打孔 防潮衣膜 助悬剂 粘合剂 润湿剂 润滑剂等 6

7 打孔 设计 1 溶解度 S 0.05 g/cm 3 的药物, 95% 零级释放 速度慢 高水溶性 : 释药速度快, 零级释放少 滑动打孔器 调节溶解度 溶胀性聚合物 泡腾组分 环糊精 树脂 2 渗透压 3 释药孔 4 膜类型及特点 激光打孔 定时释药系统 定时释药系统 储库型 胶囊栓塞型 定时释药系统 口服定位释药系统 one-step dry-coated tablets OSDRC 胃内滞留型释药系统漂浮 溶胀 结肠定位释药系统时间 ph 菌群 生物黏附给药系统特异 非特异 7

8 非泡腾型 胃内漂浮释药系统 泡腾型 胃内漂浮释药系统 结肠定位释药系统细菌触发型 ----CODES TM 技术 生物粘附技术粘液, 粘蛋白黏附机制 : 电荷理论 吸附理论 润湿理论 扩散理论 生物粘附技术 卡波姆 CMC-Na CS 凝集素 包衣, 骨架片 体外释放 体内 外评价 体内试验 体内 外评价 仪器 : 溶出度测定仪温度 :37,32 ( 贴剂 ) 释放介质 : 水, 人工胃液 人工肠液,pH, 漏槽条件取样点 : 至少 3 个 ~2h 中间 末尾释药模型拟合 : 零级方程 一级方程 Higuchi 方程 γ 闪烁扫描法 生物利用度 体内 外相关性 8

9 体内 - 体外相关性考察 体内 外评价 由制剂所产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数 (t max C max AUC) 与同一制剂的物理化学性质 ( 如体外释放行为 ) 之间, 建立了合理的定量关系 体外释放曲线与体内吸收曲线上各点体外释放平均时间与体内平均滞留时间相关一个释放时间点 (t0.9 t0.5) 与一个药动参数 (t max C max AUC) 单点相关 体内 外评价 1. 体外累积释放度 时间的体外释放曲线 2. 体内吸收率 - 时间的体内吸收曲线 单室模型 双室模型 3. 相关性检验 直线回归, 相关系数大于临界相关系数 (P< 0.001, 临界相关系数时 P=0.001), 可确定体内外相关 9

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<B8BDB1EDD2BBA3BACDB3D2BBB6A8BCDBD2A9C6B7D7EEB8DFC1E3CADBBCDBB8F1B1ED2E786C73> 附 表 一 : 统 一 定 价 药 品 表 金 额 : 元 定 价 目 1 293 追 风 透 骨 片 48 片 追 风 透 骨 片 24 片 追 风 透 骨 片 24 片 ( 薄 膜 追 风 透 骨 片 48 片 ( 薄 膜 ( 瓶 ) 30.0 * ( 瓶 ) 15.4 ( 瓶 ) 16.9 ( 瓶 ) 33.0 追 风 透 骨 丸 水 蜜 丸 6g 袋 1.8 * 追 风 透 骨 丸 水 蜜

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