AASLD实践指南

Transcription

1 AASLD 实 践 指 南 慢 性 乙 型 肝 炎 :2009 年 更 新 缩 写 : HBV, 乙 型 肝 炎 病 毒 ; HBsAg, 乙 型 肝 炎 表 面 抗 原 ; HCC, 肝 细 胞 癌 ; HBeAg, 乙 型 肝 炎 e 抗 原 ; cccdna, 共 价 闭 合 环 状 DNA; anti-hbe, 乙 型 肝 炎 e 抗 原 抗 体 ; ALT, 丙 氨 酸 转 氨 酶 ; anti-hbs, 乙 型 肝 炎 表 面 抗 原 抗 体 ; PCR, 多 聚 酶 链 反 应 ;HCV, 丙 型 肝 炎 病 毒 ; HIV, 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 ; HDV, 丁 型 肝 炎 病 毒 ; HBIG, 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 ; AFP, 甲 胎 蛋 白 ; US, 超 声 波 检 查 ;IFN-α, 干 扰 素 -α; pegifn-α, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 -α 本 指 南 由 美 国 肝 脏 疾 病 研 究 协 会 批 准 并 代 表 了 学 会 的 观 点 被 美 国 感 染 病 学 会 支 持 前 言 这 些 指 南 用 以 协 助 内 科 医 生 和 其 他 健 康 提 供 者 对 感 染 乙 型 肝 炎 病 毒 (HBV) 的 慢 性 患 者 进 行 识 别 诊 断 和 管 理 这 些 建 议 给 乙 型 肝 炎 患 者 提 供 了 数 据 支 持 基 于 以 下 几 点 :(1) 正 式 综 述 和 分 析 发 表 的 专 题 著 作 Medline 检 索 到 2006 年 12 月 和 到 2008 年 12 月 已 发 表 的 挑 选 的 资 料 的 数 据 和 在 年 的 对 慢 性 HBV 感 染 管 理 有 影 响 的 会 议 摘 要 ;(2) 美 国 大 学 评 估 卫 生 实 践 和 设 计 实 践 指 南 的 医 师 手 册 1 ;(3) 政 策 指 南, 包 括 AASLD 对 于 发 展 和 运 用 实 践 指 南 的 政 策 以 及 美 国 胃 肠 病 协 会 (AGA) 关 于 指 南 的 政 策 声 明 2 ; 和 (4) 作 者 在 乙 型 肝 炎 的 经 验 此 外,2000 和 2006 年 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 (NIH) 关 于 乙 型 肝 炎 管 理 的 会 议 的 记 录,EASL 慢 性 乙 型 肝 炎 管 理 的 2009 年 临 床 实 践 指 南, 亚 太 2008 年 慢 性 乙 型 肝 炎 管 理 共 识 声 明 和 NIH 2008 年 慢 性 乙 型 肝 炎 管 理 共 识 讨 论 会 促 进 这 些 指 南 的 发 展 3-7 建 议 首 先 用 于 诊 断 治 疗 和 预 防 方 面 他 们 是 可 以 改 变 的 特 有 的 建 议 基 于 有 关 发 表 的 信 息 为 试 图 描 述 建 议 支 持 的 证 据 的 特 征,AASLD 实 践 指 南 委 员 需 要 指 定 类 别 并 对 每 个 建 议 进 行 报 告 ( 表 1) 当 有 新 的 信 息 指 南 会 被 周 期 性 更 新 级 别 I II-1 II-2 II-3 III 表 1. 建 议 基 于 的 证 据 特 征 定 义 随 机 对 照 试 验 非 随 机 对 照 试 验 分 组 或 病 例 对 照 分 析 研 究 多 时 间 序 列 明 显 非 对 照 实 验 专 家 意 见 流 行 病 学 描 述 介 绍 估 计 全 世 界 有 3.5 亿 慢 性 HBV 感 染 者 8 在 美 国, 估 计 有 125 万 乙 型 肝 炎 携 带 者, 其 定 义 为 乙 型 肝 炎 表 面 抗 原 (HBsAg) 阳 性 大 于 6 个 月 者 9-11 HBV 携 带 者 进 展 为 肝 硬 化 肝 脏 失 代 偿 和 肝 细 胞 癌 (HCC) 的 风 险 增 加 12 尽 管 大 多 数 携 带 者 不 会 从 慢 性 乙 型 肝 炎 进 展 为 肝 脏 并 发 症,15%-40% 在 其 一 生 中 会 进 展 为 严 重 后 遗 症 13 以 下 的 指 南 是 先 前 AASLD 指 南 的 更 新, 反 映 了 新 的 知 识 和 对 新 的 抗 HBV 抗 病 毒 药 物 的 许 可 这 些 指 南 中 的 建 议 有 关 于 (1) 慢 性 HBV 感 染 者 的 评 估,(2)HBV 感 染 的 预 防,(3) 慢 性 感 染 者 的 处 理, 以 及 (4) 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 等 待 肝 移 植 的 乙 型 肝 炎 脏 疾 患 者 的 管 理 和 肝 脏 移 植 后 复 发 性 乙 型 肝 炎 的 预 防 已 涵 盖 在

2 最 近 的 综 述 文 章, 不 会 在 这 些 指 南 中 讨 论 14 筛 选 高 危 人 群 以 识 别 HBV 感 染 者 乙 型 肝 炎 表 面 抗 原 的 全 球 患 病 率 变 化 很 大, 国 家 可 被 定 义 为 有 高 中 低 HBV 感 染 的 患 病 率, 基 于 HBsAg 携 带 者 患 病 率 分 别 为 8% 2%-7% 和 <2% 8,10,15-17 在 发 达 国 家, 从 高 或 中 发 病 率 国 家 移 民 的 人 的 发 病 率 更 高, 他 们 有 更 高 的 危 险 行 为 8,10 HBV 通 过 围 产 期 经 皮 和 性 暴 露 传 播, 也 可 能 通 过 开 放 伤 口 和 溃 疡 通 过 密 切 的 人 - 人 接 触 传 播, 尤 其 是 在 高 度 流 行 区 孩 子 之 间 10 HBV 能 在 体 外 生 存 很 长 周 期 急 性 暴 露 后 发 展 为 慢 性 HBV 感 染 的 风 险 从 HBeAg 阳 性 母 亲 的 新 生 儿 的 90% 到 婴 儿 和 5 岁 以 下 幼 儿 的 25%-30% 以 及 到 成 人 不 足 5% 另 外, 免 疫 抑 制 者 在 急 性 感 染 后 更 容 易 发 展 为 慢 性 HBV 感 染 在 如 美 国 这 样 的 国 家 大 多 数 婴 儿 儿 童 青 少 年 已 经 接 种 抗 HBV, 在 托 儿 所 或 学 校 里 传 播 HBV 的 风 险 非 常 低,HBsAg 阳 性 儿 童 不 应 该 被 孤 立 或 被 阻 止 参 加 活 动 包 括 体 育 运 动 表 2 显 示 了 应 筛 选 HBV 感 染 的 人 群 和 高 危 组 且 如 果 血 清 阴 性 时 予 免 疫 17 用 于 筛 查 HBV 者 的 检 验 应 包 括 HBsAg 和 乙 型 肝 炎 表 面 抗 体 ( 抗 -HBs) 当 HBsAg 和 抗 -HBs 都 阳 性 时 可 利 用 乙 型 肝 炎 核 心 抗 体 ( 抗 -HBc) 以 从 免 疫 清 除 中 区 别 感 染 有 些 人 可 能 抗 -HBc 阳 性 但 没 有 HBsAg 或 抗 -HBs 发 现 单 独 的 抗 -HBc 可 有 许 多 原 因 (1) 抗 -HBc 可 能 是 慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 的 指 标 ; 在 这 些 人 中,HBsAg 下 降 到 检 查 不 到 的 水 平 但 HBV DNA 往 往 仍 然 可 以 检 查 到, 肝 脏 比 血 清 更 容 易 这 样 这 种 情 况 并 不 少 见 于 来 自 高 HBV 患 病 率 的 地 区 和 有 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 或 丙 型 肝 炎 病 毒 (HCV) 感 染 的 人 27 (2) 抗 -HBc 可 能 是 从 先 前 感 染 恢 复 的 免 疫 清 除 的 标 志 在 这 些 人 中, 抗 -HBs 下 降 到 检 查 不 到 的 水 平, 但 免 疫 应 答 反 应 可 在 一 剂 乙 型 肝 炎 疫 苗 后 观 察 到 28 (3) 抗 -HBc 可 能 是 假 阳 性 结 果 尤 其 是 从 低 患 病 率 地 区 来 且 没 有 HBV 感 染 风 险 因 素 的 人 这 些 个 体 对 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 应 答 同 没 有 任 何 HBV 血 清 标 志 物 的 人 相 似 10,28,29 (4) 抗 -HBc 可 能 是 HBV 感 染 窗 口 期 唯 一 的 标 志 ; 这 些 人 应 该 检 测 到 抗 HBc IgM 阳 性 对 应 检 测 HBV 感 染 者 的 建 议 : 1. 以 下 群 体 应 检 测 HBV 感 染 : 生 于 高 或 中 流 行 区 的 人 ( 表 2), 美 国 出 生 的 婴 儿 时 期 未 接 种 疫 苗 且 其 父 母 生 于 高 HBV 流 行 区 的 人, 长 期 转 氨 酶 升 高 的 人, 需 要 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 人, 有 男 男 性 行 为 的 男 性, 有 多 个 性 伴 侣 或 有 性 传 播 疾 病 史 的 人, 犯 人, 曾 经 使 用 注 射 毒 品 的 人, 透 析 患 者, 感 染 HIV 或 HCV 的 个 体, 孕 妇, 和 HBV 感 染 者 的 家 庭 成 员 家 族 成 员 和 性 接 触 者 应 该 检 测 HBsAg 和 抗 -HBs, 血 清 阴 性 的 人 应 接 种 疫 苗 表 2. 应 被 筛 查 的 感 染 HBV 的 高 风 险 群 体 * 在 高 或 中 间 HBV 患 病 率 地 区 出 生 的 个 体, 包 括 移 民 和 收 养 的 子 女 - 亚 洲 : 所 有 国 家 - 非 洲 : 所 有 国 家 - 南 太 平 洋 群 岛 : 所 有 国 家 - 中 东 地 区 ( 除 塞 浦 路 斯 和 以 色 列 ) - 欧 洲 地 中 海 : 马 耳 他 和 西 班 牙 - 北 极 ( 阿 拉 斯 加 加 拿 大 和 格 陵 兰 的 土 著 居 民 ) - 南 美 洲 : 厄 瓜 多 尔, 圭 亚 那, 苏 里 南, 委 内 瑞 拉 和 玻 利 维 亚 巴 西 哥 伦 比 亚 和 秘 鲁 的 亚 马 逊 地 区 - 东 欧 : 除 匈 牙 利 外 所 有 国 家

3 - 加 勒 比 : 安 提 瓜 和 巴 布 达, 多 米 尼 加, 格 林 纳 达, 海 地, 牙 买 加, 圣 基 茨 和 尼 维 斯, 圣 卢 西 亚, 特 克 斯 和 凯 科 斯 群 岛 - 中 美 洲 : 危 地 马 拉 和 洪 都 拉 斯 其 他 建 议 筛 查 的 群 体 - 美 国 出 生 婴 儿 时 期 未 接 种 疫 苗 且 其 父 母 生 于 高 HBV 流 行 地 区 的 人 ( 8%) -HBsAg 阳 性 者 的 家 庭 成 员 和 有 性 接 触 者 - 曾 经 注 射 毒 品 的 人 - 有 多 个 性 伴 侣 或 有 性 传 播 疾 病 史 的 人 - 有 男 男 性 行 为 的 男 性 - 犯 人 - 长 期 ALT 或 AST 升 高 的 个 体 - 感 染 HCV 或 HIV 的 个 体 - 接 受 肾 透 析 的 患 者 - 所 有 孕 妇 - 需 要 免 疫 抑 制 剂 治 疗 者 * HBsAg 患 病 率 8% HBsAg 患 病 率 2%-7% 如 果 在 第 一 代 发 现 HBsAg 阳 性 者, 后 代 应 进 行 检 测 血 清 阴 性 者 应 接 受 乙 型 肝 炎 疫 苗 告 知 和 预 防 乙 型 肝 炎 应 该 告 知 慢 性 HBV 感 染 者 关 于 生 活 方 式 的 改 变 和 传 播 的 预 防 和 长 期 监 测 的 重 要 性 无 特 效 的 饮 食 措 施 被 证 实 对 慢 乙 进 展 有 影 响 但 大 量 使 用 酒 精 ( 女 性 >20g/d 和 男 性 >30g/d) 可 能 是 肝 硬 化 进 展 的 一 个 危 险 因 素 HBV 携 带 者 应 被 告 知 关 于 对 他 人 的 传 播 ( 见 表 3) 家 庭 成 员 和 固 定 的 性 伴 侣 感 染 HBV 的 风 险 增 加, 因 此 如 果 他 们 HBV 血 清 学 标 志 物 检 测 阴 性 应 注 射 疫 苗 10 临 时 的 性 伴 侣 及 尚 未 进 行 检 查 或 没 有 完 成 全 程 免 疫 接 种 程 序 的 固 定 性 伴 侣, 应 该 采 用 屏 障 保 护 方 法 应 该 告 知 HBsAg 阳 性 的 妊 娠 妇 女 确 认 通 知 她 们 的 接 生 者 在 分 娩 后 立 即 给 其 新 生 儿 应 用 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 (HBIG) 和 乙 型 肝 炎 疫 苗 10 同 时 应 用 HBIG 和 乙 型 肝 炎 疫 苗 已 被 证 明 预 防 HBV 围 产 期 传 播 的 有 效 率 是 95%, 有 效 率 低 是 因 为 母 体 非 常 高 的 血 清 HBV DNA 水 平 (>8 log10 IU/m) 10,32, 33HBV 从 医 护 人 员 到 患 者 的 传 播 也 被 证 实 发 生 在 罕 见 情 况 下 34,35 对 是 医 护 人 员 的 HBV 携 带 者, 疾 病 控 制 与 预 防 中 心 建 议, 没 有 事 先 告 知 和 关 于 在 何 种 情 况 下 可 以 的 专 家 综 述 的 忠 告,HBeAg 阳 性 者 不 应 该 执 行 暴 露 倾 向 的 操 作, 即 便 要, 他 们 应 该 被 允 许 才 能 执 行 这 些 操 作 36 这 些 情 况 将 包 括 在 操 作 前 通 知 预 期 患 者 他 们 的 HBV 情 况 尽 管 CDC 不 使 用 血 清 HBV DNA 水 平 作 为 临 床 操 作 的 限 制 标 准, 几 个 欧 洲 国 家 使 用 从 200 到 20,000 IU/mL 不 同 的 阈 值 水 平 来 确 定 是 否 允 许 HBsAg 阳 性 医 护 人 员 执 行 暴 露 倾 向 的 操 作 37,38 用 来 自 单 纯 抗 -HBC 阳 性 者 的 血 液 输 注 和 其 非 肝 脏 固 体 器 官 ( 肾, 肺, 心 脏 ) 移 植 的 感 染 风 险 低 :0% 到 13% 39 用 来 自 HBsAg 阴 性, 抗 -HBc 阳 性 供 者 的 肝 脏 移 植 后 感 染 的 风 险 高 达 75%, 与 受 者 的 HBV 免 疫 状 态 有 关 40,41 如 果 抗 -HBc 阳 性 供 者 器 官 用 于 HBV 血 清 阴 性 受 者, 应 给 予 抗 病 毒 治 疗 以 防 止 重 新 HBV 感 染 虽 然 预 防 性 治 疗 的 最 佳 疗 程 尚 未 确 定, 有 限 的 疗 程, 如 6-12 个 月 对 非 肝 实 质 器 官 的 移 植 可 能 足 够 对 于 肝 脏 移 植, 建 议 终 生 抗 病 毒 药 物 治 疗, 但 是 免 疫 球 蛋 白 是 否 必 要 目 前 还 不 清 楚 42

4 乙 型 肝 炎 接 种 接 种 疫 苗 的 建 议 在 最 近 的 CDC 和 免 疫 实 施 咨 询 委 员 会 (ACIP) 指 南 中 有 概 述 10,11 推 荐 对 仍 有 感 染 危 险 者 随 访 检 测, 如 医 护 人 员 母 亲 HBsAg 阳 性 的 婴 幼 儿 和 慢 性 HBV 感 染 者 的 性 伴 侣 此 外, 推 荐 血 液 透 析 患 者 每 年 检 测, 因 为 这 些 个 体 免 疫 力 迅 速 下 降, 有 持 续 暴 露 于 HBV 的 高 风 险 告 知 以 及 预 防 从 慢 性 HBV 感 染 者 传 播 乙 型 肝 炎 的 建 议 : 2. 携 带 者 应 被 告 知 关 于 HBV 传 播 的 预 防 方 法 ( 见 表 3) (III) 3. 与 携 带 者 性 接 触 和 家 居 接 触 者 HBV 血 清 标 志 物 阴 性 的, 应 该 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 (III) 4.HBV 感 染 母 亲 的 新 生 儿 分 娩 时 应 接 受 HBIG 和 乙 型 肝 炎 疫 苗, 并 完 成 推 荐 的 接 种 程 序 (I) 5. 仍 有 HBV 感 染 的 风 险 存 在 者, 如 HBsAg 阳 性 母 亲 的 婴 幼 儿, 医 护 人 员, 透 析 患 者, 以 及 携 带 者 的 性 伴 侣 应 该 检 测 对 疫 苗 的 应 答 (III) 携 带 者 母 亲 的 婴 幼 儿 应 在 年 龄 9 至 15 个 月, 其 他 人 在 最 后 剂 量 完 成 后 1-2 个 月 行 预 防 接 种 后 检 测 (III) 推 荐 每 年 为 长 期 透 析 患 者 进 行 疫 苗 应 答 者 的 随 访 检 查 (III) 6. 推 荐 乙 型 肝 炎 携 带 者 戒 酒 或 有 限 地 使 用 酒 精 (III) 7. 单 纯 抗 -HBc 阳 性 者 和 来 自 地 流 行 区 无 HBV 危 险 因 素 者 因 该 给 予 全 程 乙 型 肝 炎 疫 苗 (II-2) 表 3. 关 于 预 防 传 染 HBV 给 他 人 的 感 染 者 的 建 议 HBsAg 阳 性 者 应 该 : 让 性 接 触 者 接 种 疫 苗 如 果 配 偶 未 接 种 疫 苗 或 无 天 然 免 疫, 性 交 时 使 用 屏 障 保 护 不 要 共 享 牙 刷 或 剃 须 刀 覆 盖 开 放 伤 口 和 擦 伤 外 漏 血 液 使 用 清 洁 剂 或 漂 白 剂 清 洁 不 捐 献 血 液 器 官 或 精 液 HbsAg 阳 性 的 儿 童 和 成 人 : 可 参 加 所 有 活 动, 包 括 接 触 性 运 动 不 应 该 被 拒 绝 入 托 或 入 学, 且 不 应 该 与 其 他 儿 童 隔 离 可 以 分 享 食 物, 食 具, 或 亲 吻 别 人 HBV 基 因 型 经 鉴 定 HBV 有 八 个 基 因 型, 标 记 为 A 到 H 43,44 HBV 基 因 型 患 病 率 依 地 理 位 置 而 不 同 所 有 已 知 的 HBV 基 因 型 都 在 美 国 发 现, 基 因 型 A B C D 和 E-G 的 患 病 率 分 别 是 35% 22% 31% 10% 和 2% 45 最 近 的 数 据 表 明,HBV 基 因 型 可 能 在 HBV 相 关 肝 脏 疾 病 进 展 及 干 扰 素 治 疗 应 答 中 发 挥 了 重 要 作 用 43 来 自 亚 洲 的 研 究 发 现,HBV 基 因 型 B 与 HBeAg 在 较 早 的 年 龄 的 血 清 转 换 相 关, 比 基 因 C 型 在 HBeAg 血 清 转 换 后 有 更 持 久 的 缓 和, 更 不 活 跃 的 肝 脏 炎 症 及 坏 死 程 度, 较 慢 向 肝 硬 化 进 展 的 速 度, 较 低 的 进 展 为 HCC 概 率 其 他 HBV 基 因 型 和 肝 脏 疾 病 进 展 的 关 系 尚 不 清 楚 几 项 普 通 干 扰 素 -α(ifn-α) 研 究 和 一 项 聚 乙 二 醇 IFN-α(pegIFN-α) 治 疗 研 究 表 明, 基 因 型 A 和 B 相 比 基 因 型 C 和 D 有 较 高 的 HBeAg 血 清 转 换 率 另 一 项 pegifn-α 研 究 报 道 基 因 型 A, 但 不 是 基 因 型 B, 与 HBeAg 高 血 清 转 换 率 相 关 56 核 苷 类 似 物 (NA) 治 疗 的 研 究 并 没 有 显 示 出 任 何 HBV 基 因 型 和 应 答 之 间 的 关 系 因 此, 在 建 议 临 床 实 践 中 检 测 HBV 基 因

5 型 之 前,HBV 基 因 型 和 治 疗 应 答 的 关 系 需 要 更 多 的 数 据 术 语 和 慢 性 HBV 感 染 的 自 然 史 HBV 感 染 相 关 的 协 商 一 致 的 定 义 和 诊 断 标 准 的 临 床 术 语 于 2000 和 2006 年 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 (NIH) 乙 型 肝 炎 管 理 会 议 采 用, 在 表 4 概 述 3,4 在 慢 性 HBV 感 染 的 最 初 阶 段, 血 清 HBV DNA 水 平 高, 出 现 HBeAg 多 数 携 带 者 最 终 HBeAg 消 失, 产 生 HBeAg 抗 体 ( 抗 -HBe) 15,57-60 表 4. 用 于 HBV 感 染 的 临 床 术 语 词 汇 表 定 义 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 脏 慢 性 炎 症 坏 死 性 疾 病 由 乙 型 肝 炎 病 毒 持 续 感 染 所 致 慢 性 乙 型 肝 炎 可 分 为 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 非 活 动 性 HBsAg 携 带 状 态 肝 脏 持 续 HBV 感 染 无 症 状 进 行 性 炎 症 坏 死 性 疾 病 乙 型 肝 炎 被 清 除 以 前 的 HBV 感 染 无 更 多 病 毒 学 生 物 化 学 或 组 织 学 证 实 病 毒 感 染 活 动 或 疾 病 急 性 加 重 或 乙 型 肝 炎 发 作 间 歇 性 的 转 氨 酶 活 性 升 高 到 正 常 上 限 10 倍 以 上 和 超 过 基 线 值 两 倍 乙 型 肝 炎 再 活 动 已 知 的 非 活 动 性 HBsAg 携 带 状 态 者 或 乙 型 肝 炎 被 清 除 者 再 发 肝 脏 炎 症 坏 死 性 活 动 性 疾 病 HBeAg 清 除 原 HBeAg 阳 性 者 HBeAg 消 失 HBeAg 血 清 转 换 原 HBeAg 阳 性 抗 -HBe 阴 性 者 HBeAg 消 失 并 检 测 到 抗 -HBe HBeAg 回 复 原 HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性 者 HBeAg 再 现 诊 断 标 准 慢 性 乙 型 肝 炎 1.HBsAg 阳 性 >6 个 月 2. 血 清 HBV DNA>20,000 IU/mL(10 5 copies/ml), 较 低 值 2,000-20,000 IU/mL( copies/ml) 常 见 于 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 3.ALT/AST 水 平 持 续 或 间 歇 升 高 4. 肝 活 检 示 慢 性 肝 炎 中 度 或 重 度 炎 症 及 坏 死 程 度 非 活 动 性 HBsAg 携 带 状 态 1.HBsAg 阳 性 >6 月 2.HBeAg -, 抗 -HBe + 3. 血 清 HBV DNA<2,000 IU/mL 4. 持 续 正 常 地 ALT/AST 水 平 5. 肝 活 检 证 实 没 有 显 著 的 肝 炎 乙 型 肝 炎 被 清 除 1. 过 去 知 道 有 急 性 或 慢 性 乙 型 肝 炎 史 或 存 在 抗 -HBc ± 抗 -HBs 2.HBsAg - 3. 检 测 不 到 血 清 HBV DNA * 4. 正 常 ALT 水 平 * 用 敏 感 PCR 检 测 非 常 低 的 水 平 可 检 测 到

6 在 围 产 期 获 得 性 HBV 感 染 者 中, 很 大 比 例 的 HBeAg 阳 性 患 者 血 清 HBVDNA 高 但 ALT 正 常 61, 62 这 些 患 者 被 认 为 是 在 免 疫 耐 受 的 阶 段 许 多 这 样 的 患 者 以 后 进 展 为 HBeAg 阳 性 伴 ALT 升 高 的 慢 性 乙 型 肝 炎 63,64 在 撒 哈 拉 以 南 的 非 洲 地 区 阿 拉 斯 加 和 地 中 海 国 家, 儿 童 时 期 HBV 的 传 播 通 常 发 生 在 人 和 人 之 间 23,65-67 这 些 人 中 大 多 数 HBeAg 阳 性 儿 童 ALT 水 平 升 高 且 通 常 在 接 近 或 青 春 期 刚 开 始 时 血 清 转 换 为 抗 -HBe 在 发 达 国 家,HBV 感 染 通 常 在 成 年 期 间 通 过 性 传 播 和 使 用 注 射 的 毒 品 获 得 9,10,68 可 用 纵 向 的 数 据 很 少, 但 肝 脏 疾 病 一 般 出 现 在 高 HBV DNA 水 平 者 中 在 ALT 水 平 升 高 的 携 带 者 中,HBeAg 清 除 率 平 均 每 年 在 8% 到 12% 57-60,69, 但 在 免 疫 耐 受 期 ( 主 61,62 要 是 亚 洲 儿 童 和 ALT 水 平 正 常 的 年 轻 人 ) 的 携 带 者 和 免 疫 低 下 的 受 试 者 中 非 常 低 26, 70 HBeAg 清 除 可 能 伴 随 肝 炎 的 加 重, 表 现 为 ALT 升 高 58,60 老 年 人 更 高 的 ALT 和 HBV 基 因 型 B( 相 比 C) 与 较 高 的 HBeAg 自 发 清 除 率 有 关 自 发 HBeAg 血 清 转 换 后,67% 至 80% 的 携 带 者 HBV DNA 低 或 测 不 到 和 ALT 正 常 且 肝 活 检 炎 症 及 坏 死 程 度 很 少 或 没 有 非 活 动 携 带 状 态 15,57,59,60,66,69,71 大 约 4% 至 20% 的 非 活 动 携 带 者 一 次 或 多 次 退 回 HBeAg 在 那 些 抗 -HBe 仍 阳 性 者 中,10% 至 30% 在 HBeAg 血 清 转 换 后 ALT 和 HBV DNA 水 平 持 续 升 高, 大 约 10% 至 20% 非 活 动 携 带 者 在 经 过 多 年 静 止 期 后 可 能 出 现 HBV 复 制 再 活 化 及 肝 炎 加 重 60,64,69,71,72 因 此, 连 续 检 测 是 必 要 的 以 确 定 是 否 一 个 HBsAg 阳 性 HBeAg 阴 性 的 携 带 者 真 的 在 非 活 动 携 带 状 态, 终 身 随 访 是 必 需 的 以 确 认 仍 保 持 非 活 动 状 态 HBeAg 的 清 除, 无 论 是 自 发 或 在 抗 病 毒 治 疗 后, 都 降 低 肝 功 能 失 代 偿 风 险, 改 善 生 存 在 HBeAg 血 清 转 换 后 的 平 静 期 之 后 中 出 现 中 或 高 水 平 的 HBV 持 续 复 制 或 HBV 复 制 的 再 活 化, 导 致 HBeAg 阴 性 的 慢 性 乙 型 肝 炎, 其 特 点 是 HBV DNA 水 平 >2,000 IU/mL 且 肝 脏 继 续 炎 症 及 坏 死 82 大 多 数 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 有 HBV 前 C 区 或 核 心 启 动 子 区 变 异 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 往 往 比 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 者 血 清 HBV DNA 水 平 低 (2, 万 比 200, 亿 IU/mL), 且 更 有 可 能 病 程 波 动 这 些 患 者 年 纪 较 大, 有 更 进 展 的 肝 脏 疾 病, 因 为 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 代 表 了 慢 性 HBV 感 染 病 程 的 后 期. 82,87,90 每 年 大 约 0.5% 的 HBsAg 携 带 者 将 清 除 HBsAg, 大 多 数 将 发 展 为 抗 -HBs 69,91 然 而, 其 中 近 一 半 的 人 仍 可 在 血 清 中 检 测 到 低 水 平 的 HBV DNA 清 除 HBsAg 改 善 预 后, 但 有 报 道 HBsAg 清 除 数 年 后 出 现 HCC, 特 别 是 在 那 些 HBsAg 清 除 前 年 龄 较 大 或 向 肝 硬 化 进 展 者 中 69,91-95 有 关 HBV 相 关 肝 脏 疾 病 进 展 的 因 素 增 加 肝 硬 化 风 险 的 宿 主 和 病 毒 相 关 因 素 包 括 老 年 ( 更 长 的 持 续 感 染 ) HBV 基 因 型 C 高 水 平 HBV DNA 习 惯 性 饮 酒 同 时 感 染 丙 肝 病 毒 (HCV) 丁 型 肝 炎 病 毒 (HDV) 或 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 96,97 增 加 肝 硬 化 或 HCC 的 风 险 的 环 境 因 素 包 括 酗 酒 致 癌 物 质 如 黄 曲 霉 毒 素 以 及 最 近 大 量 吸 烟 98 HCC 的 宿 主 和 病 毒 危 险 因 素 包 括 男 性 HCC 家 族 史 老 年, 从 抗 -HBe 退 回 HBeAg 的 历 史 存 在 肝 硬 化 HBV 基 因 型 C 核 心 启 动 子 变 异 同 时 感 染 HCV 69,73,96,97 虽 然 肝 硬 化 是 HCC 一 个 强 的 风 险 因 素,30% 至 50% 与 HBV 相 关 HCC 发 生 于 没 有 肝 硬 化 13 最 近 对 来 自 亚 洲 携 带 者 的 几 个 大 组 群 的 前 瞻 性 随 访 研 究 发 现 存 在 HBeAg 和 高 水 平 的 HBV DNA 是 以 后 发 展 为 肝 硬 化 和 HCC 的 独 立 危 险 因 素 51, 鉴 于 这 些 研 究 中 大 多 数 携 带 者 最 有 可 能 在 围 产 期 获 得 HBV 感 染 且 注 册 的 平 均 年 龄 是 40 岁 左 右, 这 些 数 据 表 明 高 水 平 的 HBV 复 制 持 续 超 过 40 年 与 HCC 的 风 险 增 加 相 关 然 而, 由 于 慢 性 HBV 感 染 的 波 动 性, 在 一 个 时 间 点 的 高 HBV DNA 水 平 来 准 确 预 测 携 带 者 个 体 的 预 后 其 可 能 性 是 有 限 的, 且 在 HBeAg 阳 性 年 轻 携 带 者 一 次 高 HBV DNA 水 平 发 生 HCC 的 风 险 可 能 相 当 降 低

7 同 时 感 染 HCV HDV HDV 或 HIV HCV. 据 估 计 在 10% 至 15% 的 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 中 共 存 丙 型 肝 炎 病 毒 感 染, 更 常 见 于 注 射 毒 品 者 中. 103 急 性 HBV 和 HCV 的 同 时 感 染 比 单 纯 急 性 HBV 感 染 有 更 短 的 HBs 抗 原 血 症 持 续 期 和 更 低 的 血 清 转 氨 酶 峰 值 104,105 但 是, 有 报 道 HCV 和 HBV 急 性 同 时 感 染, 或 在 预 先 存 在 的 慢 性 HBV 上 的 急 性 HCV 增 加 了 严 重 肝 炎 和 暴 发 性 肝 功 能 衰 竭 的 风 险 106 HBV 和 HCV 双 重 感 染 患 者 比 任 何 一 种 病 毒 单 独 感 染 的 患 者 更 有 可 能 进 展 为 肝 硬 化 和 HCC 107, 108 HDV.HDV 是 一 个 卫 星 病 毒, 依 赖 HBV 来 产 生 被 膜 蛋 白 109 HBV/ HDV 同 时 感 染 最 发 生 于 地 中 海 地 区 和 南 美 洲 部 分 地 区 过 去 十 年 中 有 效 的 乙 型 肝 炎 疫 苗 和 预 防 HBV 传 播 的 公 共 健 康 教 育 使 HDV 感 染 的 患 病 率 显 著 下 降 110 HDV 感 染 可 有 两 种 形 式 第 一 种 形 式 是 HBV 和 HDV 同 时 感 染 ; 通 常 导 致 更 为 严 重 的 急 性 肝 炎, 比 单 纯 急 性 乙 型 肝 炎 有 更 高 的 死 亡 率, 109,111 但 很 少 导 致 慢 性 感 染 第 二 种 形 式 是 在 HBV 携 带 者 上 出 现 HDV 重 叠 感 染, 可 以 出 现 为 让 以 前 无 症 状 HBV 携 带 者 成 为 一 个 严 重 的 急 性 肝 炎 或 让 潜 在 的 慢 性 乙 型 肝 炎 加 重 与 同 时 感 染 不 同, HBV 携 带 者 的 HDV 重 叠 感 染 结 果 几 乎 总 是 导 致 两 种 病 毒 的 慢 性 感 染 与 单 纯 慢 性 HBV 感 染 者 相 比, 更 高 比 例 的 慢 性 HBV/HDV 同 时 感 染 者 进 展 为 肝 硬 化 肝 功 能 失 代 偿, 和 HCC 112,113 HIV. 研 究 发 现,6% 到 13% 感 染 HIV 者 也 同 时 感 染 HBV 同 时 感 染 HIV 更 常 见 于 来 自 两 种 病 毒 都 流 行 的 地 区 的 人, 如 撒 哈 拉 以 南 非 洲 10 同 时 感 染 HBV 和 HIV 的 个 体 往 往 有 较 高 的 HBV DNA 的 水 平, 低 自 发 HBeAg 血 清 转 换 率, 更 严 重 的 肝 脏 疾 病, 并 增 加 肝 脏 相 关 死 亡 率 此 外, 肝 炎 严 重 发 作 可 以 发 生 在 低 CD4 计 数 的 开 始 高 活 性 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 (HARRT) 后 经 历 免 疫 重 建 的 HIV 同 时 感 染 者 中 115 HBV/HIV 同 时 感 染 患 者 肝 酶 升 高 除 HBV 外 可 能 由 于 其 他 因 素 引 起, 包 括 HARRT 治 疗 和 某 些 机 会 性 感 染 如 巨 细 胞 病 毒 和 鸟 型 结 核 分 枝 杆 菌 有 HIV 感 染 的 患 者 可 以 有 高 水 平 的 HBV DNA 和 肝 脏 炎 症 坏 死 伴 抗 -HBc 阳 性 而 不 是 HBsAg, 所 谓 的 隐 匿 性 HBV 115 因 此, 谨 慎 检 测 所 有 HIV 感 染 者 的 HBsAg 和 抗 -HBc, 如 果 任 意 一 个 阳 性, 检 测 HBV DNA 所 有 HBV 血 清 标 志 物 阴 性 者 应 该 接 受 乙 型 肝 炎 疫 苗 如 果 可 行, 乙 型 肝 炎 疫 苗 应 在 CD4 细 胞 计 数 >200/uL 时 给 予, 因 为 低 于 这 个 水 平 对 疫 苗 的 应 答 差 CD4 计 数 低 于 200 者 应 先 接 受 HARRT 治 疗,CD4 计 数 升 至 200/uL 以 上 时 给 予 乙 型 肝 炎 疫 苗 115,116 评 估 及 慢 性 HBV 感 染 患 者 的 管 理 初 始 评 估 慢 性 HBV 感 染 者 的 初 始 评 估 应 包 括 彻 底 的 病 史 与 体 格 检 查, 特 别 强 调 同 时 感 染 的 危 险 因 素 酒 精 使 用 以 及 家 庭 HBV 感 染 史 与 HCC 史 实 验 室 检 测 应 包 括 肝 脏 疾 病 的 判 定 HBV 复 制 标 志 和 HCV HDV 或 有 这 些 风 险 的 HIV 同 时 感 染 的 检 测 ( 表 5) 按 美 国 疾 病 控 制 和 预 防 中 心 建 议, 慢 性 乙 型 肝 炎 者 应 给 予 甲 肝 疫 苗 118 HBV DNA 测 定 临 床 实 践 中 大 多 数 HBV DNA 的 测 定 是 基 于 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 扩 增, 检 出 下 限 为 IU/mL (250-1,000 copies/ml), 119 有 限 的 动 态 范 围, 高 达 4-5 log10 IU/mL 最 近, 利 用 实 时 PCR 技 术 测 定 HBV DNA 成 为 可 能, 其 有 更 高 灵 敏 度 (5-10 IU/mL) 和 更 宽 的 动 态 范 围 ( 高 达 8-9 log10 IU/mL) 120 血 清 HBV DNA 定 量 是 评 估 慢 性 HBV 感 染 患 者 和 判 定 抗 病 毒 治 疗 治 疗 疗 效 的 重 要 组 成 部 分 在 血 清 HBV DNA 水 平 判 定 中 一 个 主 要 的 难 题 是 确 定 截 断 值 用 以 定 义 治 疗 指 征 和 应 答 因 为 甚 至 在 从 急 性 HBV 感 染 血 清 学 恢 复 者 中 HBV DNA 可 以 持 续 存 在, 121 低 水 平 的 HBV DNA 水 平 低 可

8 能 与 肝 脏 疾 病 的 进 展 不 相 关 且 病 毒 清 除 是 不 切 实 际 的 治 疗 终 点 在 2000 年 NIH 会 以 上, 任 意 值 20,000 IU/mL(>10 5 拷 贝 / 毫 升 ) 被 作 为 慢 性 乙 型 肝 炎 的 诊 断 标 准 3 然 而, 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 和 HCC 已 发 现 于 较 低 HBV DNA 水 平 患 者 中 此 外, 一 些 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 HBV DNA 的 波 动 较 大, 可 能 从 检 测 不 到 到 >2,000,000 IU/mL 变 化 122 因 此, 连 续 监 测 HBV DNA 水 平 在 预 后 和 决 定 治 疗 需 要 时 比 任 何 单 一 任 意 截 断 值 更 重 要 现 在 认 识 到, 较 低 的 HBV DNA 水 平 (3-5 log10 IU/mL) 可 能 与 进 展 的 肝 脏 疾 病 有 关 并 可 能 需 要 治 疗, 特 别 是 在 那 些 HBeAg 阴 性 或 已 经 进 展 为 肝 硬 化 者 肝 活 检 肝 活 检 的 目 的 是 评 估 肝 损 害 的 程 度, 并 排 除 其 他 原 因 的 肝 脏 疾 病 但 是, 必 须 认 识 到, 在 对 抗 病 毒 治 疗 持 续 应 答 或 自 发 HBeAg 血 清 转 换 的 患 者 中 肝 脏 组 织 学 能 显 著 改 善 病 情 反 复 加 重 或 复 发 性 肝 炎 的 患 者 中 肝 脏 组 织 学 也 可 以 迅 速 恶 化 肝 活 检 对 不 符 合 指 南 中 明 确 需 治 疗 者 是 最 有 用 的 最 近 的 研 究 表 明,ALT 和 AST 正 常 的 上 限 应 该 减 少 到 男 性 30 U/L 和 女 性 19 U/L 123 ALT 值 接 近 正 常 上 限 的 HBV 感 染 患 者 可 能 组 织 学 不 正 常, 肝 脏 疾 病 死 亡 率 的 风 险 加 大, 特 别 是 那 些 40 岁 以 上 者 因 此, 肝 组 织 活 检 的 决 定 应 考 虑 到 年 龄 新 建 议 的 ALT 正 常 上 限 HBeAg 状 态 HBV DNA 水 平 和 其 他 暗 示 慢 性 肝 病 或 门 静 脉 高 压 的 临 床 特 征 对 慢 性 HBV 感 染 者 初 始 评 估 的 建 议 : 8. 初 始 评 估 新 诊 断 的 慢 性 HBV 感 染 者 应 包 括 病 史 体 检 检 查 和 实 验 室 检 测 如 表 5 中 的 大 纲 (III) 9. 对 甲 肝 没 有 免 疫 力 的 所 有 慢 性 乙 型 肝 炎 者 应 该 接 受 2 剂 甲 肝 疫 苗 间 隔 6 至 18 个 月 (II-3) 表 5. 慢 性 HBV 感 染 患 者 的 评 估 初 始 评 估 1. 病 史 与 体 格 检 查 2. 肝 病 HCC 家 族 史 3. 实 验 室 检 测 以 评 估 肝 脏 疾 病 包 括 血 小 板 的 全 血 细 胞 计 数 肝 功 组 合 凝 血 酶 原 时 间 4. 检 测 HBV 复 制 HBeAg/anti-HBe HBV DNA 5. 检 测 以 排 除 病 毒 同 时 感 染 抗 -HCV 抗 -HDV( 从 HDV 感 染 常 见 的 国 家 来 的 人 和 有 注 射 毒 品 史 者 ) 和 在 有 这 些 风 险 者 中 抗 -HIV 6. 检 测 以 筛 选 HCC AFP 在 基 线 水 平, 在 高 风 险 患 者 检 查 超 声 7. 考 虑 肝 活 检 对 肝 脏 疾 病 进 行 的 分 级 和 分 期 符 合 慢 性 肝 炎 标 准 的 患 者 不 考 虑 治 疗 的 患 者 建 议 随 访 HBeAg +,HBV DNA>20,000 IU/mL 和 ALT 正 常 ALT 每 3-6 个 月 检 测, 如 果 ALT 升 高 需 要 更 频 繁 如 果 ALT 水 平 在 1-2 ULN 之 间, 每 1-3 个 月 复 查 ALT; 如 果 年 龄 >40 ALT 在 连 续 检 测 中 达 临 界 线 或 轻 度 升 高, 考 虑 肝 活 检 如 果 活 检 显 示 中 / 重 度 炎 症 或 显 著 纤 维 化, 考 虑 治 疗 如 果 ALT>2 ULN 3-6 个 月 且 HBeAg +,HBV DNA>20,000 IU/mL, 考 虑 肝 穿 刺 活 检 及 治 疗 考 虑 在 相 关 人 群 筛 检 HCC

9 非 活 动 性 HBsAg 携 带 状 态 ALT 每 3 个 月 共 1 年, 如 果 持 续 正 常,ALT 每 6-12 个 月 如 果 ALT>1-2 ULN, 检 验 血 清 HBV DNA 水 平 并 排 除 引 起 肝 脏 疾 病 其 他 原 因 如 果 ALT 在 连 续 检 测 中 达 临 界 线 或 轻 度 升 高 或 HBV DNA 持 续 2, 000 IU/mL, 考 虑 肝 活 检 如 果 活 检 显 示 中 / 重 度 炎 症 或 显 著 纤 维 化, 考 虑 治 疗 考 虑 在 相 关 人 群 筛 检 HCC 最 初 没 有 考 虑 治 疗 患 者 的 随 访 HBeAg 阳 性 伴 高 血 清 HBV DNA, 但 ALT 正 常 的 患 者 这 些 患 者 应 每 隔 3 至 6 个 月 进 行 监 测 ( 表 5, 图 1) ALT 水 平 升 高 时, 应 进 行 更 频 密 的 监 测 58,60,64,124 在 ALT 水 平 升 高 超 过 2 倍 的 正 常 上 限 3 至 6 个 月 后, 仍 HBeAg 阳 性 伴 HBV DNA 水 平 大 于 20,000 IU/mL, 应 考 虑 肝 脏 活 检 及 抗 病 毒 治 疗 ( 图 1) 在 ALT 水 平 持 续 达 临 界 线 或 轻 度 升 高, 尤 其 是 如 果 患 者 超 过 40 岁 的 患 者 应 考 虑 肝 活 检 和 治 疗 肝 活 检 通 常 对 HBeAg 阳 性 且 ALT 持 续 正 常 的 年 轻 人 没 有 必 要 ( 低 于 30 岁 ) 的 HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性 伴 正 常 ALT 水 平 和 HBV DNA<2,000IU/mL 的 患 者 ( 非 活 动 HBsAg 携 带 者 ) 这 些 患 者 应 在 第 一 年 每 三 个 月 监 测 ALT, 以 确 认 他 们 真 正 在 非 活 动 携 带 状 态, 然 后 每 6-12 个 月 监 测 90,122 如 果 ALT 水 平 随 后 发 现 升 高, 需 要 更 频 繁 监 测 此 外, 如 果 ALT 升 高 持 续 或 复 发, 应 着 手 评 估 原 因, 包 括 HBV DNA 检 测 ( 表 5, 图 1) 给 正 进 行 监 测 的 慢 性 HBV 感 染 患 者 的 建 议 ( 图 1): 10. 符 合 慢 性 乙 型 肝 炎 标 准 ( 表 4) 的 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 患 者 应 进 行 治 疗 的 评 估 (I) 11.HBeAg 阳 性 患 者 : ALT 持 续 正 常 的 HBeAg 阳 性 患 者, 应 间 隔 3-6 个 月 检 测 ALT 当 ALT 水 平 升 高,ALT 应 同 HBV DNA 一 起 检 测 更 频 繁 HBeAg 状 态 应 每 6-12 个 月 检 验 (III) ALT 水 平 在 1-2 ULN 3 至 6 个 月 后, 仍 HBeAg 阳 性 伴 HBV DNA 水 平 >20 20, IU/mL 的 患 者, 或 仍 HBeAg 阳 性 伴 HBV DNA 水 平 大 于 20, IU/mL 且 40 岁 以 上 的 患 者, 应 考 虑 肝 活 检, 如 果 活 检 显 示 中 / 重 度 炎 症 或 显 著 纤 维 化 应 考 虑 治 疗 (III) ALT 水 平 升 高 >2 ULN 3 至 6 个 月 后, 仍 HBeAg 阳 性 伴 HBV DNA 水 平 >20 20, IU/mL 的 患 者,,, 应 考 虑 治 疗 (III) 12.HBeAg 阴 性 患 者 : HBeAg 阴 性 伴 正 常 ALT 和 HBV DNA<2,000 IU/mL 的 患 者, 在 第 一 年 应 每 三 个 月 检 测 ALT, 以 确 认 他 们 真 正 在 非 活 动 携 带 状 态, 然 后 每 6-12 个 月 检 测 (III) 如 果 ALT 或 AST 高 于 正 常 上 限, 应 检 测 HBV DNA 和 更 频 繁 的 监 测 (III)

10 图 1. HBeAg 阳 性 (A) 或 HBeAg 阴 性 (B)HBV 携 带 者 随 访 法 则 ALT, 丙 氨 酸 转 氨 酶 ;ULN, 正 常 上 限 ;Rx, 治 疗 ;HCC, 肝 细 胞 癌 定 期 筛 选 HCC 最 新 关 于 HCC 的 AASLD 实 践 指 南 已 经 发 表 125 作 为 HCC 筛 选 工 具 的 两 个 预 测 评 估 检 测, 甲 胎 蛋 白 (AFP) 和 超 声 (US),US 的 敏 感 性 特 异 性 和 诊 断 准 确 性 高 于 AFP 关 于 HCC 的 AASLD 实 践 指 南 推 荐 有 高 HCC 风 险 的 携 带 者 用 US 每 6-12 个 月 监 护, 当 US 不 可 用 或 费 用 成 问 题 时 单 独 检 测 AFP 125 因 为 US 检 查 所 见 的 判 读 依 赖 于 操 作 者, 临 床 医 生 可 以 选 择 使 用 US 和 AFP 二 者 来 HCC 监 护

11 HCC 筛 查 的 建 议 : 13. 有 HCC 高 风 险 的 HBV 携 带 者, 如 超 过 40 岁 的 亚 洲 男 性 和 超 过 50 岁 的 亚 洲 女 性 肝 硬 化 者 有 HCC 家 族 史 者 超 过 20 岁 非 洲 人 和 任 何 超 过 40 岁 的 携 带 者 伴 持 续 性 或 间 歇 性 的 ALT 升 高 和 / 或 高 HBV DNA 水 平 >2,000 IU/mL, 应 用 US 检 查 每 6-12 个 月 监 测 (II-2) 14. 对 于 居 住 于 US 不 容 易 获 得 的 地 区 的 有 HCC 高 风 险 的 HBV 携 带 者, 应 考 虑 定 期 监 测 AFP (II-2) 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 目 的 是 达 到 持 续 抑 制 HBV 复 制 和 减 轻 肝 脏 疾 病 最 终 目 标 是 防 止 肝 硬 化 肝 衰 竭 和 HCC 用 来 评 估 治 疗 应 答 的 参 数 包 括 包 括 正 常 的 血 清 ALT 降 低 的 血 清 中 HBV DNA 水 平 HBeAg 消 失 伴 或 不 伴 抗 -HBe 的 检 出 并 有 肝 脏 组 织 学 改 善 在 2000 年 和 2006 年 NIH 乙 型 肝 炎 管 理 会 议 上, 有 人 提 议, 慢 性 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 的 应 答 分 为 生 化 学 (BR) 病 毒 学 (VR) 或 组 织 学 (HR), 以 及 在 治 疗 中 或 持 续 治 疗 后 ( 表 6) 3,4 初 期 无 应 答 突 破 和 复 发 的 标 准 化 定 义 也 被 提 出 目 前, 在 美 国 7 个 治 疗 药 物 已 被 批 准 用 于 成 人 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 表 6. 慢 性 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 应 答 的 定 义 应 答 的 分 类 生 化 学 (BR) 血 清 ALT 下 降 至 正 常 范 围 病 毒 学 (VR) 血 清 HBV DNA 下 降 至 用 PCR 测 定 测 不 到 的 水 平, 且 原 HBeAg 阳 性 的 患 者 HBeAg 消 失 初 期 无 应 答 ( 不 适 至 少 24 周 治 疗 后 血 清 HBV DNA 下 降 <2 log10 IU/mL 用 于 干 扰 素 治 疗 ) 病 毒 学 复 发 停 止 治 疗 后 2 次 至 少 间 隔 4 周 的 测 定, 血 清 HBV DNA 升 高 1 log10 IU/mL 组 织 学 (HR) 肝 脏 活 检 与 治 疗 前 比 较 组 织 学 活 动 指 数 至 少 减 少 2 点 且 纤 维 化 评 分 无 恶 化 完 全 (CR) 符 合 生 化 学 和 病 毒 学 应 答 标 准 且 HBsAg 消 失 On-therapy Maintained End-of-treatment Off-therapy Sustained (SR-6) Sustained (SR-12) 判 定 时 间 治 疗 期 间 持 续 整 个 疗 程 确 定 的 治 疗 疗 程 结 束 时 治 疗 中 止 后 治 疗 中 止 后 6 个 月 治 疗 中 止 后 12 个 月 干 扰 素 的 应 用 是 预 定 的 疗 程, 而 核 苷 类 似 物 (NA) 通 常 应 用 直 到 到 达 特 殊 终 点 做 法 上 的 不 同 与 干 扰 素 附 加 免 疫 调 节 作 用 有 关 对 于 HBeAg 阳 性 的 患 者, 用 目 前 认 可 的 治 疗, 如 果 HBeAg 达 到 血 清 转 换 后 停 止 治 疗,50% 至 90% 的 患 者 持 续 病 毒 抑 制 对 于 HBeAg 阴 性 患 者, 即 使 HBV DNA 被 抑 制 到 用 PCR 测 定 检 测 不 到 的 水 平 超 过 一 年, 复 发 仍 常 出 现 ; 因 此, 停 止 治 疗 的 终 点 还 不 清 楚

12 抗 病 毒 的 耐 药 性 长 期 NA 治 疗 主 要 的 担 心 是 出 现 耐 抗 病 毒 的 变 异 出 现 何 种 耐 药 变 异 的 几 率 与 治 疗 前 血 清 HBV DNA 水 平 迅 速 病 毒 抑 制 治 疗 疗 程 和 先 前 曾 应 用 NA 治 疗 有 关 126 测 定 耐 药 变 异 方 法 的 敏 感 性 和 被 检 测 的 患 者 总 体 不 同, 基 因 型 耐 药 发 生 率 也 不 同 表 7 概 述 了 通 常 用 于 描 述 抗 病 毒 耐 药 性 术 语 的 定 义 表 7. 有 关 核 苷 类 似 物 (NA NA) 治 疗 的 抗 病 毒 耐 药 性 术 语 的 定 义 术 语 定 义 病 毒 学 突 破 持 续 治 疗 期 间 达 到 病 毒 学 应 答 后 血 清 HBV DNA 比 最 低 点 升 高 >1 log10(10 倍 ) 病 毒 反 弹 持 续 治 疗 期 间 达 到 病 毒 学 应 答 后 血 清 HBV DNA 升 高 > 20,000 IU/mL 或 高 于 治 疗 前 水 平 生 化 学 突 破 持 续 治 疗 期 间 ALT 正 常 后 升 高 超 过 正 常 上 限 基 因 型 耐 药 检 出 在 体 外 研 究 证 实 对 现 应 用 的 NA 耐 药 的 变 异 表 型 耐 药 体 外 试 验 证 实 检 出 的 变 异 降 低 现 应 用 NA 的 敏 感 性 ( 表 现 在 抑 制 浓 度 增 加 ) 在 批 准 的 乙 型 肝 炎 的 NA 治 疗 中, 在 NA 初 治 患 者 拉 米 夫 定 耐 药 率 最 高, 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 耐 药 率 最 低 抗 病 毒 耐 药 性 的 第 一 个 表 现 是 病 毒 学 突 破, 定 义 为 初 期 病 毒 学 应 答 的 患 者 在 治 疗 期 间 血 清 HBV DNA 从 最 低 点 升 高 >1 log10(10 倍 )( 图 2) 在 临 床 试 验 中 发 现 多 达 30% 的 病 毒 学 突 破 是 由 于 药 物 治 疗 依 从 性 差, 因 此, 基 因 型 耐 药 检 测 前 应 确 定 依 从 性 最 初 血 清 HBV DNA 水 平 偏 低, 因 为 大 多 数 耐 抗 病 毒 变 异 相 比 野 生 型 HBV 复 制 适 应 度 低 127 但 是, 常 出 现 于 持 续 治 疗 期 间 的 代 偿 性 变 异 能 恢 复 制 适 应 度, 导 致 血 清 中 HBV DNA 逐 步 增 加 有 可 能 超 过 前 水 平 病 毒 学 突 破 之 后, 通 常 是 生 化 的 突 破, 定 义 为 达 到 初 期 应 答 的 患 者 在 治 疗 期 间 ALT 升 高 耐 抗 病 毒 变 异 的 出 现 可 导 致 否 定 早 期 应 答, 在 某 些 情 况 下 肝 炎 发 作 和 肝 脏 失 代 偿 耐 抗 病 毒 变 异 可 在 生 化 突 破 前 几 个 月 甚 至 几 年 检 出 因 此, 早 期 检 出 和 干 预 可 预 防 肝 炎 发 作 和 肝 脏 失 代 偿, 这 在 免 疫 抑 制 和 潜 在 的 肝 硬 化 患 者 中 尤 其 重 要 另 一 个 耐 抗 病 毒 变 异 潜 在 的 后 果 是 与 其 他 NA 的 交 叉 耐 药, 从 而 限 制 了 未 来 的 治 疗 的 选 择 最 近, 有 报 道 在 接 受 单 NA 药 物 序 贯 治 疗 的 患 者 中 有 多 药 物 耐 药 变 异 128,129

13 抗 病 毒 耐 药 性 的 表 现 抗 病 毒 治 疗 病 毒 学 反 弹 病 毒 学 突 破 肝 炎 发 作 基 因 学 突 破 生 化 学 突 破 正 常 上 限 图 2. 与 耐 抗 病 毒 HBV 变 异 出 现 相 关 的 血 清 HBV DNA 和 ALT 水 平 的 连 续 变 化 抗 病 毒 耐 药 性 的 第 一 个 表 现 是 检 出 耐 药 变 异 ( 基 因 型 耐 药 ) 耐 药 变 异 可 在 病 毒 学 突 破 同 时 或 之 前 被 检 测 到,( 血 清 HBV DNA 从 最 低 点 升 高 >1 log) 随 着 时 间 的 推 移, 血 清 HBV DNA 水 平 继 续 提 高 ( 病 毒 反 弹 ) 和 ALT 变 得 异 常 ( 生 化 学 突 破 ) 在 一 些 患 者, 病 毒 耐 药 性 的 出 现 导 致 ALT 显 著 增 加 ( 肝 炎 发 作 ) ALT, 丙 氨 酸 转 氨 酶 在 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 慎 重 使 用 NA 对 预 防 耐 抗 病 毒 HBV 的 发 生 最 为 有 效 因 此, 轻 微 疾 病 患 者 和 那 些 不 太 可 能 实 现 持 续 的 应 答 者 不 应 该 用 NA, 尤 其 是 如 果 他 们 是 年 轻 人 (<30 岁 ) 在 可 能 时, 最 有 效 同 时 基 因 型 耐 药 率 最 低 的 NA 应 该 应 用 并 应 强 化 依 从 性 虽 然 在 HIV 感 染 的 患 者 联 合 治 疗 已 被 证 明 可 预 防 抗 病 毒 耐 药 性, 但 在 HBV 感 染 的 患 者 联 合 治 疗 联 合 治 疗 尚 未 取 得 一 致 意 见 一 旦 耐 抗 病 毒 性 HBV 变 异 出 现, 即 使 治 疗 停 止 它 们 仍 保 存 ( 保 留 在 病 毒 的 总 体 中 ), 一 直 到 停 用 拉 米 夫 定 4 年 后, 耐 拉 米 夫 定 HBV 变 异 仍 被 检 出 129 干 扰 素 干 扰 素 (IFNs) 有 抗 病 毒 抗 增 殖 和 免 疫 调 节 作 用 IFN-α 已 被 证 明 能 有 效 抑 制 HBV 复 制 和 诱 导 肝 脏 疾 病 缓 解 但 是, 其 效 果 对 一 小 部 分 高 选 择 性 患 者 是 有 限 在 不 同 种 类 患 者 的 疗 效 1.HBeAg 阳 性 的 慢 性 乙 型 肝 炎 如 下 ( 表 8): a.alt 持 续 或 间 歇 性 升 高 这 种 模 式 经 常 见 于 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 随 机 对 照 试 验 的 荟 萃 分 析 发 现 IFN-α- 治 疗 的 患 者 病 毒 学 应 答 比 例 明 显 高 于 未 治 疗 的 对 照 组 130 治 疗 前 高 ALT( 大 于 两 倍 正 常 值 上 限 ) 和 低 水 平 血 清 HBV DNA 是 对 IFN-α 治 疗 应 答 的 最 重 要 预 测 因 子 b.alt 正 常 这 种 模 式 通 常 见 于 围 产 期 获 得 HBV 感 染 的 儿 童 或 年 轻 成 人 这 些 患 者 HBeAg 血 清 转 换 发 生 不 到 10% c. 亚 洲 患 者 在 亚 洲 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 的 试 验 发 现 ALT 正 常 患 者 的 应 答 差, 136 但 高 ALT 患 者 的 应 答 与 白 种 人 类 似 133 d. 儿 童 干 扰 素 α 的 疗 效 与 成 人 类 似 然 而, 大 多 数 儿 童, 特 别 是 那 些 围 产 期 获 得 HBV

14 感 染 的 儿 童 其 ALT 正 常, 这 些 儿 童 接 受 干 扰 素 α 清 除 HBeAg 的 几 率 不 到 10% 134,135 表 8. 初 治 的 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 用 批 准 的 抗 病 毒 治 疗 的 应 答 来 自 多 种 研 究 的 安 慰 普 通 的 IFN- α 500 万 U 拉 米 夫 定 100mg 阿 德 福 韦 10mg 恩 替 卡 韦 0.5mg 剂 / 对 qd 或 qd qd qd 48 照 组 1000 万 周 U tiw 周 周 周 替 诺 替 比 福 韦 夫 定 300mg 600mg qd 48 qd 52 周 周 PegIFNα PegIFNα 180mcg 180mcg qw 48 周 qw+ 拉 米 血 清 HBV DNA * 消 失 0%-17% 37% 40%-44% 21% 67% 76% 60% 25% 69% HBeAg 消 失 HBeAg 血 清 转 换 HBsAg 消 失 ALT 复 常 组 织 学 改 善 持 续 应 答 夫 定 100mg 48w 6%-12% 33% 17%-32% 24% 22% na 26% 30%/34% 27%/28% 4%-6% 18% 的 差 16%-21% 12% 21% 21% 22% 27%/32% 24%/27% 异 0%-1% 7.80% 1% 0 2% 3.2% 0% 3% 3% 7%-24% 23% 的 差 41%-75% 48% 68% 68% 77% 39% 46% 异 na na 49%-56% 53% 72% 74% 65% 38% 41% 80%-90% 50%-80% ~ 69% na ~80% na na 90% * 在 普 通 IFN-α 研 究 和 一 些 拉 米 夫 定 研 究 中 杂 交 或 支 链 DNA 测 定 ( 检 出 下 限 20, , 000 IU/mL 或 5-6 log copies/ml), 在 其 他 研 究 PCR 测 定 ( 检 出 下 限 约 50IU/mL 或 250 copies/ml) na= 不 可 用 在 第 48 周 / 第 72 周 的 应 答 ( 停 止 治 疗 24 周 后 ) 治 疗 后 第 72 周 活 组 织 检 查 拉 米 夫 定 和 恩 替 卡 韦 - 巩 固 治 疗 没 有 或 持 续 很 短, 阿 德 福 韦 和 替 比 夫 定 - 多 数 患 者 有 巩 固 治 疗 2.HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 ( 表 9) 4 个 IFN-α 随 机 对 照 试 验 结 果 表 明 接 受 治 疗 的 患 者 疗 程 结 束 后 的 应 答 范 围 从 38% 至 90%, 相 比 对 照 组 只 有 0% 至 37% 不 过, 大 约 一 半 的 应 答 者 治 疗 停 止 时 复 发, 且 复 发 可 以 发 生 在 长 达 治 疗 后 5 年 144 较 长 治 疗 疗 程,24 个 月 比 6-12 个 月, 可 能 会 增 加 持 续 应 答 率 140, IFN-α 治 疗 无 应 答 多 数 研 究 发 现 对 IFN-α 无 应 答 者 单 独 用 IFN-α 治 疗 与 非 常 低 的 应 答 率 有 关 有 限 的 数 据 表 明 20% 至 30% 的 HBeAg 阴 性 患 者 以 前 IFN-α 治 疗 期 间 复 发 或 应 答 差 在 第 二 次 IFN-α 疗 程 后 持

15 续 应 答 失 代 偿 肝 硬 化 约 20% 至 40% 的 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 在 IFN-α 治 疗 期 间 ALT 发 作 肝 硬 化 患 者, 发 作 可 能 诱 发 肝 脏 失 代 偿 两 项 关 于 在 Child s B 级 或 C 级 肝 硬 化 中 应 用 IFN-α 的 研 究 报 道 益 处 很 小 此 外, 由 于 细 菌 感 染 及 肝 脏 疾 病 加 重 导 致 的 显 著 的 的 副 作 用 甚 至 在 用 小 剂 量 IFNα 发 生 (300 万 U 每 隔 一 天 ) 147,148 然 而,HBeAg 阳 性 慢 性 肝 炎 包 括 临 床 和 生 化 都 代 偿 的 肝 硬 化 患 者 的 临 床 试 验 发 现 应 答 可 以 和 肝 硬 化 前 患 者 相 比, 不 到 1% 进 展 为 肝 脏 失 代 偿 132,133 表 9. 初 治 的 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 用 批 准 的 抗 病 毒 治 疗 的 应 答 替 比 替 诺 夫 定 福 韦 600mg 300mg qd 52 qd 48 周 周 PegIFNα PegIFNα 180mcg 180mcg qw 48 周 qw+ 拉 米 夫 定 100mg qd 48w 血 清 0%-20% 60%-70% 60%-73% 51% 90% 88% 93% 63% 87%% HBV DNA* 消 失 ALT 10%-29% 60%-70% 60%-79% 72% 78% 74% 76% 38% 49% 复 常 组 织 33% na 60%-66% 64% 70% 67% 72% 48% 38% 学 改 善 持 续 10%-20% <10% ~5% 3% na na ~20% ~20% 应 答 na= 不 可 用 * 在 普 通 IFN-α 研 究 和 一 些 拉 米 夫 定 研 究 中 杂 交 或 支 链 DNA 测 定 ( 检 测 下 限 20, , 000 IU/mL 或 5-6 log copies/ml), 在 其 他 研 究 PCR 测 定 ( 检 测 下 限 约 50IU/mL 或 250 copies/ml) 治 疗 后 第 72 周 活 组 织 检 查 来 自 多 种 研 究 的 安 慰 普 通 的 IFN- α 500 万 U 拉 米 夫 定 100mg 阿 德 福 韦 10mg 恩 替 卡 韦 0.5mg 剂 / 对 qd 或 qd qd qd 48 照 组 1000 万 周 U tiw 周 周 6-12 月 IFN-α 治 疗 患 者 的 应 答 的 持 久 性 和 长 期 后 果 有 报 道 IFN-α 诱 导 的 HBeAg 清 除 在 4 到 8 年 的 随 访 期 后 80% 至 90% 的 患 者 是 持 久 的 74,78-80, 但 是, 用 PCR 测 定 大 多 数 患 者 HBV DNA 仍 可 在 血 清 中 检 测 到 在 欧 洲 和 美 国 的 研 究 报 告 说,HBsAg 延 迟 清 除 发 生 在 12% 至 65% 的 5 74,78-80, 年 内 的 HBeAg 消 失 的 患 者 中, 但 HBsAg 延 迟 清 除 在 中 国 患 者 的 研 究 中 没 有 观 察 到 只 有 一 项 报 告 比 较 了 治 疗 患 者 和 对 照 的 后 果 台 湾 一 项 参 加 IFN-α 治 疗 的 对 照 试 验 的 101 例 男 性 患 者 的 8 年 随 访 发 现, 接 受 治 疗 的 患 者 HCC 的 发 病 率 低 (1.5% 比 12%,P =0.04) 和 较 高 的 存 活 率 (98% 比 57%,P =0.02) 79 可 是,IFN-α 的 长 期 临 床 益 处 在 另 一 项 亚 洲 研 究 中 未 观 察 到 153 且 欧 洲 或 北 美 患 者 HCC 发 生 率 并 不 减 少 78,80 研 究 对 比 应 答 和 无 应 答 的 结 果 发 现, 清 除 HBeAg 的 患 者 在 具 有 较 好 的 总 生 存 率 和 从 肝 脏 失 代 偿 的 生 存 率 ; 在 肝 硬 化 患 者 益 处 最 明 显 74,78,80,154 与 HBeAg 阳 性 患 者 相 反,HBeAg 阴 性 的 患 者 停 止 IFN-α 治 疗 后 复 发 频 繁, 持 续 应 答 率 只 有

16 15% 到 30% 在 长 期 的 应 答 者 中, 随 访 5 年 后 大 约 20% 清 除 HBsAg, 且 进 展 为 肝 硬 化 HCC 90, 和 肝 脏 相 关 死 亡 的 风 险 下 降 给 药 方 案 IFN-α 皮 下 注 射 给 药 推 荐 的 成 人 剂 量 为 500 万 U 每 日 或 1000 万 U 每 周 三 次, 对 于 儿 童 为 600 万 U/m 2 每 周 三 次 最 大 1000 万 U 推 荐 的 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 治 疗 疗 程 是 16 至 24 周 目 前 的 数 据 表 明,HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 至 少 应 治 疗 12 个 月, 且 一 项 研 究 表 明,24 个 月 的 治 疗 可 能 会 提 高 持 续 应 答 率 145 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α(pegifnpegifn-α) pegifn-α 具 有 给 药 方 便 和 更 持 久 地 抑 制 病 毒 的 优 点 临 床 试 验 表 明,pegIFN-α 疗 效 类 似 或 略 高 于 普 通 IFN-α 在 不 同 种 类 患 者 的 疗 效 1.HBeAg 阳 性 慢 性 肝 炎 ( 表 8) 在 一 项 II 期 临 床 试 验, 155 相 比 接 受 普 通 IFN-α 的 患 者, 很 高 比 例 接 受 pegifn-α 的 患 者 发 生 HBeAg 血 清 转 换 在 随 后 的 III 期 临 床 试 验,814 例 随 机 接 受 pegifn-α2a 180mcg 每 周 pegifn-α2a 180mcg 每 周 + 拉 米 夫 定 100 毫 克 每 天 或 拉 米 夫 定 100mg 每 天 共 48 周 56 在 治 疗 结 束 时, 病 毒 抑 制 在 联 合 治 疗 组 最 显 著 尽 管 病 毒 抑 制 程 度 不 同, 治 疗 结 束 后 3 组 HBeAg 血 清 转 换 相 似 : 分 别 为 27%,24% 和 20%, 但 在 治 疗 结 束 后 24 周 评 估 应 答 时 接 受 pegifn-α2a 的 2 组 显 著 更 高 : 分 别 为 32%,27% 和 19% 这 些 数 据 表 明, 在 诱 导 持 续 HBeAg 血 清 转 换 上 pegifn-α2a 单 一 治 疗 优 于 拉 米 夫 定 单 一 治 疗, 并 可 与 pegifn-α2a 和 拉 米 夫 定 联 合 治 疗 相 比 在 应 用 pegifn-α2b 的 两 个 试 验 中 也 有 类 似 的 结 果 治 疗 终 止 后 24 个 周, 一 项 研 究 报 告 接 受 pegifn-α2b 加 或 不 加 拉 米 夫 定 患 者 HBeAg 血 清 转 换 率 相 同 (29%), 55 而 另 一 项 研 究 报 告 接 受 pegifn-α2b 和 拉 米 夫 定 联 合 治 疗 比 只 接 受 拉 米 夫 定 患 者 的 HBeAg 血 清 转 换 率 显 著 升 高,36% 比 14% HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 ( 表 9) 在 唯 一 发 表 的 HBeAg 阴 性 患 者 的 pegifn-α 报 告 中, 552 例 患 者 随 机 接 受 48 周 的 pegifn-α2a 180mcg 每 周 pegifn-α2a 180mcg 每 周 + 拉 米 夫 定 100mg 每 天 联 合, 或 拉 米 夫 定 100mg 每 天 157 病 毒 抑 制 在 联 合 治 疗 组 最 显 著 然 而, 持 续 应 答 ( 第 72 周 时 HBV DNA 用 PCR 检 测 不 到 和 ALT 正 常 化 ) 在 单 独 接 受 pegifn-α2a 或 联 合 拉 米 夫 定 2 组 间 可 以 相 比, 优 于 拉 米 夫 定 单 一 治 疗 组 : 分 别 是 15%,16%,6% 给 药 方 案 pegifn-α2a 是 美 国 唯 一 批 准 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 聚 乙 二 醇 干 扰 素 推 荐 剂 量 为 180mcg 每 周 共 48 周 然 而, 鉴 于 在 II 期 临 床 试 验 中 90 和 180mcg 剂 量 应 答 率 相 似, 且 在 II 期 和 III 期 临 床 试 验 中 24 和 48 周 应 答 率 具 可 比 性, 56,155 可 能 低 剂 量 和 / 或 短 疗 程 可 以 满 足 HBeAg 阳 性 患 者 是 否 更 长 的 治 疗 疗 程 (>48 周 ) 在 HBeAg 阴 性 患 者 会 导 致 更 高 持 续 应 答 率 仍 有 待 确 定 普 通 和 pegifn-α 应 答 的 预 测 因 子 在 HBeAg 阳 性 患 者 中, 对 普 通 和 pegifn-α 的 HBeAg 血 清 转 换 最 强 的 预 测 因 子 是 治 疗 前 ALT 水 平 其 他 因 素 包 括 高 组 织 学 活 动 指 数 低 HBV DNA 水 平, 最 近 一 些 研 究 表 明,HBV 基 因 型 A 和 B 感 染 者 比 基 因 型 C 和 D 者 应 答 好 55,132,133 HBeAg 阴 性 患 者 持 续 应 答 预 测 因 子 不 一 致 不 良 事 件 普 通 的 IFN-α 和 pegifn-α 有 类 似 的 副 作 用 最 严 重 的 副 作 用 是 初 期 流 感 样 病 : 发 热 寒 战 头 痛 不 适 及 肌 肉 疼 痛 其 他 常 见 的 副 作 用 包 括 疲 倦 食 欲 减 退 体 重 减 轻 和 轻 度 脱 发 IFN-α 有 骨 髓 抑 制 作 用, 但 严 重 的 中 性 粒 细 胞 减 少 (<1000/mm 3 ) 或 血 小 板 减 少 (<50,000/mm 3 ) 少 见, 除 了 治 疗 前 有 细 胞 计 数 减 少 的 患 者 IFN-α 治 疗 在 30% 到 40% 的 患 者 伴 随 ALT 发 作 肝 炎 发 作 被 认 为 是 良 好 应 答 的 指 标, 但 会 导 致 肝 脏 失 代 偿, 特 别 是 在 隐 性 肝 硬 化 患 者 IFN-α 最 麻 烦 副 作 用 是 情 绪 不 稳 定 : 焦 虑 易 怒 抑 郁 甚 至 自 杀 的 倾 向 有 报 道 IFN-α 诱 导 多 种 抗 体 的 生 成 在 大 多 数 情 况 下, 这 不 伴 随 临 床 疾 病 然 而, 需 要 治 疗 的 甲 亢 和 甲 低 都 有 报 道 罕 见, 视 网 膜 的 变 化, 甚 至 视 力 受 损 的 报 道

17 拉 米 夫 定 (Epivir-HBV Epivir-HBV,3TC 3TC) 拉 米 夫 定 是 2-3 双 脱 氧 -3 - 硫 代 胞 嘧 啶 左 旋 异 构 体 有 活 性 的 三 磷 酸 盐 (3TC-TP) 编 入 增 长 的 DNA 链 导 致 链 过 早 终 止 从 而 抑 制 HBV DNA 的 合 成 在 不 同 种 类 患 者 的 疗 效 拉 米 夫 定 单 一 治 疗 有 效 抑 制 HBV 复 制 以 及 改 善 肝 脏 疾 病 经 过 1 年 疗 程 的 拉 米 夫 定 治 疗 HBeAg 血 清 转 换 与 16 周 疗 程 的 普 通 IFN-α 类 似, 但 低 于 1 年 疗 程 的 pegifn-α 1.HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 如 下 ( 表 8): a.alt 持 续 或 间 歇 性 升 高 三 个 共 涉 及 731 例 接 受 拉 米 夫 定 1 年 的 初 治 患 者 的 临 床 研 究 报 道 HBeAg 血 清 转 换 发 生 在 16% 至 18% 的 患 者, 相 比 未 治 疗 对 照 为 4% 至 6% 组 织 学 改 善 定 义 为 炎 症 坏 死 计 分 减 少 2 点, 在 49% 至 56% 治 疗 患 者 中 观 察 到, 对 照 23% 至 25% 5 年 持 续 治 疗 后 随 治 疗 疗 程 HBeAg 血 清 转 换 率 增 加 到 50% b.alt 正 常 在 治 疗 前 ALT 水 平 低 于 2 倍 正 常 的 患 者,HBeAg 血 清 转 换 率 治 疗 1 年 后 小 于 10%, 3 年 后 小 于 19% 165,166 c. 亚 洲 患 者 亚 洲 人 对 拉 米 夫 定 的 应 答 与 白 种 人 患 者 相 似 166 d. 儿 童 在 一 项 52 周 儿 童 随 机 对 照 试 验 中 HBeAg 血 清 转 换 在 拉 米 夫 定 治 疗 儿 童 是 22%, 安 慰 剂 对 照 组 是 13%(P=0.06) 167 连 续 治 疗 2 年 后 HBeAg 血 清 转 换 增 加 至 34% 耐 拉 米 夫 定 HBV 变 异 在 治 疗 1 2 和 3 年 后 分 别 检 测 到 19% 49% 和 64% 的 患 者 168 这 些 数 据 表 明, 拉 米 夫 定 在 儿 童 是 安 全 和 有 效 的, 但 因 为 出 现 耐 药 变 异 的 风 险, 利 益 必 须 仔 细 权 衡 2.HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 ( 表 9) 拉 米 夫 定 已 被 证 明 有 利 于 HBeAg 阴 性 的 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 一 些 研 究 报 告 治 疗 1 年 后 60% 到 70% 的 患 者 血 清 HBV DNA 被 抑 制 到 用 PCR 测 定 检 测 不 到 的 水 平 171,172,174,175 然 而, 绝 大 多 数 ( 90%) 的 患 者 当 治 疗 结 束 时 复 发 170 延 长 疗 程 由 于 耐 拉 米 夫 定 变 异 的 出 现 导 致 应 答 率 逐 步 降 低 在 一 项 对 201 例 患 者 研 究 中, 病 毒 学 缓 解 ( 用 PCR 测 定 测 不 到 HBV DNA) 从 12 个 月 73% 下 降 至 48 个 月 34%, 而 生 化 学 缓 解 从 84% 下 降 到 36% IFN-α 治 疗 无 应 答 者 在 一 项 IFN-α 无 应 答 者 的 多 中 心 试 验 中 发 现, 单 用 拉 米 夫 定 (18%) 拉 米 夫 定 联 合 IFN-α (12%) 或 安 慰 剂 (13%) 患 者 有 类 似 的 HBeAg 血 清 转 换 率, 说 明 拉 米 夫 定 对 IFN-α 无 应 答 者 的 应 答 与 初 治 患 者 相 似, 与 拉 米 夫 定 单 一 治 疗 相 比 IFN-α 联 合 拉 米 夫 定 并 没 有 带 来 任 何 额 外 的 好 处 桥 接 纤 维 化 和 代 偿 性 肝 硬 化 在 一 项 双 盲 随 机 安 慰 剂 对 照 试 验,651 例 HBeAg 阳 性 或 HBV DNA>10 5 IU/mL(>700, 000 个 基 因 当 量 /ml), 和 肝 脏 活 检 为 桥 接 纤 维 化 或 肝 硬 化 的 亚 洲 患 者, 接 受 拉 米 夫 定 和 安 慰 剂 之 间 观 察 到 统 计 学 显 著 性 差 异 在 整 个 疾 病 进 程 中 ( 增 加 Child-Turcotte-Pugh 评 分 肝 脏 失 代 偿 或 HCC)(7.8% 比 17.7%,P =0.001), 及 HCC 的 发 展 (3.9% 比 7.4%,P=0.047) 81 观 察 到 临 床 益 处 主 要 在 51% 没 有 突 破 感 染 的 患 者 中 这 些 数 据 表 明, 有 持 续 病 毒 抑 制 的 先 前 纤 维 化 患 者, 抗 病 毒 治 疗 可 以 改 善 的 临 床 后 果 5. 失 代 偿 期 肝 硬 化 在 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 拉 米 夫 定 的 研 究 显 示, 拉 米 夫 定 治 疗 耐 受 性 好, 能 稳 定 或 改 善 与 肝 硬 化 失 代 偿 患 者 肝 脏 功 能, 从 而 避 免 或 延 缓 肝 移 植 的 需 要 然 而, 这 些 研 究 显 示, 临 床 受 益 需 要 3-6 个 月,HCC 甚 至 可 发 生 在 临 床 改 善 的 患 者 因 此, 立 刻 开 始 治 疗 及 持 续 HCC 监 测 是 必 要 的 应 答 持 久 性 一 项 在 非 亚 洲 国 家 的 随 访 研 究 发 现 中 位 数 随 访 37 个 月 ( 范 围,5-46 个 月 ) 后 30/39 例 (77%)HBeAg 血 清 转 换 患 者 持 续 应 答, 且 8 例 (20%) 患 者 HBsAg 血 清 转 换 182 来

18 自 亚 洲 的 研 究 报 告 持 久 率 较 低 (50%-60%), 这 可 能 部 分 和 治 疗 疗 程 短 有 关 ( 平 均 8-9 个 月 ) 183,184 发 现 有 几 个 因 素 是 与 拉 米 夫 定 诱 导 的 HBeAg 血 清 转 换 的 持 久 性 增 加 有 关, 包 括 长 疗 程 的 巩 固 治 疗 定 义 为 HBeAg 血 清 转 换 后 治 疗 疗 程 超 越 时 间 年 轻 化 治 疗 停 止 时 低 HBV DNA 水 平 基 因 型 B 比 C 虽 然 没 有 好 的 直 接 对 比 的 数 据, 似 乎 拉 米 夫 定 诱 导 HBeAg 血 清 转 换 的 持 久 性 比 IFN-α 低 188 在 HBeAg 阴 性 患 者 中, 拉 米 夫 定 治 疗 1 年 后 病 毒 抑 制 的 持 久 性 低 于 10% 一 项 小 规 模 研 究 报 告 在 完 成 2 年 治 疗 且 在 第 二 年 HBV DNA 用 PCR 测 定 持 续 测 不 到 的 患 者 病 毒 学 应 答 的 持 久 性 改 善 到 50% 189 拉 米 夫 定 耐 药 性 出 现 耐 拉 米 夫 定 变 异 是 拉 米 夫 定 治 疗 主 要 的 担 心 最 常 见 的 变 异 涉 及 HBV DNA 多 聚 酶 中 酪 氨 酸 - 蛋 氨 酸 - 天 门 冬 氨 酸 - 天 门 冬 氨 酸 (YMDD) 基 序 中 的 蛋 氨 酸 替 代 为 缬 氨 酸 或 异 亮 氨 酸 rtm204v/i 190, 191 这 个 变 异 常 伴 随 一 个 上 游 地 区 亮 氨 酸 替 代 为 蛋 氨 酸 (rtl180m) 拉 米 夫 定 治 疗 一 年 后 基 因 型 耐 药 可 以 在 14% 至 32% 被 检 出 , 且 在 治 疗 5 年 后 随 治 疗 疗 程 上 升 到 60% 到 70% 163,164 拉 米 夫 定 耐 药 率 的 升 高 相 关 的 因 素 包 括 长 期 持 续 治 疗 高 治 疗 前 血 清 HBV DNA 水 平 以 及 初 始 治 疗 后 残 留 病 毒 的 高 水 平 164,192 一 项 研 究 报 告 拉 米 夫 定 耐 药 率 与 HBV DNA 水 平 较 低 者 相 比 治 疗 六 个 月 后 血 清 HBV DNA 水 平 超 过 200 IU/mL (1, 000 copies/ml) 的 患 者 显 著 升 高 (63% 比 13%) 192 耐 拉 米 夫 定 变 异 患 者 的 临 床 过 程 是 可 变 的 体 外 研 究 表 明 rtm204v/i 变 异 降 低 HBV 复 制 适 应 性 但 持 续 治 疗 时 出 现 的 代 偿 变 异 可 以 恢 复 复 制 适 应 性 127,193 病 毒 学 突 破 通 常 跟 随 在 生 化 突 破 后 ( 在 初 期 正 常 化 后 ALT 升 高 ), 且 某 些 患 者 可 能 伴 随 肝 脏 疾 病 急 性 加 重, 罕 见 肝 功 能 失 代 偿 和 死 亡 与 出 现 拉 米 夫 定 耐 药 性 相 关 的 肝 炎 加 重 也 有 报 道 与 HBeAg 血 清 转 换 相 关, 可 能 通 过 免 疫 介 导 机 制 194 肝 炎 发 作 也 可 发 生 在 治 疗 停 止 后, 是 由 于 野 生 型 病 毒 的 迅 速 生 长, 但 亚 洲 的 两 项 研 究 发 现 肝 炎 发 作 和 肝 脏 失 代 偿 的 发 生 与 停 止 或 持 续 拉 米 夫 定 治 疗 的 拉 米 夫 定 突 破 患 者 相 似 197,198 拉 米 夫 定 治 疗 患 者 的 长 期 后 果 对 持 续 接 受 拉 米 夫 定 治 疗 患 者 的 随 访 表 明 由 于 出 现 耐 药 变 异 维 持 病 毒 学 和 生 化 学 应 答 率 随 着 时 间 的 推 移 降 低 164,175,176 维 持 病 毒 抑 制 的 患 者, 炎 症 及 坏 死 程 度 降 低 且 纤 维 化 评 分 减 少 以 及 观 察 到 肝 硬 化 复 原 199 然 而, 在 突 破 感 染 的 患 者 中 无 组 织 学 益 处 几 项 研 究 报 告 维 持 病 毒 抑 制 的 患 者 的 肝 脏 失 代 偿 率 及 肝 脏 相 关 死 亡 率 较 低 176,200 给 药 方 案 推 荐 肾 功 能 正 常 ( 肌 酐 清 除 率 <50 ml/min) 且 无 HIV 同 时 感 染 成 人 的 拉 米 夫 定 剂 量 是 100mg 口 服 每 日 推 荐 的 儿 童 剂 量 为 3 mg/kg/d 最 大 剂 量 100mg/d 肾 功 能 不 全 患 者 有 必 要 减 少 剂 量 ( 表 10a) 表 10. 根 据 肌 酐 清 除 率 成 人 核 苷 类 似 物 剂 量 的 调 整 肌 酐 清 除 率 (ml/min) 推 荐 的 剂 量 a. 拉 米 夫 定 mg qd 首 剂 100 mg, 然 后 50 mg qd 首 剂 35 mg, 然 后 25 mg qd 5-14 首 剂 35 mg, 然 后 15 mg qd <5 首 剂 35 mg, 然 后 10 mg qd b. 阿 德 福 韦 mg 每 天 mg 隔 天 mg 每 3 天 血 液 透 析 患 者 透 析 后 10 mg 每 周 c. 恩 替 卡 韦 NA 初 治 拉 米 夫 定 无 效 / 耐

19 mg qd 1 mg qd mg qd or 0.5 mg q48h 0.5 mg qd or 1 mg 药 q48h mg qd or 0.5 mg q72h 0.3 mg qd or 1 mg * <10 或 血 液 透 析 或 不 卧 床 持 续 性 腹 膜 透 析 d. 替 比 夫 定 50 q72h 0.05 mg qd or 0.5 mg q7d 0.1 mg qd or 1 mg 600 mg 每 日 1 次 mg 每 48 小 时 1 次 <30( 不 需 要 透 析 ) 600 mg 每 72 小 时 1 次 终 末 期 肾 病 600 mg 每 96 小 时 1 次 * e. 替 诺 福 韦 mg q24h mg q48h mg q72-96h <10 透 析 <10 不 透 析 300 mg 每 周 1 次 或 在 约 12 个 小 时 的 透 析 后 没 有 任 何 建 议 * 血 液 透 析 后 给 药 q7d HBeAg 阳 性 患 者 治 疗 终 点 是 HBeAg 血 清 转 换 治 疗 期 间 肝 脏 生 化 应 每 3 个 月, 且 HBV DNA 水 平 每 3-6 个 月 进 行 监 测,HBeAg 和 抗 -HBe 在 治 疗 1 年 结 束 后 测 定 和 此 后 每 3-6 个 月 测 定 在 证 实 HBeAg 血 清 学 转 换 (HBeAg 消 失 且 抗 -HBe 间 隔 1-3 个 月 2 次 检 测 ) 且 出 现 抗 -HBe 后 完 成 至 少 6 个 月 的 巩 固 治 疗 的 患 者 治 疗 可 以 停 止 停 止 治 疗 后 应 答 的 持 久 性 预 计 为 70% 至 90% 病 毒 复 发 和 肝 炎 加 重 可 能 发 生 于 拉 米 夫 定 治 疗 停 止 后, 201 包 括 HBeAg 血 清 转 换 的 患 者, 可 能 会 延 迟 到 停 止 治 疗 后 1 年 因 此, 所 有 患 者 在 治 疗 停 止 后 应 密 切 监 测 ( 首 6 个 月 每 1-3 个 月, 以 后 每 3-6 个 月 ) 没 有 产 生 耐 药 性 的 患 者 重 新 拉 米 夫 定 治 疗 通 常 是 有 效 的 另 外, 可 以 考 虑 低 药 物 耐 药 风 险 的 较 新 的 疗 法 未 达 到 HBeAg 血 清 转 换 的 患 者 和 没 有 突 破 感 染 的 证 据 继 续 治 疗 时 可 能 发 生 HBeAg 血 清 转 换 的 患 者 可 继 续 治 疗 然 而, 继 续 治 疗 益 处 必 须 权 衡 耐 药 变 异 的 风 险 随 着 低 药 物 耐 药 性 的 新 疗 法 的 可 用, 可 以 考 虑 改 变 治 疗 方 法, 尤 其 是 接 受 拉 米 夫 定 超 过 2 年 的 患 者 突 破 感 染 的 患 者, 可 能 时 应 测 定 耐 拉 米 夫 定 变 异 绝 大 多 数 被 证 实 耐 拉 米 夫 定 的 患 者 应 该 用 有 效 抗 耐 拉 米 夫 定 HBV 变 异 的 抗 病 毒 药 物 接 受 挽 救 治 疗 少 数 患 者 可 考 虑 停 止 治 疗, 特 别 是 在 开 始 治 疗 前 如 果 ALT 正 常, 或 者 如 果 活 检 显 示 轻 度 炎 症 及 没 有 或 很 少 纤 维 化 197,198 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 终 点 是 未 知 的 治 疗 后 复 发 甚 至 可 能 发 生 于 血 清 HBV DNA 用 PCR 测 定 持 续 检 测 不 到 的 患 者 由 于 需 要 长 期 持 续 的 治 疗, 拉 米 夫 定 并 不 是 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 最 佳 的 一 线 治 疗 应 答 的 预 测 治 疗 前 血 清 ALT 是 HBeAg 阳 性 患 者 应 答 的 最 强 的 预 测 因 子 混 合 4 项 共 406 例 接 受 1 年 拉 米 夫 定 患 者 的 研 究 数 据 发 现 在 ALT 水 平 正 常 正 常 的 1-2 倍 2-5 倍 正 常, 和 >5 倍 正 常 的 患 者 HBeAg 血 清 转 换 分 别 为 2% 9% 21% 和 47%;196 例 安 慰 剂 组 患 者 相 应 的 血 清 转 换 率 分 别 为 0% 5% 11% 和 14% 166 不 良 事 件 一 般 来 说, 拉 米 夫 定 的 耐 受 性 很 好 有 报 道 在 接 受 拉 米 夫 定 的 患 者 中 有 不 同 的 不

20 良 事 件 包 括 轻 度 (2 到 3 倍 ) 的 ALT 水 平 的 升 高, 但 这 些 事 件 在 对 照 组 中 发 生 频 率 相 同 阿 德 福 韦 二 匹 伏 酯 (bis-pom PMEA,Hepsera) 阿 德 福 韦 二 匹 伏 酯 是 一 种 口 服 阿 德 福 韦 生 物 可 利 用 前 体 药 物, 一 磷 酸 腺 苷 的 核 苷 酸 类 似 物 它 可 以 抑 制 逆 转 录 酶 和 DNA 聚 合 酶 活 性, 并 编 入 HBV DNA 造 成 链 终 止 在 体 外 和 临 床 研 究 表 明 阿 德 福 韦 能 有 效 抑 制 野 生 型 以 及 耐 拉 米 夫 定 HBV 在 不 同 种 类 患 者 的 疗 效 1.HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 ( 表 8) 在 一 项 III 期 临 床 试 验,515 例 患 者 随 机 接 受 10 或 30mg 阿 德 福 韦 或 安 慰 剂 48 周 观 察 到 安 慰 剂 组 织 学 应 答 25% 相 比 接 受 阿 德 福 韦 10mg 和 30mg 分 别 为 53% 和 59%(P<0.001, 阿 德 福 韦 10mg 或 30mg 比 安 慰 剂 ) 202 相 应 HBeAg 血 清 转 换 的 数 字 阿 德 福 韦 10mg 和 30mg 组 是 12% 和 14% 相 比 安 慰 剂 组 为 6%,( 分 别 为 P=0.049 和 P=0.011) 血 清 HBV DNA 水 平 平 均 下 降 了 和 4.8 log10 copies/ml, 观 察 到 ALT 水 平 正 常 化 分 别 在 接 受 安 慰 剂 阿 德 福 韦 10mg 和 30mg 患 者 中 为 16% 48% 和 55%(P<0.001 安 慰 剂 比 任 意 一 个 阿 德 福 韦 剂 量 ) 三 组 副 作 用 相 似, 但 在 阿 德 福 韦 30mg 剂 量 组 8% 的 患 者 有 中 毒 性 肾 损 害 ( 定 义 为 血 清 肌 酐 连 续 两 次 升 高 0.5 mg/dl 在 基 线 值 以 上 ) 这 些 数 据 表 明, 阿 德 福 韦 治 疗 1 年 对 HBeAg 阳 性 慢 性 肝 炎 患 者 是 有 益 的,10mg 的 剂 量 是 风 险 和 收 益 一 个 好 的 断 点 5 年 治 疗 后 累 积 HBeAg 血 清 转 换 估 计 为 48% HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 ( 表 9) 在 一 项 III 期 临 床 试 验,184 例 患 者 以 2:1 的 比 例 随 机 接 受 阿 德 福 韦 10 毫 克 或 安 慰 剂 在 第 48 周 治 疗 组 比 安 慰 剂 组 有 显 著 较 高 的 应 答 率 如 下 : 组 织 学 应 答,64% 比 33%(P<0.001);ALT 正 常 化,72% 比 29%(P<0.001); 和 用 PCR 测 定 血 清 HBV DNA 无 法 检 测 到,51% 比 0%(P<0.001) 204 在 第 2 年 期 间, 在 第 1 年 接 受 阿 德 福 韦 的 患 者 随 机 继 续 阿 德 福 韦 10mg 或 接 受 安 慰 剂 205 在 96 周, 继 续 接 受 阿 德 福 韦 组 血 清 HBV DNA 检 测 不 到 的 患 者 比 例 增 加 至 71%, 停 止 治 疗 组 下 降 至 8% 完 成 5 年 持 续 阿 德 福 韦 治 疗 的 70 例 患 者 数 据 显 示 血 清 HBV DNA 检 测 不 到 为 53% 和 ALT 正 常 为 59% 儿 童 儿 童 的 阿 德 福 韦 临 床 试 验 正 在 进 行 中 4. 失 代 偿 期 肝 硬 化 阿 德 福 韦 用 作 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 的 一 级 治 疗 尚 未 被 评 估 5. 耐 拉 米 夫 定 的 乙 型 肝 炎 a. 失 代 偿 肝 硬 化 和 肝 移 植 受 者 在 一 项 涉 及 128 例 失 代 偿 肝 硬 化 和 196 例 肝 脏 移 植 手 术 后 复 发 性 乙 型 肝 炎 的 酌 情 使 用 的 研 究 中, 加 用 阿 德 福 韦 和 在 整 个 治 疗 过 程 持 续 被 抑 制 的 血 清 HBV DNA 水 平 减 少 3-4 log10 相 关 207 在 完 成 48 周 治 疗 的 患 者 中,81% 移 植 前 和 34% 移 植 后 患 者 用 PCR 测 定 检 测 不 到 HBV DNA, 分 别 有 76% 和 49%ALT 正 常 化 90% 以 上 的 移 植 前 患 者 Child-Turcotte-Pugh 评 分 改 善,1 年 生 存 率 移 植 前 为 84% 和 移 植 后 为 93% 对 226 例 移 植 前 患 者 的 随 访 数 据 表 明,96 周 治 疗 后 65% 患 者 保 持 病 毒 抑 制 伴 随 Child-Turcotte-Pugh 评 分 以 及 终 末 期 肝 病 模 型 (MELD) 评 分 改 善 208 b. 代 偿 的 肝 脏 疾 病 虽 然 一 项 在 代 偿 期 慢 性 乙 型 肝 炎 和 拉 米 夫 定 耐 药 患 者 的 初 步 研 究 发 现 拉 米 夫 定 联 合 阿 德 福 韦 与 接 受 阿 德 福 韦 单 一 治 疗 相 比 在 HBV DNA 抑 制 和 ALT 复 常 并 没 有 什 么 不 同, 209 在 阿 德 福 韦 单 一 治 疗 开 始 的 12 周 期 间 停 用 拉 米 夫 定 患 者 更 有 可 能 在 发 生 ALT 发 作 此 外, 最 近 的 数 据 显 示 有 拉 米 夫 定 耐 药 HBV 的 患 者 转 换 到 阿 德 福 韦 相 比 加 用 阿 德 福 韦 与 耐 阿 德 福 韦 高 风 险 相 关 c.hiv 和 HBV 同 时 感 染 当 加 入 现 有 的 包 括 拉 米 夫 定 150mg bid 的 HIV 治 疗 方 案 时 阿 德 福 韦 也 被 证 明 对 降 低 HIV 和 HBV 同 时 感 染 和 耐 拉 米 夫 定 HBV 患 者 的 血 清 HBV DNA 有 效 212 阿 德 福 韦 治 疗 患 者 的 应 答 持 久 性 和 长 期 后 果 对 45 例 治 疗 终 止 后 随 访 中 位 数 为 150 周 ( 范 围 ) 的 患 者 验 查 HBeAg 血 清 转 换 持 久 性 HBeAg 血 清 转 换 保 持 在 41 例 (91%) 患 者 似 乎 阿 德 福 韦 相 关 HBeAg 血 清 转 换 的 高 持 久 性 率 可 能 和 长 治 疗 疗 程 有 关, 更 重 要 的 是 HBeAg

21 血 清 转 换 后 长 的 治 疗 疗 程 持 续 HBeAg 血 清 转 换 患 者 与 HBeAg 血 清 回 复 者 相 比 巩 固 治 疗 的 中 位 数 疗 程 更 长 :41 比 22 周 (P=0.03) 213 在 HBeAg 阴 性 患 者 中, 治 疗 1 年 后 停 用 阿 德 福 韦 的 患 者 持 续 病 毒 抑 制 只 有 8% 205 绝 大 多 数 患 者 持 续 治 疗 5 年 保 持 应 答, 但 第 1 年 后 应 答 增 加 很 少 持 续 治 疗 4-5 年 后,5% 患 者 观 察 到 HBsAg 消 失 206 此 外, 长 期 的 治 疗 与 纤 维 化 评 分 下 降 相 关 然 而,3% 的 患 者 进 展 为 HCC 提 示 长 期 抗 病 毒 治 疗 并 不 能 完 全 阻 止 HCC 一 项 初 步 报 告 显 示 33 例 接 受 4 5 年 阿 德 福 韦, 且 治 疗 后 随 访 达 5 年 的 患 者 最 初 都 有 病 毒 学 复 发 ( 重 新 检 测 到 血 清 HBV DNA), 但 18 例 (55%) 患 者 后 来 有 持 续 生 化 学 / 病 毒 学 缓 解, 且 其 中 9 例 HBsAg 消 失 214 阿 德 福 韦 耐 药 性 相 比 拉 米 夫 定, 阿 德 福 韦 酯 治 疗 期 间 耐 药 性 发 生 速 度 较 慢, 在 加 入 III 期 临 床 试 验 的 患 者 中 治 疗 1 年 后 没 有 发 现 耐 阿 德 福 韦 变 异 215 然 而, 导 致 阿 德 福 韦 耐 药 性 的 新 的 变 异 ( 天 门 冬 氨 酸 置 换 为 苏 氨 酸 N236T 和 丙 氨 酸 置 换 为 缬 氨 酸 或 苏 氨 酸 A181V/T) 已 被 描 述 216,217 来 自 5 项 研 究 总 体 数 据 包 括 3 项 于 耐 拉 米 夫 定 HBV 患 者 应 用 拉 米 夫 定 联 合 阿 德 福 韦 的 研 究 估 计, 经 过 192 周 阿 德 福 韦 耐 药 性 累 积 率 为 15% 218 HBeAg 阴 性 患 者 III 期 临 床 试 验 发 现 阿 德 福 韦 累 积 基 因 型 耐 药 率 在 和 5 年 分 别 为 0 3% 11% 18% 和 29% 206 III 期 临 床 试 验 中 HBeAg 阳 性 患 者 阿 德 福 韦 累 积 基 因 型 耐 药 率 估 计 治 疗 5 年 后 为 20% 203 最 近 的 研 究 使 用 更 灵 敏 的 方 法 已 报 告 治 疗 1 年 后 检 测 到 耐 阿 德 福 韦 变 异, 治 疗 2 年 后 基 因 型 耐 药 率 超 过 20% 128 在 这 些 研 究 中, 阿 德 福 韦 耐 药 性 主 要 发 现 于 先 前 拉 米 夫 定 耐 药 转 换 为 阿 德 福 韦 单 一 治 疗 的 患 者 体 外 研 究 表 明, 耐 阿 德 福 韦 变 异 敏 感 性 只 下 降 3-15 倍 216,217 不 过, 临 床 研 究 发 现 病 毒 反 弹 肝 炎 发 作 甚 至 肝 脏 失 代 偿 可 以 发 生 220 已 确 定 的 阿 德 福 韦 耐 药 性 危 险 因 素 包 括 欠 佳 的 病 毒 抑 制 和 序 贯 的 单 一 治 疗 128,219 拉 米 夫 定 后 阿 德 福 韦 序 贯 治 疗 也 已 报 告 出 现 双 耐 药 HBV 变 异 220 在 体 外 和 临 床 研 究 表 明, 耐 阿 德 福 韦 HBV 变 异 对 拉 米 夫 定 和 恩 替 卡 韦 敏 感 217 然 而, 已 报 道 先 前 拉 米 夫 定 耐 药 转 换 为 阿 德 福 韦 单 一 治 疗 后 出 现 阿 德 福 韦 耐 药 的 患 者, 再 引 入 拉 米 夫 定 很 快 又 出 现 耐 拉 米 夫 定 变 异 220 有 从 阿 德 福 韦 转 换 为 替 诺 福 韦 导 致 血 清 HBV DNA 水 平 下 降 的 无 对 照 病 例 这 可 能 与 替 诺 福 韦 300mg 与 阿 德 福 韦 10mg 比 较 高 的 使 用 剂 量 有 关 但 是, 血 清 HBV DNA 仍 可 检 测 到 且 耐 阿 德 福 韦 变 异 在 转 换 为 替 诺 福 韦 单 一 治 疗 后 持 续, 表 明 这 两 种 药 物 交 叉 耐 药 221 相 比 之 下 联 合 拉 米 夫 定 或 恩 曲 他 滨 和 替 诺 福 韦 的 挽 救 治 疗 导 致 血 清 HBV DNA 达 检 测 不 到 的 水 平 221,222 一 项 病 例 系 列 报 道 两 例 耐 阿 德 福 韦 HBV 患 者 对 恩 替 卡 韦 应 答, 血 清 HBV DNA 下 降 到 检 测 不 到 的 水 平 128 给 药 方 案 推 荐 的 肾 功 能 正 常 成 人 的 阿 德 福 韦 剂 量 ( 肌 酐 清 除 率 50 ml/min) 是 10mg 口 服 每 日 肾 功 能 不 全 患 者 的 给 药 间 隔 应 延 长 ( 表 10b) 阿 德 福 韦 还 没 有 被 批 准 用 于 儿 童 10mg 剂 量 的 阿 德 福 韦 对 抑 制 HIV 复 制 无 效 对 于 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者, 对 那 些 已 经 确 认 HBeAg 血 清 转 换 并 完 成 至 少 6 个 月 的 巩 固 治 疗 者 治 疗 可 以 停 止 未 达 到 HBeAg 血 清 转 换 但 HBV DNA 水 平 仍 被 抑 制 的 患 者 治 疗 可 以 继 续 对 于 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者, 需 要 持 续 治 疗 ( 超 过 1 年 ) 来 维 持 应 答 205 在 完 成 4-5 年 治 疗 测 不 到 HBV DNA 的 患 者 是 否 可 以 停 止 治 疗 还 需 要 进 一 步 研 究 对 于 大 多 数 耐 拉 米 夫 定 变 异 的 患 者, 特 别 是 失 代 偿 期 肝 硬 化 或 移 植 后 复 发 性 乙 型 肝 炎 的 患 者, 长 期 治 疗 将 是 必 需 的 在 加 用 阿 德 福 韦 后 拉 米 夫 定 应 该 无 期 限 的 继 续 应 用 来 减 少 阿 德 福 韦 耐 药 风 险 大 约 30% 的 以 前 没 有 用 NA 治 疗 的 患 者 对 阿 德 福 韦 原 发 无 应 答, 定 义 为 治 疗 6 个 月 后 HBV DNA 下 降 <2 log 223 这 些 患 者 应 考 虑 更 改 治 疗 应 答 的 预 测 因 子 来 自 两 项 III 期 临 床 试 验 的 回 顾 性 分 析 的 数 据 表 明 接 受 阿 德 福 韦 组 血 清 HBV DNA 的 下 降 在 4 个 主 要 HBV 基 因 型 A-D 是 可 比 的 224 有 限 的 数 据 表 明 治 疗 前 高 ALT 的 HBeAg

22 阳 性 患 者 更 可 能 经 历 HBeAg 血 清 转 换 不 良 事 件 10mg 剂 量 阿 德 福 韦 耐 受 性 好, 在 III 期 临 床 试 验 与 安 慰 剂 有 类 似 副 作 用 在 3% 持 续 阿 德 福 韦 治 疗 4-5 年 后 的 代 偿 性 肝 脏 疾 病 患 者, 及 在 6% 的 等 待 移 植 患 者,47% 研 究 期 间 行 肝 移 植 和 21% 经 过 中 位 数 周 治 疗 的 移 植 后 患 者 有 中 毒 性 肾 损 害 的 报 道 206,208 是 否 后 三 组 患 者 较 高 的 中 毒 性 肾 损 害 率 与 同 时 使 用 肾 毒 性 药 物 失 代 偿 肝 硬 化 的 进 展 ( 肝 肾 综 合 征 ) 或 阿 德 福 韦 直 接 影 响 有 关 还 不 清 楚 不 管 怎 样, 易 患 肾 功 能 不 全 医 疗 条 件 的 患 者 及 阿 德 福 韦 使 用 1 年 以 上 的 所 有 患 者 每 3 个 月 的 监 测 血 清 肌 酐 是 必 需 的 先 前 存 在 肾 功 能 不 全 的 患 者 应 该 监 测 更 频 密 恩 替 卡 韦 (Baraclude) 恩 替 卡 韦,2 - 脱 氧 鸟 苷 碳 环 类 似 物, 在 3 个 不 同 的 步 骤 抑 制 HBV 复 制 :HBV DNA 多 聚 酶 的 启 动, 从 前 基 因 组 RNA 到 HBV DNA 负 链 的 逆 转 录, 以 及 正 链 HBV DNA 的 合 成 体 外 研 究 表 明 恩 替 卡 韦 比 拉 米 夫 定 和 阿 德 福 韦 更 有 效 的, 且 有 效 对 抗 耐 拉 米 夫 定 HBV 变 异, 尽 管 效 能 比 野 生 型 HBV 低 225 在 不 同 种 类 患 者 的 疗 效 1.HBeAg 阳 性 患 者 ( 表 8) 在 一 项 III 期 临 床 试 验 中,715 例 代 偿 性 肝 脏 疾 病 患 者 随 机 接 受 恩 替 卡 韦 0.5mg 或 拉 米 夫 定 100mg 每 日 48 周 时,, 恩 替 卡 韦 相 比 拉 米 夫 定 导 致 组 织 学 (72% 比 62%) 病 毒 学 [HBV DNA 用 PCR 检 测 不 到 ](67% 比 36%) 和 生 化 学 (68% 比 60%) 应 答 率 显 著 增 高 然 而,HBeAg 血 清 转 换 率 在 两 组 相 似 :21% 比 18% 226 在 已 经 抑 制 HBV DNA 但 HBeAg 仍 然 阳 性 的 患 者 中, 第 二 年 继 续 治 疗 导 致 HBeAg 血 清 转 换 在 恩 替 卡 韦 组 为 11% 和 拉 米 夫 定 组 12% 在 继 续 恩 替 卡 韦 和 拉 米 夫 定 治 疗 的 患 者 中 血 清 HBV DNA 用 PCR 检 测 不 到 分 别 为 74% 比 37%, 和 ALT 正 常 化 为 79% 比 68% 227 一 项 69 例 患 者 随 机 接 受 恩 替 卡 韦 0.5mg 或 阿 德 福 韦 10mg 的 小 型 试 验 表 明 恩 替 卡 韦 导 致 更 早 和 更 显 著 的 病 毒 抑 制 228 接 受 恩 替 卡 韦 和 阿 德 福 韦 的 患 者 在 第 12 周 血 清 HBV DNA 下 降 分 别 为 6.23 比 4.42 log10 copies/ml, 并 在 第 48 周 检 测 不 到 血 清 HBV DNA 为 58% 比 19% 2.HBeAg 阴 性 患 者 ( 表 9) 在 一 项 III 期 临 床 试 验 中,648 例 代 偿 性 肝 脏 疾 病 患 者 随 机 接 受 恩 替 卡 韦 0.5mg 或 拉 米 夫 定 100mg 每 日 48 周 时, 恩 替 卡 韦 相 比 拉 米 夫 定 导 致 组 织 学 (70% 比 61%) 病 毒 学 (90% 比 72%), 生 化 学 (78% 比 71%) 应 答 率 显 著 增 高 失 代 偿 期 肝 硬 化 / 肝 脏 移 植 后 复 发 性 乙 型 肝 炎 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 恩 替 卡 韦 的 安 全 性 和 有 效 性 研 究 正 在 进 行 中 4. 拉 米 夫 定 无 效 的 HBV 在 一 项 探 索 剂 量 的 II 期 临 床 试 验, 恩 替 卡 韦 被 证 明 有 效 抑 制 耐 拉 米 夫 定 HBV, 但 需 要 较 高 剂 量 1.0mg 230 在 随 后 的 研 究 中,286 例 HBeAg 阳 性 应 用 拉 米 夫 定 持 续 病 毒 血 症 的 患 者 随 机 接 受 受 恩 替 卡 韦 1.0 mg 或 拉 米 夫 定 100mg 每 日 48 周 时, 恩 替 卡 韦 相 比 拉 米 夫 定 导 致 组 织 学 (55% 比 28%) 病 毒 学 (21% 比 1%) 和 生 化 学 (75% 比 23%) 应 答 率 显 著 增 高 例 恩 替 卡 韦 治 疗 的 在 52 周 仍 然 HBeAg 阳 性 及 血 清 HBV DNA<0.7 MEq/mL ( 150,000 IU/mL) 患 者 继 续 治 疗 至 96 周 在 48 周 和 剂 量 结 束 之 间, 血 清 HBV DNA 检 测 不 到 患 者 的 比 例 从 21% 至 40% 和 ALT 正 常 化 从 65% 至 81%;HBeAg 血 清 转 换 达 10% 患 者 232 恩 替 卡 韦 耐 药 出 现 于 第 2 年 6 例 (7.8%) 患 者 这 些 数 据 表 明, 尽 管 继 续 治 疗 导 致 病 毒 抑 制 患 者 比 例 较 高, 恩 替 卡 韦 不 是 拉 米 夫 定 无 效 的 HBV 的 最 佳 治 疗 5. 耐 阿 德 福 韦 HBV 体 外 研 究 表 明 恩 替 卡 韦 有 效 抑 制 耐 阿 德 福 韦 HBV 变 异 217 有 一 项 病 例 报 道 耐 阿 德 福 韦 HBV 患 者 用 恩 替 卡 韦 有 效 128 应 答 的 持 久 性 在 48 周 时 血 清 HBeAg 消 失 和 血 清 HBV DNA<0.7 MEq/mL ( 150,000 IU/mL) 的 74 例 HBeAg 阳 性 患 者 停 止 治 疗 治 疗 后 24 周, 持 续 血 清 HBV DNA 抑 制 到 检 测 不 到 的 水 平 ALT 正 常 化 HBeAg 血 清 转 换 分 别 为 39% 79% 和 77% 227 巩 固 治 疗 不 包 含 在 Ⅲ 期 临 床 试 验 中

23 第 48 周 血 清 HBV DNA 被 抑 制 到 <0.7 MEq/mL ( 150,000 IU/mL) 且 停 止 治 疗 的 257 例 HBeAg 阴 性 患 者 中 只 有 7 例 (3%) 在 治 疗 后 24 周 血 清 HBV DNA 的 被 持 续 抑 制 到 检 测 不 到 的 水 平 233 恩 替 卡 韦 耐 药 性 病 毒 学 突 破 在 核 苷 初 治 的 患 者 是 罕 见 的, 在 HBeAg 阳 性 患 者 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 中 恩 替 卡 韦 治 疗 96 周 只 观 察 到 3.6% 的 患 者 227 对 拉 米 夫 定 和 恩 替 卡 韦 都 耐 药 变 异 只 在 2 例 (<1%) 患 者, 而 拉 米 夫 定 耐 药 变 异 只 在 3 例 患 者 被 发 现 234 初 步 数 据 表 明 长 达 5 年 的 治 疗 后 在 核 苷 初 治 患 者 恩 替 卡 韦 耐 药 率 保 持 在 1.2% 235 然 而, 在 拉 米 夫 定 无 效 患 者 的 III 期 临 床 试 验 治 疗 48 周 后 7% 的 患 者 检 测 到 病 毒 学 突 破 在 和 在 治 疗 96 周 后 为 16% 231,234 初 步 数 据 显 示 在 拉 米 夫 定 无 效 患 者 恩 替 卡 韦 治 疗 5 年 后, 恩 替 卡 韦 耐 药 性 增 加 到 51% 235 恩 替 卡 韦 耐 药 性 似 乎 通 过 2 个 机 制, 最 初 出 现 M204V/I 变 异 然 后 氨 基 酸 置 换 在 rtt184 rts202 或 rtm 体 外 研 究 显 示 在 或 250 位 点 变 异 本 身 对 恩 替 卡 韦 敏 感 性 有 轻 微 影 响, 但 当 存 在 三 者 之 一 且 M204V/I 变 异 时 恩 替 卡 韦 的 敏 感 性 下 降 倍, 以 及 当 存 在 2 个 或 更 多 耐 恩 替 卡 韦 变 异 且 M204V/I 变 异 时 >500 倍 当 患 者 改 用 恩 替 卡 韦 时 拉 米 夫 定 应 当 停 止 以 减 少 恩 替 卡 韦 耐 药 的 风 险 体 外 研 究 表 明 耐 恩 替 卡 韦 变 异 对 阿 德 福 韦 和 替 诺 福 韦 敏 感, 但 耐 恩 替 卡 韦 HBV 患 者 用 阿 德 福 韦 或 替 诺 福 韦 疗 效 的 临 床 数 据 很 少 给 药 方 案 批 准 用 于 核 苷 初 治 患 者 恩 替 卡 韦 的 剂 量 是 0.5mg 每 日 口 服 和 拉 米 夫 定 无 效 / 耐 药 患 者 是 1.0mg 每 日 口 服 估 计 肌 酐 清 除 率 <50 ml/min 的 患 者 剂 量 应 该 调 整 ( 表 10c) 应 答 的 预 测 因 子 恩 替 卡 韦 在 亚 洲 人 和 白 种 人 间 似 乎 在 降 低 血 清 HBV DNA 水 平 及 诱 导 组 织 学 改 善 作 用 相 似,HBV 基 因 型 A-D 之 间 治 疗 前 HBV DNA 和 ALT 水 平 范 围 宽 也 是 这 样 然 而, ALT 正 常 的 患 者 HBeAg 血 清 转 化 率 更 低, 治 疗 前 ALT<2 2-5 和 >5 倍 正 常 的 患 者 中 分 别 是 12% 23% 和 39% 不 良 事 件 恩 替 卡 韦 拉 在 临 床 试 验 中 与 拉 米 夫 定 有 相 似 安 全 性 226,229 暴 露 于 3 至 40 倍 人 类 剂 量 的 啮 齿 动 物 的 研 究 发 现 肺 腺 瘤 脑 胶 质 瘤 和 HCC 发 生 率 增 加 237 迄 今 观 察 到 接 受 恩 替 卡 韦 和 拉 米 夫 定 患 者 HCC 或 其 他 肿 瘤 的 发 生 率 没 有 不 同 左 旋 脱 氧 胸 腺 嘧 啶 核 苷 ( 替 比 夫 定 /LdT,Tyzeka) Tyzeka) 替 比 夫 定 是 一 个 对 HBV 有 有 效 抗 病 毒 效 能 的 左 旋 核 苷 类 似 物 临 床 试 验 表 明 替 比 夫 定 在 抑 制 HBV 复 制 比 拉 米 夫 定 更 有 效 然 而, 替 比 夫 定 与 高 耐 药 率 有 关 且 耐 替 比 夫 定 变 异 和 拉 米 夫 定 有 交 叉 耐 药 因 此, 替 比 夫 定 单 一 治 疗 在 乙 型 肝 炎 的 治 疗 作 用 有 限 在 不 同 种 类 患 者 的 疗 效 1.HBeAg 阳 性 患 者 ( 表 8) 一 项 Ⅲ 期 临 床 试 验 涉 及 921 例 患 者 表 明, 经 过 1 年 和 2 年 治 疗, 接 受 替 比 夫 定 的 HBV DNA 用 PCR 测 定 检 测 不 到 的 患 者 比 接 受 拉 米 夫 定 的 比 例 显 著 增 高 : 分 别 为 60% 比 40% 和 39% 比 56% 239,240 经 过 1 年 和 2 年 治 疗, 替 比 夫 定 致 ALT 正 常 化 的 患 者 比 拉 米 夫 定 的 患 者 比 例 也 有 增 高 : 分 别 为 77% 与 75%( 差 别 无 显 著 意 义 ) 和 70% 比 62%(P < 0.05) 不 过,1 年 和 2 年 治 疗 结 束 后, 接 受 替 比 夫 定 和 拉 米 夫 定 的 患 者 HBeAg 消 失 率 没 有 不 同 : 分 别 为 26% 比 23% 和 35% 和 29% 2.HBeAg 阴 性 患 者 ( 表 9) 包 括 446 例 HBeAg 阴 性 患 者 阴 性 患 者 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 显 示 经 过 1 年 和 2 年 治 疗, 接 受 替 比 夫 定 的 HBV DNA 用 PCR 测 定 检 测 不 到 的 患 者 比 接 受 拉 米 夫 定 的 比 例 显 著 增 高 : 分 别 为 88% 比 71% 和 82% 比 57% 239,240 替 比 夫 定 和 拉 米 夫 定 分 别 治 疗 1 年 和 2 年 后 观 察 到 ALT 正 常 化 : 分 别 为 74% 比 79% 和 70% 比 78% 替 比 夫 定 耐 药 性 替 比 夫 定 变 异 出 现 在 YMDD 基 序 迄 今 为 止, 只 观 察 到 M204I( 但 不 是 M204V) 238 尽 管 替 比 夫 定 与 拉 米 夫 定 比 与 耐 药 率 较 低 有 关, 在 第 一 年 治 疗 后, 耐 药 率 大 幅 度 且 呈 指 数 提 高 Ⅲ 期 临 床 试 验 中, 接 受 替 比 夫 定 治 疗 1 和 2 年 后 观 察 到 基 因 型 耐 药 HBeAg 阳 性 患 者 是 5.0% 和 25.1%,HBeAg 阴 性 患 者 是 2.3% 和 10.8%, 相 比 接 受 拉 米 夫 定 的 HBeAg 阳 性 患 者 是 11.0%

24 和 39.5%,HBeAg 阴 性 患 者 是 10.7% 和 25.9% 239,240 给 药 方 案 批 准 的 替 比 夫 定 的 剂 量 是 600mg 每 天 估 计 肌 酐 清 除 率 50 ml/min 的 患 者 剂 量 应 该 调 整 ( 表 10d) 应 答 的 预 测 因 子 初 步 数 据 表 明 24 周 的 病 毒 学 应 答 是 96 周 病 毒 学 和 生 物 化 学 应 答 以 及 耐 药 性 的 最 重 要 的 预 测 因 子 242 但 是, 即 使 在 24 周 HBV DNA 用 PCR 测 定 检 测 不 到 的 患 者,96 周 时 可 以 观 察 到 4% 的 患 者 有 替 比 夫 定 耐 药 不 良 事 件 替 比 夫 定 单 一 治 疗 时 耐 受 性 良 好, 其 安 全 性 可 以 和 拉 米 夫 定 相 比 238 然 而, 有 报 道 肌 病 和 周 围 神 经 病 变 的 病 例 239,240 周 围 神 经 病 变 在 与 pegifn 联 合 应 用 时 似 乎 更 常 见, 导 致 该 临 床 试 验 终 止 243 替 诺 福 韦 (Viread) 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 富 马 酸 是 一 种 核 苷 类 似 物, 先 是 被 批 准 治 疗 HIV 感 染,Viread( 只 有 替 诺 福 韦 ) 或 Truvada( 替 诺 福 韦 和 恩 曲 他 滨 合 并 为 1 单 片 ), 并 在 2008 年 批 准 用 于 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 替 诺 福 韦 在 结 构 上 类 似 阿 德 福 韦 体 外 研 究 表 明 替 诺 福 韦 和 阿 德 福 韦 的 等 效 因 为 替 诺 福 韦 似 乎 肾 毒 性 少, 获 批 准 的 剂 量 远 高 于 阿 德 福 韦,300mg 比 10mg 每 日 这 也 许 可 以 解 释 为 什 么 临 床 研 究 中 替 诺 福 韦 有 更 有 效 的 抗 病 毒 效 能 在 不 同 种 类 患 者 的 疗 效 1.HBeAg 阳 性 患 者 ( 表 8) 在 一 项 Ⅲ 期 临 床 试 验 中,266 例 代 偿 性 肝 脏 疾 病 患 者 以 2:1 的 比 例 随 机 接 受 替 诺 福 韦 300mg 或 阿 德 福 韦 10mg 48 周 时, 相 比 阿 德 福 韦, 替 诺 福 韦 相 比 阿 德 福 韦 导 致 血 清 HBV DNA 用 PCR 检 测 不 到 (76% 比 13%),ALT 正 常 化 (68% 比 54%) 和 HBsAg 消 失 (3% 比 0%) 患 者 的 比 例 显 著 增 高, 在 组 织 学 应 答 率 (74% 比 68%) 和 HBeAg 血 清 转 换 率 (21% 比 18%) 类 似 周 时 阿 德 福 韦 组 患 者 改 用 替 诺 福 韦,72 周 时 2 组 中 血 清 HBV DNA 用 PCR 可 以 检 测 到 的 患 者 加 用 恩 曲 他 滨 最 初 接 受 阿 德 福 韦 的 患 者 中,96 周 发 生 HBV DNA 检 测 不 到 的 比 例 进 一 步 下 降, 两 治 疗 组 患 者 血 清 HBV DNA 检 测 不 到 (78% 比 78%),HBeAg 血 清 转 换 (26% 比 24%) 和 HBsAg 消 失 (4% 和 5%) 比 例 相 似 HBeAg 阴 性 患 者 ( 表 9) 在 一 项 Ⅲ 期 临 床 试 验 中 375 例 代 偿 性 肝 脏 疾 病 患 者 以 2:1 的 比 例 随 机 接 受 替 诺 福 韦 300mg 或 阿 德 福 韦 10mg 48 周 时, 替 诺 福 韦 导 致 显 著 更 多 的 患 者 血 清 HBV DNA 用 PCR 检 测 不 到 (93% 比 63%) 达 到 ALT 正 常 化 (76% 比 77%) 或 组 织 学 应 答 (72% 比 69%) 患 者 比 例 相 似 没 有 患 者 HBsAg 消 失 周 时 阿 德 福 韦 组 患 者 改 用 替 诺 福 韦,72 周 时 2 组 中 血 清 HBV DNA 用 PCR 可 以 检 测 到 的 患 者 加 用 恩 曲 他 滨 正 如 在 HBeAg 阳 性 队 列 观 察 到 的,96 周 时 改 用 泰 诺 福 韦 导 致 最 初 用 阿 德 福 韦 治 疗 的 患 者 更 强 的 病 毒 抑 制, 两 治 疗 组 患 者 血 清 HBV DNA 检 测 不 到 比 例 相 似 (91% 比 89%) 246 但 没 有 患 者 HBsAg 消 失 3. 拉 米 夫 定 无 效 性 HBV 几 项 HIV 和 HBV 同 时 感 染 患 者 的 研 究, 包 括 一 项 52 例 患 者 的 前 瞻 性 随 机 研 究, 发 现 替 诺 福 韦 比 阿 德 福 韦 导 致 血 清 HBV DNA 水 平 降 低 更 大 类 似 的 结 果 在 HIV 阴 性 的 耐 拉 米 夫 定 HBV 患 者 中 获 得 251, 耐 阿 德 福 韦 HBV 体 外 研 究 表 明 耐 阿 德 福 韦 HBV 变 异 :N236T 和 A181V/T 与 替 诺 福 韦 应 答 下 降 3-4 倍 有 关 耐 阿 德 福 韦 HBV 患 者 替 诺 福 韦 的 疗 效 的 临 床 资 料 有 限 现 有 数 据 表 明 替 诺 福 韦 有 效 抑 制 血 清 HBV DNA, 但 是 耐 阿 德 福 韦 变 异 持 续 存 在, 血 清 HBV DNA 仍 可 检 测 到 221,222 这 些 数 据 表 明 阿 德 福 韦 耐 药 变 异 与 替 诺 福 韦 交 叉 耐 药 替 诺 福 韦 耐 药 性 一 项 2 例 HBV 和 HIV 同 时 感 染 患 者 的 研 究 报 告 丙 氨 酸 替 换 为 苏 氨 酸 在 194 位 点 (rta194t) 与 替 诺 福 韦 耐 药 性 有 关 253 rta194t 和 替 诺 福 韦 耐 药 性 之 间 的 相 关 性 在 另 一 项 研 究 中 未 被 证 实 254 最 近 一 项 研 究 发 现 rta194t 变 异 在 体 外 研 究 与 复 制 适 应 性 下 降 有 关,