表 1 证 据 分 级 与 推 荐 ( 摘 自 GRADE 系 统 ) [32-37] 证 据 分 级 注 释 符 号 高 质 量 中 等 质 量 低 或 非 常 低 的 质 量 推 荐 分 级 进 一 步 研 究 极 不 可 能 改 变 我 们 在 疗 效 评 估 中 的 信 心 进 一 步 研

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1 EASL 临 床 实 践 指 南 : 慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 管 理 欧 洲 肝 脏 研 究 学 会 * 简 介 我 们 对 乙 型 肝 炎 (hepatitis B virus,hbv) 病 毒 感 染 自 然 史 及 其 相 关 疾 病 潜 在 疗 法 的 理 解 不 断 完 善 自 从 EASL 临 床 实 践 指 南 (clinical practice guidelines, CPGs) 于 2008 年 起 草 并 在 2009 年 早 期 发 表 之 后, 已 有 新 数 据 可 供 使 用 [1] 本 文 旨 在 更 新 推 荐 意 见, 以 优 化 慢 性 HBV 感 染 的 管 理 本 CPGs 并 未 充 分 涉 及 预 防 包 括 疫 苗 接 种 此 外, 尽 管 认 识 得 到 提 高, 但 不 确 定 的 领 域 仍 然 存 在, 因 此, 临 床 医 师 患 者 以 及 公 共 卫 生 部 门 必 须 继 续 基 于 不 断 演 化 的 证 据 做 出 选 择 背 景 流 行 病 学 与 公 共 卫 生 负 担 全 球 约 1/3 的 人 群 既 往 或 当 前 存 在 HBV 感 染 的 血 清 学 证 据, 其 中 3.5~4 亿 人 为 慢 性 HBV 表 面 抗 原 (HBV surface antigen,hbsag) 携 带 者 慢 性 HBV 感 染 的 疾 病 谱 和 自 然 史 存 在 多 样 性 和 可 变 性, 可 从 非 活 动 性 携 带 状 态 转 为 进 展 性 慢 性 乙 型 肝 炎 (chronic hepatitis B,CHB), 而 后 者 可 进 一 步 发 展 为 肝 硬 化 和 肝 癌 (hepatocellular carcinoma,hcc) [2-4] HBV 相 关 终 末 期 肝 病 或 HCC 的 年 死 亡 人 数 可 超 过 50~100 万, 占 当 前 肝 移 植 病 例 的 5%~10% [5-8] 宿 主 和 病 毒 因 素, 如 合 并 其 他 病 毒 感 染, 特 别 是 丙 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis C virus,hcv) 丁 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis D virus,hdv) 或 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (human immunodeficiency virus,hiv), 以 及 其 他 合 并 症 如 酒 精 滥 用 和 超 重, 不 仅 会 影 响 HBV 感 染 的 自 然 史, 而 且 可 以 影 响 抗 病 毒 方 案 的 疗 效 [2-8] CHB 可 表 现 为 乙 肝 e 抗 原 (hepatitis B e antigen,hbeag) 阳 性 或 HBeAg 阴 性 在 过 去 的 10 年 中, 随 着 HBV 感 染 人 群 的 老 龄 化 和 特 定 HBV 基 因 型 的 优 势 凸 显,HBeAg 阴 性 CHB 发 病 率 上 升, 许 多 地 区 如 欧 洲 出 现 大 量 病 例 [4,9,10] CHB 的 发 病 率 和 死 亡 率 与 病 毒 持 续 复 制 及 肝 硬 化 和 / 或 肝 癌 进 展 有 关 纵 向 研 究 表 明, 未 经 治 疗 的 CHB 患 者 在 确 诊 之 后, 进 展 为 肝 硬 化 的 5 年 累 计 发 生 率 为 8%~20% 而 未 经 治 疗 的 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 肝 脏 失 代 偿 的 5 年 累 计 发 生 率 约 为 20% [2-4,11-13] 未 经 治 疗 的 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 预 后 差, 其 5 年 生 存 率 为 14%~35% [2-4,12] 全 球 HCC 发 生 率 增 加, 绝 大 部 分 是 由 持 续 的 HBV 和 / 或 HCV 感 染 引 起 ; 目 前 HCC 排 在 最 常 见 癌 症 的 第 5 位, 占 所 有 癌 症 的 5% 左 右 CHB 患 者 中 HBV 相 关 的 HCC 年 发 生 率 较 高, 当 确 诊 为 肝 硬 化 时, 其 HCC 年 发 生 率 为 2%~5% [13] 然 而, HBV 相 关 的 HCC 发 生 率 因 地 域 而 异, 其 发 生 率 不 仅 与 肝 病 所 处 阶 段 有 关, 而 且 可 能 与 接 触 环 境 致 癌 物 如 黄 曲 霉 素 有 关 在 欧 洲 和 其 他 一 些 流 行 率 较 低 的 国 家, 人 口 迁 移 和 移 民 正 在 改 变 这 一 疾 病 的 患 病 率 和 发 生 率 因 此, 需 要 实 质 性 的 医 疗 资 源 来 控 制 这 一 疾 病 的 全 球 性 负 担 自 然 史 慢 性 HBV 感 染 是 一 种 动 态 过 程 慢 性 HBV 感 染 的 自 然 史 可 大 致 分 为 5 个 不 连 续 的 阶 段 (1) 免 疫 耐 受 期 的 特 征 包 括 HBeAg 阳 性 高 水 平 的 HBV 复 制 ( 反 映 为 高 水 平 的 血 清 HBV DNA) 转

2 表 1 证 据 分 级 与 推 荐 ( 摘 自 GRADE 系 统 ) [32-37] 证 据 分 级 注 释 符 号 高 质 量 中 等 质 量 低 或 非 常 低 的 质 量 推 荐 分 级 进 一 步 研 究 极 不 可 能 改 变 我 们 在 疗 效 评 估 中 的 信 心 进 一 步 研 究 可 能 对 我 们 在 疗 效 评 估 中 的 信 心 造 成 重 要 影 响, 并 且 可 能 改 变 评 估 进 一 步 研 究 极 可 能 对 我 们 在 疗 效 评 估 中 的 信 心 造 成 重 要 影 响, 并 且 可 能 改 变 评 估 任 何 疗 效 评 估 都 不 确 定 注 释 符 号 强 推 荐 弱 推 荐 影 响 推 荐 强 弱 的 因 素 包 括 证 据 质 量 推 测 的 患 者 重 要 结 局 和 成 本 偏 好 和 价 值 观 存 在 可 变 性, 或 更 多 的 不 确 定 性 : 更 可 能 获 得 弱 推 荐 推 荐 强 度 不 确 定 ; 高 成 本 或 资 源 消 耗 氨 酶 水 平 正 常 或 较 低 轻 度 或 不 伴 肝 脏 炎 症 坏 死 及 伴 或 不 伴 缓 慢 的 肝 纤 维 化 进 展 [2,3,6,8] 该 阶 段 的 HBeAg 自 发 转 阴 率 非 常 低 围 产 期 或 1 岁 以 内 感 染 的 患 者 其 免 疫 耐 受 期 更 常 见 且 更 为 持 久 由 于 伴 有 严 重 的 病 毒 血 症, 这 些 患 者 传 染 性 较 强 (2) HBeAg 阳 性 免 疫 反 应 期 的 特 征 包 括 HBeAg 阳 性 与 免 疫 耐 受 期 相 比 病 毒 复 制 水 平 较 低 ( 反 映 为 低 水 平 血 清 HBV DNA) 转 氨 酶 水 平 升 高 或 出 现 波 动 中 度 或 重 度 肝 脏 炎 症 坏 死, 与 免 疫 耐 受 期 相 比 肝 纤 维 化 进 展 更 快 [2-4,6,8] 该 阶 段 可 在 免 疫 耐 受 数 年 后 出 现 ( 耐 受 部 分 突 破 ), 成 年 期 感 染 患 者 较 常 见 可 较 快 达 到, 并 与 特 定 的 抗 HBV 免 疫 力 的 成 熟 相 似 HBeAg 阳 性 免 疫 反 应 期 可 持 续 数 周 至 数 年 HBeAg 自 发 转 阴 率 增 高 该 阶 段 结 束 时 出 现 抗 HBe 血 清 学 转 换 (3) 非 活 动 性 HBV 携 带 状 态 见 于 HBeAg 血 清 学 转 换 产 生 抗 HBe 抗 体 之 后, 其 特 征 为 血 清 HBV DNA 水 平 极 低 或 不 可 测 且 血 清 转 氨 酶 正 常 将 患 者 归 为 非 活 动 性 HBV 携 带 者 之 前, 最 少 随 访 1 年 ( 至 少 每 3~4 个 月 检 测 一 次 ) 的 谷 丙 转 氨 酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和 血 清 HBV DNA 水 平 根 据 常 用 临 界 值 ( 约 40 IU/ml)ALT 应 持 续 维 持 在 正 常 范 围 内 [14], 而 血 清 HBV DNA 应 低 于 2000 IU/ml 然 而, 一 些 非 活 动 性 HBV 携 带 者 的 HBV DNA 水 平 可 超 过 2000 IU/ml( 通 常 低 于 IU/ml) 伴 有 ALT 水 平 持 续 正 常 [14-17] 通 常 建 议 HBV DNA <2000 IU/ml 伴 ALT 升 高 的 患 者 进 行 肝 活 检 以 评 估 肝 损 害 的 病 因 由 于 感 染 获 得 免 疫 控 制, 非 活 动 性 HBV 携 带 状 态 的 长 期 结 局 良 好, 大 多 数 患 者 的 肝 硬 化 或 HCC 风 险 极 低 [18-20] 通 常 在 HBV DNA 持 续 不 可 测 数 年 之 后, 每 年 有 1%~3% 的 患 者 自 发 出 现 HBsAg 转 阴 和 血 清 学 转 换 为 抗 HBs 抗 体 [15] 另 一 方 面, 非 活 动 性 HBV 携 带 者 也 可 进 展 为 CHB, 通 常 为 HBeAg 阴 性 [21] 因 此, 非 活 动 性 HBV 携 带 者 应 终 身 随 访,1 年 后 应 至 少 每 6 个 月 检 测 一 次 ALT, 且 定 期 检 测 HBV DNA 水 平 [14] 对 于 基 线 血 清 HBV DNA 水 平 高 于 2000 IU/ml 的 患 者, 更 应 密 切 随 访, 可 采 用 肝 纤 维 化 非 侵 入 性 评 估, 甚 至 可 考 虑 肝 活 检 [14] 研 究 显 示 : 非 活 动 性 携 带 者 血 清 HBsAg 水 平 <1000 IU/ml, 而 该 水 平 的 HBsAg 偶 尔 也 可 见 于 CHB 患 者 [22] (4) HBeAg 阴 性 CHB 见 于 免 疫 反 应 期 HBeAg 血 清 学 转 换 产 生 抗 HBe 抗 体 之 后, 或 者 非 活 动 性 携 带 状 态 数 年 或 数 十 年 之 后 该 阶 段 在 慢 性 HBV 感 染 自 然 史 中 处 于 免 疫 反 应 的 后 期 其 特 征 为 HBV DNA 和 转 氨 酶 水 平 周 期 性 波 动 和 活 动 性 肝 炎 [4,23-25] 处 于 该 反 应 期 的 患 者 为 HBeAg 阴 性, 以 前 核 心 区 和 / 或 基 础 核 心 启 动 子 区 域 核 苷 酸 置 换 的 HBV 病 毒 体 为 主, 不 能 表 达 或 仅 表 达 极 低 水 平 的 HBeAg HBeAg 阴 性 CHB 与 较 低 的 持 久 自 发 缓 解 率 有 关 [4,23] 尽 管 区 分 非 活 动 性 HBV 携 带 者 与 活 动 性 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 十 分 重 要, 但 有 时 也 存 在 一 定 的 难 度, 这 可 能 与 后 者 出 现 自 发 缓 解 期 有 关 前 者 预 后 良 好 并 发 症 风 险 极 低, 而 后 者 存 在 活 动 性 肝 病, 进 展 为 晚 期 肝 纤 维 化 肝 硬 化 及 后 期 并 发 症 ( 如 失 代 偿 期 肝 硬 化 和 HCC) 的 风 险 较 高 需 要 参 照 非 活 动 性 携 带 状 态 期 的 要 求 对 患 者 进 行 详 细 的 评 估, 即 最 少 随 访 1 年 的 血 清 ALT( 每 3~4 个 月 检 测 一 次 ) 和 HBV DNA 水 平, 可 监 测 到 活 动 性 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 疾 病 活 动 的 波 动 状 况 [23] (5)HBsAg 消 失 后 的 HBsAg 阴 性 期, 肝 脏 内 可 检 测 到 HBV DNA, 提 示 存 在 持 续 低 水 平 的 HBV 复 制 [26] 一 般 情 况 下, 血 清 中 检 测 不 到 HBV DNA, 但 可 检 测 到 抗 HBc 抗 体 伴 或 不 伴 抗 HBs 肝 硬 化 发 生 前 HBsAg 的 消 失 与 结 局 的 改 善 有 关, 包 括 肝 硬 化 失

3 方 法 代 偿 及 HCC 的 风 险 降 低 隐 匿 性 HBV 感 染 [ 肝 脏 内 可 检 测 到 低 水 平 的 HBV DNA(<200 IU/ml), 或 血 液 HBV DNA 不 可 测 ] 的 临 床 意 义 尚 不 清 楚 [26] 免 疫 抑 制 可 导 致 这 些 患 者 的 HBV 再 激 活 [27,28] 在 自 发 或 治 疗 诱 导 HBsAg 消 失 之 前 发 生 肝 硬 化 的 患 者 仍 存 在 HCC 的 风 险 [29-31], 因 此, 尽 管 该 情 况 下 的 监 测 成 本 效 益 比 不 明 确, 但 仍 应 持 续 监 测 HCC(C2) 此 次 EASL CPGs 是 对 2009 年 早 期 发 表 的 上 一 版 指 南 的 更 新 新 版 的 指 南 由 EASL 管 理 委 员 会 选 定 的 CPGs 专 家 组 制 定, 经 过 2009 HBV CPGs 专 家 的 同 行 评 议, 同 时 获 得 EASL 管 理 委 员 会 的 批 准 本 CPGs 尽 可 能 以 发 表 的 资 料 为 依 据, 在 无 法 获 取 证 据 的 情 况, 参 考 了 专 家 个 人 的 经 验 和 意 见 对 2011 年 9 月 前 发 表 的 文 稿 和 重 要 会 议 的 摘 要 进 行 了 评 估 指 南 中 的 证 据 和 推 荐 意 见 按 照 证 据 推 荐 分 级 的 评 估 制 订 与 评 价 (grading of recommendations assessment development and evaluation,grade) 进 行 分 级 因 此, 推 荐 的 程 度 可 以 反 映 相 关 证 据 的 质 量 GRADE 系 统 的 原 则 已 明 确 CPGs 证 据 质 量 分 为 三 个 等 级 : 高 (A) 中 (B) 或 低 (C) GRADE 系 统 有 两 个 级 别 的 推 荐 意 见 : 强 (1) 或 弱 (2)( 见 表 1) 因 此,CPGs 考 虑 证 据 质 量 : 治 疗 前 如 何 评 估 肝 脏 疾 病? 治 疗 的 目 标 和 终 点? 应 答 的 定 义? 一 线 治 疗 的 最 佳 方 法? 应 答 的 预 测 因 素? 耐 药 的 定 义 及 如 何 管 理 耐 药? 如 何 监 测 治 疗? 何 时 终 止 治 疗? 特 殊 人 群 如 何 治 疗? 目 前 未 解 决 的 问 题 有 哪 些? 证 据 质 量 越 高, 越 有 可 能 获 得 强 推 荐 ; 数 值 和 选 择 变 化 越 大, 或 不 确 定 性 越 大, 越 有 可 能 获 得 弱 推 荐 [32-37] 未 对 定 义 进 行 分 级 由 于 实 际 原 因, 部 分 文 稿 中 使 用 月 而 不 是 周 ( 如 6 个 月 和 12 个 月 分 别 代 替 24 周 和 48/52 周 ) 指 南 肝 病 治 疗 前 的 评 估 首 先, 应 建 立 慢 性 HBV 感 染 和 肝 病 之 间 的 因 果 关 系, 同 时 评 估 肝 病 的 严 重 程 度 此 外, 应 建 议 慢 性 HBV 感 染 患 者 所 有 的 一 级 亲 属 和 性 伴 侣 检 测 HBV 血 清 标 志 物 (HBsAg, 抗 HBc, 抗 HBs), 如 这 些 标 志 物 检 测 为 阴 性, 应 接 种 疫 苗 (A1) 并 非 所 有 慢 性 HBV 感 染 患 者 的 转 氨 酶 会 出 现 持 续 升 高 处 于 免 疫 耐 受 期 的 患 者 和 非 活 动 性 携 带 者 的 ALT 水 平 持 续 正 常, 而 部 分 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 的 ALT 水 平 可 间 歇 性 正 常 因 此, 适 当 的 纵 向 长 期 随 访 至 关 重 要 (1) 肝 病 严 重 程 度 的 评 估 指 标 : 生 化 指 标 包 括 谷 草 转 氨 酶 (aspartate aminotransferase,ast ) 和 ALT γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 (gamma-glutamyl transpeptidase, GGT) 碱 性 磷 酸 酶 胆 红 素 及 血 清 白 蛋 白 和 球 蛋 白, 血 细 胞 计 数 和 凝 血 酶 原 时 间, 以 及 肝 脏 超 声 (A1) 通 常 情 况 下,ALT 水 平 高 于 AST, 然 而, 当 疾 病 进 展 为 肝 硬 化 时, 该 比 值 可 出 现 反 转 肝 硬 化 的 特 征 包 括 血 清 白 蛋 白 浓 度 逐 步 下 降 和 / 或 (γ-) 球 蛋 白 升 高, 以 及 凝 血 酶 原 时 间 延 长, 常 伴 有 血 小 板 计 数 下 降 (2)HBV DNA 检 测 和 HBV DNA 水 平 测 定 是 患 者 诊 断 治 疗 决 策 和 随 访 监 测 的 基 础 (A1) 由 于 实 时 PCR 定 量 检 测 法 的 敏 感 性 特 异 性 和 准 确 性 较 好 且 动 态 范 围 较 宽, 因 此 强 烈 推 荐 在 随 访 过 程 中 使 用 该 方 法 [38-41] (A1) 世 界 卫 生 组 织 (World Health Organization,WHO) 已 制 定 HBV DNA 浓 度 规 范 化 表 达 的 国 际 标 准 [42] 血 清 HBV DNA 水 平 以 IU/ml 为 单 位, 确 保 可 比 性 在 同 一 位 患 者 应 使 用 同 一 检 测 方 法 评 估 抗 病 毒 治 疗 的 疗 效 文 稿 中 所 有 HBV DNA 数 值 均 以 IU/ml 为 单 位,IU/ml= 5 ( 拷 贝 /ml) (3) 系 统 检 查 慢 性 肝 病 的 其 他 病 因, 包 括 合 并 HDV HCV 和 / 或 HIV 感 染 (A1) 慢 性 HBV 感 染 患 者 还 应 检 测 甲 型 肝 炎 病 毒 抗 体 (antibody against hepatitis A virus, anti-hav), 如 anti-hav 检 测 为 阴 性, 建 议 接 种 HAV 疫 苗 应 对 合 并 症 进 行 评 估, 包 括 酒 精 性 自 身 免 疫 性 脂 肪 肝 或 脂 肪 性 肝 炎 等 代 谢 性 肝 病 (A1) (4) 由 于 肝 脏 组 织 学 有 助 判 定 是 否 应 开 始 治 疗, 因 此 通 常 推 荐 肝 活 检 来 明 确 炎 症 坏 死 和 纤 维 化 的 严 重 程 度 (A1) 肝 活 检 的 适 应 证 可 见 本 文 的 治 疗 适 应 证 部 分 肝 活 检 同 样 有 助 于 评 估 肝 病 的 其 他 可 能 病 因 如 脂 肪 性 肝 病 虽 然 肝 活 检 是 一 种 侵 入 性 操 作, 但 其 严 重 并 发 症 的 发 生 率 极 低 (1/4000~10000) 在 准 确 评 估 肝 损 害 ( 特 别 是 纤 维 化 ) 的 严 重 程 度 过 程 中, 足 够 的 穿 刺 活 检 样 本 量 十 分 重 要 (A1) [43] 对 于 存 在 肝 硬 化 临 床 证 据 或 治 疗 指 征 明 确 而 不 需 要 考 虑 活 动 分 级 和 纤 维 化 分 期 的 患 者, 通 常 不

4 需 要 肝 活 检 (A1) 目 前, 非 侵 入 性 方 法 受 到 的 关 注 越 来 越 多, 包 括 血 清 标 志 物 和 瞬 时 弹 性 测 定, 这 些 方 法 可 对 肝 活 检 在 评 估 肝 纤 维 化 上 进 行 补 充 或 者 避 免 肝 活 检 [44-51] 瞬 时 弹 性 测 定 是 一 种 在 欧 洲 广 泛 使 用 的 非 侵 入 性 方 法, 尽 管 ALT 高 水 平 相 关 的 重 度 炎 症 对 其 检 测 结 果 可 产 生 混 淆 作 用, 而 且 在 研 究 中 肝 脏 硬 度 测 定 的 最 佳 临 界 值 存 在 差 异, 但 是 该 方 法 诊 断 肝 硬 化 的 准 确 性 较 高 [52,53] 治 疗 目 标 CHB 的 治 疗 目 标 是 通 过 预 防 疾 病 进 展 为 肝 硬 化 失 代 偿 肝 硬 化 终 末 期 肝 病 HCC 以 及 死 亡, 改 善 生 活 质 量 和 生 存 率 如 果 HBV 复 制 得 到 持 续 抑 制, 那 么 这 一 目 标 可 以 达 到 伴 随 CHB 组 织 学 活 性 降 低 可 使 肝 硬 化 和 HCC 风 险 降 低 ( 特 别 是 非 肝 硬 化 患 者 ) [54] (B1) 然 而, 由 于 感 染 肝 细 胞 核 内 共 价 闭 合 环 状 DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA) 的 持 续 存 在, 因 此 慢 性 HBV 感 染 不 能 完 全 根 除, 从 而 可 以 解 释 HBV 的 再 次 激 活 [26,55,56] 此 外,HBV 基 因 组 整 合 到 宿 主 基 因 组 中, 可 能 促 进 癌 变 和 HCC 进 展 治 疗 终 点 应 答 的 定 义 [57-59] 治 疗 必 须 确 保 一 定 程 度 的 病 毒 学 抑 制, 进 而 达 到 生 化 缓 解, 组 织 学 改 善 以 及 并 发 症 的 预 防 理 想 的 终 点 是 HBsAg 消 失, 但 是 目 前 的 抗 HBV 药 物 很 少 能 实 现 这 一 目 标 因 此, 更 为 实 际 的 终 点 是 诱 导 持 续 或 维 持 病 毒 学 缓 解 (1) 理 想 的 终 点 是 指 HBeAg 阳 性 和 阴 性 患 者, 在 停 止 治 疗 后 持 续 HBsAg 消 失, 伴 或 不 伴 血 清 学 转 换 为 抗 HBs 这 一 终 点 不 仅 与 CHB 活 动 的 完 全 及 最 终 缓 解 有 关, 而 且 与 长 期 结 局 的 改 善 有 关 (A1) (2) 满 意 的 终 点 是 指 HBeAg 阴 性 患 者 ( 基 线 HBeAg 阳 性 患 者 伴 持 久 抗 HBe 血 清 学 转 换 或 基 线 HBeAg 阴 性 患 者 ) 停 止 治 疗 后 持 续 的 病 毒 学 和 生 化 学 应 答, 这 一 终 点 与 预 后 改 善 有 关 (A1) (3) 另 一 个 最 理 想 的 终 点 是 指 未 发 生 抗 HBe 血 清 学 转 换 的 HBeAg 阳 性 和 阴 性 患 者, 在 长 期 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 维 持 病 毒 学 缓 解 ( 敏 感 PCR 检 测 HBV DNA 不 可 测 )(A1) 应 答 类 型 可 分 为 生 化 学 血 清 学 病 毒 学 和 组 织 学 应 答 可 在 治 疗 期 间 和 治 疗 后 的 若 干 时 间 点 评 估 所 有 应 答 根 据 治 疗 时 机 ( 治 疗 中 和 治 疗 后 ) 和 治 疗 方 法, 病 毒 学 应 答 的 定 义 有 所 不 同 本 文 主 要 介 绍 两 类 治 疗 CHB 的 药 物 : 普 通 或 聚 乙 二 醇 干 扰 素 (interferion,ifn 或 pegylated interferon PEG-IFN) 和 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 (nucleoside/ nucleotide analogues,nas) 生 化 学 应 答 是 指 ALT 水 平 复 常 可 在 治 疗 中 治 疗 结 束 时 和 治 疗 结 束 后 若 干 时 间 点 评 估 生 化 学 应 答 由 于 ALT 活 性 通 常 会 随 时 间 波 动, 因 此 治 疗 后 应 最 少 随 访 1 年, 至 少 每 3 个 月 检 测 一 次 ALT, 以 明 确 停 止 治 疗 后 的 持 续 生 化 学 应 答 (B1) 值 得 注 意 的 是, 有 时 评 估 停 止 治 疗 后 的 持 续 生 化 学 应 答 率 存 在 困 难, 有 些 CHB 患 者 停 药 之 后 的 第 1 年, 可 在 长 期 生 化 学 缓 解 前 出 现 短 暂 ( 通 常 3 个 月 ) 的 ALT 升 高 在 这 种 情 况 下, 为 明 确 停 止 治 疗 后 的 持 续 生 化 学 缓 解,ALT 升 高 后 密 切 随 访 ALT 至 少 2 年 似 乎 是 合 理 的 (C2) HBeAg 的 血 清 学 应 答 仅 适 用 于 HBeAg 阳 性 CHB 患 者, 是 指 HBeAg 消 失 及 血 清 学 转 换 产 生 抗 HBe HBsAg 的 血 清 学 应 答 适 用 于 所 有 CHB 患 者, 是 指 HBsAg 消 失 和 产 生 抗 HBs IFN /PEG-IFN 治 疗 的 病 毒 学 应 答 : 原 发 性 无 应 答 尚 未 建 立 病 毒 学 应 答 是 指 HBV DNA 水 平 低 于 2000 IU/ml, 通 常 在 治 疗 6 个 月 和 治 疗 结 束 时 以 及 治 疗 结 束 后 6 个 月 和 12 个 月 进 行 评 估 停 止 治 疗 后 持 续 病 毒 学 应 答 是 指 治 疗 结 束 后 至 少 12 个 月 HBV DNA 水 平 低 于 2000 IU/ml NA 治 疗 的 病 毒 学 应 答 : 原 发 性 无 应 答 是 指 治 疗 3 个 月 后,HBV DNA 从 基 线 水 平 下 降 小 于 1log 10 IU/ml 病 毒 学 应 答 是 指 敏 感 PCR 法 检 测 HBV DNA 不 可 测 通 常 根 据 肝 病 的 严 重 程 度 和 NA 的 类 型, 在 治 疗 期 间 每 3~6 个 月 评 估 一 次 部 分 病 毒 学 应 答 是 指 依 从 性 良 好 的 患 者 治 疗 至 少 6 个 月 后,HBV DNA 水 平 降 幅 超 过 1 log 10 IU/ml, 但 仍 可 检 测 到 病 毒 学 突 破 是 指 治 疗 过 程 中, 与 最 低 点 ( 最 低 值 ) 比 较,HBV DNA 水 平 升 高 幅 度 超 过 1 log 10 IU/ml ; 病 毒 学 突 破 可 发 生 在 生 化 学 突 破 前, 以 ALT 水 平 升 高 为 特 征 NA 治 疗 过 程 中 出 现 病 毒 学 突 破 的 主 要 原 因 是 治 疗 依 从 性 差 和 / 或 选 择 HBV 耐 药 变 异 株 ( 耐 药 )(A1) NA 耐 药 的 特 征 包 括 HBV 变 异 株 的 选 择 性 与 氨 基 酸 置 换 降 低 NA 的 敏 感 性 耐 药 可 造 成 治 疗 原 发 性 无 应 答 或 病 毒 学 突 破 (A1) 目 前 NA 停 药 不 常 见 但 是, 有 些 患 者 可 以 终 止 NA 治 疗 NA 停 药 后 持 续 病 毒 学 应 答 的 定 义 与 IFN 相 似, 即 在 终 止 治 疗 后 至 少 12 个 月,HBV DNA 低 于 2000 IU/ml

5 表 2 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 经 12 个 月 (48 周 或 52 周 )PEG-IFN 和 12 个 月 (48 周 或 52 周 ) 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 之 后 6 个 月 的 主 要 研 究 结 果 核 苷 类 似 物 核 苷 酸 类 似 物 剂 量 * [ 参 考 文 献 ] 抗 HBe 血 清 学 转 换 (%) HBV DNA<60~80 IU/ml(%) ALT 复 常 率 # (%) HBsAg 消 失 率 (%) 拉 米 夫 定 替 比 夫 定 * PEG-IFN 为 经 皮 注 射, 每 周 1 次 ; 核 苷 或 核 苷 酸 类 似 物 为 口 服 片 剂, 每 天 1 次 # 不 同 试 验 中 的 ALT 复 常 定 义 之 间 存 在 差 异 ( 如 恩 替 卡 韦 试 验 中 ALT 降 至 1.25 ULN, 而 替 比 夫 定 试 验 中 ALT 降 至 1.3 ULN) 恩 替 卡 韦 阿 德 福 韦 替 诺 福 韦 组 织 学 应 答 是 指 与 治 疗 前 组 织 学 改 变 相 比, 炎 症 坏 死 的 活 动 性 降 低 (HAI 或 Ishak's 系 统 评 分 2), 无 纤 维 化 进 展 消 失 完 全 性 应 答 是 指 停 止 治 疗 后 持 续 病 毒 学 应 答 伴 HBsAg 治 疗 适 应 证 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 CHB 的 治 疗 适 应 证 通 常 是 一 样 的, 主 要 基 于 以 下 3 个 标 准 : 血 清 HBV DNA 水 平 血 清 ALT 水 平 肝 病 的 严 重 程 度 当 患 者 HBV DNA 水 平 高 于 2000 IU/ml, 血 清 ALT 水 平 高 于 正 常 上 限 (upper limit of normal,uln), 肝 活 检 ( 或 已 在 HBV 感 染 患 者 中 验 证 过 的 非 侵 入 性 标 志 物 ) 评 估 肝 病 的 严 重 程 度, 通 过 标 准 化 的 评 分 系 统 显 示 中 重 度 活 动 性 炎 症 坏 死 和 / 或 至 少 中 度 以 上 纤 维 化, 应 考 虑 治 疗 (A1) 满 足 上 述 HBV DNA 和 肝 病 组 织 学 严 重 标 准 的 患 者, 即 使 ALT 水 平 正 常, 也 可 开 始 治 疗 (A1) 治 疗 适 应 证 还 应 考 虑 年 龄 健 康 状 况 HCC 或 肝 硬 化 家 族 史 及 肝 外 表 现 以 下 亚 组 患 者 应 分 别 考 虑 肝 活 检 和 治 疗 : 免 疫 耐 受 患 者 :30 岁 以 下 HBeAg 阳 性 患 者,ALT 水 平 持 续 正 常,HBV DNA 水 平 较 高, 无 任 何 肝 病 证 据 和 HCC 或 肝 硬 化 家 族 史, 不 需 要 立 即 接 受 肝 活 检 或 治 疗 但 必 须 至 少 每 3~6 个 月 随 访 一 次 (B1) 30 岁 以 上 和 / 或 HCC 或 肝 硬 化 家 族 史 的 患 者 应 考 虑 肝 活 检 甚 至 治 疗 HBeAg 阴 性 患 者 :ALT 水 平 持 续 正 常 ( 至 少 每 3 个 月 检 测 一 次 ALT, 最 少 持 续 1 年 以 上 ),2000 IU/ml < HBV DNA < IU/ml, 无 任 何 肝 病 证 据, 不 需 要 立 即 接 受 肝 活 检 或 治 疗 (B1) 但 必 须 密 切 随 访, 每 3 个 月 检 测 一 次 ALT, 每 6~12 个 月 检 测 一 次 HBV DNA, 至 少 持 续 3 年 (C1) 3 年 之 后, 和 所 有 的 非 活 动 性 慢 性 HBV 携 带 者 一 样, 患 者 应 终 身 随 访 采 用 非 侵 入 性 方 法 ( 如 Fibroscan) 评 估 纤 维 化 的 程 度 对 这 些 患 者 可 能 有 用 (C2) 明 显 活 动 的 CHB 患 者 :HBeAg 阳 性 和 阴 性 患 者, ALT>2 ULN, 血 清 HBV DNA>20000 IU/ml, 即 使 没 有 肝 活 检, 也 可 以 开 始 治 疗 (B1) 肝 活 检 可 为 这 些 患 者 提 供 其 他 有 用 的 信 息, 但 是 通 常 不 会 改 变 治 疗 决 策 对 于 未 接 受 肝 活 检 而 开 始 治 疗 的 患 者, 采 用 非 侵 入 性 方 法 评 估 纤 维 化 的 程 度, 最 重 要 的 是 明 确 或 排 除 肝 硬 化, 非 常 有 帮 助 (B1) 可 检 测 到 HBV DNA 的 代 偿 期 肝 硬 化 患 者, 即 使 ALT 水 平 正 常, 必 须 考 虑 治 疗 (B1) 可 检 测 到 HBV DNA 的 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者, 需 要 立 即 接 受 NA 抗 病 毒 治 疗 临 床 表 现 的 显 著 改 善 与 病 毒 复 制 的 控 制 有 关 [60-62] 然 而, 抗 病 毒 治 疗 可 能 还 不 足 以 挽 救 一 些 极 晚 期 的 肝 病 患 者, 这 些 患 者 应 同 时 考 虑 肝 移 植 (A1) 当 前 治 疗 的 结 果 现 有 的 CHB 治 疗 药 物 包 括 IFN PEG-IFN 和 6 种 NA NA 可 分 为 核 苷 类 似 物 ( 拉 米 夫 定, 替 比 夫 定, 恩 曲 他 滨, 恩 替 卡 韦 ) 和 核 苷 酸 类 似 物 ( 阿 德 福 韦 和 替 诺 福 韦 ) 大 多 数 欧 洲 国 家 未 批 准 PEG-IFN-2b 和 恩 曲 他 滨 用 于 HBV 的 治 疗 拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 已 在 欧 洲 经 获 准 用 于 HBV 的 治 疗, 而 恩 曲 他 滨 和 替 诺 福 韦 片 剂 已 获 准 用 于 HIV 的 治 疗 这 些 药 物 的 疗 效 已 经 接 受 了 1 年 随 机 对 照 试 验 的 评 估 ( 替 比 夫 定 为 2 年 ) 有 时 可 以 从 现 有 随 机 试 验 的 延 续 性 研 究 中 获 取 亚 组 患 者 和 若 干 队 列 研 究 的 长 期 结 果 表 2 和 表 3 显 示 来 自 不 同 试 验 的 药 物 应 答 率 这 些 试 验 采 用 不 同 的 HBV DNA 检

6 表 3 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 经 12 个 月 (48 周 )PEG-IFN 和 12 个 月 (48 或 52 周 ) 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 之 后 6 个 月 的 主 要 研 究 结 果 核 苷 类 似 物 核 苷 酸 类 似 物 剂 量 * [ 参 考 文 献 ] HBV DNA<60~80 IU/ml(%) ALT 复 常 率 # (%) HBsAg 消 失 率 (%) 拉 米 夫 定 替 比 夫 定 恩 替 卡 韦 * PEG-IFN-2a 为 经 皮 注 射, 每 周 1 次 ; 核 苷 或 核 苷 酸 类 似 物 为 口 服 片 剂, 每 天 1 次 # 不 同 试 验 中 的 ALT 复 常 定 义 之 间 存 在 差 异 ( 如 恩 替 卡 韦 试 验 中 ALT 降 至 1.25 ULN, 而 替 比 夫 定 试 验 中 ALT 降 至 1.3 ULN) 阿 德 福 韦 替 诺 福 韦 测 法, 所 有 药 物 间 均 为 非 头 对 头 比 较 (1)HBeAg 阳 性 患 者 12 个 月 PEG-IFN 治 疗 之 后 6 个 月 和 12 个 月 NA 治 疗 之 后 6 个 月 的 应 答 率 见 表 2 [63-70] PEG-IFN 的 抗 HBe 血 清 学 转 换 率 为 30%, 而 NA 约 为 20% 6 个 月 疗 程 和 / 或 低 剂 量 的 PEG-IFN-2a 应 答 率 低 于 推 荐 的 12 个 月 疗 程 [71] PEG-IFN 初 始 治 疗 6 个 月 抗 HBe 血 清 学 转 换 率 增 加 [63,72] 抗 HBe 血 清 学 转 换 率 可 随 NA 的 继 续 治 疗 而 提 高 [73-78], 然 而, 一 旦 出 现 耐 药, 其 HBe 血 清 学 转 换 率 会 受 到 影 响 [79] 与 PEG-IFN 治 疗 比 较,NA 停 药 后 的 抗 HBe 血 清 学 转 换 不 持 久 [79-82] (B1) 更 强 效 的 药 物 ( 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 ) 治 疗 后 的 抗 HBe 血 清 学 转 换 持 久 性 尚 需 要 进 一 步 评 估 对 于 治 疗 依 从 性 良 好 的 患 者, 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 持 续 治 疗 3 年 及 3 年 以 上, 病 毒 学 缓 解 率 可 维 持 在 90% 以 上 [78,83-85] 关 于 治 疗 12 个 月 之 后 的 HBsAg 消 失 率,PEG-IFN 为 3%~7%, 拉 米 夫 定 为 1%, 阿 德 福 韦 为 0%, 恩 替 卡 韦 为 2%, 替 比 夫 定 为 0.5%, 替 诺 福 韦 为 3% [63-70] PEG- IFN 治 疗 结 束 之 后, 停 药 后 持 续 病 毒 学 应 答 患 者 [72,86-88] 与 NA 延 续 治 疗 患 者 的 HBsAg 消 失 率 均 增 加 (2)HBeAg 阴 性 患 者 [77,78,84,85,89] 12 个 月 PEG-IFN 治 疗 之 后 6 个 月 的 应 答 率 和 12 个 月 NA 治 疗 之 后 6 个 月 的 应 答 率 见 表 3 [68,70,90-93] 12 个 月 PEG- IFN 治 疗 之 后 6 个 月 的 停 药 病 毒 学 应 答 率 为 20%, 而 12 个 月 NA 治 疗 之 后 6 个 月 的 停 药 病 毒 学 应 答 率 < 5% [90-92,94,95] 对 于 治 疗 依 从 性 好 的 患 者, 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 治 疗 3~5 年 及 3~5 年 以 上, 病 毒 学 缓 解 率 可 维 持 在 95% 以 上 [84,96] 关 于 12 个 月 治 疗 之 后 的 HBsAg 消 失 率,PEG-IFN- 2a( 在 治 疗 结 束 之 后 6 个 月 ) 为 3%, 而 拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 恩 替 卡 韦 替 比 夫 定 或 替 诺 福 韦 均 为 0% [68,70,90-93] PEG-IFN-2a 治 疗 3 年 后 的 HBsAg 消 失 率 增 加 至 9%, 治 疗 5 年 后 的 HBsAg 消 失 率 可 增 加 至 12% [97,98] 相 反,NA 治 疗 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 最 初 4~5 年 的 HBsAg 消 失 十 分 罕 见 [77,84,99,100] 应 答 预 测 因 素 后 续 应 答 的 某 些 常 见 基 线 和 治 疗 中 的 预 测 因 素 已 经 明 确 对 于 现 有 抗 病 毒 治 疗 的 应 答 预 测 因 素, 不 同 的 药 物 在 不 同 的 时 间 点 存 在 差 异 预 测 因 素 有 助 指 导 启 始 和 继 续 抗 病 毒 治 疗 (1) 以 IFN/PEG-IFN 为 基 础 的 治 疗 治 疗 前 的 因 素 HBeAg 阳 性 CHB, 抗 HBe 血 清 学 转 换 的 预 测 因 素 为 低 病 毒 载 量 (HBV DNA < IU/ml), 血 清 ALT 水 平 高 (2~5 ULN 以 上 ),HBV 基 因 型 和 肝 活 检 显 示 活 动 性 为 高 评 分 ( 至 少 A2) [63,64,101,102] (B2) 与 HBV 基 因 型 D 和 C 相 比,PEG-IFN 治 疗 后, 基 因 型 A 和 B 的 抗 HBe 血 清 学 转 换 率 与 HBsAg 消 失 率 更 高 [63,64,103,104] 对 于 HBeAg 阴 性 CHB, 还 没 有 较 强 的 治 疗 前 病 毒 学 应 答 预 测 因 素 治 疗 期 间 HBeAg 阳 性 CHB,12 周 HBV DNA 降 至 < IU/ ml,50% 的 患 者 可 能 出 现 抗 HBe 血 清 学 转 换 [105], 而 HBV DNA 下 降 后 免 疫 诱 导 的 ALT 发 作 与 频 繁 出 现 的 抗 HBe 血 清 学 转 换 有 关 [106] (B2) 近 期 资 料 显 示, 12 周 时 HBsAg 水 平 降 至 1500 IU/ ml 以 下 是 抗 HBe 血 清 学 转 换 强 有 力 的 预 测 因 素 [107,108] (C2), 而 12 周 HBsAg 水 平 > IU/ ml 或 未 出 现 降 低 与 极 低 的 抗 HBe 血 清 学 转 换 率 有 关 [ ] (C2) 24 周 HBeAg 水 平 也 可 预 测 抗 HBe 血 清 学 转 换 [105] (B2) HBeAg 阴 性 CHB 12 周 HBV DNA 降 至 < IU/ml, 存 在 50% 的 可 能 性 出 现 停 药 后 的 持 续 应 答 [110] 对 于 欧 洲 D 基 因 型 的 HBeAg 阴 性 患 者,HBsAg 无 下

7 表 4(PEG-)IF 与 NA 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 主 要 优 势 和 劣 势 优 势 劣 势 有 限 疗 程 不 会 产 生 耐 药 治 疗 12 个 月 较 高 的 抗 Hbe 和 抗 HBs 血 清 转 换 率 抗 病 毒 效 果 中 等 耐 受 性 差 存 在 不 良 事 件 风 险 皮 下 注 射 抗 病 毒 效 果 强 耐 受 性 良 好 口 服 无 限 疗 程 存 在 耐 药 风 险 长 期 安 全 性 未 知 降 同 时 HBV DNA 降 幅 < 2 log 10 IU/ml 似 乎 是 无 应 答 的 预 测 因 素 [111,112] (B2) 若 干 近 期 报 道 显 示, HBsAg 下 降 是 停 药 后 持 续 病 毒 学 应 答 和 HBsAg 消 失 的 预 测 因 素 [ ], 然 而, 尚 需 进 一 步 的 研 究 阐 明 如 何 在 临 床 实 践 患 者 管 理 中 使 HBsAg 水 平 的 应 用 得 到 优 化 比 例 (%) 第 1 年 第 2 年 第 3 年 第 4 年 第 5 年 (2) 以 NA 为 基 础 的 治 疗 治 疗 策 略 : 如 何 治 疗 目 前,HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 有 两 种 不 同 的 治 疗 策 略 :(PEG-)IFN 或 NA 有 限 疗 程 治 疗 和 NA 长 期 治 疗 理 论 上,(PEG-)IFN 的 主 要 优 点 是 不 会 出 现 耐 药, 对 HBV 感 染 具 有 潜 在 的 免 疫 调 控 作 用, 有 机 会 获 得 停 药 后 持 续 的 病 毒 学 应 答, 达 到 和 维 持 HBV DNA 不 可 测 的 患 者 中 有 机 会 出 现 HBsAg 消 失 (PEG-)IFN 治 疗 的 主 要 缺 点 为 副 作 用 频 繁 和 皮 下 注 射 (PEG-)IFN 的 禁 忌 症 包 括 HBV 相 关 的 失 代 偿 期 肝 硬 化 或 自 身 免 疫 性 疾 病, 未 控 制 的 重 度 抑 郁 或 精 神 病 患 者 及 妊 娠 期 患 者 (A1) 药 屏 障 治 疗 前 因 素 HBeAg 阳 性 CHB, 治 疗 前 预 测 抗 HBe 血 清 学 转 换 的 因 素 是 低 病 毒 载 量 (HBV DNA < IU/ml), 血 [69,70,77,116] 清 ALT 水 平 高, 肝 活 检 显 示 活 动 性 高 评 分 (A1) HBV 基 因 型 不 影 响 任 何 NA 的 病 毒 学 应 答 [117] (A1) 治 疗 期 间 拉 米 夫 定 或 替 比 夫 定 治 疗 24 周 或 阿 德 福 韦 治 疗 48 周 的 病 毒 学 应 答 (HBV DNA 不 可 测 ) 与 较 低 的 耐 药 发 生 率 有 关, 也 就 是 说 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 患 者 持 续 病 毒 学 应 答 的 可 能 性 得 到 提 高, 而 且 HBeAg 阳 性 患 者 抗 HBe 血 清 学 转 换 的 可 能 性 更 高 [77,100,118,119] (B1) HBeAg 阳 性 患 者 NA 治 疗 期 间,HBsAg 下 降 可 识 别 后 续 HBeAg 或 HBsAg 消 失 的 患 者 [ ] (C2) 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 是 强 效 HBV 抑 制 剂, 具 有 高 耐 [67,70,78,85,92,123] ( 图 1), 因 此, 可 将 二 者 放 心 地 用 作 图 1 慢 性 乙 型 肝 炎 核 苷 ( 酸 ) 初 治 患 者 拉 米 夫 定 (LAM) 阿 德 福 韦 (ADV) 恩 替 卡 韦 (ETV) 替 比 夫 定 (LdT) 和 替 诺 福 韦 (TDF) 关 键 试 验 中 的 HBV 累 计 耐 药 发 生 率 计 算 方 法 参 见 [41] 这 些 试 验 包 含 的 人 群 不 同, 采 用 的 入 选 标 准 和 排 除 标 准 不 同, 随 访 终 点 也 存 在 差 异 一 线 单 药 治 疗 [1] (A1) 如 果 高 耐 药 屏 障 的 强 效 药 物 无 法 获 取 或 不 适 合, 那 么 只 能 使 用 其 他 3 种 NA 治 疗 CHB (A1) 拉 米 夫 定 是 一 种 廉 价 的 药 物, 但 长 期 使 用 耐 药 率 极 高 [ ] 阿 德 福 韦 疗 效 差, 价 格 高 于 替 诺 福 韦, 耐 药 率 较 高 [70,85,100] 替 比 夫 定 是 一 种 强 效 的 HBV 抑 制 剂, 但 由 于 其 耐 药 屏 障 较 低, 因 此, 对 于 基 线 HBV DNA 水 平 高 及 治 疗 6 个 月 后 仍 检 测 到 HBV DNA 的 患 者, 其 耐 药 发 生 率 高 [68,77] ; 对 于 基 线 低 病 毒 血 症 (HBeAg 阳 性 患 者 < IU/ml, HBeAg 阴 性 患 者 < IU/ml) 及 治 疗 6 个 月 后 HBV DNA 不 可 测 的 患 者, 替 比 夫 定 的 耐 药 率 相 对 较 低 [77,128] (1)(PEG-)IFN 或 NA 的 有 限 疗 程 治 疗 这 一 策 略 旨 在 实 现 停 药 后 的 持 续 病 毒 学 应 答 (A1) (PEG-)IFN 有 限 疗 程 治 疗 在 CHB 治 疗 中, PEG-IFN 替 代 普 通 IFN 主 要 是 由 于 其 易 于 使 用 ( 每 周 一 次 ) 对 于 HBeAg 阳 性 患 者, 主 要 推 荐 48 周

8 表 5 常 见 HBV 耐 药 变 异 株 的 交 叉 耐 药 数 据 左 栏 为 氨 基 酸 置 换 位 点 每 种 药 物 的 敏 感 程 度 :S( 敏 感 ),I( 中 度 敏 感 / 敏 感 性 降 低 ), R( 耐 药 ) [139] HBV 变 异 株 敏 感 性 拉 米 夫 定 替 比 夫 定 恩 替 卡 韦 阿 德 福 韦 替 诺 福 韦 野 生 型 的 PEG-IFN 治 疗, 可 获 得 最 大 可 能 的 HBe 血 清 学 转 换 由 于 实 践 过 程 中 作 为 唯 一 的 选 择 推 荐,48 周 的 PEG-IFN 治 疗 可 在 有 限 疗 程 治 疗 后 带 来 停 药 后 的 持 续 应 答, 因 此 该 推 荐 也 可 用 于 HBeAg 阴 性 患 者 提 供 (PEG-)IFN 与 NA 的 优 势 不 良 反 应 和 便 利 的 详 细 信 息 对 比 ( 表 4), 以 便 患 者 能 够 参 与 决 策 (A1) PEG-IFN 联 合 拉 米 夫 定 治 疗 病 毒 学 应 答 较 高, 但 停 药 后 未 出 现 较 高 的 病 毒 学 或 血 清 学 应 答 率 [63,64,91] PEG-IFN 联 合 替 比 夫 定 治 疗 具 有 强 效 的 抗 病 毒 效 果, 但 由 于 存 在 严 重 的 多 发 性 神 经 病 高 风 险 而 禁 用 [129] 因 此, 目 前 不 推 荐 PEG-IFN 联 合 拉 米 夫 定 或 替 比 夫 定 治 疗 (A1) 由 于 PEG-IFN 联 合 其 他 NA 治 疗 的 疗 效 和 安 全 性 方 面 的 信 息 有 限, 因 此 目 前 不 推 荐 此 类 联 合 治 疗 治 疗 中 出 现 抗 HBe 血 清 学 转 换 的 HBeAg 阳 性 患 者, NA 有 限 疗 程 治 疗 是 切 实 可 行 的 然 而, 由 于 疗 程 取 决 于 抗 HBe 血 清 学 转 换 出 现 的 时 机 和 抗 HBe 血 清 学 转 换 后 治 疗 的 持 续 性, 因 此, 在 治 疗 前 无 法 预 测 疗 程 停 用 NA 后, 至 少 低 效 的 药 物 治 疗 的 抗 HBe 血 清 学 转 换 不 持 久, 大 部 分 患 者 停 药 后 需 要 密 切 监 测 病 毒 学 变 化 尝 试 有 限 疗 程 的 NA 治 疗 方 案 时 应 选 用 最 强 效 且 耐 药 屏 障 最 高 的 药 物, 以 快 速 降 低 病 毒 血 症 水 平 至 不 可 测 水 平, 同 时 避 免 HBV 耐 药 引 起 的 病 毒 学 突 破 (A1) 一 旦 在 NA 治 疗 过 程 中 发 生 抗 HBe 血 清 学 转 换, 应 继 续 治 疗 12 个 月 [130] ; 预 期 有 40%~80% 的 患 者 停 药 后 可 实 现 持 久 的 应 答 ( 持 续 抗 HBe 血 清 学 转 换 ) [79,80, ] (B1) (2)NA 的 长 期 治 疗 对 于 预 期 不 能 或 无 法 达 到 停 药 后 持 续 病 毒 学 应 答 而 需 要 继 续 治 疗 的 患 者, 即 HBeAg 阴 性 患 者 和 未 出 现 抗 HBe 血 清 学 转 换 的 HBeAg 阳 性 患 者, 这 一 治 疗 策 略 是 必 要 的 该 策 略 也 推 荐 用 于 肝 硬 化 患 者, 不 论 其 HBeAg 状 态 如 何 或 治 疗 中 是 否 出 现 抗 HBe 血 清 学 转 换 (C1) 最 佳 耐 药 性 且 最 强 效 的 药 物, 即 替 诺 福 韦 和 恩 替 卡 韦 应 用 作 一 线 单 药 治 疗 (A1) 无 论 使 用 何 种 药 物, 达 到 和 维 持 HBV DNA 水 平 不 可 测 ( 实 时 PCR 检 测 ) 最 为 理 想 (B1) 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 的 长 期 疗 效 安 全 性 和 耐 受 性 仍 不 清 楚 替 诺 福 韦 或 恩 替 卡 韦 单 药 治 疗 3 年 或 3 年 以 上 的 绝 大 多 数 患 者 可 获 得 持 续 的 病 毒 学 缓 解 [78,84,85] (A1) 目 前 尚 无 证 据 表 明 NA 初 治 患 者 采 用 初 始 联 合 治 疗 较 [135] 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 单 药 治 疗 有 更 显 著 的 优 势 (C1) 治 疗 失 败 区 分 原 发 性 无 应 答 部 分 病 毒 学 应 答 和 病 毒 学 突 破 至 关 重 要 [41,136] (1) 原 发 性 无 应 答 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦, 替 比 夫 定 或 拉 米 夫 定 治 疗 后 原 发 性 无 应 答 十 分 少 见 对 NA 治 疗 原 发 性 无 应 答 的 患 者, 检 查 其 依 从 性 十 分 重 要 对 于 依 从 性 良 好 的 原 发 性 无 应 答 患 者, 通 过 HBV 病 毒 株 基 因 分 型 识 别 可 能 的 耐 药 突 变, 有 助 于 挽 救 策 略 的 制 定, 该 挽 救 策 略 一 定 是 以 尽 早 合 理 的 换 用 更 强 效 且 能 阻 止 HBV 耐 药 变 异 株 的 药 物 为 基 础 (B1) 与 其 他 NA 相 比, 由 于 抗 病 毒 疗 效 不 佳, 阿 德 福 韦 治 疗 的 原 发 性 无 应 答 更 为 常 见 ( 约 10%~20%) 对 阿 德 福 韦 原 发 性 无 应 答 的 NA 初 治 患 者, 推 荐 尽 早 换 用 替 诺 福 韦 或 恩 替 卡 韦 (B1) (2) 部 分 病 毒 学 应 答 所 有 NA 均 可 能 出 现 部 分 病 毒 学 应 答 检 查 患 者 的 依 从 性 至 关 重 要 对 于 使 用 拉 米 夫 定 或 替 比 夫 定 ( 低 耐 药 基 因 屏 障 的 药 物 ) 24 周 时 发 生 部 分 病 毒 学 应 答 的 患 者, 或 使 用 阿 德 福 韦 ( 耐 药

9 出 现 相 对 较 晚 的 中 效 药 物 )48 周 时 发 生 部 分 应 答 的 患 者, 推 荐 换 用 无 交 叉 耐 药 的 更 强 效 药 物 ( 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 )(A1) 目 前 对 使 用 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 ( 强 效 高 耐 药 基 因 屏 障 高 的 药 物 ) 治 疗 获 得 部 分 病 毒 学 应 答 患 者 的 最 佳 处 理 方 法 存 在 争 议 对 于 治 疗 48 周 时 出 现 部 分 病 毒 学 应 答 的 此 类 患 者, 必 须 考 虑 其 48 周 时 的 HBV DNA 水 平 与 病 毒 动 力 学 由 于 这 两 种 药 物 长 期 单 药 治 疗 病 毒 学 应 答 率 上 升 且 耐 药 率 极 低, 因 此, 血 清 HBV DNA 水 平 下 降 的 患 者 可 继 续 采 用 同 一 药 物 ( 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 ) 治 疗 [137] (B1) 有 些 专 家 建 议 加 用 其 他 药 物, 以 预 防 长 期 治 疗 过 程 中 出 现 的 耐 药, 特 别 是 对 于 少 数 依 从 性 良 好 但 HBV DNA 水 平 未 进 一 步 下 降 的 患 者 (C2) (3) 病 毒 学 突 破 依 从 性 良 好 患 者 发 生 病 毒 学 突 破 与 HBV 耐 药 有 关 尽 管 对 于 拉 米 夫 定 或 替 比 夫 定 单 药 治 疗 有 明 确 病 毒 学 突 破 的 NA 初 治 患 者, 没 有 绝 对 必 要 进 行 基 因 型 耐 药 检 测, 但 是 对 于 已 明 确 病 毒 学 突 破 且 依 从 性 良 好 的 患 者, 可 进 行 基 因 型 耐 药 检 测 (B1) 不 同 NA 治 疗 5 年 的 耐 药 率 见 图 1 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 初 治 患 者 的 5 年 耐 药 率 分 别 为 < 1.5% 与 0% [78,123], 因 此, 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 初 治 患 者 的 病 毒 学 突 破 通 常 与 药 物 依 从 性 差 有 关 耐 药 风 险 与 基 线 HBV DNA 水 平 高 HBV DNA 下 降 缓 慢 以 及 既 往 未 选 用 最 佳 NA 治 疗 有 关 可 通 过 HBV DNA 监 测 尽 早 在 生 化 学 突 破 (ALT 升 高 ) 之 前 识 别 耐 药, 同 时 鉴 别 耐 药 突 变 的 类 型, 以 调 整 治 疗 策 略 实 际 上, 临 床 与 病 毒 学 研 究 已 证 实, 出 现 病 毒 载 量 增 加 后 尽 早 调 整 治 疗 方 案 可 带 来 获 益 [99,138] (B1) 对 于 耐 药 患 者, 应 使 用 无 交 叉 耐 药 且 最 强 效 的 抗 病 毒 药 物 进 行 合 适 的 挽 救 治 疗, 从 而 把 产 生 多 重 耐 药 株 的 风 险 降 至 最 低 (A1) 应 注 意 的 是, 由 于 存 在 多 重 耐 药 株 的 高 风 险, 应 严 格 避 免 低 屏 障 的 中 高 耐 药 风 险 药 物 ( 拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 和 替 比 夫 定 ) 进 行 单 药 序 贯 治 疗 (C1) 表 5 显 示 常 见 HBV 耐 药 变 异 株 交 叉 耐 药 方 面 的 数 据 [139] 对 于 拉 米 夫 定 耐 药 的 患 者, 根 据 当 前 的 证 据, 大 多 数 专 家 认 为 换 用 替 诺 福 韦 与 加 用 替 诺 福 韦 疗 效 相 当 [140] 对 于 阿 德 福 韦 耐 药 的 患 者, 换 用 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦, 或 换 用 替 诺 福 韦 联 合 恩 曲 他 滨 替 诺 福 韦 ( 单 片 剂 ) [141,142] 由 于 阿 德 福 韦 耐 药 存 在 病 毒 学 突 破, 因 此 对 于 血 清 HBV DNA 水 平 高 的 患 者, 替 诺 福 韦 单 药 治 疗 的 疗 效 不 佳 [140] 对 于 替 比 夫 定 耐 药 的 患 者, 最 好 换 用 或 加 用 替 诺 福 韦 [136] 由 于 少 数 患 者 出 现 恩 替 卡 韦 耐 药 的 资 料 较 少, 因 此, 此 类 患 者 最 好 换 用 或 加 用 替 诺 福 韦 [136] 迄 今 为 止, 尚 无 替 诺 福 韦 耐 药 方 面 的 报 道 对 于 这 类 患 者, 推 荐 其 在 专 业 实 验 室 检 测 基 因 型 耐 药 和 表 型 耐 药, 以 明 确 交 叉 耐 药 情 况 对 于 替 诺 福 韦 耐 药 的 患 者, 最 好 加 用 核 苷 类 似 物 联 合 治 疗, 如 患 者 既 往 无 拉 米 夫 定 耐 药, 可 换 用 恩 替 卡 韦 对 于 多 重 耐 药 的 患 者, 基 因 型 耐 药 检 测 非 常 有 价 值, 应 联 合 核 苷 类 似 物 和 核 苷 酸 类 似 物 ( 首 选 替 诺 福 韦 ) 治 疗 拉 米 夫 定 耐 药 : 换 用 替 诺 福 韦 ( 如 无 法 获 取 替 诺 福 韦, 可 加 用 阿 德 福 韦 )(B1) 阿 德 福 韦 耐 药 : 如 在 阿 德 福 韦 治 疗 之 前 为 NA 初 治 患 者, 可 换 用 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 (B1); 对 于 高 病 毒 血 症 的 患 者, 优 先 选 择 恩 替 卡 韦 (C2); 如 患 者 既 往 存 在 拉 米 夫 定 耐 药, 可 换 用 替 诺 福 韦 同 时 加 用 一 种 核 苷 类 似 物 (C1) 替 比 夫 定 耐 药 : 换 用 或 加 用 替 诺 福 韦 ( 如 无 法 获 取 替 诺 福 韦, 可 加 用 阿 德 福 韦 )(C1) 恩 替 卡 韦 耐 药 : 换 用 或 加 用 替 诺 福 韦 ( 如 无 法 获 取 替 诺 福 韦, 可 加 用 阿 德 福 韦 )(C1) 替 诺 福 韦 耐 药 : 迄 今 为 止, 尚 未 检 测 到 替 诺 福 韦 耐 药, 因 此, 尚 无 此 方 面 的 经 验 如 出 现 替 诺 福 韦 耐 药, 加 用 恩 替 卡 韦 替 比 夫 定 拉 米 夫 定 或 恩 曲 他 滨 似 乎 是 合 理 的 (C2) 如 患 者 既 往 未 经 拉 米 夫 定 治 疗, 则 可 换 用 恩 替 卡 韦, 对 于 既 往 拉 米 夫 定 耐 药 的 患 者, 优 先 加 用 恩 替 卡 韦 (C2) 如 何 监 测 治 疗 与 停 药 PEG-IFN 有 限 疗 程 治 疗 对 于 PEG-IFN 治 疗 的 患 者, 应 每 月 检 测 全 血 细 胞 计 数 和 血 清 ALT 水 平, 每 3 个 月 检 测 TSH 所 有 患 者 应 在 治 疗 的 12 个 月 中 监 测 安 全 性 对 于 HBeAg 阳 性 患 者, 应 在 治 疗 6 个 月 和 12 个 月 及 治 疗 后 的 6 个 月 和 12 个 月 检 测 HBeAg 和 抗 HBe 抗 体 以 及 血 清 HBV DNA 水 平 预 期 的 结 局 包 括 停 药 后 持 续 抗 HBe 血 清 学 转 换,ALT 复 常 及 血 清 HBV DNA < 2000 IU/ml(A1) 由 于 HBV DNA 不 可 测 与 HBsAg 消 失 显 著 变 化 有 关, 因 此 随 访 时 HBV DNA 不 可 测 ( 实 时 PCR 检 测 ) 是 最 佳 的 结 局 (B1) 对 于 PEG-IFN 治 疗 出 现 抗 HBe 血 清 学 转 换 的 HBeAg 阳 性 患 者, 由 于 存 在 HBeAg 血 清 学 逆 转 或 进 展 为 HBeAg [81,82] 阴 性 CHB 的 可 能 性, 因 此 这 类 患 者 需 要 长 期 随 访 (A1) 由 于 HBsAg 消 失 率 随 时 间 推 移 而 增 加, 因 此 一 旦 HBV DNA 不 可 测, 抗 HBe 血 清 学 转 换 后, 应 每 间 隔 12 个 月 检 测 一 次 HBsAg [87] HBsAg 转 阴 的 患 者 应 检 测 抗 HBs 对 于 PEG-IFN 治 疗 3~6 个 月 HBV DNA 和 / 或 HBsAg 水 平 快 速 下 降 的 患 者, 其 应 答 可 能 性 增 加 相 反, 对 于 PEG-IFN 治 疗 3 个 月 未 达 到 血 清 HBsAg 水 平 < IU/ml 或 任 何 程 度 的 HBsAg 下 降, 其 出 现 抗 HBe 血 清 学 转 换 的 可 能 性 低 [ ], 因 此, 这 类 患 者 应 考 虑 停 用 PEG-IFN(C2) 对 于 HBeAg 阴 性 患 者, 应 在 治 疗 的 6 个 月 和 12 个 月 及 治 疗 后 的 6 个 月 和 12 个 月 检 测 血 清 HBV DNA

10 水 平 停 药 后 HBV DNA < 2000 IU/ml 的 持 续 病 毒 学 应 答 通 常 与 肝 病 缓 解 有 关 通 常 HBV DNA 不 可 测 ( 实 时 PCR 检 测 ) 是 停 药 后 理 想 和 期 望 的 持 续 应 答, 其 长 期 HBsAg 消 失 的 可 能 性 更 高 如 HBV DNA 仍 不 可 测, 应 每 间 隔 12 个 月 检 测 一 次 HBsAg(B1) HBsAg 转 阴 的 患 者 应 检 测 抗 HBs 由 于 将 来 仍 存 在 疾 病 再 发 的 风 险, 因 此 对 于 一 个 疗 程 PEG-IFN 治 疗 后 12 个 月 获 得 停 药 后 持 续 应 答 的 HBeAg 阴 性 患 者, 需 要 长 期 随 访, 但 这 种 风 险 可 能 性 可 随 时 间 推 移 而 降 低 [143] (A1) 对 于 HBeAg 阴 性 患 者, 特 别 是 D 基 因 型 的 患 者, 如 果 3 个 月 PEG-IFN 治 疗 未 能 获 得 任 何 程 度 的 血 清 HBsAg 水 平 降 低 和 血 清 HBV DNA 水 平 2 log 10 IU/ml 的 降 幅, 那 么 其 应 答 的 可 能 性 极 低, 因 此, 应 考 虑 停 用 PEG-IFN [111,112] (B2) HBeAg 阳 性 患 者 NA 有 限 疗 程 治 疗 NA 有 限 疗 程 治 疗 的 目 的 是 维 持 停 药 后 抗 HBe 血 清 学 转 换,HBV DNA < 2000 IU/ml 和 ALT 复 常, 甚 至 HBsAg 清 除 (A1) 应 每 6 个 月 检 测 一 次 HBeAg 和 抗 HBe 治 疗 期 间 应 每 3~6 个 月 检 测 一 次 HBV DNA( 敏 感 的 PCR 检 测 ) HBV DNA 水 平 不 可 测 ( 实 时 PCR 检 测 ) 及 随 后 的 抗 HBe 血 清 学 转 换 与 生 化 学 及 组 织 学 应 答 有 关 研 究 显 示, 可 在 抗 HBe 血 清 学 转 换 之 后 12 个 月 停 用 NA(B1) 由 于 较 难 维 持 血 清 学 和 / 或 病 毒 学 应 答, 有 些 抗 HBe 血 清 学 转 换 后 停 用 NA 的 患 者, 可 能 需 要 再 次 治 疗 [79,80, ] 因 此, 对 于 这 类 患 者, 特 别 是 伴 有 严 重 肝 纤 维 化 或 肝 硬 化 的 患 者, 需 要 NA 继 续 治 疗, 直 至 HBsAg 消 失 伴 或 不 伴 抗 HBs(C1) 抗 HBe 血 清 学 转 换 之 后, 应 每 间 隔 12 个 月 检 测 一 次 HBsAg, 然 而, 在 NA 治 疗 期 间 或 治 疗 后,HBsAg 消 失 不 常 见 ( 表 2) NA 长 期 治 疗 理 想 情 况 下,HBV DNA 应 降 至 实 时 PCR 检 测 的 不 可 测 水 平 ( 即 < 10~15 IU/ml) 以 避 免 耐 药 因 此, HBV DNA 监 测 是 检 测 治 疗 成 败 的 关 键 (A1) 应 在 第 3 个 月 时 检 测 HBV DNA 水 平 以 明 确 病 毒 学 应 答 的 情 况, 然 后 每 3~6 个 月 检 测 一 次 在 高 耐 药 屏 障 药 物 ( 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 ) 治 疗 期 间, 一 旦 依 从 性 和 疗 效 良 好, 那 么 可 减 少 随 访 监 测 HBV DNA 的 频 率 (C1) NA 经 肾 脏 代 谢, 肌 酐 清 除 率 < 50 ml/min 的 患 者 推 荐 适 当 调 整 剂 量 (A1) 因 此, 所 有 NA 启 始 治 疗 的 患 者, 均 应 在 治 疗 前 检 查 血 清 肌 酐 水 平 和 肌 酐 清 除 率 估 计 值 (A1) 此 外, 所 有 患 者 均 应 评 估 基 线 时 肾 脏 风 险 肾 脏 高 危 风 险 包 括 : 失 代 偿 期 肝 硬 化 肌 酐 清 除 率 < 60 ml/min 高 血 压 控 制 不 佳 蛋 白 尿 糖 尿 病 控 制 不 佳 活 动 性 肾 小 球 肾 炎 伴 随 的 肾 毒 性 药 物 实 体 器 官 移 植 据 报 道 除 替 比 夫 定 似 乎 可 改 善 肌 酐 清 除 率 外, 所 有 NA 治 疗 均 存 在 轻 微 的 肾 脏 功 能 降 低 [144] (C1) 核 苷 酸 类 似 物 特 别 是 阿 德 福 韦, 潜 在 的 肾 毒 性 似 乎 较 高 [145] (B1) 因 此, 阿 德 福 韦 或 替 诺 福 韦 治 疗 期 间,CHB 患 者 通 过 血 肌 酐 ( 肌 酐 清 除 率 估 计 值 ) 和 血 清 磷 酸 盐 水 平 监 测 肾 脏 不 良 反 应 目 前 是 合 理 的, 同 时 核 苷 类 似 物 治 疗 期 间, 肾 脏 高 危 风 险 CHB 患 者 通 过 血 肌 酐 ( 肌 酐 清 除 率 估 计 值 ) 监 测 肾 脏 不 良 反 应 也 是 合 理 的 (C1) 对 于 无 肾 功 能 恶 化 和 肾 脏 低 风 险 的 患 者, 其 肾 功 能 监 测 的 频 率 可 为 治 疗 第 1 年 每 3 个 月 监 测 一 次, 此 后 每 6 个 月 监 测 一 次, 而 对 于 无 肾 功 能 恶 化 和 肾 脏 高 风 险 的 患 者, 其 肾 功 能 监 测 的 频 率 第 1 年 每 3 个 月 每 月 监 测 一 次, 此 后 每 6 个 月 监 测 一 次 (C2) 如 肌 酐 清 除 率 < 60 ml/min 或 血 清 磷 酸 盐 水 平 < 2 mg/dl, 则 应 密 切 监 测 (C1) 不 同 程 度 肝 损 害 患 者 的 药 物 浓 度 相 似, 但 尚 无 充 足 的 研 究 证 实 替 诺 福 韦 治 疗 的 HIV 阳 性 患 者 骨 密 度 下 降 罕 有 报 道 评 估 替 诺 福 韦 治 疗 CHB 患 者 的 骨 密 度 研 究 正 在 进 行 恩 替 卡 韦 治 疗 CHB 患 者 的 癌 变 长 期 监 测 也 在 进 行 当 中 替 比 夫 定 治 疗 CHB 患 者 的 肌 病 罕 有 报 道 若 干 NA 的 联 合 治 疗 包 括 替 诺 福 韦 和 恩 替 卡 韦 的 长 期 安 全 性 目 前 尚 不 清 楚 严 重 肝 病 患 者 的 治 疗 肝 硬 化 患 者 的 治 疗 PEG-IFN 可 增 加 晚 期 肝 硬 化 患 者 菌 血 症 感 染 和 肝 脏 失 代 偿 风 险 [146] 然 而,PEG-IFN 的 治 疗 方 案 与 CHB 相 似, 可 用 于 治 疗 代 偿 良 好 的 肝 硬 化 患 者 [147] (A1) 由 于 在 NA 中 具 有 强 效 和 极 低 的 耐 药 风 险, 因 此 优 先 选 择 替 诺 福 韦 或 恩 替 卡 韦 单 药 治 疗 [148,149] (A1) 此 类 患 者 不 应 使 用 拉 米 夫 定 由 于 肝 硬 化 患 者 可 出 现 乙 肝 恶 化 而 需 要 紧 急 处 理, 因 此, 治 疗 第 1 年 至 少 每 3 个 月 密 切 监 测 一 次 HBV DNA 水 平 直 至 HBV DNA 不 可 测 十 分 重 要 可 见, 肝 硬 化 患 者 需 要 长 期 治 疗, 密 切 检 测 耐 药 和 复 发 临 床 研 究 表 明, 持 久 和 有 效 的 抑 制 HBV DNA 可 使 患 者 病 情 稳 定, 预 防 进 展 为 失 代 偿 肝 病 [54,99] (A1) 据 报 道, 病 毒 持 久 抑 制 的 患 者 可 出 现 肝 纤 维 化 消 退 甚 至 肝 硬 化 逆 转 [150] 然 而, 由 于 仍 然 存 在 HCC 的 风 险, 因 此 尽 管 NA 治 疗 后 出 现 病 毒 学 缓 解, 仍 须 长 期 监 测 HCC [151,152] (B1) 肝 硬 化 患 者 通 常 应 无 限 期 接 受 NA 持 续 治 疗 在 至 少 12 个 月 的 巩 固 治 疗 之 后, 对 于 HBeAg 阳 性 患 者, 如 达 到 明 确 的 抗 HBe 血 清 学 转 换 或 理 想 的 HBsAg 消 失 和 抗 HBs 血 清 学 转 换, 可 停 止 治 疗, 同 样 对 于 HBeAg 阴 性 患 者, 如 达 到 明 确 的 HBsAg 消 失 和 抗 HBs 血 清 学 转 换 亦 可 停 止 治 疗 (B1) 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 的 治 疗 由 于 抗 病 毒 治 疗 较 为 复 杂 而 且 可 能 需 要 肝 移 植, 因

11 此 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 应 在 专 门 的 肝 病 科 接 受 治 疗 为 预 防 病 情 再 发, 不 论 HBV DNA 水 平 如 何, 应 进 行 抗 病 毒 治 疗 对 于 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者, 禁 用 (PEG-)IFN 应 使 用 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 (A1) 批 准 用 于 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 的 恩 替 卡 韦 剂 量 为 1 mg( 替 代 治 疗 代 偿 性 肝 病 的 0.5 mg), 每 日 一 次 近 期 研 究 显 示, 这 两 种 药 物 至 少 在 治 疗 的 第 1 年 是 安 全 有 效 的 [60-62] 据 报 道, 部 分 NA 特 别 是 恩 替 卡 韦 治 疗 的 晚 期 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 (MELD 评 分 > 20) 可 发 生 乳 酸 性 酸 中 毒 [153] 因 此, 在 这 种 情 况 下, 应 密 切 监 测 临 床 和 实 验 室 指 标 (A1) 对 于 肌 酐 清 除 率 低 (< 50 ml/min) 的 患 者, 所 有 NA 的 剂 量 均 应 调 整 (A1) NA 治 疗 3~6 个 月 以 上, 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 可 出 现 缓 慢 的 临 床 改 善, 可 避 免 肝 移 植 推 荐 此 类 患 者 接 受 终 身 治 疗 即 便 NA 治 疗 有 效, 患 者 HCC 风 险 仍 然 较 高, 因 此, 必 须 长 期 监 测 HCC [152] (A1) 一 些 Child Pugh 或 MELD 评 分 高 的 晚 期 肝 病 患 者 可 能 已 进 展 至 不 可 逆 点, 治 疗 已 无 获 益, 这 样 就 需 要 肝 移 植 [154] 在 这 种 情 况 下, NA 治 疗 可 降 低 HBV DNA 至 不 可 测 水 平, 从 而 降 低 移 植 期 间 HBV 复 发 的 风 险 特 殊 人 群 的 治 疗 [155] 肝 移 植 后 乙 肝 复 发 的 预 防 既 往 移 植 肝 HBV 感 染 复 发 是 一 个 主 要 问 题 推 荐 所 有 HBsAg 阳 性 HBV 相 关 的 终 末 期 肝 病 或 HCC 患 者 移 植 前 使 用 强 效 高 耐 药 屏 障 的 NA 以 获 得 HBV DNA 尽 可 能 的 最 低 水 平 [ ] (A1) 拉 米 夫 定 和 / 或 阿 德 福 韦 联 合 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 (hepatitis B immunoglobulin, HBIg) 可 将 移 植 感 染 风 险 降 低 至 10% 以 下 [155,157,158] 关 于 较 短 疗 程 和 较 低 剂 量 的 HBIg 以 及 其 他 预 防 策 略, 包 括 恩 曲 他 滨 与 替 诺 福 韦 联 合 治 疗 或 恩 替 卡 韦 单 药 治 疗, 目 前 正 在 研 究 当 中 近 期 研 究 表 明 恩 替 卡 韦 单 药 治 疗 预 防 HBV 复 发 安 全 有 效 [159] 也 有 关 于 恩 曲 他 滨 与 替 诺 福 韦 加 用 或 不 加 用 HBIg 的 安 全 性 与 有 效 性 的 初 步 报 道 [160] 在 肝 移 植 情 况 下, 由 于 同 时 使 用 钙 调 磷 酸 酶 抑 制 剂, 应 始 终 考 虑 肾 毒 性, 密 切 监 测 肾 功 能 (C1) 合 并 HIV 感 染 的 患 者 HIV 阳 性 的 CHB 患 者 在 鸡 尾 酒 疗 法 (highly active antiretroviral therapy,haart) 之 前 不 仅 肝 硬 化 风 险 增 加, 而 且 HCC 风 险 也 较 高 [ ] 由 于 免 疫 重 建,HIV 治 疗 可 导 致 乙 型 肝 炎 发 作, 但 替 诺 福 韦 联 合 恩 曲 他 滨 或 拉 米 夫 定 长 期 治 疗 HBV/HIV 合 并 感 染 患 者 的 肝 硬 化 风 险 极 低 [168] 根 据 HBV DNA 水 平 血 清 ALT 水 平 和 组 织 学 损 害,HIV 阳 性 患 者 的 治 疗 适 应 证 与 HIV 阴 性 患 者 一 样 [169] 根 据 近 期 HIV 指 南, 推 荐 大 多 数 合 并 感 染 的 患 者 一 开 始 就 应 同 时 治 疗 HIV 和 HBV [170] 建 议 替 诺 福 韦 联 合 恩 曲 他 滨 或 拉 米 夫 定 加 用 第 3 种 有 效 治 疗 HIV 的 药 物 [170,171] (A1) 早 期 双 抗 HIV 和 HBV 治 疗 的 有 力 证 据 已 简 化 了 推 荐 意 见 关 于 不 考 虑 免 疫 学 病 毒 学 与 组 织 学 改 变 情 况 下 替 诺 福 韦 和 恩 曲 他 滨 或 拉 米 夫 定 在 HBV HIV 合 并 感 染 的 患 者 中 的 广 泛 应 用 [172] (B1) 对 于 少 数 CD4 计 数 > 500/ml 的 患 者, 可 在 抗 HIV 治 疗 方 案 制 定 前 治 疗 HBV ;PEG-IFN 阿 德 福 韦 与 替 比 夫 定 尚 未 证 实 可 有 效 治 疗 HIV, 可 优 先 选 择 [170] 然 而, 如 果 这 两 种 低 耐 药 屏 障 NA 中 的 任 何 一 个 药 物, 治 疗 12 个 月 后 未 达 到 HBV DNA 水 平 不 可 测 这 一 目 标, 则 应 考 虑 抗 HIV 治 疗 拉 米 夫 定 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 可 有 效 地 治 疗 HBV 和 HIV, 但 由 于 存 在 HIV 耐 药 风 险, 因 此, 对 于 合 并 感 染 的 患 者, 应 禁 用 这 些 药 物 单 独 治 疗 HBV (A1) 因 此, 在 这 些 药 物 治 疗 HBV 感 染 之 前, 所 有 的 HBsAg 阳 性 患 者 均 应 进 行 HIV 筛 查 (A1) 合 并 HDV 感 染 的 患 者 与 HBV 单 一 感 染 比 较, 重 症 或 爆 发 性 肝 炎 常 见 于 HBV 合 并 HDV 感 染 的 患 者 [173] 急 性 HBV-HDV 肝 炎 后 的 慢 性 感 染 少 见, 而 慢 性 丁 型 肝 炎 可 见 于 70%~90% 的 HDV 双 重 感 染 的 患 者 [173,174] 通 过 检 测 HDV RNA 免 疫 组 化 染 色 检 查 HDV 抗 原 或 IgM 抗 HDV 可 明 确 合 并 HDV 感 染 的 活 动 性 [174] 然 而, 由 于 HDV RNA 检 测 方 法 尚 未 标 准 化, 同 时 HDV 抗 原 或 IgM 抗 HDV 检 测 方 法 尚 未 广 泛 应 用, 因 此 活 动 性 HDV 感 染 诊 断 较 为 困 难 [174,175] 持 续 HDV 复 制 引 起 的 肝 硬 化 与 HCC 的 年 发 病 率 分 别 为 4% 与 2.8%, 持 续 HDV 复 制 是 最 重 要 的 死 亡 率 预 测 因 素, 表 明 抗 病 毒 治 疗 的 必 要 性 [173,176,177] [ ] (PEG-)IFN 是 唯 一 治 疗 HDV 的 有 效 药 物 (A1) 在 治 疗 期 间 (3~6 个 月 后 ) 检 测 HDV RNA 水 平 可 评 估 (PEG-)IFN 的 疗 效 (C2) 由 于 延 长 治 疗 可 以 带 [183,184] (C2) 来 一 定 的 获 益, 因 此 1 年 以 上 的 治 疗 是 必 要 的 然 而, 最 佳 的 疗 程 尚 不 明 确 [173,174] 25%~40% 的 患 者 停 药 后 出 现 持 续 的 病 毒 学 应 答,HDV RNA 不 可 测, 伴 组 织 学 改 善, 有 些 患 者 还 可 出 现 HBsAg 消 失 [173,174,182] 然 而, 在 取 得 持 续 病 毒 学 应 答 之 前, 患 者 停 药 后 多 久 HDV RNA 才 能 转 阴 尚 不 明 确 NA 不 影 响 HDV 复 制 及 相 关 疾 病 [173,174] 但 是, 对 于 有 些 出 现 活 动 性 HBV 复 制 和 持 续 或 波 动 性 血 清 HBV DNA 水 平 >2000 IU/ml 的 患 者, 可 考 虑 NA 治 疗 [174,185,186] 合 并 HCV 感 染 的 患 者 HBV 感 染 的 患 者 合 并 HCV 感 染 可 加 剧 肝 病 的 进 展, 增 加 HCC 风 险 [ ] HBV 和 HCV 可 在 同 一 肝 细 胞 内 互 不 干 扰 地 复 制 [190] 有 些 患 者 可 出 现 血 清 HBV DNA 水

12 平 的 波 动, 提 示 在 开 始 任 何 抗 病 毒 治 疗 之 前 需 要 纵 向 评 估 病 毒 载 量, 以 明 确 每 种 病 毒 各 自 的 致 病 作 用 [185] 然 而, 尽 管 HBV DNA 水 平 的 差 异 可 能 由 间 接 机 制 ( 先 天 和 / 或 自 适 应 宿 主 免 疫 应 答 ) 引 起,HBV DNA 水 平 通 常 较 低 或 不 可 测, 而 HCV 是 大 多 数 患 者 慢 性 肝 炎 出 现 活 动 的 原 因 [190] 因 此, 患 者 通 常 应 接 受 抗 HCV 治 疗 (B1) HCV 的 持 续 病 毒 学 应 答 率 与 HCV 单 一 感 染 患 者 相 当 [187, ] 在 治 疗 期 间 或 HCV 清 除 之 后 存 在 潜 在 的 HBV 再 发 风 险 [191] 因 此,HBV DNA 监 测 是 必 要 的 任 何 HBV 复 发 都 必 须 接 受 NA 治 疗 (B1) 急 性 肝 炎 超 过 95%~99% 的 急 性 HBV 感 染 成 人 在 未 抗 病 毒 治 疗 的 情 况 下 将 自 发 性 恢 复 同 时 出 现 抗 HBs 血 清 学 转 换 (A1) 爆 发 性 或 重 症 肝 炎 必 须 进 行 肝 移 植 评 估 (A1) NA 治 疗 可 使 患 者 获 益 少 数 报 道 ( 拉 米 夫 定 为 主 ) 支 持 这 一 治 疗 策 略 [196] 对 于 CHB, 应 使 用 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 (C1) 疗 程 尚 不 确 定 然 而, 对 于 出 现 抗 HBs 血 清 学 转 换 后, 推 荐 继 续 抗 病 毒 治 疗 至 少 3 个 月, 而 对 于 出 现 抗 HBe 血 清 学 转 换 不 伴 HBsAg 消 失 后, 推 荐 继 续 抗 病 毒 治 疗 至 少 12 个 月 (C2) 有 时, 区 分 重 症 急 性 乙 型 肝 炎 和 CHB 复 发 存 在 困 难, 可 能 需 要 肝 活 检 然 而, 这 两 类 患 者 均 可 接 受 NA 治 疗 [ ] (B1) 儿 童 大 多 数 慢 性 乙 型 肝 炎 为 无 症 状 进 程, 因 此 应 仔 细 评 估 其 治 疗 适 应 证 [199] 一 般 而 言, 采 用 保 守 治 疗 (A1) 仅 普 通 IFN 拉 米 夫 定 和 阿 德 福 韦 的 安 全 性 与 有 效 性 评 估 显 示 与 成 人 相 当 [ ] 关 于 儿 童 其 他 NA 的 研 究 正 在 进 行 当 中, 这 些 研 究 可 更 好 地 明 确 患 儿 的 治 疗 策 略 医 务 人 员 医 务 人 员 需 要 特 别 关 注, 即 使 未 满 足 典 型 的 适 应 证, 他 们 也 需 要 抗 病 毒 治 疗, 以 减 少 操 作 时 接 触 患 者 引 起 的 直 接 传 播 不 同 国 家 针 对 HBsAg 阳 性 医 务 人 员 的 政 策 之 间 存 在 差 异 对 于 许 多 国 家 的 医 务 人 员 包 括 外 科 医 生 妇 科 医 生 和 牙 科 医 生, 如 HBV DNA 2000 IU/ml 且 HBsAg 阳 性, 应 使 用 强 效 且 高 耐 药 屏 障 的 药 物 ( 即 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 ) 治 疗, 以 降 低 HBV DNA 水 平 至 理 想 的 不 可 测 水 平 或 在 重 新 开 始 接 触 性 操 作 之 前 HBV DNA 至 少 降 至 2000 IU/ml 以 下 (B1) 需 要 对 临 床 外 科 医 生 的 依 从 性 和 疗 效 进 行 监 测 这 一 政 策 长 期 的 安 全 性 疗 效 并 发 症 及 经 济 意 义 尚 不 清 楚 孕 妇 [203] [191] [195] 在 开 始 HBV 治 疗 之 前, 应 商 讨 育 龄 期 妇 女 的 家 庭 生 育 计 划 应 告 知 妇 女 在 妊 娠 期 用 药 的 安 全 性 数 据 (A1) 妊 娠 期 禁 用 (PEG-)IFN(A1) 拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 和 恩 替 卡 韦 被 FDA 列 为 妊 娠 C 类 用 药, 而 替 比 夫 定 和 替 诺 福 韦 为 B 类 用 药 [204] 这 一 分 类 根 据 致 畸 危 险 的 临 床 前 评 估 制 定 妊 娠 期 恩 替 卡 韦 的 安 全 性 尚 不 清 楚 有 相 当 多 的 安 全 性 数 据 来 自 抗 逆 转 录 病 毒 妊 娠 登 记 处 服 用 替 诺 福 韦 和 / 或 拉 米 夫 定 或 恩 曲 他 滨 的 HIV 阳 性 妊 娠 妇 女 [205,206] 由 于 替 诺 福 韦 在 HBV 阳 性 妊 娠 期 妇 女 中 有 更 好 的 耐 药 性 和 更 广 泛 的 安 全 性 数 据, 因 此 这 些 患 者 首 选 替 诺 福 韦 [205,206] (B1) 不 久 的 将 来, 计 划 妊 娠 不 伴 晚 期 纤 维 化 的 育 龄 期 妇 女, 可 慎 重 延 迟 治 疗 直 至 孩 子 出 生 (C1) 对 于 晚 期 纤 维 化 或 肝 硬 化 伴 计 划 妊 娠 意 愿 的 育 龄 期 妇 女, 可 尝 试 (PEG-)IFN 治 疗, 其 疗 程 有 限 (C1) 注 意,(PEG-) IFN 治 疗 期 间, 需 要 有 效 的 避 孕 如 不 能 使 用 (PEG-) IFN 或 治 疗 已 经 失 败, 应 开 始 NA 治 疗, 甚 至 持 续 至 妊 娠 期 (C1) 对 于 这 一 类 女 性 患 者, 替 诺 福 韦 是 最 合 理 的 选 择 (B1) 如 女 性 患 者 抗 HBV 治 疗 期 间 意 外 妊 娠, 应 重 新 评 估 治 疗 指 征 (C1) 同 样 的 治 疗 指 征 适 用 于 妊 娠 期 间 首 次 诊 断 为 CHB 的 妇 女 (C1) 晚 期 纤 维 化 或 肝 硬 化 的 患 者 毫 无 疑 问 需 继 续 治 疗, 但 应 重 新 考 虑 治 疗 用 药 (C1) 必 须 停 用 (PEG-)IFN 而 继 续 NA 治 疗, 同 时 应 将 FDA 列 为 C 类 的 NA 特 别 是 阿 德 福 韦 和 恩 替 卡 韦 换 为 B 类 NA (C1) 在 B 类 NA 中, 由 于 替 诺 福 韦 强 效 高 基 因 屏 障 且 具 有 孕 前 安 全 性 数 据, 因 此 对 于 这 类 患 者 优 先 选 择 替 诺 福 韦 (C1) HBV 母 婴 传 播 主 要 发 生 在 分 娩 时, 一 般 通 过 HBIg 与 HBV 疫 苗 的 被 动 和 主 动 免 疫 来 预 防 然 而, 这 些 预 防 措 施 对 于 高 病 毒 血 症 ( 血 清 HBV DNA > IU/ml) 母 亲 (HBeAg 阳 性 为 主 ) 的 部 分 新 生 儿 无 效, 尽 管 新 生 儿 注 射 HBIg 的 同 时 接 种 疫 苗, 其 垂 直 HBV 传 播 风 险 仍 > 10% [ ] 应 告 知 HBV DNA 水 平 高 的 母 亲 通 过 NA 治 疗 降 低 其 病 毒 载 量, 从 而 增 强 HBIg 与 疫 苗 的 疗 效 (B1) 拉 米 夫 定 与 替 比 夫 定 治 疗 孕 晚 期 高 病 毒 血 症 的 HBsAg 阳 性 妊 娠 妇 女 安 全, 如 配 合 HBIg 与 疫 苗 被 动 和 主 动 免 疫 可 降 低 HBV 宫 内 和 围 产 期 传 播 [208,209, ] (B1) 因 此, 替 比 夫 定 拉 米 夫 定 或 替 诺 福 韦 (FDA 列 为 B 类 的 强 效 药 物 ) 可 用 于 孕 晚 期 高 病 毒 血 症 ( 血 清 HBV DNA > IU/ml) 的 HBsAg 阳 性 妊 娠 妇 女 预 防 HBV 宫 内 和 围 产 期 传 播 (B1) 替 诺 福 韦 预 防 围 产 期 传 播 尚 无 临 床 对 照 试 验 如 NA 治 疗 仅 用 于 预 防 围 产 期 传 播, 则 可 在 孕 早 期 停 用 (C1) 如 妊 娠 妇 女 仍 未 治 疗 或 由 于 各 种 原 因 在 妊 娠 期 间 或 在 分 娩 后 早 期 终 止 抗 HBV 治 疗, 由 于 存 在 肝 病 发 作 的 风

13 险 ( 特 别 是 在 分 娩 后 ), 必 须 密 切 监 测 [214,215] (B1) 哺 乳 期 NA 治 疗 的 安 全 性 尚 不 明 确 母 乳 中 可 检 测 到 HBsAg, 但 母 乳 喂 养 不 是 HBsAg 阳 性 母 亲 的 禁 忌 症 母 乳 中 替 诺 福 韦 的 浓 度 已 有 报 道, 但 其 口 服 生 物 利 用 度 有 限, 因 此 婴 儿 接 触 到 的 浓 度 极 低 [216] 免 疫 抑 制 治 疗 或 化 疗 之 前 的 预 先 治 疗 对 于 接 受 化 疗 或 免 疫 抑 制 治 疗 ( 包 括 明 确 的 和 新 的 生 物 反 应 调 节 剂 ) 的 HBsAg 阳 性 患 者, 其 HBV 再 发 风 险 高, 特 别 是 如 利 妥 昔 单 抗 单 药 治 疗 或 联 合 类 固 醇 激 素 治 疗 [ ] 因 此, 开 始 治 疗 前, 所 有 拟 行 化 疗 或 免 疫 抑 制 治 疗 的 患 者, 均 应 筛 查 HBsAg 和 抗 HBc(A1) 强 烈 推 荐 HBV 阴 性 患 者 接 种 疫 苗 (A1) 免 疫 功 能 低 下 的 患 者 可 能 需 要 较 高 的 疫 苗 剂 量 以 获 得 抗 HBs 应 答 拟 行 化 疗 或 免 疫 抑 制 治 疗 的 HBsAg 阳 性 患 者, 应 检 测 HBV DNA 水 平, 并 在 治 疗 期 间 ( 不 论 HBV DNA 水 平 如 何 ) 和 终 止 治 疗 后 12 个 月 予 以 NA 治 疗 (A1) 有 关 最 佳 方 案 的 资 料 有 限 大 多 数 预 先 治 疗 的 经 验 来 自 拉 米 夫 定, 当 预 定 免 疫 抑 制 治 疗 疗 程 短 且 有 限 时, 拉 米 夫 定 可 满 足 低 HBV DNA 水 平 (< 2000 IU/ml) 患 者 的 需 要 [221,222] 在 这 种 情 况 下, 拉 米 夫 定 预 防 性 治 疗 可 降 低 HBV 复 发 及 其 相 关 发 病 率 和 死 亡 率 (B1) 然 而, 对 于 高 HBV DNA 水 平 和 / 或 长 疗 程 与 重 复 免 疫 抑 制 治 疗 的 患 者, 推 荐 使 用 强 效 抗 病 毒 和 高 耐 药 屏 障 的 NA 药 物, 如 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 (C1) 抗 HBc 抗 体 阳 性 的 HBsAg 阴 性 患 者, 应 检 测 HBV DNA 水 平 可 检 测 到 HBV DNA 的 抗 HBc 抗 体 阳 性 的 HBsAg 阴 性 患 者, 其 治 疗 与 HBsAg 阳 性 患 者 相 似 (C1) 接 受 化 疗 或 免 疫 抑 制 治 疗 的 抗 HBc 阳 性 的 HBsAg 阴 性 患 者, 如 HBV DNA 不 可 测, 则 不 论 抗 HBs 状 态 如 何, 应 密 切 随 访 ALT 和 HBV DNA, 一 旦 明 确 HBV 复 发, 应 在 ALT 升 高 之 前 予 以 NA 治 疗 (C1) 根 据 免 疫 抑 制 治 疗 的 类 型 与 合 并 症, 监 测 的 频 率 从 1~3 月 不 等 有 些 专 家 推 荐, 如 抗 HBs 阴 性 和 / 或 不 能 保 证 密 切 监 测 HBV DNA, 所 有 接 受 利 妥 昔 单 抗 和 / 或 联 合 方 案 治 疗 恶 性 血 液 病 的 抗 HBc 阳 性 的 HBsAg 阴 性 患 者, 推 荐 拉 米 夫 定 预 防 性 治 疗 [220, ] (C2) NA 预 防 性 治 疗 还 推 荐 用 于 [225,226] 接 受 骨 髓 或 干 细 胞 移 植 的 抗 HBc 阳 性 患 者 (C2) 但 这 些 适 应 证 的 最 佳 预 防 疗 程 尚 不 清 楚 接 受 抗 HBc 阳 性 供 肝 的 HBsAg 阴 性 患 者, 应 予 以 拉 米 夫 定 预 防 性 治 疗, 继 续 无 限 期 治 疗 透 析 和 肾 移 植 患 者 [227] (B1) 终 末 期 肾 病 患 者 包 括 肾 移 植 患 者 中 HBV 较 常 见 肾 病 患 者 应 筛 查 HBV 感 染 虽 然 疫 苗 应 答 受 到 影 响, 但 HBV 阴 性 患 者 应 接 种 疫 苗 (PEG-)IFN 或 NA 可 用 于 肾 脏 功 能 障 碍 的 CHB 患 者 所 有 药 物 尤 其 NA 应 进 行 剂 量 调 整 (A1), 同 时 在 肾 损 害 的 患 者 中 谨 慎 使 用 (B1) 根 据 获 准 的 药 物 SPC, 肌 酐 清 除 率 < 10 ml/min 的 非 血 液 透 析 患 者 不 推 荐 使 用 替 诺 福 韦 抗 病 毒 治 疗 期 间, 应 监 测 肾 功 能 抗 病 毒 治 疗 期 间 肾 功 能 意 外 恶 化 可 能 需 要 改 变 治 疗 策 略 或 进 一 步 调 整 剂 量 应 优 化 控 制 高 血 压 和 糖 尿 病 由 于 存 在 排 斥 的 风 险, 肾 移 植 患 者 应 避 免 使 用 (PEG-) IFN 肾 移 植 和 免 疫 抑 制 药 物 治 疗 的 HBsAg 阳 性 患 者, 应 使 用 NA 预 防 性 抗 HBV 治 疗 对 于 所 有 HBV 阳 性 的 肾 移 植 患 者, 应 经 常 评 估 抗 病 毒 预 防 或 治 疗 的 需 求 肝 外 表 现 HBV 相 关 的 肝 外 表 现 发 病 率 正 逐 步 降 低, 如 皮 肤 表 现 结 节 性 多 动 脉 炎 和 肾 小 球 肾 炎 存 在 肝 外 表 现 和 活 动 性 HBV 复 制 的 HBsAg 阳 性 患 者, 可 对 抗 病 毒 治 疗 产 生 应 答 (PEG-)IFN 可 使 一 些 免 疫 介 导 的 肝 外 表 现 恶 化 抗 病 毒 治 疗 的 对 照 研 究 尚 有 限, 但 病 例 报 道 提 示 其 可 能 存 在 获 益 迄 今 为 止, 拉 米 夫 定 得 到 广 泛 使 用 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 在 这 类 人 群 中 的 预 期 疗 效 可 得 到 提 高 特 殊 情 况 下, 除 了 NA, 在 初 始 阶 段 血 浆 置 换 和 糖 皮 质 激 素 可 能 有 效 (C2) 未 解 决 的 问 题 和 未 满 足 的 需 求 (1) 更 新 自 然 史 的 知 识 和 预 后 以 及 治 疗 适 应 证, 特 别 是 HBeAg 阳 性 的 免 疫 耐 受 期 患 者 和 血 清 HBV DNA < IU/ml 的 HBeAg 阴 性 患 者 (2) 评 定 非 侵 入 性 标 志 物 ( 血 清 和 生 物 物 理 学 ) 在 评 估 肝 病 严 重 程 度 和 治 疗 或 未 治 疗 患 者 随 访 中 的 作 用 (3) 进 一 步 阐 明 血 清 HBsAg 水 平 在 评 估 自 然 史 预 测 治 疗 应 答 和 个 体 化 治 疗 中 的 作 用 (4) 评 估 宿 主 遗 传 和 病 毒 标 志 物 以 确 定 预 后 和 优 化 患 者 管 理 (5) 评 估 早 期 诊 断 和 早 期 治 疗 干 预 的 影 响 (6) 评 估 目 前 一 线 NA( 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 ) 的 长 期 安 全 性 和 耐 药 性 (7) 识 别 成 功 预 测 NA 停 用 的 标 志 物 (8) 评 估 PEG-IFN 和 强 效 NA( 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 ) 联 合 治 疗 以 增 加 抗 HBe 和 抗 HBs 血 清 学 转 换 率 的 安 全 性 和 有 效 性 (9) 开 发 和 评 估 新 药 与 治 疗 方 法, 特 别 是 免 疫 疗 法, 以 增 加 HBeAg 与 HBsAg 消 失 及 随 后 的 血 清 学 转 换 (10) 评 估 治 疗 对 预 防 肝 硬 化 及 其 并 发 症 和 HCC 的 长 期 影 响

14 11 发展策略和识别 HBV 相关性肝病肝移植后有效而 未经 HBIg 预防的亚组人群 12 发展合并 HDV 感染的有效和最佳治疗 利益冲突 参考文献

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