感染病学新进展

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1 感 染 病 学 新 进 展 第 五 版 ( 实 习 轮 转 医 师 参 考 读 物 ) 温 州 医 科 大 学 第 一 临 床 医 学 院 传 染 病 学 系 2013 年 9 月

2 前 言 随 着 社 会 的 发 展 和 生 活 水 平 的 提 高, 以 及 防 疫 和 医 疗 事 业 的 不 断 进 步, 许 多 经 典 的 传 染 病 正 逐 渐 减 少, 这 本 是 人 类 的 追 求 目 标, 是 值 得 高 兴 的 一 件 事 情, 但 是, 传 染 病 的 发 病 有 地 区 季 节 人 种 等 差 别, 和 受 自 然 灾 害 以 及 生 活 条 件 等 因 素 影 响, 传 染 病 不 可 能 绝 迹, 相 反, 近 年 来 新 发 的 传 染 病 不 断 出 现 这 就 要 求 教 学 过 程 中 既 要 介 绍 定 性 定 论 的 学 术 问 题 又 要 兼 顾 当 前 的 发 展 动 态 针 对 传 染 病 教 学 中 需 改 革 的 问 题, 关 键 是 改 变 观 念, 明 确 本 专 业 的 教 学 方 向 和 授 课 目 的 是 感 染 性 疾 病, 学 生 毕 业 后 无 论 从 事 哪 一 个 专 业, 感 染 这 一 问 题 都 是 必 须 要 面 对 的 问 题 包 括 传 染 性 疾 病 在 内 的 各 种 感 染 病, 其 共 同 特 点 就 是 有 明 确 的 病 原 体 和 有 许 多 相 似 的 临 床 表 现, 把 握 感 染 的 某 些 共 同 特 征 和 某 些 感 染 病 的 特 殊 问 题, 就 可 以 在 临 床 工 作 中 融 会 贯 通, 游 刃 有 余 再 者, 传 统 的 教 科 书 多 以 纵 向 阐 述 为 主, 而 进 入 临 床 需 要 建 立 一 种 横 向 思 维 的 临 床 分 析 能 力, 为 了 减 少 教 科 书 与 临 床 实 践 的 脱 节, 也 需 要 专 门 的 临 床 知 识 进 展 讲 座 为 此, 我 们 特 意 编 写 了 此 临 床 讲 座, 以 期 能 使 广 大 实 习 轮 转 医 师 更 好 地 掌 握 临 床 知 识, 开 拓 视 野, 促 进 思 维 方 式 的 改 变, 更 好 更 快 地 融 入 临 床 本 讲 座 编 写 的 内 容 力 求 全 面 新 颖, 概 念 清 晰 以 往 的 教 学 实 践 表 明, 发 热 待 查 的 诊 断 思 路 的 探 讨 中 枢 神 经 系 统 感 染 的 鉴 别 诊 断 以 及 抗 菌 药 物 的 合 理 应 用 等 专 题 深 受 广 大 实 习 轮 转 医 师 的 欢 迎 与 好 评, 我 们 特 意 做 了 新 的 修 订 而 对 于 我 国 目 前 最 常 见 的 传 染 病 病 毒 性 肝 炎, 其 诊 断 与 抗 病 毒 治 疗 的 进 展 日 新 月 异, 本 书 对 干 扰 素 核 苷 ( 酸 ) 类 药 物 的 应 用 作 了 详 细 的 阐 述, 还 介 绍 了 肝 衰 竭 与 人 工 肝 技 术 的 进 展, 也 附 录 了 国 内 外 最 新 的 慢 性 乙 型 肝 炎 临 床 指 南, 供 大 家 参 考 此 外, 其 他 肝 病 如 酒 精 性 肝 病 非 酒 精 性 脂 肪 肝 自 身 免 疫 性 肝 病 近 年 来 发 病 逐 渐 增 多, 一 般 教 科 书 多 没 有 这 方 面 的 内 容, 我 们 为 此 专 门 做 了 介 绍 本 讲 座 参 考 了 国 内 外 最 新 发 表 的 资 料, 内 容 较 为 丰 富 翔 实, 文 字 流 畅 易 读 讲 座 为 内 部 交 流 资 料, 仅 供 本 院 临 床 实 习 轮 转 医 师 学 习 参 考 本 系 卢 明 芹 朱 碧 红 两 位 老 师 在 编 辑 整 理 过 程 中 付 出 了 辛 勤 的 劳 动, 但 由 于 时 间 仓 促, 难 免 会 存 在 一 些 差 错, 恳 请 广 大 阅 者 批 评 指 正 温 州 医 科 大 学 第 一 临 床 医 学 院 传 染 病 学 系 陈 永 平 2013 年 9 月

3 目 录 1. 慢 性 乙 型 病 毒 性 肝 炎 的 防 治 1 2. 慢 性 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 乙 型 肝 炎 病 毒 耐 药 与 抗 病 毒 治 疗 特 殊 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 抗 病 毒 治 疗 慢 性 丙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 酒 精 性 肝 病 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 自 身 免 疫 性 肝 炎 肝 功 能 衰 竭 胆 色 素 的 代 谢 与 黄 疸 胆 汁 酸 的 代 谢 人 工 肝 支 持 系 统 及 其 治 疗 肝 衰 竭 的 应 用 抗 菌 药 物 临 床 应 用 的 指 导 原 则 感 染 性 脑 膜 炎 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 治 疗 进 展 发 热 待 查 的 鉴 别 诊 断 及 临 床 思 维 训 练 123

4 慢 性 乙 型 病 毒 性 肝 炎 的 防 治 一 病 原 学 乙 型 肝 炎 病 毒 (HBV) 属 嗜 肝 DNA 病 毒 科 (hepadna viridae), 基 因 组 长 约 3.2 kb, 为 部 分 双 链 环 状 DNA HBV 侵 入 人 体 后, 与 肝 细 胞 膜 上 的 受 体 结 合, 脱 去 外 膜 (envelope), 穿 入 肝 细 胞 质 内, 然 后 脱 去 衣 壳 (capsid), 部 分 双 链 环 状 HBV DNA 进 入 肝 细 胞 核 内, 在 宿 主 酶 的 作 用 下, 以 负 链 DNA 为 模 板 延 长 正 链, 修 补 正 链 中 的 裂 隙 区, 形 成 共 价 闭 合 环 状 DNA (cccdna), 然 后 以 cccdna 为 模 板, 在 宿 主 RNA 聚 合 酶 II 的 作 用 下, 转 录 成 几 种 不 同 长 短 的 mrna, 其 中 3.5kb 的 mrna 含 有 HBV DNA 序 列 上 全 部 遗 传 信 息, 称 为 前 基 因 组 RNA 后 者 进 入 肝 细 胞 质 作 为 模 板, 在 HBV DNA 逆 转 录 酶 作 用 下, 合 成 负 链 DNA; 再 以 负 链 DNA 为 模 板 合 成 正 链 DNA, 形 成 子 代 的 部 分 双 链 环 状 DNA, 最 后 装 配 成 完 整 的 HBV, 释 放 至 肝 细 胞 外 胞 质 中 的 子 代 部 分 双 链 环 状 DNA 也 可 进 入 肝 细 胞 核 内, 再 形 成 cccdna 并 继 续 复 制 cccdna 半 寿 ( 衰 ) 期 长, 很 难 从 体 内 彻 底 清 除 HBV 含 4 个 部 分 重 叠 的 开 放 读 码 框 (ORF), 即 前 -S/S 区 前 -C/C 区 P 区 和 X 区 前 -S/S 区 编 码 大 ( 前 -S1 前 -S2 及 S) 中 ( 前 -S2 及 S) 小 (S) 3 种 包 膜 蛋 白 ; 前 -C/C 区 编 码 HBeAg 及 HBcAg;P 区 编 码 聚 合 酶 ;X 区 编 码 X 蛋 白 前 -C 区 和 基 本 核 心 启 动 子 (BCP) 的 变 异 可 产 生 HBeAg 阴 性 变 异 株 前 -C 区 最 常 见 的 变 异 为 G1896A 点 突 变, 形 成 终 止 密 码 子 (TAG), 不 表 达 HBeAg BCP 区 最 常 见 的 变 异 是 A1762T/G1764A 联 合 点 突 变, 选 择 性 地 抑 制 前 -C mrna 的 转 录, 降 低 HBeAg 合 成 P 基 因 变 异 主 要 见 于 POL/RT 基 因 片 段 (349~692 aa, 即 rt1~rt344) 在 拉 米 夫 定 治 疗 中, 最 常 见 的 是 酪 氨 酸 - 蛋 氨 酸 - 天 门 冬 氨 酸 - 天 门 冬 氨 酸 (YMDD) 变 异, 即 由 YMDD 变 异 为 YIDD (M204I) 或 YVDD (M204V), 并 常 伴 有 L180M 变 异, 由 于 受 药 物 选 择 而 逐 渐 成 为 对 拉 米 夫 定 耐 药 的 优 势 株 S 基 因 变 异 可 导 致 隐 匿 性 HBV 感 染 (occult HBV infection), 表 现 为 血 清 HBsAg 阴 性, 但 仍 有 HBV 低 水 平 复 制 ( 血 清 HBV DNA 常 < 10 4 拷 贝 /ml) 根 据 HBV 全 基 因 序 列 差 异 8% 或 S 区 基 因 序 列 差 异 4%, 可 将 HBV 分 为 A~H 8 个 基 因 型 ; 各 基 因 型 又 可 分 为 不 同 基 因 亚 型 A 基 因 型 慢 性 乙 肝 患 者 对 干 扰 素 治 疗 的 应 答 率 高 于 D 基 因 型,B 基 因 型 患 者 高 于 C 基 因 型 基 因 型 是 否 影 响 核 苷 类 似 物 的 疗 效 尚 未 定 论 HBV 易 发 生 变 异 在 HBV 感 染 者 体 内, 常 形 成 以 一 个 优 势 株 为 主 的 相 关 突 变 株 病 毒 群, 称 为 准 种 (quasispecies), 其 确 切 的 临 床 意 义 有 待 进 一 步 证 实 1

5 HBV 的 抵 抗 力 较 强, 但 65 10h 煮 沸 10 min 或 高 压 蒸 气 均 可 灭 活 HBV 环 氧 乙 烷 戊 二 醛 过 氧 乙 酸 碘 伏 也 有 较 好 的 灭 活 效 果 二 流 行 病 学 乙 型 肝 炎 ( 简 称 乙 肝 ) 呈 世 界 性 流 行, 但 不 同 地 区 HBV 流 行 的 强 度 差 异 很 大 据 世 界 卫 生 组 织 报 告, 全 球 约 20 亿 人 曾 感 染 过 HBV, 其 中 3.5 亿 为 慢 性 HBV 感 染 者, 每 年 约 有 100 万 人 死 于 HBV 感 染 所 致 的 肝 功 能 衰 竭 肝 硬 化 和 原 发 性 肝 细 胞 癌 (HCC) 我 国 属 HBV 高 流 行 区, 一 般 人 群 的 HBsAg 阳 性 率 为 9.09% 接 种 与 未 接 种 乙 肝 疫 苗 人 群 的 HBsAg 阳 性 率 分 别 为 4.51% 和 9.51% 我 国 流 行 的 HBV 血 清 型 主 要 是 adrq+ 和 adw2, 少 数 为 ayw3( 主 要 见 于 新 疆 西 藏 和 内 蒙 古 ); 基 因 型 主 要 为 C 型 和 B 型 HBV 主 要 经 血 和 血 制 品 母 婴 经 破 损 的 皮 肤 和 黏 膜 及 性 接 触 传 播 围 产 ( 生 ) 期 传 播 是 母 婴 传 播 的 主 要 方 式, 多 为 在 分 娩 时 接 触 HBV 阳 性 母 亲 的 血 液 和 体 液 传 播 经 皮 肤 粘 膜 传 播 主 要 发 生 于 使 用 未 经 严 格 消 毒 的 医 疗 器 械 注 射 器 侵 入 性 诊 疗 操 作 和 手 术, 以 及 静 脉 内 滥 用 毒 品 等 其 他 如 纹 身 扎 耳 环 孔 医 务 人 员 工 作 中 的 意 外 暴 露 共 用 剃 须 刀 和 牙 刷 等 也 可 传 播 与 HBV 阳 性 者 性 接 触, 特 别 是 有 多 个 性 伴 侣 者, 其 感 染 HBV 的 危 险 性 增 高 由 于 严 格 实 施 对 献 血 员 进 行 HBsAg 筛 查, 经 输 血 或 血 液 制 品 引 起 的 HBV 感 染 已 很 少 发 生 一 般 生 活 或 工 作 接 触, 如 握 手 拥 抱 等 无 血 液 暴 露 的 接 触, 一 般 不 会 传 染 HBV 经 吸 血 昆 虫 ( 蚊 臭 虫 等 ) 传 播 未 被 证 实 三 自 然 史 人 感 染 HBV 后, 病 毒 持 续 6 个 月 仍 未 被 清 除 者 称 为 慢 性 HBV 感 染 感 染 时 的 年 龄 是 影 响 慢 性 化 的 最 主 要 因 素 在 围 生 ( 产 ) 期 和 婴 幼 儿 时 期 感 染 HBV 者 中, 分 别 有 90% 和 25%~30% 将 发 展 成 慢 性 感 染 ; 其 HBV 感 染 的 自 然 史 一 般 可 分 为 3 个 期, 即 免 疫 耐 受 期 免 疫 清 除 期 和 非 活 动 或 低 ( 非 ) 复 制 期 免 疫 耐 受 期 的 特 点 是 :HBV 复 制 活 跃, 血 清 HBsAg 和 HBeAg 阳 性,HBV DNA 滴 度 较 高 (>10 5 拷 贝 /ml), 血 清 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 水 平 正 常, 肝 组 织 学 无 明 显 异 常 免 疫 清 除 期 则 表 现 为 血 清 HBV DNA 滴 度 >10 5 拷 贝 /ml, 但 一 般 低 于 免 疫 耐 受 期,ALT/ 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 持 续 或 间 歇 升 高, 肝 组 织 学 有 坏 死 炎 症 等 表 现 非 活 动 或 低 ( 非 ) 复 制 期 表 现 为 HBeAg 阴 性 / 抗 -HBe 阳 性,HBV DNA 检 测 不 到 (PCR 法 ) 或 低 于 阈 值,ALT 水 平 正 常, 肝 组 织 学 无 炎 症 或 仅 有 轻 度 炎 症 在 青 少 年 和 成 人 期 感 染 HBV 者 中, 仅 5%~10% 发 展 成 慢 性, 一 般 无 免 疫 耐 受 期 早 期 即 为 免 疫 清 除 期, 表 现 为 活 动 性 慢 性 乙 型 肝 炎 ; 后 期 为 非 活 动 或 低 ( 非 ) 复 制 期, 肝 脏 疾 病 缓 解 无 论 是 围 生 ( 产 ) 期 和 婴 幼 儿 时 期, 或 是 在 青 少 年 和 成 人 期 感 染 HBV 者, 在 其 非 活 动 或 低 ( 非 ) 复 制 期 的 HBV 感 染 者 中, 部 分 病 2

6 人 又 可 再 活 动, 出 现 HBeAg 阳 转 ; 或 发 生 前 -C 或 C 区 启 动 子 变 异,HBV 再 度 活 动, 但 HBeAg 阴 性, 两 者 均 表 现 为 活 动 性 慢 性 乙 型 肝 炎 儿 童 和 成 年 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 中, 于 5 和 10 年 后 发 展 为 非 活 动 或 低 ( 非 ) 复 制 期 的 比 例 分 别 为 50% 和 70% 在 我 国 和 亚 太 地 区 对 非 活 动 或 低 ( 非 ) 复 制 期 慢 性 HBV 感 染 者 自 然 史 的 研 究 尚 不 充 分, 但 有 资 料 表 明, 这 些 病 人 可 有 肝 炎 反 复 发 作 对 684 例 慢 性 乙 型 肝 炎 的 前 瞻 性 研 究 表 明, 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 发 展 肝 硬 化 估 计 的 年 发 生 率 为 2.1% 另 一 项 对 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 进 行 平 均 9 年 (1~18.4 年 ) 随 访, 进 展 为 肝 硬 化 和 HCC 发 生 率 分 别 为 23% 和 4.4% 发 生 肝 硬 化 的 高 危 因 素 包 括 病 毒 载 量 高 HBeAg 持 续 阳 性 ALT 水 平 高 或 反 复 波 动 嗜 酒 合 并 HCV HDV 或 HIV 感 染 HBeAg 阳 性 者 的 肝 硬 化 发 生 率 高 于 HBeAg 阴 性 者 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 中, 肝 硬 化 失 代 偿 的 年 发 生 率 约 3%,5 年 累 计 发 生 率 约 16% 慢 性 乙 型 肝 炎 代 偿 期 和 失 代 偿 期 肝 硬 化 的 5 年 病 死 率 分 别 为 0%~2% 14%~20% 和 70%~86% 其 影 响 因 素 包 括 年 龄 血 清 白 蛋 白 和 胆 红 素 水 平 血 小 板 计 数 和 脾 肿 大 等 自 发 性 或 经 抗 病 毒 治 疗 后 HBeAg 血 清 转 换, 且 HBV DNA 持 续 转 阴 和 ALT 持 续 正 常 者 的 生 存 率 较 高 HBV 感 染 是 HCC 的 重 要 相 关 因 素,HBsAg 和 HBeAg 均 阳 性 者 的 HCC 发 生 率 显 著 高 于 单 纯 HBsAg 阳 性 者 肝 硬 化 患 者 发 生 HCC 的 高 危 因 素 包 括 男 性 年 龄 嗜 酒 黄 曲 霉 素 合 并 HCV 或 HDV 感 染 持 续 的 肝 脏 炎 症 持 续 HBeAg 阳 性 及 HBV DNA 持 续 高 水 平 ( 10 5 拷 贝 /ml) 在 6 岁 以 前 受 感 染 的 人 群 中, 约 25% 在 成 年 时 将 发 展 成 肝 硬 化 和 HCC 但 有 少 部 分 与 HBV 感 染 相 关 的 HCC 患 者 无 肝 硬 化 证 据 HCC 家 族 史 也 是 相 关 因 素, 但 在 同 样 的 遗 传 背 景 下,HBV 病 毒 载 量 更 为 重 要 四 预 防 ( 一 ) 乙 型 肝 炎 疫 苗 预 防 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 是 预 防 HBV 感 染 的 最 有 效 方 法 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 接 种 对 象 主 要 是 新 生 儿, 其 次 为 婴 幼 儿 和 高 危 人 群 ( 如 医 务 人 员 经 常 接 触 血 液 的 人 员 托 幼 机 构 工 作 人 员 器 官 移 植 患 者 经 常 接 受 输 血 或 血 液 制 品 者 免 疫 功 能 低 下 者 易 发 生 外 伤 者 HBsAg 阳 性 者 的 家 庭 成 员 男 同 性 恋 或 有 多 个 性 伙 伴 和 静 脉 药 瘾 者 等 ) 全 程 接 种 共 3 针, 按 照 个 月 程 序, 即 接 种 第 1 针 疫 苗 后, 间 隔 1 及 6 个 月 注 射 第 2 及 第 3 针 疫 苗 新 生 儿 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 越 早 越 好, 要 求 在 出 生 后 24h 内 接 种 接 种 方 法 为 婴 幼 儿 大 腿 前 部 外 侧 肌 肉 内 接 种, 儿 童 和 成 人 在 上 臂 三 角 肌 中 部 肌 肉 内 注 射 新 生 儿 和 儿 童 接 种 重 组 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 的 剂 量 为 5μg 或 10μg, 成 人 为 10μg 或 20μg; 新 生 儿 和 儿 童 接 种 重 组 中 国 仓 鼠 卵 母 (CHO) 细 胞 乙 型 肝 炎 疫 苗 为 10μg, 成 人 为 20μg 单 用 乙 型 肝 炎 疫 苗 阻 断 3

7 母 婴 传 播 的 保 护 率 为 87.8% 对 于 HBsAg 阳 性 母 亲 的 新 生 儿, 应 在 出 生 后 24 h 内 尽 早 接 种 10μg 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗, 同 时 在 不 同 部 位 注 射 乙 型 肝 炎 免 疫 球 蛋 白 (HBIG) ( 最 好 在 出 生 后 12 h 内, 剂 量 应 100 IU), 可 显 著 提 高 阻 断 母 婴 传 播 的 效 果 也 可 在 出 生 后 12 h 内 先 注 射 1 针 HBIG,1 个 月 后 再 注 射 第 2 针 HBIG, 并 同 时 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 10μg, 间 隔 1 和 6 个 月 后 分 别 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 10μg 后 者 不 如 前 者 方 便, 但 其 保 护 率 高 于 前 者 新 生 儿 在 出 生 12 h 内 注 射 乙 型 肝 炎 疫 苗 和 HBIG 后, 可 接 受 HBsAg 阳 性 的 母 亲 哺 乳 对 HBsAg 阴 性 母 亲 的 新 生 儿 可 用 5μg 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 免 疫 ; 对 成 人 建 议 接 种 20μg 酵 母 乙 型 肝 炎 疫 苗 对 免 疫 功 能 低 下 或 免 疫 无 应 答 者, 应 增 加 疫 苗 的 接 种 剂 量 和 针 次 ;3 针 免 疫 程 序 无 应 答 者 可 再 接 种 3 针, 于 第 二 次 接 种 3 针 乙 型 肝 炎 疫 苗 后 1~2 个 月 检 测 血 清 中 抗 -HBs, 以 判 断 其 是 否 产 生 抗 体 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 后 有 抗 体 应 答 者 的 保 护 效 果 一 般 至 少 可 持 续 12 年, 因 此, 一 般 人 群 不 需 要 进 行 抗 -HBs 监 测 或 加 强 免 疫 但 对 高 危 人 群 可 进 行 抗 -HBs 监 测, 如 抗 -HBs < 10 miu/ml, 可 给 予 加 强 免 疫 ( 二 ) 传 播 途 经 预 防 应 大 力 推 广 安 全 注 射 ( 包 括 针 刺 的 针 具 ), 对 牙 科 器 械 内 镜 等 医 疗 器 具 应 严 格 消 毒 医 务 人 员 应 按 照 医 院 感 染 管 理 中 标 准 预 防 (standard precautions) 的 原 则, 在 接 触 患 者 的 血 液 体 液 及 分 泌 物 时, 均 应 戴 手 套 各 服 务 行 业 的 理 发 刮 脸 修 脚 穿 刺 和 纹 身 等 用 具 也 应 严 格 消 毒 注 意 个 人 卫 生, 不 共 用 剃 须 刀 和 牙 具 等 进 行 正 确 的 性 教 育, 若 性 伴 侣 为 HBsAg 阳 性 者, 应 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 ; 对 有 多 个 性 伴 侣 者 应 定 期 检 查, 加 强 管 理, 建 议 其 在 性 交 时 用 安 全 套 对 HBsAg 阳 性 的 孕 妇, 应 避 免 羊 膜 腔 穿 刺, 缩 短 分 娩 时 间, 保 证 胎 盘 的 完 整 性, 尽 量 减 少 新 生 儿 暴 露 于 母 血 的 机 会 ( 三 ) 意 外 暴 露 后 HBV 预 防 在 意 外 接 触 HBV 感 染 者 的 血 液 和 体 液 后, 可 按 照 以 下 方 法 处 理 : 1. 血 清 学 检 测 应 立 即 检 测 HBV DNA HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe ALT 和 AST, 并 在 3 和 6 个 月 内 复 查 2. 主 动 和 被 动 免 疫 如 已 接 种 过 乙 型 肝 炎 疫 苗, 且 已 知 抗 -HBs 10 miu/ml 者, 可 不 进 行 特 殊 处 理 如 未 接 种 过 乙 型 肝 炎 疫 苗, 或 虽 接 种 过 乙 型 肝 炎 疫 苗, 但 抗 -HBs < 10 miu/ml 或 抗 -HBs 水 平 不 详, 应 立 即 注 射 HBIG 200~400 IU, 并 同 时 于 不 同 部 位 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 ( 四 ) 对 患 者 和 携 带 者 的 管 理 各 级 医 务 人 员 诊 断 急 性 或 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 时, 应 按 照 中 华 人 民 共 和 国 传 染 病 防 治 法, 及 时 向 当 地 疾 病 预 防 控 制 中 心 (CDC) 报 告, 并 应 注 明 是 急 性 乙 型 肝 4

8 炎 抑 或 慢 性 乙 型 肝 炎 建 议 对 患 者 的 家 庭 成 员 及 其 他 密 切 接 触 者 进 行 血 清 HBsAg 抗 -HBc 和 抗 -HBs 检 测, 并 对 其 中 的 易 感 者 ( 该 3 种 标 志 物 均 阴 性 者 ) 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 对 急 性 或 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者, 可 根 据 其 病 情, 确 定 是 否 住 院 或 在 家 治 疗 患 者 用 过 的 医 疗 器 械 及 用 具 ( 如 采 血 针 针 灸 针 手 术 器 械 划 痕 针 探 针 各 种 内 窥 镜 及 口 腔 科 钻 头 等 ) 应 严 格 消 毒, 尤 其 应 加 强 对 带 血 污 染 物 的 消 毒 处 理 对 慢 性 HBV 携 带 者 及 HBsAg 携 带 者 ( 见 本 指 南 五 临 床 诊 断 ), 除 不 能 献 血 及 从 事 直 接 接 触 食 品 和 保 育 员 工 作 外, 可 照 常 工 作 和 学 习, 但 要 加 强 随 访 乙 型 肝 炎 患 者 和 携 带 者 的 传 染 性 高 低, 主 要 取 决 于 血 液 中 HBV DNA 水 平, 而 与 血 清 ALT AST 或 胆 红 素 水 平 无 关 对 乙 型 肝 炎 患 者 和 携 带 者 的 随 访 见 本 指 南 二 十 一 患 者 的 随 访 五 临 床 诊 断 HBsAg 阳 性 超 过 6 个 月, 或 有 乙 肝 或 HBsAg 阳 性 史, 现 HBsAg 仍 为 阳 性 者, 可 诊 断 为 慢 性 HBV 感 染 根 据 HBV 感 染 者 的 血 清 学 病 毒 学 肝 功 能 试 验 及 其 他 临 床 和 辅 助 检 查 结 果, 可 将 慢 性 HBV 感 染 分 为 : ( 一 ) 慢 性 乙 型 肝 炎 1.HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 血 清 HBsAg HBV DNA 和 HBeAg 阳 性, 抗 -HBe 阴 性, 血 清 ALT 持 续 或 反 复 升 高, 或 肝 组 织 学 检 查 有 肝 炎 病 变 2.HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 血 清 HBsAg 和 HBV DNA 阳 性,HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性 或 阴 性, 血 清 ALT 持 续 或 反 复 异 常, 或 肝 组 织 学 检 查 有 肝 炎 病 变 上 述 两 型 慢 性 乙 型 肝 炎 根 据 肝 功 能 试 验 及 其 他 临 床 和 辅 助 检 查 结 果, 也 可 进 一 步 分 为 轻 度 中 度 和 重 度 ( 见 2001 年 病 毒 性 肝 炎 防 治 方 案 ) ( 二 ) 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 是 慢 性 乙 型 肝 炎 发 展 的 结 果, 肝 组 织 病 理 学 表 现 为 弥 漫 性 纤 维 化 及 假 小 叶 形 成, 二 者 必 须 同 时 具 备, 才 能 作 出 病 理 诊 断 1. 代 偿 期 肝 硬 化 指 早 期 肝 硬 化, 一 般 属 Child-Pugh A 级 可 有 轻 度 乏 力 食 欲 减 退 或 腹 胀 症 状,ALT 和 AST 可 异 常, 但 尚 无 明 显 肝 衰 竭 表 现 可 有 门 静 脉 高 压 征, 如 脾 功 能 亢 进 及 轻 度 食 管 胃 底 静 脉 曲 张, 但 无 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 无 腹 水 和 肝 性 脑 病 等 2. 失 代 偿 期 肝 硬 化 指 中 晚 期 肝 硬 化, 一 般 属 Child-Pugh B 或 C 级 患 者 已 发 生 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 破 裂 出 血 肝 性 脑 病 腹 水 等 严 重 并 发 症 多 有 明 显 肝 衰 竭 表 现, 如 血 清 白 蛋 白 <35 g/l, 胆 红 素 >35μmol/L,ALT 和 AST 不 同 程 度 升 高, 凝 血 酶 原 活 动 度 多 降 低 ( 失 代 偿 期 <60%) 5

9 亦 可 参 照 2001 年 病 毒 性 肝 炎 防 治 方 案 将 代 偿 期 和 失 代 偿 期 肝 硬 化 再 分 为 活 动 期 或 静 止 期 ( 三 ) 携 带 者 1. 慢 性 HBV 携 带 者 血 清 HBsAg 和 HBV DNA 阳 性,HBeAg 或 抗 -HBe 阳 性, 但 1 年 内 连 续 随 访 3 次 以 上, 血 清 ALT 和 AST 均 在 正 常 范 围, 肝 组 织 学 检 查 一 般 无 明 显 异 常 对 血 清 HBV DNA 较 高 者 (>105 拷 贝 /ml), 应 动 员 其 做 肝 穿 刺 检 查, 以 便 进 一 步 确 诊 和 作 相 应 治 疗 2. 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 血 清 HBsAg 阳 性 HBeAg 阴 性 抗 -HBe 阳 性 或 阴 性,HBV DNA 检 测 不 到 (PCR 法 ) 或 低 于 阈 值,1 年 内 连 续 随 访 3 次 以 上, ALT 均 在 正 常 范 围 肝 组 织 学 检 查 显 示 :Knodell ( 肝 炎 活 动 指 数 ) HAI < 4 或 其 他 的 半 定 量 计 分 系 统 病 变 轻 微 ( 四 ) 隐 匿 型 慢 性 乙 肝 血 清 HBsAg 阴 性, 但 血 清 和 / 或 肝 组 织 中 HBV DNA 阳 性, 并 有 慢 性 乙 型 肝 炎 的 临 床 表 现 患 者 可 伴 有 血 清 抗 -HBs 抗 -HBe 和 ( 或 ) 抗 -HBc 阳 性 ; 另 约 20% 隐 匿 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 除 HBV DNA 阳 性 外, 其 余 HBV 血 清 学 标 志 均 为 阴 性 诊 断 需 排 除 其 他 病 毒 及 非 病 毒 因 素 引 起 的 肝 损 伤 六 实 验 室 检 查 ( 一 ) 生 物 化 学 检 查 1.ALT 和 AST 血 清 ALT 和 AST 水 平 一 般 可 反 映 肝 细 胞 损 伤 程 度, 最 为 常 用 2. 胆 红 素 通 常 血 清 胆 红 素 水 平 与 肝 细 胞 坏 死 程 度 有 关, 但 需 与 肝 内 和 肝 外 胆 汁 淤 积 所 引 起 的 胆 红 素 升 高 鉴 别 肝 衰 竭 患 者 血 清 胆 红 素 常 较 高, 且 呈 进 行 性 升 高 ( 每 天 上 升 17.1μmol/L), 可 超 过 171μmol/L 并 可 出 现 胆 红 素 与 ALT 和 AST 分 离 现 象 3. 凝 血 酶 原 时 间 及 凝 血 酶 原 活 动 度 凝 血 酶 原 时 间 (PT) 是 反 映 肝 脏 凝 血 因 子 合 成 功 能 的 重 要 指 标, 凝 血 酶 原 活 动 度 (PTA) 是 PT 测 定 值 的 常 用 表 示 方 法, 对 判 断 疾 病 进 展 及 预 后 有 较 大 价 值, 近 期 内 PTA 进 行 性 降 至 40% 以 下 为 肝 衰 竭 的 重 要 诊 断 标 准 之 一,< 20% 者 提 示 预 后 不 良 亦 有 用 国 际 标 准 化 比 (INR) 来 表 示 此 项 指 标 者 4. 胆 碱 酯 酶 (ChE) 可 反 映 肝 脏 合 成 功 能, 可 用 于 判 断 病 情 轻 重 监 测 肝 病 发 展 趋 势 5. 血 清 白 蛋 白 反 映 肝 脏 合 成 功 能, 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 和 肝 衰 竭 患 者 的 血 清 白 蛋 白 下 降 或 球 蛋 白 升 高, 表 现 为 血 清 白 蛋 白 / 球 蛋 白 比 值 降 低 6. 甲 胎 蛋 白 (AFP) 明 显 升 高 往 往 提 示 HCC, 轻 度 AFP 升 高 也 常 提 示 大 量 肝 细 胞 坏 死 后 的 肝 细 胞 再 生, 可 能 有 助 于 判 断 预 后, 也 可 监 测 HCC 的 发 生, 但 6

10 应 注 意 AFP 升 高 的 幅 度 持 续 时 间 及 其 动 态 变 化, 并 结 合 患 者 的 临 床 表 现 和 B 超 等 影 像 学 检 查 结 果 进 行 综 合 分 析 ( 二 )HBV 血 清 学 检 测 HBV 血 清 学 标 志 包 括 HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc 和 抗 -HBc Ig M, 目 前 常 采 用 酶 免 疫 法 (EIA) 放 射 免 疫 法 (RIA) 微 粒 子 酶 免 分 析 法 (MEIA) 或 化 学 发 光 法 等 检 测 HBsAg 阳 性 表 示 HBV 感 染 ; 抗 -HBs 为 保 护 性 抗 体, 其 阳 性 表 示 对 HBV 有 免 疫 力, 见 于 乙 型 肝 炎 康 复 及 接 种 乙 型 肝 炎 疫 苗 者 ;HBsAg 转 阴 而 抗 -HBs 转 阳, 称 为 HBsAg 血 清 转 换 ;HBeAg 阳 性 可 作 为 HBV 复 制 和 传 染 性 高 的 指 标 ; 抗 -HBe 阳 性 表 示 HBV 复 制 水 平 低 ( 但 有 前 -C 区 突 变 者 例 外 ); HBeAg 转 阴 而 抗 -HBe 转 阳, 称 为 HBeAg 血 清 转 换 ; 抗 -HBc IgM 阳 性 提 示 HBV 复 制, 多 见 于 乙 型 肝 炎 急 性 期 ; 抗 -HBc 总 抗 体 主 要 是 抗 -HBc IgG, 只 要 感 染 过 HBV, 无 论 病 毒 是 否 被 清 除, 此 抗 体 均 为 阳 性 为 了 解 有 无 HBV 与 丁 型 肝 炎 病 毒 (HDV) 同 时 或 重 叠 感 染, 可 测 定 HDAg 抗 -HDV 抗 -HDV IgM 和 HDV RNA ( 三 ) HBV DNA 基 因 型 和 变 异 检 测 1.HBV DNA 定 性 和 定 量 检 测 反 映 病 毒 复 制 情 况 或 水 平, 主 要 用 于 慢 性 HBV 感 染 的 诊 断 监 测 血 清 HBV DNA 及 其 水 平, 以 及 抗 病 毒 疗 效 2.HBV 基 因 分 型 常 用 的 方 法 有 :(1) 基 因 型 特 异 性 引 物 PCR 法 ;(2) 限 制 性 片 段 长 度 多 态 性 分 析 法 (RFLP); (3) 线 性 探 针 反 向 杂 交 法 (INNO-LiPA); (4) PCR 微 量 板 核 酸 杂 交 酶 联 免 疫 法 ;(5) 基 因 序 列 测 定 法 等 但 目 前 国 内 尚 无 经 SFDA 正 式 批 准 的 HBV 基 因 分 型 试 剂 盒 3.HBV 耐 药 突 变 株 检 测 [33, 34] 常 用 的 方 法 有 :(1)HBV 聚 合 酶 区 基 因 序 列 分 析 ;(2) 限 制 性 片 段 长 度 多 态 性 分 析 法 (RFLP) ; (3) 荧 光 实 时 PCR LightCycler 法 ;(4) 线 性 探 针 反 向 杂 交 法 等 上 述 方 法 各 有 优 缺 点, 目 前 尚 无 统 一 的 标 准 或 公 认 的 最 佳 试 剂 盒 七 病 理 学 诊 断 慢 性 乙 型 肝 炎 的 肝 组 织 病 理 学 特 点 是 : 明 显 的 汇 管 区 炎 症, 浸 润 的 炎 症 细 胞 主 要 为 淋 巴 细 胞, 少 数 为 浆 细 胞 和 巨 噬 细 胞 ; 炎 症 细 胞 聚 集 常 引 起 汇 管 区 扩 大, 并 可 破 坏 界 板 引 起 界 面 肝 炎 (interface hepatitis ), 又 称 碎 屑 样 坏 死 (piecemeal necrosis) 汇 管 区 炎 症 及 其 界 面 肝 炎 是 慢 性 乙 型 肝 炎 病 变 活 动 及 进 展 的 特 征 性 病 变 小 叶 内 肝 细 胞 变 性 坏 死, 包 括 融 合 性 坏 死 和 桥 形 坏 死 等, 随 病 变 加 重 而 日 趋 显 著 肝 细 胞 炎 症 坏 死 汇 管 区 及 界 面 炎 症 可 导 致 肝 内 胶 原 过 度 沉 积, 肝 纤 维 化 及 纤 维 间 隔 形 成 如 进 一 步 加 重, 可 引 起 肝 小 叶 结 构 紊 乱, 形 成 假 小 叶 并 进 展 为 肝 硬 化 免 疫 组 化 法 检 测 可 显 示 肝 细 胞 中 有 无 HBsAg 和 HBcAg 表 达 HBsAg 胞 浆 7

11 弥 漫 型 和 胞 膜 型, 以 及 HBcAg 浆 型 和 胞 膜 型 表 达 提 示 HBV 复 制 活 跃 ;HBsAg 包 涵 体 型 和 周 边 型 及 HBcAg 核 型 表 达, 则 提 示 肝 细 胞 内 存 在 HBV 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 组 织 炎 症 坏 死 的 分 级 (G) 纤 维 化 程 度 的 分 期 (S), 可 参 照 2001 年 病 毒 性 肝 炎 防 治 方 案 目 前 国 际 上 常 用 Knodell HAI 评 分 系 统, 亦 可 采 用 Ishak Scheuer 和 Chevallier 等 评 分 系 统 或 半 定 量 计 分 方 案, 了 解 肝 脏 炎 症 坏 死 和 纤 维 化 程 度, 以 及 评 价 药 物 疗 效 八 影 像 学 诊 断 可 对 肝 脏 胆 囊 脾 脏 进 行 B 超 CT 和 核 磁 共 振 (MRI) 等 检 查 影 像 学 检 查 的 主 要 目 的 是 鉴 别 诊 断 和 监 测 慢 性 乙 型 肝 炎 的 病 情 进 展 及 发 现 肝 脏 的 占 位 性 病 变 如 HCC 等 九 总 体 治 疗 目 标 慢 性 乙 型 肝 炎 的 总 体 治 疗 目 标 是 : 最 大 限 度 地 长 期 抑 制 或 消 除 HBV, 减 轻 肝 细 胞 炎 症 坏 死 及 肝 纤 维 化, 延 缓 和 阻 止 疾 病 进 展, 减 少 和 防 止 肝 脏 失 代 偿 肝 硬 化 HCC 及 其 并 发 症 的 发 生, 从 而 改 善 生 活 质 量 和 延 长 存 活 时 间 慢 性 乙 型 肝 炎 治 疗 主 要 包 括 抗 病 毒 免 疫 调 节 抗 炎 保 肝 抗 纤 维 化 和 对 症 治 疗, 其 中 抗 病 毒 治 疗 是 关 键, 只 要 有 适 应 证, 且 条 件 允 许, 就 应 进 行 规 范 的 抗 病 毒 治 疗 十 抗 病 毒 治 疗 的 一 般 适 应 证 一 般 适 应 证 包 括 :(1) HBV DNA 10 5 拷 贝 /ml (HBeAg 阴 性 者 为 10 4 拷 贝 /ml);(2) ALT 32 倍 正 常 值 上 限 ; 如 用 干 扰 素 治 疗,ALT 应 10 倍 正 常 值 上 限, 血 总 胆 红 素 水 平 (TBIL) 应 <2 倍 正 常 值 上 限 ;(3) 如 ALT < 2 倍 正 常 值 上 限, 但 肝 组 织 病 理 学 Knodell HAI 4, 或 中 度 (G2~3) 及 以 上 炎 症 坏 死 和 / 或 中 度 (S2) 以 上 纤 维 化 病 变 对 达 不 到 上 述 治 疗 标 准 者, 则 应 监 测 病 情 变 化, 如 持 续 HBV DNA 阳 性, 且 ALT 异 常, 也 应 考 虑 抗 病 毒 治 疗 应 注 意 排 除 由 药 物 酒 精 和 其 他 因 素 所 致 的 ALT 升 高, 也 应 排 除 因 应 用 降 酶 药 物 后 ALT 暂 时 性 正 常 在 一 些 特 殊 病 例 如 肝 硬 化, 其 AST 水 平 可 高 于 ALT, 对 此 种 病 人 可 参 考 AST 水 平 十 一 抗 病 毒 治 疗 应 答 治 疗 应 答 包 含 多 项 内 容, 有 多 种 分 类 方 法 ( 一 ) 单 项 应 答 1. 病 毒 学 应 答 (virological response): 指 血 清 HBV DNA 转 为 阴 性 或 低 于 某 一 规 定 值 2. 血 清 学 应 答 (serological response): 指 血 清 HBeAg 转 阴 或 HBeAg 血 清 学 转 换, 或 HBsAg 转 阴 或 HBsAg 血 清 学 转 换 8

12 3. 生 化 学 应 答 (biochemical response): 指 血 清 ALT 或 AST 恢 复 正 常 4. 组 织 学 应 答 (histological response): 指 肝 脏 组 织 学 炎 症 坏 死 或 纤 维 化 程 度 改 善 达 到 某 一 规 定 值 ( 二 ) 时 间 顺 序 应 答 1. 初 始 或 早 期 应 答 (initial or early response): 治 疗 12 周 时 的 应 答 2. 治 疗 结 束 时 应 答 (response at end of therapy): 治 疗 结 束 时 应 答 3. 持 久 应 答 (sustained response): 治 疗 结 束 后 随 访 6 个 月 或 12 个 月 以 上, 疗 效 维 持 不 变, 无 复 发 4. 反 弹 (breakthrough): 达 到 了 初 始 应 答, 但 在 未 更 改 治 疗 的 情 况 下,HBV DNA 水 平 重 新 升 高, 或 一 度 转 阴 后 又 转 为 阳 性, 可 有 或 无 ALT 升 高 有 时 也 指 ALT 和 AST 复 常 后, 在 未 更 改 治 疗 的 情 况 下 再 度 升 高 5. 复 发 (relapse): 达 到 治 疗 结 束 时 应 答, 但 停 药 后 HBV DNA 重 新 升 高 或 阳 转, 有 时 亦 指 ALT 和 AST 在 停 药 后 的 再 度 升 高 ( 三 ) 联 合 应 答 (combination response) 1. 完 全 应 答 (complete response, CR): 指 出 现 生 化 学 血 清 学 和 病 毒 学 联 合 应 答, 如 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者, 治 疗 后 ALT 恢 复 正 常, HBV DNA 小 于 最 低 检 测 限 (PCR 法 ) 和 血 清 HBeAg 转 换 ; HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者, 治 疗 后 ALT 恢 复 正 常, HBV DNA 小 于 最 低 检 测 限 (PCR 法 ) 2. 部 分 应 答 (partial response, PR): 介 于 完 全 应 答 与 无 应 答 之 间 如 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者, 治 疗 后 ALT 恢 复 正 常, HBV DNA <105 拷 贝 /ml, 但 无 血 清 HBeAg 转 换 3. 无 应 答 (non- response, NR): 未 达 到 以 上 应 答 者 十 二 干 扰 素 类 荟 萃 分 析 表 明,HBeAg 阳 性 患 者 经 普 通 干 扰 素 α(ifnα) 治 疗 4~6 个 月 后, 治 疗 组 和 未 治 疗 组 HBV DNA 转 阴 率 ( 杂 交 法 ) 分 别 为 37% 和 17%,HBeAg 转 阴 率 分 别 为 33% 和 12%,HBsAg 转 阴 率 分 别 为 7.8% 和 1.8%, 其 疗 效 与 基 线 血 清 ALT 水 平 和 肝 组 织 学 病 变 程 度 呈 正 相 关 有 关 HBeAg 阴 性 患 者 的 4 次 随 机 对 照 试 验 表 明, 治 疗 结 束 时 应 答 率 为 38%~90%, 但 持 久 应 答 率 仅 为 10%~47% ( 平 均 24%) 有 人 报 道, 干 扰 素 疗 程 至 少 1 年 才 能 获 得 较 好 的 疗 效 干 扰 素 (5MU 皮 下 注 射, 每 日 1 次 ) 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者, 其 中 部 分 患 者 可 出 现 ALT 升 高, 少 数 患 者 甚 至 出 现 黄 疸 治 疗 代 偿 期 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 患 者 时, 肝 功 能 失 代 偿 的 发 生 率 为 <1% 国 际 多 中 心 随 机 对 照 临 床 试 验 显 示, 用 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 (PegIFN)α-2a (40 KD) 治 疗 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 (87% 为 亚 洲 人 ) 48 周 并 停 药 随 访 24 周, HBeAg 血 清 转 换 率 为 32%;HBeAg 阴 性 患 者 (60% 为 亚 洲 人 ) 治 疗 48 周 后 随 访 9

13 24 周,HBV DNA < 拷 贝 /ml 的 患 者 为 43%, 随 访 48 周 时 为 42% 亚 太 地 区 一 项 II 期 临 床 研 究 显 示, 每 周 1 次 PegIFNα-2a (40 KD) 治 疗 24 周 的 HBeAg 血 清 转 换 率 高 于 IFNα 单 用 PegIFNα-2b (12 KD) 或 与 拉 米 夫 定 联 合 应 用 治 疗 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 52 周, 停 药 后 随 访 26 周,HBeAg 血 清 转 换 率 分 别 为 35% 和 36% PegIFNα-2a (40 KD) 在 我 国 已 被 批 准 用 于 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 对 IFNα 治 疗 后 复 发 的 患 者, 再 用 IFNα 治 疗 仍 可 获 得 疗 效, 亦 可 换 用 其 他 干 扰 素 亚 型 PegIFN 或 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 ( 一 ) 干 扰 素 抗 病 毒 疗 效 的 预 测 因 素 有 下 列 因 素 者 常 可 取 得 较 好 的 疗 效 :(1) 治 疗 前 高 ALT 水 平 ;(2) HBV DNA< 拷 贝 /ml;(3) 女 性 ; (4) 病 程 短 ;(5) 非 母 婴 传 播 ;(6) 肝 脏 纤 维 化 程 度 轻 ;(7) 对 治 疗 的 依 从 性 好 ; (8) 无 HCV HDV 或 HIV 合 并 感 染 者 其 中 治 疗 前 HBV DNA ALT 水 平 及 患 者 的 性 别 是 预 测 疗 效 的 主 要 因 素 治 疗 12 周 时 的 早 期 病 毒 学 应 答 对 预 测 疗 效 也 很 重 要 ( 二 ) 干 扰 素 治 疗 的 监 测 和 随 访 治 疗 前 应 检 查 (1) 生 物 化 学 指 标, 包 括 ALT AST 胆 红 素 白 蛋 白 及 肾 功 能 ;(2) 血 常 规 甲 状 腺 功 能 血 糖 及 尿 常 规 ;(3) 病 毒 学 标 志, 包 括 HBsAg HBeAg 抗 -HBe 和 HBV DNA 的 基 线 状 态 或 水 平 ;(4) 对 于 中 年 以 上 患 者, 应 作 心 电 图 检 查 和 测 血 压 ;(5) 排 除 自 身 免 疫 性 疾 病 ;(6) 尿 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (HCG) 检 测 以 排 除 妊 娠 治 疗 过 程 中 应 检 查 :(1) 开 始 治 疗 后 的 第 1 个 月, 应 每 1~2 周 检 查 1 次 血 常 规, 以 后 每 月 检 查 1 次, 直 至 治 疗 结 束 ;(2) 生 物 化 学 指 标, 包 括 ALT AST 等, 治 疗 开 始 后 每 月 1 次, 连 续 3 次, 以 后 随 病 情 改 善 可 每 3 个 月 1 次 ;(3) 病 毒 学 标 志 : 治 疗 开 始 后 每 3 个 月 检 测 1 次 HBsAg HBeAg 抗 -HBe 和 HBV DNA; (4) 其 他 : 每 3 个 月 检 测 1 次 甲 状 腺 功 能 血 糖 和 尿 常 规 等 指 标 ; 如 治 疗 前 就 已 存 在 甲 状 腺 功 能 异 常, 则 应 每 月 检 查 甲 状 腺 功 能 ;(5) 应 定 期 评 估 精 神 状 态, 尤 其 是 对 有 明 显 抑 郁 症 和 有 自 杀 倾 向 的 患 者, 应 立 即 停 药 并 密 切 监 护 ( 三 ) 干 扰 素 的 不 良 反 应 及 其 处 理 IFNα 的 主 要 不 良 反 应 包 括 : 1. 流 感 样 症 候 群 : 表 现 为 发 热 寒 战 头 痛 肌 肉 酸 痛 乏 力 等, 可 在 睡 前 注 射 IFNα, 或 在 注 射 IFNα 同 时 服 用 解 热 镇 痛 药, 以 减 轻 流 感 样 症 状 随 疗 程 进 展, 此 类 症 状 逐 渐 减 轻 或 消 失 2. 一 过 性 骨 髓 抑 制 : 主 要 表 现 为 外 周 血 白 细 胞 和 血 小 板 减 少 如 中 性 粒 细 胞 绝 对 数 /L, 血 小 板 < /L, 应 降 低 IFNα 剂 量 ;1~2 周 后 复 查, 如 恢 复, 则 逐 渐 增 加 至 原 量 如 中 性 粒 细 胞 绝 对 数 /L, 血 小 板 < /L, 则 应 停 药 对 中 性 粒 细 胞 明 显 降 低 者, 可 试 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (G-CSF) 10

14 或 粒 细 胞 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (GM-CSF) 治 疗 3. 精 神 异 常 : 可 表 现 为 抑 郁 妄 想 症 重 度 焦 虑 和 精 神 病 因 此, 使 用 IFNα 前 应 评 估 患 者 的 精 神 状 况, 治 疗 过 程 中 也 要 密 切 观 察 抗 抑 郁 药 可 缓 解 此 类 不 良 反 应, 但 对 症 状 严 重 者, 应 及 时 停 用 IFNα 4.IFNα 可 诱 导 自 身 抗 体 和 自 身 免 疫 性 疾 病 的 产 生 : 包 括 抗 甲 状 腺 抗 体 抗 核 抗 体 和 抗 胰 岛 素 抗 体 多 数 情 况 下 无 明 显 临 床 表 现, 部 分 患 者 可 出 现 甲 状 腺 疾 病 ( 甲 状 腺 功 能 减 退 或 亢 进 ) 糖 尿 病 血 小 板 减 少 银 屑 病 白 斑 类 风 湿 性 关 节 炎 和 系 统 性 红 斑 狼 疮 样 综 合 征 等, 严 重 者 应 停 药 5. 其 他 少 见 的 不 良 反 应 : 包 括 肾 脏 损 害 ( 间 质 性 肾 炎 肾 病 综 合 征 和 急 性 肾 衰 竭 等 ) 心 血 管 并 发 症 ( 心 律 失 常 缺 血 性 心 脏 病 和 心 肌 病 等 ) 视 网 膜 病 变 听 力 下 降 和 间 质 性 肺 炎 等, 发 生 上 述 反 应 时, 应 停 止 干 扰 素 治 疗 ( 四 ) 干 扰 素 治 疗 的 禁 忌 证 十 三 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 ( 一 ) 拉 米 夫 定 (lamivudine) 国 内 外 随 机 对 照 临 床 试 验 表 明, 每 日 口 服 100 mg 可 明 显 抑 制 HBV DNA 水 平, 血 清 HBeAg 转 换 率 随 治 疗 时 间 延 长 而 提 高 ; 治 疗 前 ALT 水 平 较 高 者, 一 般 HBeAg 血 清 转 换 率 也 较 高 长 期 治 疗 可 以 减 轻 炎 症 降 低 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 的 发 生 率 随 机 对 照 临 床 试 验 表 明, 本 药 可 降 低 肝 功 能 失 代 偿 和 HCC 发 生 率 在 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 也 能 改 善 肝 功 能, 延 长 生 存 期 国 外 研 究 结 果 显 示, 拉 米 夫 定 治 疗 儿 童 慢 性 乙 型 肝 炎 的 疗 效 与 成 人 相 似, 安 全 性 良 好 对 乙 型 肝 炎 肝 移 植 患 者, 移 植 前 用 拉 米 夫 定 ; 移 植 后, 拉 米 夫 定 与 HBIG 联 用, 可 明 显 降 低 肝 移 植 后 HBV 再 感 染, 并 可 减 少 HBIG 剂 量 患 者 随 用 药 时 间 的 延 长, 发 生 病 毒 耐 药 变 异 的 比 例 增 高 ( 第 年 分 别 为 14% 38% 49% 66%), 从 而 限 制 其 长 期 应 用 部 分 病 例 在 发 生 病 毒 耐 药 变 异 后 会 出 现 病 情 加 重, 少 数 甚 至 发 生 肝 功 能 失 代 偿 另 外, 部 分 患 者 在 停 用 本 药 后, 会 出 现 HBV DNA 和 ALT 水 平 升 高 [69], 个 别 患 者 甚 至 可 发 生 肝 功 能 失 代 偿 我 国 SFDA 批 准 用 于 肝 功 能 代 偿 的 成 年 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 ( 二 ) 阿 德 福 韦 酯 (adefovir dipivoxil) 目 前 临 床 应 用 的 阿 德 福 韦 酯 是 阿 德 福 韦 的 前 体, 在 体 内 水 解 为 阿 德 福 韦 发 挥 抗 病 毒 作 用 阿 德 福 韦 酯 是 5'- 单 磷 酸 脱 氧 阿 糖 腺 苷 的 无 环 类 似 物 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 表 明, 在 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者, 口 服 阿 德 福 韦 酯 可 明 显 抑 制 HBV DNA 复 制, 应 用 年 时 的 HBV DNA 转 阴 率 (< 1000 拷 贝 /ml) 分 别 为 28% 45% 56%,HBeAg 血 清 转 换 率 分 别 为 12% 29% 43%; 其 耐 药 发 生 率 分 别 为 0% 1.6% 3.1%; 治 疗 HBeAg 阴 性 者 年 的 耐 药 发 生 率 分 别 为 0% 3.0% 和 5.9%~11% 本 药 对 拉 米 夫 定 耐 药 变 异 的 代 11

15 偿 期 和 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 均 有 效 在 较 大 剂 量 时 有 一 定 肾 毒 性, 但 每 日 10 mg 剂 量 对 肾 功 能 影 响 较 小, 每 日 10 mg, 治 疗 48~96 周, 约 有 2%~3% 病 人 血 清 肌 酐 较 基 线 值 上 升 > 0.5 mg/dl (44.2 μmol/l) 因 此, 对 应 用 阿 德 福 韦 酯 治 疗 者, 应 定 期 监 测 血 清 肌 酐 和 血 磷 阿 德 福 韦 酯 已 获 我 国 SFDA 批 准 用 于 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎, 其 适 应 证 为 肝 功 能 代 偿 的 成 年 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 本 药 尤 其 适 合 于 需 长 期 用 药 或 已 发 生 拉 米 夫 定 耐 药 者 ( 三 ) 恩 替 卡 韦 (entecavir) 恩 替 卡 韦 是 环 戊 酰 鸟 苷 类 似 物 Ⅱ/Ⅲ 期 临 床 研 究 表 明, 成 人 每 日 口 服 0.5 mg 能 有 效 抑 制 HBVDNA 复 制, 疗 效 优 于 拉 米 夫 定 ; Ⅲ 期 临 床 研 究 表 明, 对 发 生 YMDD 变 异 者 将 剂 量 提 高 至 每 日 1 mg 能 有 效 抑 制 HBV DNA 复 制 [80] 治 疗 1 年 时 的 耐 药 发 生 率 为 5.8%, 且 只 见 于 已 发 生 YMDD 变 异 者 [81] 该 药 在 2005 年 3 月 已 获 美 国 FDA 批 准 ; 在 我 国 已 完 成 Ⅲ 期 临 床 试 验, 正 在 SFDA 审 批 中 ( 四 ) 应 用 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 时 的 监 测 和 随 访 治 疗 前 检 查 :(1) 生 化 学 指 标 包 括 ALT AST 胆 红 素 白 蛋 白 等 ;(2) 病 毒 学 标 志 包 括 HBeAg 抗 -HBe 和 HBV DNA 的 基 线 状 态 或 水 平 ;(3) 根 据 病 情 需 要, 检 测 血 常 规 血 小 板 磷 酸 肌 酸 激 酶 血 清 肌 酐 等 ;(4) 有 条 件 的 单 位 治 疗 前 后 各 行 1 次 肝 穿 刺 检 查 治 疗 过 程 中 应 对 相 关 指 标 定 期 监 测 和 随 访, 以 评 价 疗 效 和 提 高 依 从 性 :(1) 生 化 学 指 标 治 疗 开 始 后 每 月 1 次, 连 续 3 次, 以 后 随 病 情 改 善 可 每 3 个 月 1 次 ; (2) 病 毒 学 标 志 治 疗 开 始 后 每 3 个 月 检 测 1 次 HBsAg HBeAg 抗 -HBe 和 HBV DNA;(3) 根 据 病 情 需 要, 检 测 血 常 规 血 小 板 血 清 磷 酸 肌 酸 激 酶 肌 酐 等 指 标 无 论 治 疗 前 HBeAg 阳 性 或 阴 性 患 者, 治 疗 1 年 时 HBV DNA 仍 可 检 测 到, 或 HBV DNA 下 降 小 于 2 个 log10 值 者, 应 改 用 其 他 抗 病 毒 药 治 疗 ( 可 先 重 叠 用 药 1~3 个 月 ) 但 对 肝 硬 化 或 肝 功 能 失 代 偿 患 者, 不 可 轻 易 停 药 十 四 免 疫 调 节 治 疗 免 疫 调 节 治 疗 是 慢 性 乙 型 肝 炎 治 疗 的 重 要 手 段 之 一, 但 目 前 尚 缺 乏 乙 型 肝 炎 特 异 性 免 疫 治 疗 方 法 胸 腺 肽 α1 副 作 用 小, 使 用 安 全, 对 于 有 抗 病 毒 适 应 证, 但 不 能 耐 受 或 不 愿 接 受 干 扰 素 和 核 苷 类 似 物 治 疗 的 患 者, 有 条 件 可 用 胸 腺 肽 α1 1.6 mg, 每 周 2 次, 皮 下 注 射, 疗 程 6 个 月 十 五 其 它 抗 病 毒 药 物 及 中 药 治 疗 苦 参 素 ( 氧 化 苦 参 碱 ) 系 我 国 学 者 从 苦 豆 子 中 提 取, 其 纯 度 >98% 已 制 成 静 脉 和 肌 肉 注 射 剂 及 口 服 制 剂 我 国 的 临 床 研 究 表 明, 本 药 具 有 改 善 肝 脏 生 化 学 指 标 及 一 定 的 抗 HBV 作 用 但 其 抗 HBV 的 确 切 疗 效 尚 需 进 一 步 扩 大 病 例 数, 12

16 进 行 严 格 的 多 中 心 随 机 对 照 临 床 试 验 加 以 验 证 中 医 中 药 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 在 我 国 应 用 广 泛, 但 多 数 药 物 缺 乏 随 机 对 照 研 究, 其 抗 病 毒 疗 效 尚 需 进 一 步 确 认 十 六 关 于 联 合 治 疗 1. 不 推 荐 IFNα 联 合 拉 米 夫 定 治 疗 HBeAg 阳 性 或 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 对 IFNα 拉 米 夫 定 序 贯 治 疗 的 效 果 尚 需 进 一 步 研 究 2. 不 推 荐 拉 米 夫 定 联 合 阿 德 福 韦 酯 治 疗 初 治 患 者 或 未 发 生 拉 米 夫 定 耐 药 突 变 的 慢 性 乙 型 肝 炎 3. 有 研 究 报 道, 拉 米 夫 定 和 胸 腺 肽 α1 的 联 合 治 疗 可 提 高 持 续 应 答 率, 但 尚 需 进 一 步 证 实 4.IFNα 或 拉 米 夫 定 与 其 他 药 物 ( 包 括 中 草 药 ) 联 合 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 疗 效 也 需 进 一 步 证 实 十 七 抗 病 毒 治 疗 的 推 荐 意 见 ( 一 ) 慢 性 HBV 携 带 者 和 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 对 慢 性 HBV 携 带 者, 应 动 员 其 作 肝 穿 刺 检 查, 如 肝 组 织 学 有 肝 炎 病 变 ( G2 或 / 和 S2), 需 用 抗 病 毒 治 疗 如 肝 炎 病 变 不 明 显 或 不 愿 做 肝 穿 刺 检 查 者, 建 议 暂 不 进 行 治 疗 对 非 活 动 性 HBsAg 携 带 者 一 般 不 需 治 疗 上 述 两 类 携 带 者 均 应 每 3~6 个 月 进 行 生 化 学 病 毒 学 甲 胎 蛋 白 和 影 像 学 检 查, 一 旦 出 现 ALT 2 ULN, 可 用 IFNα 或 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 ( 二 ) HBeAg 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 对 于 HBV DNA 定 量 拷 贝 /ml, ALT 水 平 2 ~ 10 ULN 者, 或 ALT<2 ULN 但 肝 活 检 显 示 G2 和 / 或 S2 以 上 病 变 者, 应 开 始 抗 病 毒 治 疗 可 根 据 具 体 情 况 和 患 者 的 意 愿, 选 用 干 扰 素 或 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 对 HBV DNA 阳 性 但 低 于 拷 贝 /ml 者, 经 监 测 病 情 3 个 月,HBV DNA 仍 未 转 阴, 且 ALT 异 常, 则 应 抗 病 毒 治 疗 1.IFNα 500 万 IU ( 可 根 据 患 者 的 耐 受 情 况 适 当 调 整 剂 量 ), 每 周 3 次 或 隔 日 1 次, 皮 下 或 肌 肉 内 注 射, 一 般 疗 程 为 6 个 月, 为 提 高 疗 效 亦 可 延 长 疗 程 至 1 年 或 更 长 应 注 意 剂 量 及 疗 程 的 个 体 化 如 治 疗 6 个 月 无 应 答 者, 可 改 用 其 他 抗 病 毒 药 物 2.PegIFNα-2a 180 mg, 每 周 1 次, 皮 下 注 射, 疗 程 1 年 剂 量 应 根 据 患 者 耐 受 性 等 因 素 决 定 3. 拉 米 夫 定 100 mg, 每 日 1 次 口 服 治 疗 1 年 时, 如 HBV DNA 和 ALT 复 常,HBeAg 转 阴 但 未 出 现 抗 -HBe 者, 建 议 继 续 用 药, 直 至 HBeAg 血 清 转 换 后 至 少 再 继 续 用 药 6 个 月 当 监 测 2 次, 每 次 至 少 间 隔 6 个 月,HBeAg 血 清 转 换 并 伴 有 HBV DNA (PCR 法 ) 检 测 不 出 时, 可 以 停 药 13

17 4. 阿 德 福 韦 酯 10 mg, 每 日 1 次 口 服 可 参 照 拉 米 夫 定 的 疗 程 ( 三 )HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 HBV DNA 定 量 拷 贝 /ml,alt 水 平 2~10 ULN 者 ( 或 ALT<2 ULN, 但 肝 组 织 学 有 肝 炎 病 变 ( G2 或 / 和 S2), 应 进 行 抗 病 毒 治 疗 因 难 以 确 定 治 疗 终 点, 因 此, 应 治 疗 至 血 清 HBV DNA 小 于 最 低 检 测 限,ALT 复 常 因 其 复 发 率 高, 疗 程 宜 长, 至 少 为 1 年 因 需 要 较 长 期 治 疗, 最 好 选 用 干 扰 素 或 阿 德 福 韦 酯 等 耐 药 发 生 率 低 的 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 对 达 不 到 上 述 推 荐 的 治 疗 标 准 者, 则 应 监 测 病 情 变 化, 如 持 续 HBV DNA 阳 性, 且 ALT 异 常, 也 应 考 虑 抗 病 毒 治 疗 1.IFNα 500 万 IU, 每 周 3 次 或 隔 日 1 次, 皮 下 或 肌 肉 内 注 射, 疗 程 至 少 1 年 2.PegIFNα-2a 180mg, 每 周 1 次, 皮 下 注 射, 疗 程 至 少 1 年 3. 阿 德 福 韦 酯 10 mg, 每 日 1 次 口 服, 疗 程 至 少 1 年 当 监 测 3 次 ( 每 次 至 少 间 隔 6 个 月 ) HBV DNA (PCR 法 ) 测 不 到 和 ALT 正 常 时 可 以 停 药 4. 拉 米 夫 定 100 mg, 每 日 1 次 口 服 治 疗 后 达 到 HBV DNA 测 不 到 且 ALT 复 常 者, 疗 程 同 阿 德 福 韦 酯 ( 四 ) 代 偿 期 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 患 者 HBeAg 阳 性 者 的 治 疗 指 征 为 HBV DNA 105 拷 贝 /ml (HBeAg 阴 性 者 为 HBV DNA 104 拷 贝 /ml),alt 正 常 或 升 高 治 疗 目 标 是 延 缓 和 降 低 肝 功 能 失 代 偿 和 HCC 的 发 生 1. 拉 米 夫 定 100 mg, 每 日 1 次 口 服 无 固 定 疗 程, 需 长 期 应 用 2. 阿 德 福 韦 酯 10 mg, 每 日 1 次 口 服 无 固 定 疗 程, 需 长 期 应 用 3.IFNα 因 其 有 导 致 肝 功 能 失 代 偿 等 并 发 症 的 可 能, 应 十 分 慎 重 如 认 为 有 必 要, 宜 从 小 剂 量 开 始, 根 据 患 者 的 耐 受 情 况 逐 渐 增 加 到 预 定 的 治 疗 剂 量 ( 五 ) 失 代 偿 期 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 患 者 治 疗 指 征 为 HBV DNA 阳 性,ALT 正 常 或 升 高 治 疗 目 标 是 通 过 抑 制 病 毒 复 制, 改 善 肝 功 能, 以 延 缓 或 减 少 肝 移 植 的 需 求, 但 抗 病 毒 治 疗 本 身 不 能 改 变 终 末 期 肝 硬 化 的 最 终 结 局 干 扰 素 治 疗 可 导 致 肝 衰 竭, 因 此, 属 禁 忌 证 对 于 病 毒 复 制 活 跃 和 炎 症 活 动 的 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者, 在 其 知 情 同 意 的 基 础 上, 可 给 予 拉 米 夫 定 治 疗, 以 改 善 肝 功 能, 但 不 可 随 意 停 药 一 旦 发 生 耐 药 变 异, 应 及 时 加 用 其 他 已 批 准 的 能 治 疗 拉 米 夫 定 变 异 耐 药 的 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 ( 六 ) 应 用 化 学 治 疗 和 免 疫 抑 制 剂 治 疗 的 患 者 对 于 因 其 他 疾 病 而 接 受 化 疗 免 疫 抑 制 剂 ( 特 别 是 肾 上 腺 皮 质 激 素 ) 治 疗 的 HBsAg 阳 性 者, 即 使 HBV DNA 阴 性 和 ALT 正 常, 也 应 在 治 疗 前 1 周 开 始 服 用 拉 米 夫 定, 每 日 100 mg, 化 疗 和 免 疫 抑 制 剂 治 疗 停 止 后, 根 据 患 者 病 情 决 定 拉 米 夫 定 停 药 时 间 对 拉 米 夫 定 耐 药 者, 可 改 用 阿 德 福 韦 酯 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 停 14

18 用 后 可 出 现 复 发, 甚 至 病 情 恶 化, 应 十 分 注 意 ( 七 ) 肝 移 植 患 者 对 于 拟 接 受 肝 移 植 手 术 的 HBV 相 关 疾 病 患 者, 应 于 肝 移 植 术 前 1~3 个 月 开 始 服 用 拉 米 夫 定, 每 日 100 mg 口 服, 术 中 无 肝 期 加 用 HBIG, 术 后 长 期 使 用 拉 米 夫 定 和 小 剂 量 HBIG ( 第 1 周 每 日 800 IU, 以 后 每 周 800 IU), 并 根 据 抗 -HBs 水 平 调 整 HBIG 剂 量 和 用 药 间 隔 ( 一 般 抗 -HBs 谷 值 浓 度 至 少 大 于 100~150 miu/ml, 术 后 半 年 内 最 好 大 于 500 miu/ml) 但 理 想 的 疗 程 有 待 进 一 步 确 定 对 于 发 生 拉 米 夫 定 耐 药 者 可 选 用 阿 德 福 韦 酯 ( 八 ) 其 他 特 殊 情 况 的 处 理 1. 对 IFNα 治 疗 无 应 答 患 者 的 处 理 对 经 过 规 范 IFNα 治 疗 无 应 答 患 者, 再 次 应 用 IFNα 治 疗 的 疗 效 很 低 (Ⅱ) 可 试 用 PegIFN 或 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 2. 关 于 强 化 治 疗 是 指 在 治 疗 初 始 阶 段 每 日 应 用 IFNα, 连 续 2~3 周 后 改 为 隔 日 或 每 周 3 次 目 前 对 此 疗 法 意 见 不 一, 因 此 不 予 推 荐 3. 应 用 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 发 生 耐 药 突 变 后 的 治 疗 拉 米 夫 定 治 疗 期 间 可 发 生 耐 药 突 变, 出 现 反 弹 (breakthrough), 建 议 加 用 其 他 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 如 阿 德 福 韦 酯 (Ⅰ) 并 重 叠 3 个 月 或 根 据 HBV DNA 检 测 阴 性 后 撤 换 拉 米 夫 定 ; 也 可 使 用 IFNα( 建 议 重 叠 用 药 3 个 月 ) 4. 停 用 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 后 复 发 者 的 治 疗 如 停 药 前 无 拉 米 夫 定 耐 药, 可 再 用 拉 米 夫 定 治 疗, 或 其 他 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 如 阿 德 福 韦 酯 治 疗 ; 如 无 禁 忌 证, 亦 可 用 IFNα 治 疗 ( 九 ) 儿 童 患 者 12 岁 以 上 慢 性 乙 型 肝 炎 患 儿,IFNα 治 疗 的 适 应 证 疗 效 及 安 全 性 与 成 人 相 似, 剂 量 为 3~6 MIU/m2, 最 大 剂 量 不 超 过 10 MIU/m2 (Ⅱ) 在 知 情 同 意 的 基 础 上, 也 可 按 成 人 的 剂 量 和 疗 程 服 用 拉 米 夫 定 治 疗 十 八 抗 炎 保 肝 治 疗 肝 脏 炎 症 坏 死 及 其 所 致 的 肝 纤 维 化 是 疾 病 进 展 的 重 要 因 素, 因 而 如 能 有 效 抑 制 肝 组 织 炎 症, 有 可 能 减 少 肝 细 胞 破 坏 延 缓 肝 纤 维 化 的 发 展 甘 草 酸 制 剂 和 水 飞 蓟 素 类 等 制 剂 活 性 成 分 比 较 明 确, 有 不 同 程 度 的 抗 炎 抗 氧 化 保 护 肝 细 胞 膜 及 细 胞 器 等 作 用, 临 床 应 用 可 改 善 肝 脏 生 物 化 学 指 标 联 苯 双 酯 和 双 环 醇 等 也 可 降 低 ALT AST 水 平 抗 炎 保 肝 治 疗 只 是 综 合 治 疗 的 一 部 分, 并 不 能 取 代 抗 病 毒 治 疗 对 于 ALT 升 高 者 或 肝 组 织 学 明 显 炎 症 坏 死 者, 在 抗 病 毒 治 疗 的 基 础 上 可 适 当 选 用 抗 炎 和 保 肝 药 物 不 宜 同 时 应 用 多 种 抗 炎 保 肝 药 物, 以 免 加 重 肝 脏 负 担 及 因 药 物 间 相 互 作 用 而 引 起 不 良 效 应 十 九 抗 纤 维 化 治 疗 15

19 有 研 究 表 明, 经 干 扰 素 或 拉 米 夫 定 治 疗 后, 肝 组 织 病 理 学 可 见 纤 维 化 甚 至 肝 硬 化 有 所 减 轻, 因 此, 抗 病 毒 治 疗 是 抗 纤 维 化 治 疗 的 基 础 根 据 中 医 学 理 论, 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 属 正 虚 血 瘀 证 范 畴, 因 此, 对 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 及 早 期 肝 硬 化 的 治 疗, 多 以 益 气 养 阴 活 血 化 瘀 为 主, 兼 以 养 血 柔 肝 或 滋 补 肝 肾 据 报 道, 国 内 多 家 单 位 所 拟 定 的 多 个 抗 肝 纤 维 化 中 药 方 剂 均 有 一 定 疗 效 今 后 应 根 据 循 证 医 学 原 理, 按 照 新 药 临 床 研 究 规 范 (GCP) 进 行 大 样 本 随 机 双 盲 临 床 试 验, 并 重 视 肝 组 织 学 检 查 结 果, 以 进 一 步 确 认 各 种 中 药 方 剂 的 抗 肝 纤 维 化 疗 效 二 十 患 者 随 访 治 疗 结 束 后, 不 论 有 无 治 疗 应 答, 停 药 后 半 年 内 至 少 每 2 个 月 检 测 1 次 ALT AST 血 清 胆 红 素 ( 必 要 时 ) HBV 血 清 学 标 志 和 HBV DNA, 以 后 每 3~6 个 月 检 测 1 次, 至 少 随 访 12 个 月 随 访 中 如 有 病 情 变 化, 应 缩 短 随 访 间 隔 对 于 持 续 ALT 正 常 且 HBV DNA 阴 性 者, 建 议 每 6 个 月 进 行 HBV DNA ALT 甲 胎 蛋 白 (AFP) 及 B 超 检 查 对 于 ALT 正 常 但 HBV DNA 阳 性 者, 建 议 每 3 个 月 检 测 一 次 HBV DNA 和 ALT, 每 6 个 月 进 行 AFP 和 B 超 检 查 ; 如 有 可 能, 应 作 肝 穿 刺 检 查 对 于 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 硬 化 患 者, 特 别 是 HCC 高 危 患 者 (>40 岁, 男 性 嗜 酒 肝 功 能 不 全 或 已 有 AFP 增 高 ), 应 每 3~6 个 月 检 测 AFP 和 腹 部 B 超 ( 必 要 时 作 CT 或 MRI), 以 早 期 发 现 HCC 对 肝 硬 化 患 者 还 应 每 1~2 年 进 行 胃 镜 检 查 或 上 消 化 道 X 线 造 影, 以 观 察 有 无 食 管 胃 底 静 脉 曲 张 及 其 进 展 情 况 16

20 慢 性 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 1 背 景 HBV 感 染 可 引 起 肝 脏 炎 症 和 纤 维 化, 严 重 者 可 发 展 为 肝 硬 化 甚 至 肝 癌, 已 经 成 为 严 重 的 社 会 和 公 共 卫 生 问 题 HBV 感 染 呈 世 界 性 行, 不 同 地 区 HBV 感 染 的 流 行 强 度 不 同, 全 世 界 共 约 3.5 亿 人 感 染 HBV, 每 年 死 于 HBV 感 染 所 致 的 终 末 期 肝 病 和 肝 癌 的 人 数 超 过 100 万 我 国 HBV 感 染 率 较 高,1~59 岁 人 群 HBsAg 携 带 率 为 7.18%,1~4 岁 人 群 HBsAg 携 带 率 为 0.96%, 与 以 前 流 行 病 学 调 查 结 果 相 比, HBsAg 携 带 率 大 幅 下 降 尽 管 如 此, 由 于 我 国 人 口 众 多, 大 量 HBV 感 染 者 携 带 病 毒, 乙 型 肝 炎 的 防 治 工 形 势 依 然 严 峻 慢 性 HBV 感 染 者 中, 绝 大 部 分 为 围 产 期 和 婴 幼 儿 时 期 感 染, 只 有 少 部 分 (<5%) 为 成 年 时 期 感 染 HBV 感 染 自 然 史 可 分 为 4 个 阶 段 : 免 疫 耐 受 期 免 疫 清 除 期 非 活 动 期 及 恢 复 期 1.1 免 疫 耐 受 期 (immune tolerant phase) 血 清 HBsAg 和 HBeAg 阳 性 HBV 复 制 活 跃 血 清 ALT 正 常 肝 组 织 学 无 或 轻 微 炎 症 无 肝 纤 维 化 或 进 展 缓 慢 围 产 期 和 婴 幼 儿 时 期 感 染 者 的 免 疫 耐 受 期 会 持 续 多 年, 病 情 无 明 显 进 展, 自 发 HBsAg 清 除 率 低 1.2 免 疫 清 除 期 (immune clearance phase)hbeag 阳 性 HBV DNA 水 平 降 低 ALT 水 平 反 复 波 动 肝 组 织 学 有 炎 症 坏 死 纤 维 化 进 展 较 快 大 部 分 HBV 感 染 者 都 会 由 免 疫 耐 受 期 进 展 为 免 疫 清 除 期, 这 一 时 期 自 发 的 HBsAg 清 除 率 增 加 1.3 非 活 动 期 (inactive phase) HBeAg 消 失 出 现 抗 -HBe HBV DNA 水 平 很 低 或 检 测 不 到 ALT 正 常 肝 脏 炎 症 减 轻 此 期 患 者 发 展 为 肝 硬 化 和 肝 癌 的 风 险 较 低 1.4 恢 复 期 (recovery phase) 非 活 动 期 HBV 感 染 者 中,HBsAg 清 除 者 临 床 预 后 一 般 较 HBsAg 持 续 阳 性 者 好, 肝 脏 炎 症 和 纤 维 化 不 断 改 善, 称 为 恢 复 期 HBV 感 染 是 HCC 的 重 要 相 关 因 素 HBV 感 染 者 在 不 发 生 肝 硬 化 的 情 况 下, 发 展 为 HCC 的 几 率 也 较 低 肝 硬 化 患 者 发 生 HCC 的 高 危 因 素 有 男 性 年 龄 嗜 酒 黄 曲 霉 素 合 并 HCV 感 染 HBV DNA 持 续 高 水 平 ALT 高 水 平 HBeAg 阳 性 和 HBV 基 因 C 型 二 治 疗 前 评 估 2.1 详 细 询 问 患 者 病 史 及 家 族 史, 进 行 体 格 检 查 2. 2 实 验 室 检 查 ⑴ 生 化 学 检 查 : 血 清 ALT AST 胆 红 素 凝 血 酶 原 时 间 胆 碱 酯 酶 血 清 白 蛋 白 和 甲 胎 蛋 白 ;⑵ 病 毒 学 及 血 清 学 检 测 :HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe HBV DNA, 为 除 外 重 叠 感 染, 还 应 检 测 抗 -HCV 抗 -HDV 和 抗 -HIV 17

21 2.3 影 像 学 检 查 可 对 肝 脏 胆 囊 和 脾 脏 进 行 超 声 CT 或 MRI 检 查 2.4 病 理 学 检 查 对 达 到 CHB 诊 断 标 准 的 患 者 进 行 肝 脏 组 织 病 理 检 查, 确 定 炎 症 坏 死 和 纤 维 化 程 度 三 治 疗 目 标 及 治 疗 终 点 3.1 治 疗 目 标 CHB 抗 病 毒 治 疗 的 总 体 目 标 : 最 大 限 度 地 长 期 抑 制 或 消 除 HBV, 减 轻 肝 细 胞 炎 症 坏 死 及 肝 纤 维 化, 延 缓 和 阻 止 疾 病 进 展, 减 少 和 防 止 肝 脏 失 代 偿 肝 硬 化 HCC 及 其 并 发 症 的 发 生, 从 而 改 善 生 活 质 量 并 延 长 生 存 时 间 3.2 治 疗 终 点 CHB 患 者 的 抗 病 毒 治 疗 必 须 将 HBV DNA 降 至 尽 可 能 低 的 水 平 抑 制 病 毒 复 制 一 方 面 可 使 生 物 化 学 指 标 恢 复 组 织 学 改 善 预 防 并 发 症 的 发 生 ; 另 一 方 面 还 能 降 低 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 (NUCs) 的 耐 药 风 险, 增 加 HBeAg 阳 性 CHB 患 者 的 HBeAg 血 清 学 转 换 率 以 及 HBeAg 阳 性 /HBeAg 阴 性 的 CHB 患 者 HBsAg 低 于 检 测 下 限 的 可 能 性 建 议 尽 可 能 采 用 敏 感 的 方 法 检 测 HBV DNA 理 想 的 治 疗 终 点 无 论 HBeAg 阳 性 还 是 HBeAg 阴 性 的 CHB 患 者, 理 想 的 治 疗 终 点 是 HBsAg 低 于 检 测 下 限, 伴 或 不 伴 抗 -HBs 高 于 检 测 下 限 达 到 理 想 终 点 往 往 预 示 炎 症 缓 解 远 期 预 后 改 善 满 意 的 治 疗 终 点 对 于 HBeAg 阳 性 的 CHB 患 者, 满 意 的 治 疗 终 点 是 持 续 的 HBeAg 血 清 学 转 换, 这 种 转 换 多 伴 随 预 后 的 改 善 基 本 的 治 疗 终 点 对 于 未 能 达 到 HBeAg 血 清 学 转 换 的 HBeAg 阳 性 /HBeAg 阴 性 患 者, 在 NUCs 持 续 治 疗 或 干 扰 素 (IFN)-α 治 疗 后 维 持 HBVDNA 低 于 检 测 下 限, 患 者 仍 然 可 以 获 益, 使 疾 病 进 展 缓 慢 四 慢 性 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 的 药 物 目 前, 已 有 核 苷 类 似 物 (NUCs) 及 干 扰 素 (IFN)α 两 大 类 药 物 用 于 CHB 治 疗 4.1 NUCs 可 分 为 三 类 L- 核 苷 类 ( 拉 米 夫 定 替 比 夫 定 和 恩 曲 他 滨 ) 脱 氧 鸟 苷 类 似 物 ( 恩 替 卡 韦 ) 以 及 无 环 核 苷 磷 酸 盐 化 合 物 ( 阿 德 福 韦 酯 和 替 诺 福 韦 酯 ) 我 国 已 批 准 拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 酯 恩 替 卡 韦 及 替 比 夫 定 用 于 CHB 治 疗 在 美 国 及 欧 洲 除 上 述 4 种 药 物 外, 替 诺 福 韦 酯 也 已 被 批 准 用 于 CHB 治 疗 4. 2 干 扰 素 α 可 分 为 两 类 普 通 IFN-α 及 Peg-IFN-α, 我 国 均 已 批 准 用 于 CHB 的 治 疗 Peg-IFN 与 NUCs 治 疗 CHB 的 优 缺 点 见 表 3 表 3 PegIFN 与 NUCs 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 优 缺 点 优 点 缺 点 PegIFN 有 限 疗 程 无 耐 药 发 生 抗 病 毒 疗 效 一 般 患 者 耐 受 性 差 18

22 NUC s HB eag 或 HB sa g 血 清 学 转 换 率 高 抗 病 毒 作 用 强 耐 受 性 好 口 服 给 药 皮 下 注 射 未 达 满 意 的 治 疗 终 点 者 疗 程 不 固 定 耐 药 变 异 率 高 HB eag 和 HB sag 血 清 学 转 换 率 低 五 治 疗 方 案 目 前, 有 循 证 医 学 证 据 支 持 的 CHB 治 疗 策 略 仍 为 应 用 IFN-α 或 NUCs 单 药 治 疗 联 合 用 药 在 延 缓 及 降 低 耐 药 性 产 生 方 面 明 显 优 于 单 一 治 疗, 这 一 观 点 早 在 艾 滋 病 治 疗 方 面 成 为 主 流 但 在 慢 性 HBV 感 染 治 疗 上, 初 始 联 合 用 药 尚 处 于 探 索 阶 段 ; 目 前 既 无 联 合 治 疗 的 指 南 应 用 于 临 床, 也 无 大 样 本 多 中 心 的 随 机 对 照 研 究 结 果 可 以 参 考 ; 因 而 联 合 用 药 是 否 较 单 药 治 疗 更 为 有 效 还 有 待 继 续 探 索 5.1 干 扰 素 -α 从 理 论 上 讲, 干 扰 素 -α( 普 通 或 Peg-IFN) 的 主 要 优 点 是 不 存 在 耐 药, 有 免 疫 介 导 的 抗 HBV 作 用, 从 而 使 治 疗 结 束 时 HBV DNA 低 于 检 测 下 限 的 患 者 有 机 会 得 到 持 久 病 毒 学 应 答 以 及 HBsAg 消 失 因 此,AASLD 指 南 等 明 确 指 出, 考 虑 到 CHB 抗 病 毒 治 疗 的 长 期 性 和 为 避 免 长 期 治 疗 中 耐 药 的 发 生 风 险, 推 荐 Peg-IFN-α 作 为 优 先 选 择 的 药 物 之 一 适 应 证 与 应 答 预 测 ⑴ 治 疗 适 应 证 : 对 于 HBeAg 阳 性 或 HBeAg 阴 性 的 CHB 患 者, 治 疗 的 适 应 证 主 要 考 虑 三 个 方 面 : 血 清 HBV DNA 水 平 血 清 转 氨 酶 水 平 组 织 学 分 级 与 分 期 患 者 的 HBV DNA 水 平 超 过 拷 贝 /ml(1 IU/ml 5.26 拷 贝 /ml) 和 ( 或 ) 血 清 AL 水 平 超 过 正 常 上 限 (ULN), 肝 活 检 显 示 中 度 至 重 度 活 动 性 炎 症 坏 死 和 ( 或 ) 纤 维 化 时, 应 考 虑 治 疗 治 疗 适 应 证 还 应 考 虑 患 者 年 龄 健 康 状 况 以 及 抗 病 毒 药 物 的 可 获 得 性 应 考 虑 到 下 列 特 殊 人 群 :1 免 疫 耐 受 期 患 者 : 对 于 大 多 数 30 岁 以 下 ALT 持 续 正 常 HBV DNA 水 平 较 高 (>10 8 拷 贝 /ml) 无 任 何 肝 脏 疾 病 征 象 无 肝 癌 或 肝 硬 化 家 族 史 的 患 者, 不 要 求 即 刻 行 肝 活 检 或 治 疗, 但 必 须 进 行 随 访 2 轻 度 CHB 患 者 : 对 于 ALT 轻 度 升 高 (< 2 ULN) 组 织 学 检 查 示 轻 度 病 变 患 者, 可 以 不 治 疗, 但 必 须 随 访 3 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 : 如 果 检 测 到 HBV DNA, 即 使 ALT 水 平 正 常 和 ( 或 )HBV DNA <104 拷 贝 /ml, 也 应 考 虑 治 疗 4 乙 型 肝 炎 相 关 的 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 自 身 免 疫 性 疾 病 以 及 未 控 制 的 严 重 抑 郁 或 精 神 病 患 者 是 应 用 IFN-α 的 禁 忌 证 ⑵ 干 扰 素 治 疗 应 答 的 定 义 :1 原 发 无 应 答 : 治 疗 24 周 HBV DNA 从 基 线 水 平 下 降 <1 log10 IU/ml; 表 3 Peg-IFN 与 NUCs 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 优 缺 点 优 点 缺 19

23 点 Peg-IFN 有 限 疗 程 抗 病 毒 疗 效 一 般 无 耐 药 发 生 患 者 耐 受 性 差 HBeAg 或 HBsAg 血 清 学 转 换 率 高 皮 下 注 射 NUCs 抗 病 毒 作 用 强 未 达 满 意 的 治 疗 终 点 者 疗 程 不 固 定 耐 受 性 好 耐 药 变 异 率 高 口 服 给 药 HBeAg 和 HBsAg 血 清 学 转 换 率 低 ;2 病 毒 学 应 答 : 治 疗 24 周 HBV DNA 水 平 降 低 至 <4 log10 IU/ml;3 血 清 学 应 答 :HBeAg 阳 性 CHB 患 者 出 现 HBeAg 血 清 学 转 换 ⑶ 应 答 预 测 : 由 于 患 者 感 染 途 径 性 别 年 龄 遗 传 背 景 病 程 长 短 肝 脏 病 变 程 度 治 疗 药 物 敏 感 度 药 物 不 良 反 应 及 耐 受 力 病 毒 基 因 型 等 诸 多 因 素 不 同, 患 者 的 免 疫 清 除 功 能 也 不 相 同, 按 同 样 方 案 治 疗 后 是 否 出 现 应 答 和 出 现 应 答 的 时 间 也 不 尽 一 致 预 测 发 生 HBeAg 血 清 学 转 换 的 治 疗 前 因 素 是 低 病 毒 载 量 (HBV DNA<10 8 拷 贝 /ml) 高 血 清 ALT 水 (> 3 ULN) 肝 活 检 示 炎 症 活 动 较 明 显 治 疗 12 周 时 HBV DNA 降 至 <10 5 拷 贝 /ml HBeAg 阳 性 患 者 发 HBeAg 血 清 学 转 换 的 概 率 为 50% ; HBeAg 阴 性 患 者 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 的 概 率 为 50%[12,13] 治 疗 24 周 时 HBeAg 水 平 下 降 可 以 预 测 HBeAg 血 清 学 转 换 HBsAg 定 量 在 预 测 获 得 持 续 病 毒 学 应 答 和 HBsAg 消 失 的 作 用 有 待 进 一 步 研 究 证 实 HBV 基 因 A 型 B 型 患 者 较 C 型 和 D 型 患 者 对 IFN-α 的 应 答 更 好 但 基 因 型 对 个 体 的 预 测 价 值 较 差, 不 能 单 独 作 为 治 疗 选 择 的 依 据 药 物 及 剂 量 和 疗 程 选 择 ⑴ 普 通 干 扰 素 -α:hbeag 阳 性 的 CHB 患 者, 普 通 IFN-α 的 成 人 推 荐 剂 量 为 5 MIU( 可 根 据 患 者 耐 受 情 况 适 当 调 整 剂 量 ), 儿 童 6 MIU/m2 体 表 面 积 ( 每 周 3 次, 最 大 5 MIU), 隔 日 1 次, 皮 下 注 射, 一 般 疗 程 为 48 周 如 有 应 答, 为 提 高 疗 亦 可 延 长 疗 程 至 更 长 而 HBeAg 阴 性 的 CHB 患 者, 普 通 IFN-α 的 疗 程 至 少 为 48 周, 一 项 研 究 建 议 24 个 月 疗 程 可 能 会 提 高 持 久 应 答 率 ⑵ 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 -α: 目 前 的 Peg-IFN-α-2a 成 人 推 荐 治 疗 剂 量 180 μg, 每 周 1 次, 皮 下 注 射, 疗 程 48 周 ;Peg-IFN-α-2b 成 人 推 荐 治 疗 剂 量 为 1.5 μg/kg, 每 周 1 次, 皮 下 注 射, 疗 程 48 周 剂 量 应 根 据 患 者 耐 受 性 等 因 素 决 定 治 疗 监 测 接 受 IFN-α 治 疗 的 患 者, 应 每 月 监 测 全 血 细 胞 计 数 和 血 清 ALT 水 平 12 周 和 24 周 时 评 估 血 清 HBV DNA 水 平 以 验 证 初 始 应 答 ⑴HBeAg 阳 性 患 者 : 需 监 测 治 疗 12 周 24 周 48 周 和 治 疗 后 24 周 时 HBeAg 和 HBeAb HBeAg 发 生 血 清 学 转 换 且 血 清 ALT 正 常 实 时 PCR 法 检 测 不 到 血 清 HBV DNA 是 较 为 理 想 的 转 归 如 发 生 HBeAg 血 清 学 转 换, 须 接 受 长 期 随 访, 因 为 有 发 生 HBeAg 血 清 学 转 换 逆 转 或 转 为 HBeAg 阴 性 CHB 的 可 能 如 果 HBV DNA 检 测 不 到, 在 发 生 HBeAg 血 清 学 转 换 后 6 个 月 须 监 测 HBsAg, 此 时 该 人 群 HBsAg 消 失 的 概 率 增 加 一 旦 出 现 原 发 无 应 答, 应 考 虑 调 整 治 疗 方 案 [ 停 止 干 扰 素 治 疗, 换 用 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 ] ⑵HBeAg 阴 性 患 者 :48 周 治 疗 期 间 同 样 需 监 测 药 物 的 安 全 性 和 有 效 性 出 20

24 现 病 毒 学 应 答 (HBV DNA < 104 拷 贝 /ml) 与 肝 病 缓 解 相 关 实 时 PCR 法 检 测 不 到 HBV DNA 是 较 为 理 想 的, 因 为 持 续 应 答 与 HBsAg 消 失 有 关 如 果 检 测 不 到 HBVDNA,6 个 月 后 应 检 测 HBsAg 对 于 所 有 IFN-α 治 疗 的 患 者, 都 应 监 测 干 扰 素 相 关 不 良 反 应 不 良 反 应 及 处 理 IFN-α 的 普 遍 应 用 和 某 些 不 合 适 的 应 用, 导 致 部 分 不 良 反 应, 其 中 大 部 分 为 轻 度 或 自 限 性, 极 少 数 为 严 重 不 良 反 应, 应 引 起 重 视 ⑴ 流 感 样 症 状 : 为 IFN-α 应 用 早 期 最 常 见 的 不 良 反 应, 表 现 为 发 热 寒 战 头 痛 乏 力 全 身 不 适 心 动 过 速 及 肌 肉 关 节 酸 痛 大 部 分 患 者 可 以 耐 受, 在 注 射 数 针 后 会 逐 渐 减 轻 消 失 可 在 干 扰 素 注 射 初 期 同 时 口 服 阿 司 匹 林 对 乙 酰 氨 基 酚 或 其 他 非 甾 体 类 解 热 镇 痛 药 以 减 轻 症 状 极 个 别 患 者 由 于 高 热 全 身 关 节 疼 痛 等 持 续 而 严 重 的 流 感 样 症 状 而 中 止 治 疗 ⑵ 血 液 系 统 表 现 :IFN-α 有 不 同 程 度 的 骨 髓 抑 制, 部 分 患 者 可 发 生 白 细 胞 总 数 中 性 粒 细 胞 和 血 小 板 计 数 的 轻 度 至 中 度 下 降 若 在 治 疗 前 计 数 正 常, 可 继 续 IFN 治 疗, 同 时 应 用 刺 激 白 细 胞 生 长 的 药 物 中 性 粒 细 胞 明 显 降 低 者, 可 试 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (G-CSF) 或 粒 细 胞 - 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (GM-CSF) 治 疗 外 周 血 白 细 胞 总 数 /L 或 中 性 粒 细 胞 计 数 /L 或 血 小 板 计 数 /L 的 患 者, 应 下 调 IFN 剂 量 继 续 治 疗 并 加 强 监 测 外 周 血 白 细 胞 总 数 /L 或 中 性 粒 细 胞 计 数 /L 或 血 小 板 计 数 /L 的 患 者, 应 暂 停 使 用, 定 期 随 诊 观 察, 好 转 后 再 从 小 剂 量 开 始 治 疗 ⑶ 精 神 和 神 经 系 统 表 现 : 包 括 乏 力 衰 弱 嗜 睡 缺 少 主 动 性 易 怒 思 维 混 乱 冷 漠 情 绪 及 认 知 改 变 等, 发 生 机 理 尚 不 明 确 ⑷ 免 疫 和 内 分 泌 系 统 表 现 :IFN 具 有 免 疫 调 节 作 用 在 治 疗 中 可 出 现 抗 甲 状 腺 球 蛋 白 及 抗 微 粒 体 抗 体 等 甲 状 腺 抗 体 其 他 的 自 身 免 疫 性 和 内 分 泌 系 统 疾 病 也 会 发 生, 但 以 甲 状 腺 疾 病 最 重 要, 甲 状 腺 功 能 减 退 最 常 见, 应 定 期 监 测 甲 状 腺 功 能 ⑸ 其 他 不 良 反 应 : 少 数 患 者 可 出 现 心 律 不 齐 心 脏 缺 血 性 疾 病 和 心 肌 病, 对 40 岁 以 上 和 既 往 有 心 脏 病 的 患 者,IFN 治 疗 期 间 需 加 强 心 脏 监 护 少 数 IFN 治 疗 的 患 者 可 出 现 不 同 程 度 的 肾 毒 性 的 表 现, 包 括 轻 度 蛋 白 尿 尿 白 细 胞 增 多 镜 下 血 尿 和 轻 度 肾 功 能 减 退, 血 肌 酐 水 平 尿 素 氮 升 高 等, 大 多 停 用 IFN 后 可 自 行 恢 复 在 IFN 治 疗 的 早 中 期, 血 清 转 氨 酶 可 有 轻 中 度 升 高, 随 着 疗 程 继 续 而 恢 复 正 常 部 分 患 者 可 出 现 胃 肠 方 面 的 不 良 反 应, 如 恶 心 呕 吐 消 化 不 良 腹 泻 腹 痛 等 症 状 轻 微 脱 发 也 相 对 常 见, 但 可 以 恢 复 罕 见 的 其 他 不 良 反 应 还 包 括 视 网 膜 病 变 甚 至 视 力 障 碍 间 质 性 肺 炎 听 力 障 碍 甚 至 突 发 性 耳 聋 等 5.2 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 适 应 证 与 应 答 预 测 HBeAg 阳 性 /HBeAg 阴 性 的 CHB 患 者 及 肝 硬 化 ( 包 21

25 括 代 偿 期 及 失 代 偿 期 ) 患 者 均 可 应 用 NUCs 进 行 初 始 治 疗 与 IFN-α 类 似, 对 于 HBeAg 阳 性 的 CHB 患 者,HBeAg 血 清 学 转 换 是 最 常 用 的 疗 效 评 价 指 标 较 高 的 基 线 ALT 水 平 (>3 ULN) 和 较 低 的 基 线 HBV DNA(<10 7 拷 贝 /ml) 是 应 用 NUCs 治 疗 时 HBeAg 血 清 学 转 换 的 预 测 因 素 药 物 选 择 及 疗 程 虽 然 各 种 NUCs 均 可 作 为 一 线 治 疗 药 物, 但 应 尽 量 选 择 那 些 抗 病 毒 作 用 强 且 耐 药 变 异 发 生 率 较 低 的 药 物, 如 替 诺 福 韦 酯 或 恩 替 卡 韦 (A1), 以 减 少 治 疗 失 败 患 者 的 经 济 状 况 和 治 疗 费 用 也 是 我 国 现 阶 段 不 容 忽 视 的 一 个 现 实 问 题, 选 择 符 合 患 者 经 济 能 力 的 药 物 是 长 期 治 疗 得 以 持 续 的 前 提 ⑴ 有 限 疗 程 治 疗 :HBeAg 阳 性 CHB 患 者 获 得 HBeAg 血 清 学 转 换 后 可 进 行 NUCs 的 有 限 疗 程 治 疗, 但 不 能 预 测 治 疗 前 的 具 体 疗 程, 因 为 这 取 决 于 HBeAg 血 清 学 转 换 基 线 高 水 平 ALT(>3 ULN) 基 线 HBV DNA <10 7 拷 贝 /ml 患 者 中 HBeAg 血 清 学 转 换 较 为 常 见 一 旦 获 得 HBeAg 血 清 学 转 换,NUCs 治 疗 应 继 续 进 行 6~12 个 月, 可 使 80% 患 者 获 得 持 久 应 答 ( 治 疗 结 束 后 抗 -HBe 持 续 阳 性 ) ⑵ 长 疗 程 治 疗 : 适 用 于 那 些 停 止 治 疗 后 不 能 获 得 持 久 病 毒 学 应 答 并 需 进 一 步 治 疗 的 患 者, 即 不 能 获 得 HBeAg 血 清 学 转 换 的 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 患 者 肝 硬 化 患 者 也 适 用, 不 论 其 HBeAg 状 态 或 治 疗 中 HBeAg 发 生 血 清 学 转 换 单 药 治 疗 应 该 选 用 那 些 抗 病 毒 作 用 强 耐 药 率 相 对 较 低 的 药 物, 如 替 诺 福 韦 酯 或 恩 替 卡 韦 无 论 用 药 与 否, 保 HBV DNA 低 于 检 测 下 限 是 基 本 的 疗 效 指 标 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 酯 的 远 期 ( 如 5~10 年 后 ) 疗 效 安 全 性 和 耐 受 性 尚 不 清 楚 对 于 NUCs 来 说, 长 期 治 疗 的 主 要 关 注 点 是 选 择 性 耐 药 位 点 的 出 现 这 与 治 疗 前 血 清 HBV DNA 水 平 病 毒 抑 制 速 度 疗 程 及 是 否 曾 使 用 NUCs 治 疗 有 关 基 因 型 耐 药 的 发 生 与 耐 药 突 变 检 测 方 法 的 敏 感 性 及 所 检 测 的 人 群 有 关 应 答 的 定 义 ⑴ 原 发 无 应 答 : 治 疗 12 周 ( 有 些 NUCs 为 24 周 ) 时,HBV DNA 从 基 线 水 平 下 降 <1 log10 IU/ml ⑵ 病 毒 学 应 答 : 治 疗 48 周 时,HBV DNA 下 降 到 实 时 PCR 法 检 测 线 以 下 ⑶ 部 分 病 毒 学 应 答 :HBV DNA 下 降 > 1 log10iu/ml, 但 仍 高 于 实 时 PCR 法 检 测 下 限 拉 米 夫 定 和 替 比 夫 定 的 病 毒 学 应 答 评 估 时 间 是 24 周, 恩 替 卡 韦 替 诺 福 韦 酯 和 阿 德 福 韦 酯 应 该 在 48 周 进 行 评 估 ⑷ 病 毒 学 突 破 及 耐 药 : 治 疗 过 程 中 HBV DNA 从 最 低 水 平 升 高 > 1 log10 IU/ml 常 伴 有 以 ALT 水 平 升 高 为 特 征 的 生 物 化 学 突 破 NUCs 治 疗 过 程 中 病 毒 学 突 破 的 主 要 原 因 是 患 者 依 从 性 差 或 针 对 NUCs 的 HBV 耐 药 变 异 治 疗 中 的 监 测 治 疗 期 间 应 至 少 每 3 个 月 检 测 1 次 ALT HBeAg 和 ( 或 ) HBV DNA; 如 用 阿 德 福 韦 酯, 还 应 监 测 患 者 肾 功 能 ( 血 肌 酐 尿 素 氮 ); 如 应 用 替 比 夫 定, 尚 须 监 测 肌 酸 激 酶 (CK) HBeAg 和 HBsAg 定 量 检 测 的 临 床 意 义 及 22

26 价 值 有 待 进 一 步 探 讨 终 止 治 疗 HBeAg 阳 性 的 CHB 患 者, 一 旦 发 生 HBeAg 血 清 学 转 换, 应 继 续 NUCs 治 疗 6~12 个 月, 可 使 80% 患 者 获 得 持 久 应 答 ( 治 疗 结 束 后 抗 -HBe 持 续 阳 性,HBV DNA 检 测 不 到 ) 这 类 患 者 在 间 隔 6 个 月 的 2 次 检 测 结 果 显 示 HBeAg 发 生 血 清 学 转 换 且 HBV DNA 检 测 不 到 时 可 停 药 HBeAg 阴 性 CHB 患 者 的 停 药 标 准 尚 不 确 定 欧 美 治 疗 指 南 多 主 张 在 PCR 方 法 不 能 检 出 HBVDNA, 并 尽 可 能 达 到 HBsAg 消 失 时 方 可 考 虑 停 止 治 疗 而 APASL 的 停 药 标 准 是 对 HBeAg 阴 性 患 者, 在 间 隔 6 个 月 的 3 次 HBV DNA 检 测 均 检 测 不 到 时 可 考 虑 停 药 已 出 现 肝 硬 化 的 慢 性 HBV 感 染 者, 应 用 NUCs 终 生 治 疗 将 有 助 于 延 缓 疾 病 进 展, 从 而 改 善 生 活 质 量 并 延 长 存 活 时 间 NUCs 不 良 反 应 NUCs 经 肾 代 谢, 推 荐 对 肌 酐 清 除 率 降 低 的 患 者 应 调 整 剂 量 (A1) 肝 脏 不 同 程 度 损 伤 的 患 者 药 物 浓 度 相 当, 但 未 进 行 充 分 研 究 肝 硬 化 患 者 出 现 耐 药 后 若 不 及 时 挽 救 治 疗, 病 情 可 能 恶 化, 需 要 加 强 监 测 ( 前 3 个 月 每 月 1 次 ) 患 者 发 生 并 发 症 时 须 紧 急 处 理 服 用 肾 毒 性 药 物 的 患 者 和 服 用 替 诺 福 韦 酯 或 阿 德 福 韦 酯 10 mg/d 的 患 者, 应 适 当 监 测 肾 毒 性 并 调 整 药 物 剂 量 曾 有 阿 德 福 韦 酯 在 较 大 剂 量 (50 mg/d) 时 肾 脏 损 害 的 报 道, 故 合 并 肾 脏 疾 病 者 应 慎 用 (A1); 替 比 夫 定 可 导 致 肌 肉 损 害 ( 表 现 为 肌 酸 激 酶 升 高, 严 重 者 伴 肌 肉 酸 痛 甚 至 横 纹 肌 溶 解 ), 故 合 并 肌 炎 者 应 避 免 使 用 该 药 曾 有 HIV 阳 性 患 者 服 用 替 诺 福 韦 酯 发 生 骨 矿 物 质 密 度 下 降 的 报 道, 但 须 进 行 长 期 研 究 恩 替 卡 韦 致 癌 作 用 的 长 期 研 究 正 在 进 行 已 有 替 比 夫 定 治 疗 CHB 发 生 肌 病 的 报 告 在 接 受 Peg-IFN 联 合 替 比 夫 定 治 疗 的 患 者 中, 可 发 周 围 神 经 病 变, 应 避 免 这 两 种 药 物 联 合 应 用 耐 药 管 理 大 多 数 接 受 NUCs 治 疗 的 CHB 患 者 难 以 通 过 短 期 治 疗 实 现 持 久 应 答, 需 接 受 长 期 治 疗, 这 必 将 增 加 病 毒 耐 药 的 风 险, 随 着 NUCs 种 类 的 增 加,HBV 耐 药 变 异 的 复 杂 性 也 大 大 增 加 目 前 耐 药 变 异 的 概 念 包 括 3 方 面 内 容 : 耐 药 预 防 耐 药 预 测 和 挽 救 治 疗 (rescue therapy) ⑴ 耐 药 预 防 : 选 择 强 效 低 耐 药 的 药 物, 即 所 谓 高 耐 药 基 因 屏 障 和 ( 或 ) 低 耐 药 发 生 率 药 物 ( 如 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 酯 ) 单 药 治 疗 是 已 得 到 公 认 的 耐 药 预 防 方 案 另 一 预 防 或 延 迟 耐 药 发 生 的 方 法 为 联 合 治 疗 策 略, 抗 病 毒 治 疗 起 始 即 联 合 两 种 以 上 药 物 同 时 使 用 ; 该 方 案 尚 无 符 合 循 证 医 学 原 则 的 临 床 数 据 支 持, 并 且 何 种 药 物 联 用 方 能 实 现 最 优 效 价 比 尚 待 进 一 步 明 确 ⑵ 耐 药 预 测 : 多 种 因 素 可 能 与 HBV 对 NUCs 耐 药 发 生 率 相 关, 包 括 应 用 NUCs 的 种 类 初 始 治 疗 时 HBV DNA 载 量 及 ALT 水 平 有 肝 纤 维 化 / 肝 硬 化 基 础 曾 接 受 过 NUCs 抗 病 毒 治 疗 等 此 外, 越 来 越 多 的 研 究 提 示 早 期 病 毒 学 应 答 情 况 是 预 测 耐 药 发 生 率 的 重 要 指 标, 从 而 提 出 治 疗 路 线 图 的 概 念 ⑶ 挽 救 治 疗 : 绝 大 多 数 NUCs 耐 药 者, 尤 其 是 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者, 需 及 早 23

27 进 行 挽 救 治 疗 通 常 病 毒 学 突 破 先 于 生 物 化 学 突 破, 在 生 物 化 学 突 破 前 进 行 挽 救 治 疗 可 使 患 者 免 于 发 生 肝 炎 突 发 肝 病 恶 化 5.3 联 合 治 疗 干 扰 素 与 NUCs 联 合 治 疗 已 经 证 实 联 合 治 疗 在 HIV 及 HCV 治 疗 中 比 单 药 治 疗 更 为 有 效, 联 合 治 疗 的 潜 在 优 势 是 附 加 的 或 者 共 同 的 抗 病 毒 效 应 以 及 减 少 或 延 迟 耐 药 的 发 生 缺 点 是 费 用 增 加 毒 性 提 高 及 药 物 间 相 互 作 用 联 合 治 疗 评 估 的 资 料 不 多, 尤 其 是 长 疗 程 大 样 本 的 联 合 治 疗, 现 有 的 联 合 治 疗 未 提 示 在 获 得 更 高 的 持 久 应 答 方 面 优 于 单 药 治 疗 尽 管 几 项 研 究 证 明 联 合 治 疗 降 低 了 拉 米 夫 定 单 药 治 疗 时 耐 药 发 生 率, 目 前 仍 无 资 料 支 持 联 合 治 疗 可 降 低 那 些 单 独 应 用 时 有 低 耐 药 风 险 的 抗 病 毒 化 合 物 的 耐 药 发 生 几 率 不 同 种 类 NUCs 联 合 治 疗 尚 未 见 反 映 初 始 接 受 恩 替 卡 韦 和 替 诺 福 韦 酯 治 疗 的 患 者 接 受 NUCs 联 合 治 疗 优 势 的 资 料, 相 关 的 治 疗 试 验 正 在 进 行 中 对 那 些 耐 药 出 现 可 能 性 高 的 患 者 ( 基 线 HBV DNA 水 平 高 ) 或 因 存 在 基 础 疾 病 ( 肝 硬 化 ) 而 一 旦 耐 药 将 可 能 危 及 生 命 的 患 者, 有 专 家 推 荐 联 合 治 疗 以 防 止 潜 在 耐 药 的 发 生 然 而 NUCs 联 合, 尤 其 是 与 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 酯 联 合 治 疗 的 长 期 安 全 性 尚 不 明 确, 而 且 这 种 联 合 费 用 也 较 高 可 考 虑 替 诺 福 韦 酯 加 拉 米 夫 定 或 替 诺 福 韦 酯 加 恩 曲 他 滨 复 合 片 剂 用 于 该 类 患 者 的 治 疗 24

28 乙 型 肝 炎 病 毒 耐 药 与 抗 病 毒 治 疗 目 前 经 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (SFDA) 批 准 用 于 抗 HBV 治 疗 的 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 有 拉 米 夫 定 (LAM) 阿 德 福 韦 酯 (ADV) 恩 替 卡 韦 (ETV) 和 替 比 夫 定 (LdT) 另 外, 替 诺 福 韦 酯 (TDF) 已 在 欧 美 被 批 准 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 已 成 为 继 干 扰 素 α ( IFNα) 之 后 的 又 一 类 用 于 抗 HBV 治 疗 的 有 效 药 物 大 多 数 接 受 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 的 患 者 难 以 通 过 短 期 治 疗 实 现 持 久 应 答, 而 需 要 接 受 长 期 治 疗, 这 必 将 增 加 病 毒 耐 药 的 风 险 随 着 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 种 类 的 增 加,HBV 耐 药 变 异 的 复 杂 性 也 大 大 增 加 那 么,HBV 是 如 何 发 生 耐 药 的 呢? 耐 药 后 如 何 治 疗 呢? 一 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 耐 药 的 病 毒 学 基 础 HBV 属 于 嗜 肝 DNA 病 毒 科 ( hepadnaviridae), 基 因 组 长 约 3.2 kb, 是 部 分 双 链 环 状 DNA 结 构 HBV 基 因 组 含 有 4 个 部 分 重 叠 的 开 放 读 框 (ORF), 即 前 -S/S 区 前 -C /C 区 P 区 和 X 区 前 - S/S 区 编 码 大 蛋 白 ( 前 -S1 + 前 -S2 + S) 中 蛋 白 ( 前 - S2 + S) 主 蛋 白 ( S), 前 -C /C 区 编 码 HBeAg 和 HBcAg,P 区 编 码 聚 合 酶 / 逆 转 录 酶,X 区 编 码 HBxAg 不 同 患 者 血 清 中 的 HBV 基 因 序 列 存 在 差 异, 根 据 HBV 全 基 因 序 列 差 异 8% 或 S 区 基 因 序 列 差 异 4%,HBV 可 分 成 不 同 基 因 型 (A~H), 各 基 因 型 又 可 分 成 若 干 个 基 因 亚 型 HBV 侵 入 人 体 后, 与 靶 细 胞 膜 上 的 受 体 结 合, 脱 去 包 膜, 进 入 细 胞 质 中, 脱 去 核 衣 壳, 部 分 双 链 环 状 HBV DNA 进 入 靶 细 胞 核 中, 在 DNA 聚 合 酶 作 用 下, 以 负 链 DNA 为 模 板, 延 长 正 链, 修 补 裂 隙 区, 形 成 共 价 闭 合 环 状 DNA( ccc DNA) HBV DNA 的 复 制 首 先 以 ccc DNA 为 模 板, 在 宿 主 RNA 聚 合 酶 的 作 用 下, 转 录 成 3.5 kb 2.4 kb 2.1 kb 和 0.7 kb 等 大 小 不 同 的 HBV mrna, 部 分 3.5 kb 的 HBV mrna 作 为 前 基 因 组 RNA, 在 HBV 逆 转 录 酶 的 作 用 下, 逆 转 录 为 负 链 DNA, 再 以 此 为 模 板, 在 HBV 聚 合 酶 的 作 用 下 合 成 正 链 DNA, 形 成 子 代 病 毒 的 部 分 双 链 HBV DNA 其 他 的 HBV mrna 在 细 胞 浆 中 翻 译 成 病 毒 的 各 种 蛋 白 成 分, 并 与 子 代 HBV DNA 装 配 成 完 整 病 毒 颗 粒, 释 放 至 细 胞 外 部 分 子 代 HBV DNA, 进 入 靶 细 胞 核 中, 补 充 ccc DNA 池, 并 继 续 复 制, 周 而 复 始 慢 性 HBV 感 染 者 肝 细 胞 核 中 的 ccc DNA 半 寿 期 长, 而 现 有 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 对 于 ccc DNA 均 无 直 接 作 用, 这 也 是 多 数 患 者 需 用 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 长 期 治 疗 的 原 因 之 一 HBV 每 24 h 可 复 制 ~10 13 拷 贝 HBV 虽 然 属 于 DNA 病 毒, 但 其 复 制 过 程 并 非 DNA-DNA 的 直 接 复 制 过 程, 而 是 经 过 前 基 因 组 RNA 的 中 间 过 程, 即 DNA-RNA-DNA 的 复 制 过 程 在 前 基 因 组 RNA 逆 转 录 为 负 链 DNA 的 过 程 中,HBV 逆 转 录 酶 由 于 缺 乏 严 格 的 校 正 机 制, 导 致 HBV 复 制 过 程 中 核 苷 酸 错 配 率 较 高, 介 于 其 他 DNA 病 毒 和 RNA 病 毒 之 间, 大 约 为 1/10 5 HBV 复 制 的 这 种 过 程 和 特 点, 25

29 决 定 了 同 一 患 者 体 内 不 同 的 HBV 株 基 因 序 列 之 间 也 存 在 差 别, 因 此, 每 一 个 患 者 体 内 的 病 毒 都 是 由 存 在 基 因 序 列 差 异 的 病 毒 株 组 成 的 动 态 变 化 的 病 毒 群, 即 HBV 以 准 种 ( quasispecies) 的 形 式 存 在 HBV 病 毒 群 的 演 变 也 符 合 达 尔 文 进 化 论 的 规 律 有 些 位 点 的 变 异, 可 能 是 致 死 性 的, 发 生 这 种 变 异 的 HBV 不 能 存 活 有 些 位 点 的 变 异 对 其 复 制 能 力 没 有 显 著 影 响, 但 很 多 位 点 变 异 导 致 子 代 病 毒 复 制 能 力 降 低 或 增 强 不 同 基 因 序 列 的 病 毒 株 在 病 毒 群 中 所 占 的 相 对 比 例, 一 方 面 取 决 于 病 毒 株 自 身 的 复 制 能 力, 另 一 方 面 也 受 到 机 体 免 疫 系 统 或 药 物 的 选 择 压 力 的 影 响 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 的 作 用 机 制 : 其 进 入 机 体 后, 形 成 三 磷 酸 活 性 成 分, 与 机 体 天 然 的 脱 氧 三 磷 酸 核 苷 (dntp) 竞 争 性 结 合 到 HBV 聚 合 酶 上 但 由 于 三 磷 酸 化 的 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 不 具 备 天 然 的 dntp 的 结 构, 而 HBV-DNA 链 合 成 终 止, 这 是 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 抑 制 HBV 复 制 的 机 制 但 如 果 患 者 体 内 的 HBV 序 列 发 生 变 异, 导 致 产 生 的 HBV 聚 合 酶 与 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 结 合 力 降 低, 那 么 变 异 的 HBV 即 不 受 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 的 抑 制 或 抑 制 能 力 下 降, 因 此, 在 继 续 应 用 核 苷 类 似 物 治 疗 的 情 况 下, 野 生 株 病 毒 因 对 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 敏 感 而 继 续 被 抑 制 变 异 株 病 毒 因 具 备 一 定 的 复 制 能 力, 而 且 对 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 不 敏 感 而 逐 渐 替 代 野 生 株, 成 为 体 内 HBV 的 优 势 株, 从 而 导 致 患 者 对 于 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 的 耐 药 二 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 耐 药 变 异 相 关 概 念 及 命 名 方 法 ( 一 ) 耐 药 变 异 相 关 概 念 常 用 的 HBV 耐 药 变 异 相 关 术 语 或 概 念 有 : 1. 原 发 性 无 应 答 (primary non-respones 或 primary failure, 又 称 原 发 性 治 疗 失 败 ): 指 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗 12 周,HBV DNA 载 量 的 下 降 幅 度 <1 log 10 IU/ml 原 发 性 治 疗 失 败 可 能 与 宿 主 药 物 或 病 毒 等 因 素 相 关 : 患 者 依 从 性 差 药 物 吸 收 障 碍 药 物 在 体 内 转 换 为 活 性 成 份 能 力 差 ; 药 物 的 抗 病 毒 效 力 弱 或 治 疗 剂 量 太 小 ; HBV 发 生 耐 药 变 异 等 均 可 造 成 原 发 性 治 疗 失 败 2. 病 毒 学 突 破 ( virological breakthrough 或 secondary failure, 又 称 继 发 性 治 疗 失 败 ): 指 在 治 疗 过 程 中, 相 隔 1 个 月 的 连 续 两 次 检 查, 血 清 HBV DNA 载 量 比 获 得 应 答 后 的 最 低 值 的 上 升 值 均 大 于 1 log 10, 病 毒 学 突 破 在 治 疗 依 从 性 良 好 的 患 者 常 常 提 示 耐 药 的 产 生 3. 病 毒 反 弹 ( viral rebound): 指 患 者 治 疗 后 获 得 病 毒 学 应 答, 虽 继 续 治 疗, HBV DNA 载 量 升 高 IU/ml 或 高 于 治 疗 前 水 平 4. 生 化 学 突 破 ( biochemical breakthrough): 指 治 疗 达 到 血 清 ALT 复 常 后, 在 继 续 治 疗 的 过 程 中,ALT 水 平 升 高 并 超 过 正 常 值 上 限 当 ALT 水 平 上 升 大 于 5 倍 正 常 值 上 限 则 称 为 肝 炎 突 发 (hepatitis flare), 大 于 10 倍 正 常 值 上 限 则 称 为 恶 化 ( deterioration /exacerbation) 26

30 5. 原 发 性 耐 药 变 异 (primary drug resistance mutation): 指 药 物 作 用 靶 位 的 基 因 及 其 编 码 的 氨 基 酸 发 生 变 异, 导 致 变 异 病 毒 株 对 治 疗 药 物 的 敏 感 性 下 降 如 rt M204V/I 的 变 异 病 毒 株 对 LAM 的 敏 感 性 显 著 下 降 虽 然 原 发 性 耐 药 变 异 株 对 药 物 的 抵 抗 性 增 加, 但 也 常 导 致 变 异 病 毒 本 身 的 复 制 能 力 下 降 6. 继 发 性 耐 药 变 异 ( secondary/ compensatory resistance mutation, 又 称 补 偿 性 耐 药 变 异 ): 指 由 于 原 发 性 耐 药 变 异 病 毒 株 复 制 能 力 下 降, 在 原 发 性 耐 药 变 异 的 基 础 上, 病 毒 株 也 可 在 其 他 位 点 发 生 变 异, 这 些 变 异 可 部 分 恢 复 变 异 病 毒 的 复 制 能 力 或 可 导 致 变 异 病 毒 对 药 物 敏 感 性 的 进 一 步 下 降 如 在 LAM 的 耐 药 变 异 中,rtM204V/I 为 原 发 性 耐 药 变 异, 常 常 伴 随 的 rtl180m 变 异 为 补 偿 性 耐 药 变 异 7. 基 因 型 耐 药 ( genotypic resistance): 指 检 测 到 已 在 体 外 的 表 型 分 析 研 究 中 被 证 实 与 抗 病 毒 药 物 耐 药 相 关 的 HBV 变 异 8. 表 型 耐 药 ( phenotypic resistance): 通 过 体 外 复 制 系 统 证 实 检 测 到 的 HBV 变 异 会 降 低 其 对 抗 病 毒 药 物 的 敏 感 性 当 抑 制 病 毒 复 制 所 需 的 EC50 与 野 生 株 相 比 增 加 100 倍 以 上 称 为 高 度 耐 药 10~99 倍 为 中 度 耐 药 2~9 倍 为 轻 度 耐 药 9. 交 叉 耐 药 ( cross resistance): 对 一 种 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 耐 药 的 HBV 变 异 对 其 他 一 种 或 多 种 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 也 具 有 耐 药 性 如 LAM 治 疗 发 生 在 rt M204 I 的 耐 药 变 异 株, 对 LdT 也 具 有 耐 药 性 10. 多 药 物 耐 药 (multidrug resistance): 指 当 不 同 作 用 靶 位 的 药 物 进 行 序 贯 或 同 时 治 疗,HBV 可 在 不 同 药 物 的 靶 位 发 生 耐 药 变 异, 产 生 对 多 种 药 物 耐 药 的 变 异 病 毒 株 如 LAM 治 疗 后, 病 毒 变 异 发 生 在 rtm204v/i 和 rta181t/v, 则 该 病 毒 株 对 LAM 和 ADV 均 耐 药 基 因 变 异 是 导 致 病 毒 耐 药 的 基 础 在 临 床 中 首 先 出 现 基 因 变 异, 然 后 出 现 病 毒 学 突 破 和 病 毒 反 弹, 再 出 现 生 化 学 突 破 对 临 床 病 毒 耐 药 检 测 结 果 的 解 释, 需 要 结 合 病 毒 载 量 的 变 化 检 测 试 剂 和 方 法 及 临 床 表 现 来 综 合 分 析 ( 二 ) 耐 药 的 命 名 方 法 和 书 写 格 式 HBV 聚 合 酶 可 分 为 4 个 不 同 的 功 能 区 : 末 端 蛋 白 ( terminal protein) 间 隔 区 ( s pacer) 逆 转 录 酶 区 ( reverse transcriptase rt) 及 RNA 酶 H (RNase H) 已 知 的 耐 药 变 异 均 位 于 逆 转 录 酶 区 内 8 种 基 因 型 HBV 的 逆 转 录 酶 均 由 334 个 氨 基 酸 残 基 组 成, 因 此 目 前 国 际 通 用 的 HBV 耐 药 变 异 从 rt 第 1 位 氨 基 酸 残 基 作 为 起 始 书 写 格 式 为 rt2 野 生 型 氨 基 酸 缩 写 2 相 对 于 逆 转 录 酶 区 起 点 的 氨 基 酸 变 异 位 点 2 变 异 后 的 氨 基 酸 缩 写, 如 rt M204V 表 示 逆 转 录 酶 区 的 第 204 位 由 蛋 氨 酸 (M) 变 异 为 缬 氨 酸 (V) 当 在 同 一 位 点 出 现 2 种 以 上 的 氨 基 酸 改 变 即 混 合 HBV 病 毒 群 27